CN106883171B - 一种治疗copd的化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了一种治疗COPD的化合物及其制备方法。具体地，本发明公开了一种罗氟司特的二水合物及其制备方法。本发明提供的罗氟司特二水合物溶出度好、生物利用度高，使用Cu‐Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱在3.40°、7.38°、9.96°、12.85°、17.42°、20.98°、23.68°、29.28°、33.78°、36.76°、38.77°、39.36°处显示出特征衍射峰(以2θ±0.2°衍射角表示)。本发明还公开了该化合物的制备方法，该制备方法简单易操作，反应条件温和，适合大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，公开了一种治疗COPD的化合物及其制备方法，具体地，本发明公开了一种罗氟司特二水合物及其制备方法。
背景技术
慢性阻塞性肺疾病(ChronicObstructivePulmonaryDisease，以下简称COPD)是一种具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和(或)肺气肿，可进一步发展为肺心病和呼吸衰竭的常见慢性疾病。与有害气体及有害颗粒的异常炎症反应有关，致残率和病死率很高，全球40岁以上发病率已高达9～10％。
COPD与慢性支气管炎和肺气肿密切相关，支气管哮喘不属于COPD。慢性支气管炎是指在除慢性咳嗽的其它已知原因后，患者每年咳嗽、祛痰3个月以上，并连续2年者。肺气肿是指肺部终末细支气管运端气腔出现异常持久的扩张并伴有肺泡壁和细支气管的破坏而无明显的肺纤维化。当慢性支气管炎、肺气肿患者肺功能检查出现气流受限，并且不能完全可逆时，则能诊断COPD。如果患者只有慢性支气管炎和(或)肺气肿，而无气流受限，则不能诊断为COPD。如果只有咳嗽，祛痰症状的慢性支气管炎，这只是COPD的高危期。COPD如果得不到正确的治疗，会发展成全身性疾病，如部分病人可发展到肺心病、呼吸衰竭、肺心脑病，及全身多脏器功能受损。
罗氟司特(Roflumilast)是一种口服的选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，该药品已经证明能够抑制与COPD有关的炎症，是针对重症COPD新型治疗的第一个药物。也是为COPD患者专门开发研制的首个口服抗炎治疗药物，用于治疗重性慢性阻塞性肺病。
罗氟司特的化学名称为3-(环丙甲氧基)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺，结构式如下：
罗氟司特在水中几乎不溶，溶解度约为0.55μg/ml，在其他不同pH值缓冲液中的溶解度均在0.45μg/ml～0.65μg/ml范围内，为难溶性药物，这在一定程度上限制了其在医药上的应用。
罗氟司特在结晶时，如果采用不同的溶剂和工艺条件，则其分子在各晶型晶胞的排列数目和位置及点阵形式不一样，形成不同的晶体结构，多晶型的变化会改变其性质，质量和药效。因此，开发一种新的晶体化合物，从而改善罗氟司特在水中的溶解性和纯度，提高其溶出度和生物利用度，对于进一步研究该化合物的物理化学性质，研究其药物组合及临床应用，具有十分重要的意义。
一个原料药的不同多晶型可以有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸气压和密度。这些特性可以直接影响原料药和制剂的处理和/或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。当化合物存在多晶型时，由于特定多晶型物具有特异性的热力学性质和稳定性，因此在制备的过程中，了解在各个剂型中应用的化合物的晶型是重要的，以保证生产过程应用相同形态的药物活性化合物。因此，保持药物活性化合物是单一的晶型或是一些晶型的已知混合物是必要的。
专利CN 104080770 A公开了罗氟司特的结晶形式-Ⅰ，其具有在5.59和22.4±0.2°2θ处的特征峰的X-射线粉末衍射表征，具体衍射图谱见附图3。其采用如下制备方法制备：在指定的溶剂中以指定体积回流罗氟司特(1当量)，得到澄清溶液。冷却所述反应物至20-25℃并在20-25℃下保持1小时，并过滤获得的固体，确定为形式-Ⅰ，
专利CN 102311382 A公开了一种罗氟司特晶态并公开了制备该罗氟司特晶态的方法，其使用一种或数种除异丙醇之外的有机溶剂对罗氟司特粗品进行一次或数次结晶。结晶过程为将罗氟司特粗品悬浮于有机溶剂中，加热使之溶解，用活性炭脱色，趁热过滤，冷却析晶，过滤，常压或减压下干燥至恒重。所述有机溶剂优选为极性非质子性溶剂，包括如：乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等醚类溶剂，丙酮、丁酮等酮类溶剂，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等酯类溶剂，乙睛，N，N二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜等。其中优选使用乙酸乙酯、丙酮和乙醚。该晶态使用Cu‐Kα辐射，以角表示的X射线衍射光谱显示如下特征：
专利CN 10301225 5A公开了一种罗氟司特晶型化合物，该晶型化合物X射线衍射图谱中包括以下2θ角表示的X射线衍射峰：5.58±0.2°、16.66±0.2°、21.58±0.2°、22.40±0.2°、24.20±0.2°、24.42±0.2°、24.72±0.2°、25.42±0.2°、26.86±0.2°、28.40±0.2°；该专利同时公开了制备该晶型化合物的方法，所述方法包括：将罗氟司特粗品溶于有机溶剂中，加热溶解，趁热过滤，滤液中加入水，冷却，析出晶体，过滤后真空干燥。所述有机溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种的混合溶剂；优选选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种的混合溶剂。
发明人通过重现性实验发现，上述专利制备的晶型中，有一未知杂质难以除去，基本上都超过0.1％，导致产品纯度较差，有关物质总量过高，不能达到药品质量标准。
为了进一步提高罗氟司特的性能，发明人不断地研究改进，从罗氟司特固体化学物质存在状态研究入手，通过改变结晶条件，经过大量的试验制备出了一种新的罗氟司特二水合物。经X-射线粉末衍射分析，证实其不同于现有技术。
采用本发明的方法制备的罗氟司特二水合物在晶型转化稳定性，物理稳定性和化学稳定性方面有助于提高其在水中的溶解性和纯度，从而提高其制剂的溶出度和生物利用度，降低不良反应，增加临床疗效。
发明内容
本发明旨在提供一种罗氟司特二水合物及其制备方法，所要解决的技术问题是提高罗氟司特在水中的溶解性和纯度，从而提高其制剂的溶出度和生物利用度，以克服现有技术缺陷。
为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：
一种治疗COPD的化合物及其制备方法，该化合物为罗氟司特二水合物，其分子式为：C17H14Cl2F2N2O3·2H2O，其以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在3.40°、7.38°、9.96°、12.85°、17.42°、20.98°、23.68°、29.28°、33.78°、36.76°、38.77°、39.36°处显示有特征衍射峰。
本发明提供的罗氟司特二水合物使用Cu‐Kα射线测量得到的X‐射线粉末衍射谱图如图1所示，熔点为148℃～150℃。
本发明还提供了一种罗氟司特二水合物的制备方法，具体步骤为：
(1)取罗氟司特粗品，加入二氯甲烷/乙醇/水的混合溶液，加热搅拌溶解，活性炭脱色，抽滤；
(2)将步骤(1)滤液降至室温，缓慢滴加二氯甲烷，降温析晶；
(3)保温搅拌至析晶完全，养晶，抽滤，水洗，干燥，得白色结晶性粉末。
优选地，步骤(1)所述的二氯甲烷/乙醇/水混合溶液中，二氯甲烷、乙醇与水的体积比为二氯甲烷:乙醇:水＝10:10:1～2；步骤(1)所述罗氟司特粗品与混合溶液的质量体积比为1g:10ml～15ml。
进一步优选地，步骤(1)所述的二氯甲烷/乙醇/水混合溶液中，二氯甲烷、乙醇与水的体积比为二氯甲烷:乙醇:水＝10:10:1.5；步骤(1)所述罗氟司特粗品与混合溶液的质量体积比为1g:12ml。
优选地，步骤(2)所述二氯甲烷与步骤(1)混合溶液的体积比0.5～1:1；步骤(2)所述缓慢滴加为滴加用时1h～3h，降温幅度为每10分钟1℃～3℃；步骤(2)所述降温析晶为降温至-10℃～-5℃析晶。
进一步优选地，其特征在于，步骤(2)所述二氯甲烷与步骤(1)混合溶液的体积比0.8:1；步骤(2)所述缓慢滴加为滴加用时2h，降温幅度为每10分钟2℃；步骤(2)所述降温析晶为降温至-8℃析晶。
优选地，步骤(3)所述养晶时间为1h～4h；步骤(3)所述干燥温度为40℃～50℃。
进一步优选地，步骤(3)所述养晶时间为2h；步骤(3)所述干燥温度为45℃。
研究表明，在X-射线粉末衍射图谱中，由新晶型得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。
本发明所提供的罗氟司特二水合物结晶证实含有2个结晶水，其性状为白色结晶性粉末，在常温干燥条件下不会发生结晶水的流失。且其粉末X-射线衍射图谱与现有技术具有明显不同的峰的相对位置，可见其是一种与现有技术不同的新晶型。
下面通过对本发明提供的罗氟司特二水合物进行研究来解释和说明本发明技术方案：
1、元素分析C17H14Cl2F2N2O3·2H2O
仪器：VarioELcube元素分析仪；测量元素为C、H、O、N；
DIOENXDX-500型离子色谱仪；测量元素为Cl、F。
元素分析(％)理论值为：H(4.13)，C(46.49)，N(6.38)，O(18.21)，Cl(16.14)、F(8.65)。
元素分析(％)测定值为：H(4.13)，C(46.48)，N(6.37)，O(18.22)，Cl(16.13)、F(8.66)；与元素分析的理论值基本相符。
2、晶型检测
取本发明制备得到的罗氟司特二水合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如附图1所示，其以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在3.40°、7.38°、9.96°、12.85°、17.42°、20.98°、23.68°、29.28°、33.78°、36.76°、38.77°、39.36°处显示有特征衍射峰。
3、差热分析及热重分析
取本发明制备的罗氟司特二水合物进行差热和热重分析，结果如附图2所示；结果表明，本品在100℃左右快速失去约两个水分子的重量，并在95℃之前无明显重量变化，证实其失去的水分子为结晶水分子，而非游离水分子；本品在约149℃左右有吸热峰。本品经熔点测定：148.0℃-150.0℃，现有技术的原料的熔点：158.0-162.0℃，从侧面证明了其为一种不同的晶型。
4、水分分析
采用卡式水分测定仪测定，本发明的罗氟司特二水合物的含水量为8.3％，与理论值8.2％相符。
5、纯度检测
经HPLC纯度检测，本发明制备得到的罗氟司特二水合物的纯度可达到99.94～99.99％。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明所提供的罗氟司特二水合物是一种不同于现有技术的新晶型；其制备方法简单易操作，反应条件温和，适合大规模生产。
(2)本发明所提供的罗氟司特二水合物稳定性得到了改善，并很好地改善了罗氟司特在水中的溶解性，提高了其溶出度和生物利用度，有助于药物给药途径的选择设计和药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量。
附图说明
图1为本发明制备的罗氟司特二水合物的X-射线粉末衍射图谱；
图2为本发明制备的罗氟司特二水合物的TGA-DSC图；
图3为专利CN 104080770A公开的罗氟司特的结晶形式-Ⅰ的衍射图谱。
具体实施方式
以下用实施例对本发明的技术方案进行详细说明，将有助于对本发明的技术方案的优点、效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。
实施例1、罗氟司特二水合物的制备
(1)取罗氟司特粗品100g，加入二氯甲烷/乙醇/水(10:10:1.5)的混合溶液1200ml，加热搅拌溶解，活性炭脱色，抽滤；
(2)将步骤(1)滤液降至室温(降温幅度为每10分钟3℃)，缓慢滴加二氯甲烷960ml(用时2h)，降温至-8℃析晶(降温幅度为每10分钟1℃)；
(3)保温搅拌至析晶完全，养晶3h，抽滤，水洗，45℃干燥，得白色结晶性粉末92.35g，收率92.35％。
所制得的白色结晶性粉末使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图见图1。
实施例2、罗氟司特二水合物的制备
(1)取罗氟司特粗品100g，加入二氯甲烷/乙醇/水(10:10:2)的混合溶液1500ml，加热搅拌溶解，活性炭脱色，抽滤；
(2)将步骤(1)滤液降至室温(降温幅度为每10分钟3℃)，缓慢滴加二氯甲烷750ml(用时1h)，降温至-7℃析晶(降温幅度为每10分钟2℃)；
(3)保温搅拌至析晶完全，养晶2h，抽滤，水洗，40℃干燥，得白色结晶性粉末91.98g，收率91.98％。
所制得的白色结晶性粉末使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似。
实施例3、罗氟司特二水合物的制备
(1)取罗氟司特粗品100g，加入二氯甲烷/乙醇/水(10:10:1)的混合溶液1000ml，加热搅拌溶解，活性炭脱色，抽滤；
(2)将步骤(1)滤液降至室温(降温幅度为每10分钟2℃)，缓慢滴加二氯甲烷1000ml(用时3h)，降温至-5℃析晶(降温幅度为每10分钟2℃)；
(3)保温搅拌至析晶完全，养晶4h，抽滤，水洗，50℃干燥，得白色结晶性粉末92.11g，收率92.11％。
所制得的白色结晶性粉末使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似。
实施例4、罗氟司特二水合物的制备
(1)取罗氟司特粗品100g，加入二氯甲烷/乙醇/水(10:10:2)的混合溶液1100ml，加热搅拌溶解，活性炭脱色，抽滤；
(2)将步骤(1)滤液降至室温(降温幅度为每10分钟2℃)，缓慢滴加二氯甲烷770ml(用时2h)，降温至-9℃析晶(降温幅度为每10分钟1℃)；
(3)保温搅拌至析晶完全，养晶1h，抽滤，水洗，45℃干燥，得白色结晶性粉末92.09g，收率92.09％。
所制得的白色结晶性粉末使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似。
实施例5、罗氟司特二水合物的制备
(1)取罗氟司特粗品100g，加入二氯甲烷/乙醇/水(10:10:1)的混合溶液1300ml，加热搅拌溶解，活性炭脱色，抽滤；
(2)将步骤(1)滤液降至室温(降温幅度为每10分钟2℃)，缓慢滴加二氯甲烷780ml(用时3h)，降温至-6℃析晶(降温幅度为每10分钟3℃)；
(3)保温搅拌至析晶完全，养晶2h，抽滤，水洗，40℃干燥，得白色结晶性粉末92.19g，收率92.19％。
所制得的白色结晶性粉末使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似。
实施例6、罗氟司特二水合物的制备
(1)取罗氟司特粗品100g，加入二氯甲烷/乙醇/水(10:10:1.5)的混合溶液1400ml，加热搅拌溶解，活性炭脱色，抽滤；
(2)将步骤(1)滤液降至室温(降温幅度为每10分钟1℃)，缓慢滴加二氯甲烷1260ml(1h)，降温至-10℃析晶(降温幅度为每10分钟2℃)；
(3)保温搅拌至析晶完全，养晶3h，抽滤，水洗，50℃干燥，得白色结晶性粉末91.89g，收率91.89％。
所制得的白色结晶性粉末使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似。
下面通过实验例进一步说明本发明：
实验例1：溶解度测定
试验品：本发明实施例1-6所制备的样品；
对照品1是市售原料药；
对照品2是参照专利CN 104080770A实施例7制备的罗氟司特的结晶形式-Ⅰ；
对照品3是参照专利CN 102311382A实施例1制备的罗氟司特晶态；
对照品4是参照专利CN 103012255A实施例2制备的罗氟司特晶型化合物。
参照中国药典2015年版二部凡例测定其溶解性，方法：取本品适量，分别加入水，每隔5分钟强力振摇30秒钟，观察30分钟内的溶解情况，即得，结果见表1。
表1：本发明的水合物和对照品在水中溶解性试验结果
将上述溶解的水溶液样品在25℃恒温搅拌72小时，取样。样品经0.45μm微孔滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液稀释到一定倍数，测定药物含量即为水中溶解度(mg/ml)。结果见表2。
表2：本发明水合物与现有技术晶型在水中的溶解度对比
从上表可以看出，25℃下，本发明罗氟司特二水合物的在水中的溶解度与现有技术相比，有显著性提高。
实验例2：有关物质检测
参照文献(王江玲,梁建华.HPLC法测定罗氟司特有关物质.河南大学学报(医学版).2014,33(4):253-255.)对实施例1-6所制备的罗氟司特二水合物中的有关物质杂质进行检测分析。
表3：罗氟司特杂质列表
表4：各实施例样品杂质检测分析结果
发明人惊喜地发现采用本发明制备方法制得的罗氟司特二水合物纯度高，主要杂质A、C、RFL-3、RFL-4未检出，杂质B小于0.01％，较难去除的杂质D含量也显著降低，并且随着贮存时间的延长其杂质含量变化较小。
实验例3、稳定性试验
本实验例通过加速试验和长期试验，考察本发明提供的罗氟司特二水合物结晶的稳定性(杂质列表见表3)。
1、加速试验
取实施例1制备的样品三批(批号：201412001、201412002、201412003)，于温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下放置6个月，分别于0、1、2、3、6个月末取样测定性状、有关物质、含量，结果见表5。
表5：加速试验结果(温度40±2℃，相对湿度75±5％)
从表5看出，本发明罗氟司特二水合物在温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下放置6个月，有关物质含量没有明显升高，各指标均无明显变化，说明本品稳定性好。
实施例2-6也经过如上加速试验，试验结果与上表相似。
2、长期试验
取实施例1制备的样品三批(批号：201412001、201412002、201412003)，于温度25±2℃、相对湿度60±5％的条件下放置6个月，分别于0、3、6、9、12、18、24个月末取样测定性状、有关物质、含量，结果见表6。
表6：长期试验结果(温度25±2℃，相对湿度60±5％)
从表6看出，本发明罗氟司特二水合物在温度25±2℃、相对湿度60±5％的条件下放置24个月稳定，各指标均无明显变化。
实施例2-6也经过如上长期试验，试验结果与上表相似。
Claims (10)
1.一种治疗COPD的化合物，其特征在于，所述的化合物为罗氟司特二水合物，其分子式为：C17H14Cl2F2N2O3·2H2O，其以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在3.40°、7.38°、9.96°、12.85°、17.42°、20.98°、23.68°、29.28°、33.78°、36.76°、38.77°、39.36°处显示有特征衍射峰。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，使用Cu‐Kα射线测量得到的X‐射线粉末衍射谱图如图1所示。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物的熔点为148℃～150℃。
4.一种权利要求1～3任一所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法具体步骤为：
(1)取罗氟司特粗品，加入二氯甲烷/乙醇/水的混合溶液，加热搅拌溶解，活性炭脱色，抽滤；
(2)将步骤(1)滤液降至室温，缓慢滴加二氯甲烷，降温析晶；
(3)保温搅拌至析晶完全，养晶，抽滤，水洗，干燥，得白色结晶性粉末。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的二氯甲烷/乙醇/水混合溶液中，二氯甲烷、乙醇与水的体积比为二氯甲烷:乙醇:水＝10:10:1～2；步骤(1)所述罗氟司特粗品与混合溶液的质量体积比为1g:10ml～15ml。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的二氯甲烷/乙醇/水混合溶液中，二氯甲烷、乙醇与水的体积比为二氯甲烷:乙醇:水＝10:10:1.5；步骤(1)所述罗氟司特粗品与混合溶液的质量体积比为1g:12ml。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述二氯甲烷与步骤(1)混合溶液的体积比0.5～1:1；步骤(2)所述缓慢滴加为滴加用时1h～3h，降温幅度为每10分钟1℃～3℃；步骤(2)所述降温析晶为降温至-10℃～-5℃析晶。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述二氯甲烷与步骤(1)混合溶液的体积比0.8:1；步骤(2)所述缓慢滴加为滴加用时2h，降温幅度为每10分钟2℃；步骤(2)所述降温析晶为降温至-8℃析晶。
9.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述养晶时间为1h～4h；步骤(3)所述干燥温度为40℃～50℃。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述养晶时间为2h；步骤(3)所述干燥温度为45℃。
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