CN114315759A - 一种2-甲基-1-（4-吗啉苯基）-2-吗啉基-1-丙酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种2‑甲基‑1‑(4‑吗啉苯基)‑2‑吗啉基‑1‑丙酮的制备方法，所述制备方法以2‑甲基‑1‑(4‑氟苯基)‑2‑吗啉基‑1‑丙酮为原料，以吗啉为溶剂，水为催化剂，进行吗啉取代苯环上氟原子的反应，副反应少，杂质含量少，后处理简单；相较于采用二甲基亚砜为溶剂，碳酸钾为催化剂的合成体系，本发明上述制备方法的反应体系的组成更加简单，且过量的吗啉和作为催化剂的水后续可通过共沸去除，工艺成本低。
Description
技术领域
本发明属于光固化领域，涉及一种2-甲基-1-(4-吗啉苯基)-2-吗啉基-1-丙酮的制备方法。
背景技术
2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-吗啉基-1-丙酮(光引发剂907)凭借其高效的引发效率、低价格优势及适用于有色体系的深层固化能力而得到广泛应用；然而其生殖毒性越来越被行业所关注；尤其是出现在欧盟第22批有害物质管控清单中后，光引发剂907的替代物及其新合成工艺的开发成为目前亟需解决的问题；2-甲基-1-(4-吗啉苯基)-2-吗啉基-1-丙酮作为光引发剂907的替代物得到应用。CN104345564B公开了将2-甲基-1-(4-吗啉苯基)-2-吗啉基-1-丙酮作为光聚合引发剂应用于光固化组合物中，得到粘着性优异、排气的产生受到抑制的印刷电路板制造用光固化组合物；
现有技术公开的2-甲基-1-(4-吗啉苯基)-2-吗啉基-1-丙酮的制备方法包括：将2-甲基-1-(4-氟苯基)-2-吗啉基-1-丙酮和等摩尔量的吗啉溶解在二甲基亚砜中，并加入碳酸钾，升温至160℃及以上进行反应，得到悬浮液，之后采用冰水混合物降温，晶体过滤，水洗，重结晶，得到目标产物；上述制备方法的反应体系组分复杂，副反应多，后处理复杂，工艺成本高。
因此，开发一种反应体系组分简单，工艺操作简单的2-甲基-1-(4-吗啉苯基)-2-吗啉基-1-丙酮的制备方法仍具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2-甲基-1-(4-吗啉苯基)-2-吗啉基-1-丙酮的制备方法，所述制备方法以2-甲基-1-(4-氟苯基)-2-吗啉基-1-丙酮为原料，以吗啉为溶剂，水为催化剂，进行吗啉取代苯环上氟原子的反应，副反应少，杂质含量少，后处理简单；相较于采用二甲基亚砜为溶剂，碳酸钾为催化剂的合成体系，本发明上述制备方法的反应体系的组成更加简单，且过量的吗啉和作为催化剂的水后续可通过共沸去除，工艺成本低，产品外观好。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种2-甲基-1-(4-吗啉苯基)-2-吗啉基-1-丙酮的制备方法，所述制备方法包括：将式a化合物、吗啉和水混合，升温反应，反应结束后提纯，得到2-甲基-1-(4-吗啉苯基)-2-吗啉基-1-丙酮；
式a化合物为2-甲基-1-(4-氟苯基)-2-吗啉基-1-丙酮。
传统制备方法中，吗啉取代2-甲基-1-(4-氟苯基)-2-吗啉基-1-丙酮上氟原子的反应体系一般以有机溶剂(例如：二甲基亚砜)为溶剂，并添加碳酸钾，将2-甲基-1-(4-氟苯基)-2-吗啉基-1-丙酮和吗啉溶解在有机溶剂中，进行反应；上述反应体系的组成较为复杂，副反应多，后处理繁琐；为了解决上述技术问题，简化反应体系，本发明所述制备方法以吗啉为溶剂、以水作为催化剂，进行吗啉取代氟的反应，相较于传统采用二甲基亚砜为溶剂的反应体系，本发明上述制备方法的反应体系组成简单，副反应少，杂质少，后处理简单，工艺成本低。
本发明所述制备方法具有较高的反应效率，吗啉取代式a化合物上氟原子的转化率可达99％以上，2-甲基-1-(4-吗啉苯基)-2-吗啉基-1-丙酮的收率可达85％以上。
优选地，式a化合物、吗啉、水的摩尔量之比为1:(5～7):(2.5～4)，例如1:5.5:3、1:6:3.5或1:6.5:4等,优选为1:(5.5～6.5):(3～4)。
本发明中吗啉取代2-甲基-1-(4-氟苯基)-2-吗啉基-1-丙酮上氟原子的反应中，吗啉作为溶剂，水作为催化剂，含量优选上述范围，便于目标反应的发生，减少副反应。
优选地，升温反应的温度为100℃～110℃，例如102℃、105℃或108℃等。
本发明所述制备方法中，以吗啉为溶剂，水作为催化剂，在上述温度范围内即可完成反应，反应效率较高。
优选地，所述提纯的方法包括：将反应液进行第一次浓缩脱溶，之后加入非极性有机溶剂和盐酸，进行成盐反应，分液，调节水相pH至7～8，例如7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8或7.9等，加入非极性有机溶剂进行萃取，第二次浓缩脱溶，得到浅黄色固体，即2-甲基-1-(4-吗啉苯基)-2-吗啉基-1-丙酮。
本发明所述制备方法采用吗啉作为溶剂，水作为催化剂，其后处理简单，如上所述，将反应完全后的反应液进行浓缩脱溶，之后加入非极性有机溶剂和盐酸，将目标产物转化为盐，进入水相，分液后，水相中加入碱调节pH至碱性，使得目标产物的盐转化为目标产物，之后萃取进入有机相，脱溶得到目标产物，实现目标产物的纯化，上述纯化方法操作简单，损失少，目标产物的收率和纯度较高，避免了传统制备方法中因重复结晶过滤造成的损失。
优选地，第一次浓缩脱溶的温度为55℃～65℃，例如56℃、57℃、58℃、59℃、60℃、61℃、62℃、63℃或64℃等。
优选地，第一次浓缩脱溶采用减压脱溶。
优选地，加入非极性有机溶剂和盐酸的体积比为1:(0.9～1.1)，例如1:0.95、1:1或1:1.05等。
优选地，盐酸的浓度为8wt％～15wt％，例如9wt％、10wt％、11wt％、12wt％、13wt％或14wt％等。
优选地，成盐反应后反应液经分液得到的有机相采用盐酸进行萃取，得到水相，并与成盐反应后分液得到的水相混合，得到混合水相，之后调节混合水相pH至7～8。
优选地，所述非极性有机溶剂选自甲苯。
优选地，调节水相pH的方法包括加入碱液，优选氢氧化钠溶液，进一步优选浓度为8wt％～15wt％(示例性的包括9wt％、10wt％、11wt％、12wt％、13wt％或14wt％等)的氢氧化钠溶液。
本发明所述制备方法中，进行成盐反应的目的在于将目标产物转化为盐溶解在水相中，其余杂质溶解在有机相中，实现杂质分离，之后调节水相pH为碱性，有机相萃取，脱溶，得到目标产物；上述过程中，非极性有机溶剂、盐酸及碱液的浓度及配比在上述范围内，有利于实现较好的提纯效果。
本发明所述制备方法对应的上述提纯方法无需重复结晶操作，有利于降低提纯工艺中目标产物的损失。
优选地，式a化合物通过如下方法制备得到，所述方法包括：
将式b化合物、吗啉、水混合，升温进行开环吗啉取代反应，得到包含式a化合物的液相；
本发明所述制备方法中，式a化合物通过上述方法合成得到，其以式b所述环氧化物为原料，加入过量吗啉，并以水为催化剂，经开环吗啉取代反应得到式a化合物；其反应体系的组成与前述目标产物的合成体系近似，在合成反应中，进一步省略了因中间产物分离带来的复杂操作，在进行上述式a化合物合成后，仅需补加吗啉(因水是催化剂，在反应过程基本无消耗，可不补加)，升高反应温度，即可进行目标产物的合成反应，工艺成本明显降低。
且上述式a化合物的合成过程中采用水作为式b化合物开环和进行吗啉取代的催化剂，其具有反应效率高，反应体系简单的优势，且反应效率高。
优选地，开环吗啉取代反应中，式b化合物、吗啉、水的摩尔量之比为1:(4.5～6):(2.5～4)，例如1:4.6:3、1:5:3.5或1:5.4:3.9等。
优选地，开环吗啉取代反应的温度为65℃～85℃，例如70℃、75℃或80℃等。
本发明所述制备方法中，以水作为开环取代反应的催化剂，在上述温度范围内即可完成反应，温度要求较低，有利于降低工艺能耗成本。
优选地，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将式b化合物、吗啉、水混合，升温至65℃～85℃，例如68℃、70℃、72℃、75℃、78℃、80℃或83℃等，进行开环吗啉取代反应，得到包含式a化合物的液相；
(2)在步骤(1)得到的包含式a化合物的液相中补加吗啉，升温至100℃～110℃，例如102℃、105℃或108℃等，进行反应，反应结束后提纯，得到2-甲基-1-(4-吗啉苯基)-2-吗啉基-1-丙酮。
本发明所述制备方法中采用上述步骤，两步反应的反应体系组成相似，在步骤(1)中反应结束后，可无需分离中间产物，而直接补加吗啉进行升温反应，反应工艺过程简单，有利于提升效率。
优选地，式b化合物通过如下方法制备得到，所述方法包括：
在惰性气氛保护下，将式c化合物和无水甲醇混合，控温至23～27℃，滴加甲醇钠的甲醇溶液，搅拌反应，得到包含式b化合物的液相，浓缩脱溶，得到式b化合物。
其中，x选自卤素，优选为Cl或Br，优选为Cl。
上述式b化合物的合成过程需隔绝空气，在惰性气氛的条件下进行。
本发明中式c化合物可通过氟苯酰氯化反应、卤代反应得到，反应方程式如下所示；
上述式c化合物的合成和提纯可采用传统常规方法，本发明不做限定。
优选地，惰性气氛的气体包括氮气、氩气或氦气中的任意一种或至少两种的组合，优选为氮气气氛。
优选地，式c化合物的摩尔量与无水甲醇的体积之比为2mol/L～3mol/L，例如2.2mol/L、2.5mol/L或2.8mol/L等。
优选地，甲醇钠的甲醇溶液的浓度为25wt％～35wt％，例如28wt％、30wt％或33wt％等。
优选地，式c化合物与甲醇钠的摩尔量之比为1:(1.05～1.15)，例如1:1.08、1:1.1或1:1.13等。
作为本发明优选的技术方案，所述制备方法包括以下步骤：
(A)在反应容器中加入式c化合物、无水甲醇，控温至23～27℃，缓慢滴加25wt％～35wt％的甲醇钠的甲醇溶液，滴加完毕后，反应液由棕黄色变为乳白色，继续搅拌反应至气相色谱检测原料反应完全，经过后处理后，得到式b化合物；
(B)在步骤(A)得到的反应产物中加入吗啉、水，加料完成后，升温至65℃～85℃，进行开环吗啉取代反应，得到包含式a化合物的液相；其中，式b化合物、吗啉、水的摩尔量之比为1:(4.5～6):(2.5～4)；
(C)在步骤(B)得到的包含式a化合物的液相中补加吗啉至式a化合物、吗啉、水的摩尔量之比为1:(5～7):(2.5～4)；升温至100℃～110℃进行反应，得到2-甲基-1-(4-吗啉苯基)-2-吗啉基-1-丙酮粗品；
(D)将步骤(C)得到的粗品在55℃～60℃下浓缩脱除溶剂，得到棕黄色油状物；之后向所述棕黄色油状物中加入甲苯和盐酸，进行成盐反应，第一次萃取分液，得到第一水相，将分液所得甲苯相用盐酸进行第二次萃取分液，得到第二水相，将第一水相与第二水相混合，混合水相中加入氢氧化钠溶液调节pH至7～8，加入甲苯进行萃取，之后浓缩去除甲苯，得到浅黄色固体2-甲基-1-(4-吗啉苯基)-2-吗啉基-1-丙酮。
本发明所述制备方法的合成工艺路线如下所示；
本发明中制备方法中开环吗啉取代反应和吗啉取代2-甲基-1-(4-氟苯基)-2-吗啉基-1-丙酮上氟原子的反应体系均为吗啉和水的体系，合成反应中中间产物无需提纯，可直接补加吗啉，之后进行升温反应，工艺操作简单，且采用水作为催化剂，反应体系组成简单，副反应少，目标产物产率高。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明制备方法中，吗啉取代2-甲基-1-(4-氟苯基)-2-吗啉基-1-丙酮上氟原子的反应中，以吗啉为溶剂，水作为催化剂，相较于传统采用有机溶剂(例如二甲基亚砜)作为溶剂，碳酸钾作为催化剂，本发明所述制备方法的反应体系组成简单，成本低，且副反应少，目标产物后处理简单；
(2)本发明制备方法中，吗啉取代2-甲基-1-(4-氟苯基)-2-吗啉基-1-丙酮上氟原子合成目标产物的反应中，目标产物的收率和纯度均较高，收率可达85％以上，纯度可达99％以上。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实施例提供了一种2-甲基-1-(4-吗啉苯基)-2-吗啉基-1-丙酮的制备方法，包括以下步骤：
(A)在氮气保护下，向500mL反应瓶中加入2-甲基-1-(4-氟苯基)-2-氯-1-丙酮50.0g(0.2492mol，式d化合物)、无水甲醇(100mL)，控温至25℃，向反应瓶中缓慢滴加30％甲醇钠的甲醇溶液(甲醇钠为0.2741mol)，滴加完毕后，反应体系由棕黄色变为乳白色，控温在25℃，继续搅拌反应1h，气相检测原料反应完全，之后浓缩脱溶，然后加入100mL水洗，再用二氯甲烷萃取，有机相脱溶后得到中间产物47.4g；
(B)向步骤(A)得到的中间产物中加入吗啉117.2g(1.3457mol)和水13.5g(0.7476mol)，将反应体系升温至85℃，反应24h；
(C)在步骤(B)得到的反应液中补加吗啉32.6g(0.3738mol)，升温至105℃，继续反应48小时，气相色谱检测原料基本反应完全；
(D)将步骤(C)得到的反应液在60℃下进行减压脱溶，得到棕黄色油状物，并向其中加入甲苯(150mL)和10％稀盐酸(150mL)，目标产物成盐溶解在水相中，分液得到水相，将分液得到的甲苯有机相用10％盐酸(100mL)再萃取一次，合并水相，水相用10％氢氧化钠溶液调节pH至7～8，用甲苯萃取水相两次(每次100mL甲苯)；最后将甲苯相浓缩至不出馏，得到浅黄色固体2-甲基-1-(4-吗啉苯基)-2-吗啉基-1-丙酮；
本实施例通过3步反应，得到目标产物收率达到88.5％，纯度达99.5％。
对反应产物进行H-NMR分析结果如下所示；
1H-NMR(400MHz,CDCl3):7.69(d,2H),6.60(d,2H),3.73(t,8H),2.89(t,4H),2.37(t,4H),1.50(s,3H)。
对反应产物进行质谱分析的结果如下所示；
[M+NH4+]:336.1941(分子量为318.41)。
实施例2
本实施例与实施例1的区别仅在于，步骤(C)中吗啉的加入量替换为0.5233mol，其他参数和条件与实施例1中完全相同。
本实施例中，补加吗啉后，步骤(C)中步骤(B)所得中间产物与吗啉的摩尔量之比为1:6.5；本实施例的目标产物的收率达到87.9％，纯度达到99.3％。
实施例3
本实施例与实施例1的区别仅在于，步骤(B)中反应结束后不补加吗啉，直接升温至105℃进行反应，其他参数和条件与实施例1中完全相同。
本实施例中，不补加吗啉，步骤(C)中步骤(B)所得中间产物与吗啉的摩尔量之比为1:4.4，本实施例的目标产物的收率达到75.8％，纯度达到98.5％。
实施例4
本实施例与实施例1的区别仅在于，步骤(C)中吗啉的加入量替换为0.7720mol，其他参数和条件与实施例1中完全相同。
本实施例中，补加吗啉后，步骤(C)中步骤(B)所得中间产物与吗啉的摩尔量之比为1:7.5，本实施例的目标产物的收率达到84.5％，纯度达到99.2％。
实施例5
本实施例与实施例1的区别仅在于，步骤(B)中水的加入量替换为0.3738mol，其他参数和条件与实施例1中完全相同。
本实施例中，水作为催化剂，步骤(B)中反应并不消耗，步骤(B)及步骤(C)中中间产物与水的摩尔量之比均为1:1.5；本实施例的目标产物的收率达到71.8％，纯度达到98.0％。
实施例6
本实施例与实施例1的区别仅在于，步骤(B)中水的加入量替换为0.63mol，其他参数和条件与实施例1中完全相同。
本实施例中，水作为催化剂，步骤(B)中反应并不消耗，步骤(B)及步骤(C)中中间产物与水的摩尔量之比均为1:2.53；本实施例的目标产物的收率达到87.7％，纯度达到99.1％。
实施例7
本实施例与实施例1的区别仅在于，步骤(B)中水的加入量替换为0.98mol，其他参数和条件与实施例1中完全相同。
本实施例中，水作为催化剂，步骤(B)中反应并不消耗，步骤(B)及步骤(C)中中间产物与水的摩尔量之比均为1:3.93；本实施例的目标产物的收率达到88.0％，纯度达到99.2％。
实施例8
本实施例与实施例1的区别仅在于，步骤(C)中反应温度替换为95℃，其他参数和条件与实施例1中完全相同。
本实施例中，吗啉取代2-甲基-1-(4-氟苯基)-2-吗啉基-1-丙酮上氟原子的反应温度较低，其反应时间延长，转化不完全。
本实施例的目标产物的收率达到70％，纯度达到97.0％。
对比例1
本对比例与实施例1的区别仅在于，步骤(C)中将步骤(B)中产物浓缩脱除过量吗啉和水，将其溶解在二甲基亚砜(105mL)中，之后加入吗啉(0.2492mol)和碳酸钾(0.2077mol)，升温至160℃，搅拌反应24h，并将反应得到悬浮液倒入冰水混合物中，过滤晶体，水洗，乙醇重结晶，得到目标产物。
本对比例中采用二甲基亚砜为溶剂，碳酸钾为催化剂，反应过程中副反应较多，产物外观较差，为暗黄色，跟比较高的反应温度有关，产物收率不足70％，纯度仅90％。
对比例2
本对比例与实施例1的区别仅在于，步骤(C)中将步骤(B)中产物浓缩脱除过量吗啉和水，之后补加吗啉(1.3706mol)，升温至105℃，进行反应；其他参数和条件与实施例1中完全相同。
本对比例中以吗啉为溶剂，但未加入水作为催化剂，仅有少量底物发生反应，通过HPLC测试反应液，发现同样的反应时长参与反应的原料不足10％。
申请人声明，以上所述仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，所属技术领域的技术人员应该明了，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种2-甲基-1-(4-吗啉苯基)-2-吗啉基-1-丙酮的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将式a化合物、吗啉和水混合，升温反应，反应结束后提纯，得到2-甲基-1-(4-吗啉苯基)-2-吗啉基-1-丙酮；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式a化合物、吗啉、水的摩尔量之比为1:(5～7):(2.5～4)，优选为1:(5.5～6.5):(3～4)；
优选地，升温反应的温度为100℃～110℃。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述提纯的方法包括：将反应液进行第一次浓缩脱溶，之后加入非极性有机溶剂和盐酸，进行成盐反应，分液，调节水相pH至7～8，加入非极性有机溶剂进行萃取，第二次浓缩脱溶，得到浅黄色固体，即2-甲基-1-(4-吗啉苯基)-2-吗啉基-1-丙酮。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，第一次浓缩脱溶的温度为55℃～65℃；
优选地，第一次浓缩脱溶采用减压脱溶；
优选地，加入非极性有机溶剂和盐酸的体积比为1:(0.9～1.1)；
优选地，盐酸的浓度为8wt％～15wt％；
优选地，所述非极性有机溶剂选自甲苯；
优选地，调节水相pH的方法包括加入碱液，优选氢氧化钠溶液，进一步优选浓度为8wt％～15wt％的氢氧化钠溶液。
5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，式a化合物通过如下方法制备得到，所述方法包括：将式b化合物、吗啉、水混合，升温进行开环吗啉取代反应，得到包含式a化合物的液相；
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，开环吗啉取代反应中，式b化合物、吗啉、水的摩尔量之比为1:(4.5～6):(2.5～4)；
优选地，开环吗啉取代反应的温度为65℃～85℃。
7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将式b化合物、吗啉、水混合，升温至65℃～85℃进行开环吗啉取代反应，得到包含式a化合物的液相；
(2)在步骤(1)得到的包含式a化合物的液相中补加吗啉，升温至100℃～110℃进行反应，反应结束后提纯，得到2-甲基-1-(4-吗啉苯基)-2-吗啉基-1-丙酮。
8.根据权利要求5-7任一项所述的制备方法，其特征在于，式b化合物通过如下方法制备得到，所述方法包括：
在惰性气氛保护下，将式c化合物和无水甲醇混合，控温至23～27℃，滴加甲醇钠的甲醇溶液，搅拌反应，得到包含式b化合物的液相，浓缩脱溶，得到式b化合物；
其中，x选自卤素，优选为Cl或Br。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，惰性气氛的气体包括氮气、氩气或氦气中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，式c化合物的摩尔量与无水甲醇的体积之比为2mol/L～3mol/L；
优选地，甲醇钠的甲醇溶液的浓度为25wt％～35wt％；
优选地，式c化合物与甲醇钠的摩尔量之比为1:(1.05～1.15)。
10.根据权利要求1-9任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(A)在反应容器中加入式c化合物、无水甲醇，控温至23～27℃，缓慢滴加25wt％～35wt％的甲醇钠的甲醇溶液，滴加完毕后，反应液由棕黄色变为乳白色，继续搅拌反应至气相色谱检测原料反应完全，经过后处理后，得到式b化合物；
(B)在步骤(A)得到的反应产物中加入吗啉、水，加料完成后，升温至65℃～85℃，进行开环吗啉取代反应，得到包含式a化合物的液相；其中，式b化合物、吗啉、水的摩尔量之比为1:(4.5～6):(2.5～4)；
(C)在步骤(B)得到的包含式a化合物的液相中补加吗啉至式a化合物、吗啉、水的摩尔量之比为1:(5～7):(2.5～4)；升温至100℃～110℃进行反应，得到2-甲基-1-(4-吗啉苯基)-2-吗啉基-1-丙酮粗品；
(D)将步骤(C)得到的粗品在55℃～60℃下浓缩脱除溶剂，得到棕黄色油状物；之后向所述棕黄色油状物中加入甲苯和盐酸，进行成盐反应，第一次萃取分液，得到第一水相，将分液所得甲苯相用盐酸进行第二次萃取分液，得到第二水相，将第一水相与第二水相混合，混合水相中加入氢氧化钠溶液调节pH至7～8，加入甲苯进行萃取，之后浓缩去除甲苯，得到浅黄色固体2-甲基-1-(4-吗啉苯基)-2-吗啉基-1-丙酮。
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