CN106256819A - 一种(4S)‑N‑Boc‑4‑甲氧基甲基‑L‑脯氨酸胺盐的合成方法 - Google Patents

一种(4S)‑N‑Boc‑4‑甲氧基甲基‑L‑脯氨酸胺盐的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种(4S)‑N‑Boc‑4‑甲氧基甲基‑L‑脯氨酸胺盐(TM)的合成方法，包括以下步骤：a.将(2S)‑N‑Boc‑4‑甲氧基甲叉吡咯烷‑2‑羧酸与NR1R2R3胺化物反应，制得(2S)‑N‑Boc‑4‑甲氧基甲叉吡咯烷‑2‑羧酸胺盐；b.(2S)‑N‑Boc‑4‑甲氧基甲叉吡咯烷‑2‑羧酸胺盐经钯碳氢化还原反应制得(4S)‑N‑Boc‑4‑甲氧基甲基‑L‑脯氨酸胺盐；其中，所述R1、R2、R3独立选自氢和烃基化合物;通过成盐体系，使得氧化体系效率更高，产品更易于纯化分离，所获得的产品纯度高，稳定性好，原料成本和生产成本相对较低，且不存在安全隐患问题，即经济又环保。

Description

一种(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸胺盐的合成方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸胺盐的合成方法。
背景技术
丙型病毒性肝炎，简称丙型肝炎、丙肝，是一种由丙型肝炎病毒（Hepatitis C Virus，HCV）感染引起的病毒性疾病。HCV感染后，50%-85%将转化为慢性感染，若不采取合理的防治措施，患者最终将导致肝硬化和肝细胞癌，严重威胁生命安全。HCV主要通过血液、针刺、吸毒等方式传播。一些数据显示，未来20年内与全球丙型肝炎病毒感染相关的死亡率（肝衰竭及肝细胞癌导致的死亡）将继续增加，HCV的防治已成为世界主要的公共卫生问题之一。
目前，丙肝的治疗仍以抗病毒为主，市场上的抗丙肝药物有聚二乙醇干扰素（PEN-IFN）和利巴韦林联合治疗；HCV NS3-4A蛋白酶抑制剂（Telaprevir、Boceprevir、Simeprevir）；HCV NS5A蛋白酶抑制剂（Daclatasvir）；核苷类聚合酶抑制剂（sofosbuvir）、非核苷类聚合酶抑制剂、基因治疗等。新上市的疗效显著的抗病毒药物价格普遍昂贵，如Sofosbuvir用于12周疗程的价格为84,000 美元（在美国，28片/瓶装Sovaldi的批发商采购成本（WAC）费用为2.8万美元，即每片1000美元，大多数患者需要治疗12周，总费用将达8.4万美元），这个价格让大部分收入偏低的患者难以承受。所以，开发具备高效低毒、疗效显著持久且价格低廉的药物，有着深远的社会意义。
(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸或盐是美国Gilead公司开发的抗丙肝药物GS-5816的重要中间体。GS-5816是一类NS5A蛋白酶抑制剂，目前处于临床试验2期。该药与PSI-7977（Sofosbuvir）联用治疗基因1-6型的试验已进入临床试验3期，有望在2016年上市。当前，Gilead已公布将GS-5816及其与PSI-7977（sofosbuvir）的复方在91个不发达国家的生产和销售权授权给印度8家制药公司。上市后，这些不发达国家的HCV患者将享受到价格相对低廉的抗HCV药物治疗。
现有文献报道的(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸的合成方法主要以L-羟基脯氨酸为原料，或经多步反应得到产物，如WO2012068234中所示，对L-羟基脯氨酸的N原子和羧基进行保护，羟基苯磺酸化后上氰基增加碳原子，再氧化成羧基进而还原为羟基，最后再上甲基得到甲氧基甲基。该方法存在反应路线长，原料成本和生产成本高，纯化难，收率低等缺点。或者如US20130115194所示，以(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯为反应物，与（2S）-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸甲酯反应，得到(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸甲酯，随后经氢化还原和酯解反应，得到(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸，该方法因使用了重氮化合物而存在一定的安全隐患问题。
因此，针对以上问题，从原子经济性和成本以及环保的角度出发，设计一种全新的(4S)-N-Boc-4--甲氧基甲基-L-脯氨酸合成路线，具有易纯化，高收率，
原料成本和生产成本低， 安全性好的特点。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种（4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸胺盐的新合成方法，通过成盐体系，使得氧化体系效率更高，产品更易于纯化分离，所获得的产品质量高，稳定性好，原料成本和生产成本相对较低，且不存在安全隐患问题，即经济又环保。
本发明的(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸胺盐(TM)的合成方法，包括以下步骤：
a.将(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸（IM3）与NR1R2R3胺化物反应，制得(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸胺盐(IM4)；
b. 将(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸胺盐(IM4)经钯碳氢化还原反应制得(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸胺盐(TM)；
，
其中，所述R1、R2、R3独立选自氢和烃基化合物；
进一步，步骤a中，所述胺化物中R1、R2、R3独立选自C1-C6的烃基化合物；或者，所述R1为氢，R2和R3独立选自C1-C8的烃基化合物；或者R1和R2均为氢，R3选自C1-C10的烃基化合物；
进一步，步骤a中，所述胺化合物为叔丁胺、二环己胺、苄胺、（S）-苯乙胺、金刚烷胺中的一种；
进一步，步骤a中，所述(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸（IM3）采用如下方法制得：将（2S）-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸(IM2)通过Wittig反应制得，
；
进一步，所述Wittig反应的反应试剂为甲氧基甲基三苯基氯化鏻，或甲氧基甲基三苯基氯化鏻与叔丁醇钾、正丁基锂、氢化钠、二异丙基氨基锂中的一种或几种的混合物；
进一步，每一种反应试剂反应试剂与（2S）-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸(IM2)的摩尔量之比为1～3:1；
进一步，所述（2S）-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸(IM2)通过如下方法制得：
将L-羟基脯氨酸(RM1)经过Boc保护得到N-Boc-L-羟基脯氨酸(IM1)后再经氧化反应；
；
进一步，所述氧化反应的反应试剂为二氯异氰尿酸钠、次氯酸钠、四甲基哌啶氮氧化物中的一种或其混合物；
进一步，步骤b中，所述钯碳氢化还原反应的溶剂为水。
本发明的有益效果：本发明的一种（4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸胺盐的新合成方法，通过成盐体系，使得氧化体系效率更高，产品更易于纯化分离，所获得的产品纯度高，稳定性好，通过中间体IM4(IM3的盐)直接氢化得到产物，减少了反应步骤,原料成本和生产成本相对较低，且不存在安全隐患问题，即经济又环保。
具体实施方式
实施例一
N-Boc-L-羟基脯氨酸（IM1）的合成:
于2L反应瓶中，加入131.13g(1mol) L-羟基脯氨酸和500mL 水，搅拌使其溶解，再加入约240g 饱和碳酸钾溶液调节PH=8~9。反应液加热到20~25℃，滴加218.25g (1mol) (Boc)2O的500mL THF溶液。滴加完毕后，保温20~25℃反应18h, 减压蒸馏，蒸去体系中的THF。水相用2×250mL 甲基叔丁基醚萃取。水相用冰盐浴冷却至0~5℃，用4N HCl 调节PH=2~3, 水相中加入固体NaCl ，用1.1L 乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用300mL 饱和食盐水洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥2h, 过滤，滤液浓缩后得油状物，静置后成白色固体，重量230g，收率99.0%；
(2S)-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸（IM2）的合成:
3L 反应瓶中加入120g (0.52mol) N-Boc-L-羟基脯氨酸, 2400mL 二氯甲烷， 114.1g(0.52mol) 二氯异氰尿酸钠(SDIC), 搅拌并冷却。向反应瓶中分批次加入4.1g(0.026mol) 四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO), 并控制温度在0~10℃内。反应完成后，过滤，滤液浓缩后得白色固体97.6g,收率82.0%；
(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸铵盐(IM4)的合成：
氮气保护下，向1L 反应瓶中加入65.6g (191mmol,1.1eq)甲氧基甲基三苯基氯化鏻，500mL THF, 降温至-80~-70℃，分批次加入218mL (348mmol, 2.0eq) 正丁基锂溶液，搅拌反应2小时后，升温至10~20℃反应，得酒红色溶液，再降温至-5~0℃。滴加含有40g(174mmol,1.0eq) IM2 的THF溶液，滴加完毕后，升温至10~20℃反应12h, 滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。搅拌30min, 过滤，滤饼用3×50mL 水洗涤。合并水相，水相中加入40%柠檬酸，调节PH=3~4，然后用800mL 乙酸乙酯分三次萃取，合并IM3的有机相，于20~30℃，滴加二环己胺(262mmol,1.5eq)成盐，过滤得到IM4，收率77.9%，纯度95%；
(4S)-N-Boc-4--甲氧基甲基-L-脯氨酸及其盐(TM)的合成：
向250mL 烧瓶中加入7g(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸二环己胺盐， 70mL水，0.7g 10%钯碳。用氮气置换瓶内空气三次，再用氢气置换瓶内氮气三次，20~25℃反应12h。过滤，滤液用酸调节PH=3, 用乙酸乙酯萃取，浓缩，用乙酸乙酯/正己烷重结晶得游离酸，收率70~80%，纯度99%。
实施例二
N-Boc-L-羟基脯氨酸（IM1）的合成:
于2L反应瓶中，加入131.13g(1mol) L-羟基脯氨酸和500mL 水，搅拌使其溶解，再加入约240g 饱和碳酸钾溶液调节PH=8~9。反应液加热到20~25℃，滴加218.25g (1mol) (Boc)2O的500mL THF溶液。滴加完毕后，保温20~25℃反应18h, 减压蒸馏，蒸去体系中的THF。水相用2×250mL 甲基叔丁基醚萃取。水相用冰盐浴冷却至0~5℃，用4N HCl 调节PH=2~3, 水相中加入固体NaCl ，用1.1L 乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用300mL 饱和食盐水洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥2h, 过滤，滤液浓缩后得油状物，静置后成白色固体，重量230g，收率99.0%；
(2S)-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸（IM2）的合成:
向2L 反应瓶中加入176.4g (0.43mol) N-Boc-L-羟基脯氨酸, 500mL 二氯甲烷和6克(0.038mol)四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)，搅拌并冷却到0℃。向反应瓶中滴加次氯酸钠溶液 (0.86mol， 2.0e), 反应结束后，加入饱和KHSO4溶液，调节PH到2左右，过滤，收集滤饼，烘干后得白色固体130g，收率74%；
(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸铵盐(IM4)的合成：
氮气保护下，向1L 反应瓶中加入77.5g (226mmol,1.3eq)甲氧基甲基三苯基氯化鏻，500mL THF, 降温至-5~0℃，分批次加入16.8g (421mmol, 2.2eq) 氢化钠。升温至10~20℃反应，得桔红色溶液，降温至-5~0℃。滴加40g(174mmol,1.0eq)IM2 的150mL THF溶液，滴加完毕后，升温至10~20℃反应24h, 滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。搅拌30min, 过滤，滤饼用3×50mL 水洗涤。合并水相，水相中加入40%柠檬酸，调节PH=3~4，然后用800mL 乙酸乙酯分三次萃取，合并IM3的有机相，于20~30℃滴加二环己胺(262mmol,1.5eq)成盐，过滤得到IM4，收率81.6%，纯度96%。
(4S)-N-Boc-4--甲氧基甲基-L-脯氨酸及其盐(TM)的合成：
向250mL 烧瓶中加入7g(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸叔丁胺盐， 70mL甲醇，0.7g 10%钯碳。用氮气置换瓶内空气三次，再用氢气置换瓶内氮气三次，0~5℃反应24h。过滤，滤液浓缩后，向其中加入乙酸乙酯，再用酸调节PH为3，分层，有机相经过干燥，过滤，浓缩，再用乙酸乙酯/正己烷重结晶得游离酸，收率70~75%，纯度99%。
实施例三
N-Boc-L-羟基脯氨酸（IM1）的合成:
于2L反应瓶中，加入131.13g(1mol) L-羟基脯氨酸和500mL 水，搅拌使其溶解，再加入约240g 饱和碳酸钾溶液调节PH=8~9。反应液加热到20~25℃，滴加218.25g (1mol) (Boc)2O的500mL THF溶液。滴加完毕后，保温20~25℃反应18h, 减压蒸馏，蒸去体系中的THF。水相用2×250mL 甲基叔丁基醚萃取。水相用冰盐浴冷却至0~5℃，用4N HCl 调节PH=2~3, 水相中加入固体NaCl ，用1.1L 乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用300mL 饱和食盐水洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥2h, 过滤，滤液浓缩后得油状物，静置后成白色固体，重量230g，收率99.0%；
(2S)-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸（IM2）的合成:
3L 反应瓶中加入120g (0.52mol) N-Boc-L-羟基脯氨酸, 2400mL 二氯甲烷， 114.1g(0.52mol) SDIC(二氯异氰尿酸钠), 搅拌并冷却。向反应瓶中分批次加入4.1g(0.026mol) 四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO), 并控制温度在0~10℃内。反应完成后，过滤，滤液浓缩后得白色固体97.6g,收率82.0%。
(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸铵盐(IM4)的合成：
氮气保护下，向2L 反应瓶中加入65.6g (191mmol,1.1eq)甲氧基甲基三苯基氯化鏻，800mL THF, 降温至-80~--70℃，滴加218mL (435mmol, 2.5eq)二异丙基氨基锂，得桔红色溶液。滴加40g(174mmol,1.0eq)IM2 的250mL THF溶液，滴加完毕后，升温至10~20℃反应12h, 滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。搅拌30min, 过滤，滤饼用3×50mL 水洗涤。合并水相，水相中加入40%柠檬酸，调节PH=3~4，然后用800mL甲基叔丁基醚分三次萃取，合并IM3的有机相，于20~30℃，滴加叔丁胺(262mmol， 1.5eq)成盐，过滤得到IM4，收率77.0%，纯度97%；
(4S)-N-Boc-4--甲氧基甲基-L-脯氨酸及其盐(TM)的合成：
向250mL 烧瓶中加入7g(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸(S)苯乙胺盐， 70mL乙醇，0.7g 10%钯碳。用氮气置换瓶内空气三次，再用氢气置换瓶内氮气三次，20~25℃反应12h。过滤，得到TM的滤液，浓缩，用乙醇/正己烷重结晶得铵盐5.5g, 收率75%，纯度99%。
实施例四
N-Boc-L-羟基脯氨酸（IM1）的合成:同实施例1；
(2S)-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸（IM2）的合成:同实施例2；
(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸铵盐(IM4)的合成：
氮气保护下，向1L 反应瓶中加入89.5g (261mmol,1.5eq)甲氧基甲基三苯基氯化鏻，400mL THF, 降温至-5~0℃，分批次加入48.7g (435mmol, 2.5eq) 叔丁醇钾。升温至10~20℃反应，得桔红色溶液，降温至-5~0℃，滴加含有40g(174mmol,1.0eq)IM2 的 THF溶液，滴加完毕后，升温至10~20℃反应12h, 滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。搅拌30min, 过滤，滤饼用3×50mL 水洗涤。合并水相，水相中加入40%柠檬酸，调节PH=3~4，然后用800mL 乙酸乙酯分三次萃取，合并IM3的有机相，于20~30℃，滴加（S）-苯乙胺(262mmol)成盐，过滤得到IM4，收率62.1%，纯度96%；
(4S)-N-Boc-4--甲氧基甲基-L-脯氨酸及其盐(TM)的合成：同实施例3。
实施例五
N-Boc-L-羟基脯氨酸（IM1）的合成:
于2L反应瓶中，加入131.13g(1mol) L-羟基脯氨酸和500mL 水，搅拌使其溶解，再加入约240g 饱和碳酸钾溶液调节PH=8~9。反应液加热到20~25℃，滴加218.25g (1mol) (Boc)2O的500mL THF溶液。滴加完毕后，保温20~25℃反应18h, 减压蒸馏，蒸去体系中的THF。水相用2×250mL 甲基叔丁基醚萃取。水相用冰盐浴冷却至0~5℃，用4N HCl 调节PH=2~3, 水相中加入固体NaCl ，用1.1L 乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用300mL 饱和食盐水洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥2h, 过滤，滤液浓缩后得油状物，静置后成白色固体，重量230g，收率99.0%；
(2S)-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸（IM2）的合成:同实施例1
(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸铵盐(IM4)的合成：
氮气保护下，向1L 反应瓶中加入131g (348mmol,2.0eq)甲氧基甲基三苯基氯化鏻，400mL THF, 降温至-5~0℃，分批次加入39.0g (348mmol, 2.0eq) 叔丁醇钾。升温至10~20℃反应，得桔红色溶液，降温至-5~0℃，滴加含有40g(174mmol,1.0eq)IM2 的THF溶液，滴加完毕后，升温至10~20℃反应12h, 滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。搅拌30min, 过滤，滤饼用3×50mL 水洗涤。合并水相，水相中加入40%柠檬酸，调节PH=3~4，然后用800mL 乙酸乙酯分三次萃取，合并IM3的有机相，于20~30℃，滴加苄胺(262mmol)成盐，过滤得到IM4，收率41.1%，纯度99%；
(4S)-N-Boc-4--甲氧基甲基-L-脯氨酸及其盐(TM)的合成：
向250mL 烧瓶中加入7g(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸叔丁胺盐， 70mL甲醇，0.7g 10%钯碳。用氮气置换瓶内空气三次，再用氢气置换瓶内氮气三次，0~5℃反应24h。过滤，滤液浓缩后，向其中加入乙酸乙酯，再用酸调节PH为3，分层，有机相经过干燥，过滤，浓缩，再用乙酸乙酯/正己烷重结晶得游离酸，收率70~75%，纯度99%。
实施例六
N-Boc-L-羟基脯氨酸（IM1）的合成:同实施例1；
(2S)-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸（IM2）的合成:同实施例2；
(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸铵盐(IM4)的合成：
氮气保护下，向1L 反应瓶中加入65.6g (191mmol,1.1eq)甲氧基甲基三苯基氯化鏻，400mL THF, 降温至-5~0℃，分批次加入39.0g (348mmol, 2.0eq) 叔丁醇钾。升温至20~30℃反应，得桔红色溶液，降温至-5~0℃，滴加含有40g(174mmol,1.0eq)IM2 的THF溶液，滴加完毕后，升温至10~20℃反应12h, 滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。搅拌30min, 过滤，滤饼用3×50mL 水洗涤。合并水相，水相中加入40%柠檬酸，调节PH=3~4，然后用800mL 乙酸乙酯分三次萃取，合并IM3的有机相，于20~30℃，滴加金刚烷胺(262mmol)成盐，过滤得到IM4，收率65%，纯度97%；
(4S)-N-Boc-4--甲氧基甲基-L-脯氨酸及其盐(TM)的合成：同实施例2。
实施例七
N-Boc-L-羟基脯氨酸（IM1）的合成:同实施例2；
(2S)-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸（IM2）的合成:同实施例2；
(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸铵盐(IM4)的合成：
氮气保护下，向1L 反应瓶中加入65.6g (191mmol,1.1eq)甲氧基甲基三苯基氯化鏻，400mL THF, 降温至-5~0℃，分批次加入47.2g (421mmol, 2.2eq) 叔丁醇钾。升温至30~40℃反应，得桔红色溶液，降温至-5~0℃，滴加含有40g(174mmol,1.0eq)IM2 的THF溶液，滴加完毕后，升温至10~20℃反应12h, 滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。搅拌30min, 过滤，滤饼用3×50mL 水洗涤。合并水相，水相中加入40%柠檬酸，调节PH=3~4，然后用800mL 乙酸乙酯分三次萃取，合并IM3的有机相，于20~30℃，滴加三亚乙基二胺DABCO (262mmol)成盐，过滤得到IM4，收率60%，纯度97%；
(4S)-N-Boc-4--甲氧基甲基-L-脯氨酸及其盐(TM)的合成：
向250mL 烧瓶中加入7g(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸二环己胺盐， 70mL水，0.7g 10%钯碳。用氮气置换瓶内空气三次，再用氢气置换瓶内氮气三次，20~25℃反应12h。过滤，滤液用酸调节PH=3, 用乙酸乙酯萃取，浓缩，用乙酸乙酯/正己烷重结晶得游离酸，收率70~80%，纯度99%。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (9)

1.一种(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸胺盐的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
a.将(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸与NR1R2R3胺化物反应，制得(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸胺盐；
b. 将(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸胺盐经钯碳氢化还原反应制得(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸胺盐；
，
其中，所述R1、R2、R3独立选自氢和烃基化合物。
2.根据权利要求1所述的(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸胺盐的合成方法，其特征在于：步骤a中，所述胺化物中R1、R2、R3独立选自C1-C6的烃基化合物；或者，所述R1为氢，R2和R3独立选自C1-C8的烃基化合物；或者R1和R2均为氢，R3选自C1-C10的烃基化合物。
3.根据权利要求2所述的(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸胺盐的合成方法，其特征在于：步骤a中，所述胺化合物为叔丁胺、二环己胺、苄胺、（S）-苯乙胺、金刚烷胺中的一种。
4.根据权利要求1所述的(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸胺盐的合成方法，其特征在于：步骤a中，所述(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸采用如下方法制得：将（2S）-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸通过Wittig反应制得，
。
5.根据权利要求4所述的(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸胺盐的合成方法，其特征在于：所述Wittig反应的反应试剂为甲氧基甲基三苯基氯化鏻，或甲氧基甲基三苯基氯化鏻与叔丁醇钾、正丁基锂、氢化钠、二异丙基氨基锂中的一种或几种的混合物。
6.根据权利要求5所述的(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸胺盐的合成方法，其特征在于：每一种反应试剂与（2S）-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸的摩尔量之比为1～3:1。
7.根据权利要求4所述的(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸胺盐的合成方法，其特征在于：所述（2S）-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸通过如下方法制得：
将L-羟基脯氨酸经过Boc保护得到N-Boc-L-羟基脯氨酸后再经氧化反应；
。
8.根据权利要求7所述的(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸胺盐的合成方法，其特征在于：所述氧化反应的反应试剂为二氯异氰尿酸钠、次氯酸钠、四甲基哌啶氮氧化物中的一种或其混合物。
9.根据权利要求1所述的(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸胺盐的合成方法，其特征在于：步骤b中，所述钯碳氢化还原反应的溶剂为水。
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