CN106866519A - 一种罗氟司特晶型化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了一种罗氟司特的晶型化合物及其制备方法。本发明提供的罗氟司特晶型化合物以2θ±0.2°衍射角表示的X‐射线粉末衍射图谱在2.78°、3.25°、6.74°、8.16°、9.47°、12.19°、14.10°、18.00°、20.66°、23.43°、29.37°、29.87°、33.52°、35.10°、36.56°、39.21°处显示出特征衍射峰。本发明还公开了该化合物的制备方法，该制备方法反应条件温和，操作简单，可以有效地去除杂质。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，公开了一种罗氟司特晶型化合物及其制备方法。
背景技术
罗氟司特(Roflumilast)是一种口服的选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，该药品已经证明能够抑制与COPD有关的炎症，是针对重症COPD新型治疗的第一个药物。也是为COPD患者专门开发研制的首个口服抗炎治疗药物，用于治疗重性慢性阻塞性肺病。
罗氟司特的化学名称为3‐(环丙甲氧基)‐N‐(3,5‐二氯‐4‐吡啶基)‐4‐(二氟甲氧基)苯甲酰胺，结构式如下：
罗氟司特在水中几乎不溶，溶解度约为0.55μg/ml，在其他不同pH值缓冲液中的溶解度均在0.45μg/ml～0.65μg/ml范围内，为难溶性药物，这在一定程度上限制了其在医药上的应用。
罗氟司特在结晶时，如果采用不同的溶剂和工艺条件，则其分子在各晶型晶胞的排列数目和位置及点阵形式不一样，形成不同的晶体结构，多晶型的变化会改变其性质，质量和药效。因此，开发一种新的晶体化合物，从而改善罗氟司特在水中的溶解性和纯度，提高其溶出度和生物利用度，对于进一步研究该化合物的物理化学性质，研究其药物组合及临床应用，具有十分重要的意义。
一个原料药的不同多晶型可以有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸气压和密度。这些特性可以直接影响原料药和制剂的处理和/或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。当化合物存在多晶型时，由于特定多晶型物具有特异性的热力学性质和稳定性，因此在制备的过程中，了解在各个剂型中应用的化合物的晶型是重要的，以保证生产过程应用相同形态的药物活性化合物。因此，保持药物活性化合物是单一的晶型或是一些晶型的已知混合物是必要的。
专利CN 104080770 A公开了罗氟司特的结晶形式‐Ⅰ，其具有在5.59和22.4±0.2°2θ处的特征峰的X‐射线粉末衍射表征，具体衍射图谱见附图3。其采用如下制备方法制备：在指定的溶剂中以指定体积回流罗氟司特(1当量)，得到澄清溶液。冷却所述反应物至20‐25℃并在20‐25℃下保持1小时，并过滤获得的固体，确定为形式‐Ⅰ，
专利CN 102311382 A公开了一种罗氟司特晶态并公开了制备该罗氟司特晶态的方法，其使用一种或数种除异丙醇之外的有机溶剂对罗氟司特粗品进行一次或数次结晶。结晶过程为将罗氟司特粗品悬浮于有机溶剂中，加热使之溶解，用活性炭脱色，趁热过滤，冷却析晶，过滤，常压或减压下干燥至恒重。所述有机溶剂优选为极性非质子性溶剂，包括如:乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等醚类溶剂，丙酮、丁酮等酮类溶剂，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等酯类溶剂，乙睛，N，N二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜等。其中优选使用乙酸乙酯、丙酮和乙醚。该晶态使用Cu‐Kα辐射，以角表示的X射线衍射光谱显示如下特征：
专利CN 103012255 A公开了一种罗氟司特晶型化合物，该晶型化合物X射线衍射图谱中包括以下2θ角表示的X射线衍射峰：5.58±0.2°、16.66±0.2°、21.58±0.2°、22.40±0.2°、24.20±0.2°、24.42±0.2°、24.72±0.2°、25.42±0.2°、26.86±0.2°、28.40±0.2°；该专利同时公开了制备该晶型化合物的方法，所述方法包括：将罗氟司特粗品溶于有机溶剂中，加热溶解，趁热过滤，滤液中加入水，冷却，析出晶体，过滤后真空干燥。所述有机溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种的混合溶剂；优选选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种的混合溶剂。
发明人通过重现性实验发现，上述专利制备的晶型中，有一未知杂质难以除去，基本上都超过0.1％，导致产品纯度较差，有关物质总量过高，不能达到药品质量标准。
为了进一步提高罗氟司特的性能，发明人不断地研究改进，从罗氟司特固体化学物质存在状态研究入手，通过改变结晶条件，经过大量的试验制备出了一种新的罗氟司特晶型化合物。经X-射线粉末衍射分析，证实其不同于现有技术。
采用本发明的方法制备的罗氟司特晶型化合物在晶型转化稳定性，物理稳定性和化学稳定性方面有助于提高其在水中的溶解性和纯度，从而提高其制剂的溶出度和生物利用度，降低不良反应，增加临床疗效。
发明内容
本发明的目的在于提供一种罗氟斯特晶型化合物及其制备方法，该方法操作简单，收率高，所得罗氟斯特纯度较好。现报道的罗氟斯特的合成和提纯方法中，罗氟斯特收率不高，杂质未得到有效去除，尤其罗氟司特成品中存在一较大未知杂质，采用其他专利报道的精制方法无法达到有效精制，无法满足药物制剂的要求。
本发明通过以下技术方案来解决上述问题：
一种罗氟司特晶型化合物，该晶型化合物以2θ±0.2°衍射角表示的X‐射线粉末衍射图谱在2.78°、3.25°、6.74°、8.16°、9.47°、12.19°、14.10°、18.00°、20.66°、23.43°、29.37°、29.87°、33.52°、35.10°、36.56°、39.21°处显示有特征衍射峰。
本发明提供的罗氟司特晶型化合物使用Cu‐Kα射线测量得到的X‐射线粉末衍射谱图如图1所示，熔点为164℃～166℃。
本发明还提供了罗氟司特晶型化合物的制备方法具体步骤如下：
(1)取罗氟司特粗品，加入甲基叔丁基醚，升温搅拌打浆，降至室温抽滤得固体1；
(2)配制异丙醇/二氯甲烷的混合溶液；
(3)将所得固体1加入异丙醇/二氯甲烷的混合溶液中，升温溶解，加入活性炭脱色，热过滤，滤液降温析晶，抽滤得固体2，洗涤，干燥得罗氟司特晶型化合物。
优选地，步骤(1)所述罗氟司特粗品与甲基叔丁基醚的质量体积比为1g:5ml～15ml；步骤(1)所述升温搅拌打浆，温度为40℃～60℃，搅拌速度为50～100转/分钟，打浆时间为1～3h。
进一步优选地，步骤(1)所述罗氟司特粗品与甲基叔丁基醚的质量体积比为1g:8ml，步骤(1)所述升温搅拌打浆温度为50℃～55℃，搅拌速度为80转/分钟，打浆时间为2h。
优选地，步骤(2)所述异丙醇/二氯甲烷的混合溶液为异丙醇与二氯甲烷的体积比为2～5:1。
进一步优选地，步骤(2)所述异丙醇/二氯甲烷的混合溶液为异丙醇与二氯甲烷的体积比为3:1。
优选地，步骤(3)所述固体1与混合溶液的质量体积比为1g:5ml～10ml；步骤(3)所述升温溶解温度为50℃～80℃；步骤(3)所述降温析晶温度为0℃～20℃；步骤(3)所述洗涤，洗涤液为异丙醇/二氯甲烷的混合溶液，固体2与洗涤液的质量体积比为1g:1ml～5ml。
进一步优选地，步骤(3)所述固体1与混合溶液的质量体积比为1g:8ml；步骤(3)所述升温溶解温度为65℃～70℃；步骤(3)所述降温析晶温度为5℃～10℃；步骤(3)所述洗涤，洗涤液为异丙醇/二氯甲烷的混合溶液，固体2与洗涤液的质量体积比为1g:2ml。
研究表明，在X-射线粉末衍射图谱中，由新晶型得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。本发明所提供的罗氟司特晶型化合物性状为白色结晶性粉末，其X-射线衍射图谱与现有技术具有明显不同的峰的相对位置，可见其是一种与现有技术不同的新晶型。
下面通过对本发明提供的罗氟司特晶型化合物进行研究来解释和说明本发明技术方案：
1、元素分析C17H14Cl2F2N2O3
仪器：VarioELcube元素分析仪；测量元素为C、H、O、N；
DIOENXDX-500型离子色谱仪；测量元素为Cl、F。
元素分析(％)理论值为：H(3.50)，C(50.64)，N(6.95)，O(11.90)，Cl(17.59)、F(9.42)。
元素分析(％)测定值为：H(3.51)，C(50.65)，N(6.94)，O(11.91)，Cl(17.58)、F(9.42)；与元素分析的理论值基本相符。
2、晶型检测
取本发明制备得到的罗氟司特晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如附图1所示，其以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在2.78°、3.25°、6.74°、8.16°、9.47°、12.19°、14.10°、18.00°、20.66°、23.43°、29.37°、29.87°、33.52°、35.10°、36.56°、39.21°处显示有特征峰。
3、差热分析及热重分析
取本发明制备的罗氟司特晶型化合物进行差热和热重分析，结果如附图2所示；结果表明，本品在160℃前没有吸收峰，说明样品中无结晶水或结晶溶剂；本品在约165℃左右有吸热峰。本品经熔点测定：164.0℃‐166.0℃，现有技术的原料的熔点：158.0‐162.0℃，从侧面证明了其为一种不同的晶型。
4、水分分析
采用卡式水分测定仪测定，本发明的罗氟司特晶型化合物的含水量为0.06％。
5、纯度检测
经HPLC纯度检测，本发明制备得到的罗氟司特晶型化合物的纯度可达到99.95～99.99％。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明所提供的罗氟司特晶型化合物不同于现有技术，并很好地改善了罗氟司特在水中的溶解性，提高了其稳定性和生物利用度；
(2)本发明提供的制备方法反应条件温和，操作简单，可以有效地去除杂质，收率较高(90～95％)，HPLC纯度高(99.9％以上)，单个杂质可以控制在0.05％以下，总杂可以控制在0.1％以内。
(3)依照本发明所得的罗氟斯特晶型化合物，产品纯度较高，制成的制剂质量高，生产成本低，可以很大程度上降低哮喘患者的不良反应和治疗费用，具有一定的社会效益和经济效益。
附图说明
图1为本发明制备的罗氟司特晶型化合物的X-射线粉末衍射图谱；
图2为本发明制备的罗氟司特晶型化合物的TGA-DSC图；
图3为专利CN 104080770A公开的罗氟司特的结晶形式‐Ⅰ的衍射图谱。
具体实施方式
以下通过实施例具体说明本发明及其有益效果，本领域普通技术人员对本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明之内。
实施例1：罗氟司特晶型化合物的制备
(1)取罗氟司特粗品100g，加入甲基叔丁基醚800ml，升温至55℃以80转/分钟的速度搅拌打浆2h，降至室温抽滤得固体1；
(2)将所得固体1加入异丙醇/二氯甲烷(体积比为3:1)的混合溶液中(固体1与混合溶液的质量体积比为1g:8ml)，升温至70℃溶解，加入活性炭脱色，热过滤，滤液降温至10℃析晶，抽滤得固体2，异丙醇/二氯甲烷(体积比为3:1)的混合溶液洗涤(固体2与洗涤液的质量体积比为1g:2ml)，干燥得罗氟司特晶型化合物94.52g，收率94.52％，纯度99.98％(HPLC检测)。
所制得的罗氟司特晶型化合物使用Cu‐Kα射线测量得到的X‐射线粉末衍射谱图见图1。
实施例2：罗氟司特晶型化合物的制备
(1)取罗氟司特粗品100g，加入甲基叔丁基醚500ml，升温至50℃以100转/分钟的速度搅拌打浆3h，降至室温抽滤得固体1；
(2)将所得固体1加入异丙醇/二氯甲烷(体积比为2:1)的混合溶液中(固体1与混合溶液的质量体积比为1g:5ml)，升温至65℃溶解，加入活性炭脱色，热过滤，滤液降温至5℃析晶，抽滤得固体2，异丙醇/二氯甲烷(体积比为2:1)的混合溶液洗涤(固体2与洗涤液的质量体积比为1g:1ml)，干燥得罗氟司特晶型化合物94.38g，收率94.38％，纯度99.98％(HPLC检测)。
所制得的罗氟司特晶型化合物使用Cu‐Kα射线测量得到的X‐射线粉末衍射谱图与实施例1相似。
实施例3：罗氟司特晶型化合物的制备
(1)取罗氟司特粗品100g，加入甲基叔丁基醚1500ml，升温至40℃以50转/分钟的速度搅拌打浆1h，降至室温抽滤得固体1；
(2)将所得固体1加入异丙醇/二氯甲烷(体积比5:1)的混合溶液中(固体1与混合溶液的质量体积比为1g:10ml)，升温至80℃溶解，加入活性炭脱色，热过滤，滤液降温至20℃析晶，抽滤得固体2，异丙醇/二氯甲烷(体积比5:1)的混合溶液洗涤(固体2与洗涤液的质量体积比为1g:5ml)，干燥得罗氟司特晶型化合物93.91g，收率93.91％，纯度99.96％(HPLC检测)。
所制得的罗氟司特晶型化合物使用Cu‐Kα射线测量得到的X‐射线粉末衍射谱图与实施例1相似。
实施例4：罗氟司特晶型化合物的制备
(1)取罗氟司特粗品100g，加入甲基叔丁基醚900ml，升温至60℃以60转/分钟的速度搅拌打浆2.5h，降至室温抽滤得固体1；
(2)将所得固体1加入异丙醇/二氯甲烷(体积比为4:1)的混合溶液中(固体1与混合溶液的质量体积比为1g:9ml)，升温至50℃溶解，加入活性炭脱色，热过滤，滤液降温至15℃析晶，抽滤得固体2，异丙醇/二氯甲烷(体积比为4:1)的混合溶液洗涤(固体2与洗涤液的质量体积比为1g:3ml)，干燥得罗氟司特晶型化合物93.88g，收率93.88％，纯度99.95％(HPLC检测)。
所制得的罗氟司特晶型化合物使用Cu‐Kα射线测量得到的X‐射线粉末衍射谱图与实施例1相似。
实施例5：罗氟司特晶型化合物的制备
(1)取罗氟司特粗品100g，加入甲基叔丁基醚700ml，升温至45℃以90转/分钟的速度搅拌打浆1.5h，降至室温抽滤得固体1；
(2)将所得固体1加入异丙醇/二氯甲烷(体积比为3.5:1)的混合溶液中(固体1与混合溶液的质量体积比为1g:7ml)，升温至75℃溶解，加入活性炭脱色，热过滤，滤液降温至0℃析晶，抽滤得固体2，异丙醇/二氯甲烷(体积比为3:1)的混合溶液洗涤(固体2与洗涤液的质量体积比为1g:4ml)，干燥得罗氟司特晶型化合物94.21g，收率94.21％，纯度99.99％(HPLC检测)。
所制得的罗氟司特晶型化合物使用Cu‐Kα射线测量得到的X‐射线粉末衍射谱图与实施例1相似。
实施例6：罗氟司特晶型化合物的制备
(1)取罗氟司特粗品100g，加入甲基叔丁基醚1000ml，升温至55℃以70转/分钟的速度搅拌打浆3h，降至室温抽滤得固体1；
(2)将所得固体1加入异丙醇/二氯甲烷(体积比为2.5:1)的混合溶液中(固体1与混合溶液的质量体积比为1g:6ml)，升温至55℃溶解，加入活性炭脱色，热过滤，滤液降温至10℃析晶，抽滤得固体2，异丙醇/二氯甲烷(体积比为2.5:1)的混合溶液洗涤(固体2与洗涤液的质量体积比为1g:2ml)，干燥得罗氟司特晶型化合物93.77g，收率93.77％，纯度99.97％(HPLC检测)。
所制得的罗氟司特晶型化合物使用Cu‐Kα射线测量得到的X‐射线粉末衍射谱图与实施例1相似。
下面通过实验例进一步说明本发明：
实验例1：溶解度测定
试验品：本发明实施例1‐6所制备的样品；
对照品1是市售原料药；
对照品2是参照专利CN 104080770A实施例7制备的罗氟司特的结晶形式-Ⅰ；
对照品3是参照专利CN 102311382A实施例1制备的罗氟司特晶态；
对照品4是参照专利CN 103012255A实施例2制备的罗氟司特晶型化合物。
参照中国药典2015年版二部凡例测定其溶解性，方法：取本品适量，分别加入水，每隔5分钟强力振摇30秒钟，观察30分钟内的溶解情况，即得，结果见表1。
表1：本发明的晶型化合物和对照品在水中溶解性试验结果
将上述溶解的水溶液样品在25℃恒温搅拌72小时，取样。样品经0.45μm微孔滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液稀释到一定倍数，测定药物含量即为水中溶解度(mg/ml)。结果见表2。
表2：本发明的晶型化合物与现有技术晶型在水中的溶解度对比
从上表可以看出，25℃下，本发明罗氟司特晶型化合物在水中的溶解度与现有技术相比，有显著性提高。
实验例2：有关物质检测
参照文献(王江玲,梁建华.HPLC法测定罗氟司特有关物质.河南大学学报(医学版).2014,33(4):253‐255.)对实施例1‐6所制备的罗氟司特晶型化合物中的有关物质杂质进行检测分析。
表3：罗氟司特杂质列表
表4：各实施例样品杂质检测分析结果
发明人惊喜地发现采用本发明制备方法制得的罗氟司特晶型化合物纯度高，主要杂质A、C、RFL-3、RFL-4未检出，杂质B小于0.01％，较难去除的杂质D含量也显著降低，并且随着贮存时间的延长其杂质含量变化较小。
实验例3、稳定性试验
本实验例通过加速试验和长期试验，考察本发明提供的罗氟司特晶型化合物的稳定性(罗氟司特杂质列表见表3)。
1、加速试验
取实施例1制备的样品三批(批号：201412001、201412002、201412003)，于温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下放置6个月，分别于0、1、2、3、6个月末取样测定性状、有关物质、含量，结果见表5。
表5：加速试验结果(温度40±2℃，相对湿度75±5％)
从表5看出，本发明罗氟司特晶型化合物在温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下放置6个月，有关物质含量没有明显升高，各指标均无明显变化，说明本品稳定性好。
实施例2-6也经过如上加速试验，试验结果与上表相似。
2、长期试验
取实施例1制备的样品三批(批号：201412001、201412002、201412003)，于温度25±2℃、相对湿度60±5％的条件下放置6个月，分别于0、3、6、9、12、18、24个月末取样测定性状、有关物质、含量，结果见表6。
表6：长期试验结果(温度25±2℃，相对湿度60±5％)
从表6看出，本发明罗氟司特晶型化合物在温度25±2℃、相对湿度60±5％的条件下放置24个月稳定，各指标均无明显变化。
实施例2-6也经过如上长期试验，试验结果与上表相似。
Claims (10)
1.一种罗氟司特晶型化合物，其特征在于，该晶型化合物以2θ±0.2°衍射角表示的X‐射线粉末衍射图谱在2.78°、3.25°、6.74°、8.16°、9.47°、12.19°、14.10°、18.00°、20.66°、23.43°、29.37°、29.87°、33.52°、35.10°、36.56°、39.21°处显示有特征衍射峰。
2.如权利要求1所述的晶型化合物，其特征在于，使用Cu‐Kα射线测量得到的X‐射线粉末衍射谱图如图1所示。
3.如权利要求1所述的晶型化合物，其特征在于，所述化合物的熔点为164℃～166℃。
4.一种权利要求1～3任一所述的晶型化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法具体步骤如下：
(1)取罗氟司特粗品，加入甲基叔丁基醚，升温搅拌打浆，降至室温抽滤得固体1；
(2)配制异丙醇/二氯甲烷的混合溶液；
(3)将所得固体1加入异丙醇/二氯甲烷的混合溶液中，升温溶解，加入活性炭脱色，热过滤，滤液降温析晶，抽滤得固体2，洗涤，干燥得罗氟司特晶型化合物。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述罗氟司特粗品与甲基叔丁基醚的质量体积比为1g:5ml～15ml；步骤(1)所述升温搅拌打浆，温度为40℃～60℃，搅拌速度为50～100转/分钟，打浆时间为1～3h。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述罗氟司特粗品与甲基叔丁基醚的质量体积比为1g:8ml，步骤(1)所述升温搅拌打浆温度为50℃～55℃，搅拌速度为80转/分钟，打浆时间为2h。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述异丙醇/二氯甲烷的混合溶液为异丙醇与二氯甲烷的体积比为2～5:1。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述异丙醇/二氯甲烷的混合溶液为异丙醇与二氯甲烷的体积比为3:1。
9.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述固体1与混合溶液的质量体积比为1g:5ml～10ml；步骤(3)所述升温溶解温度为50℃～80℃；步骤(3)所述降温析晶温度为0℃～20℃；步骤(3)所述洗涤，洗涤液为异丙醇/二氯甲烷的混合溶液，固体2与洗涤液的质量体积比为1g:1ml～5ml。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述固体1与混合溶液的质量体积比为1g:8ml；步骤(3)所述升温溶解温度为65℃～70℃；步骤(3)所述降温析晶温度为5℃～10℃；步骤(3)所述洗涤，洗涤液为异丙醇/二氯甲烷的混合溶液，固体2与洗涤液的质量体积比为1g:2ml。
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