CN104418784A - 一种抗病毒药物中间体的拆分方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种抗病毒药物中间体的拆分方法，尤其涉及一种(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸的拆分方法。本发明以式Ⅱ化合物为拆分剂，

Description

一种抗病毒药物中间体的拆分方法
技术领域
本发明涉及一种抗病毒药物中间体的拆分方法，尤其涉及一种(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸的拆分方法。
背景技术
(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸是抗病毒药物的中间体。其结构式如下：
。
WO2012068234A2（申请人：Gilead Sciences, INC，公开日：2012-5-24）实施例LO，实施例LR-1，实施例NJ，实施例NK，实施例OF，实施例QK中，(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸作为中间体分别制备得到了如下结构的抗病毒药物：
，
，
，
，
，
。
WO2013075029（申请人：Gilead Sciences, INC，公开日：2013-5-23）实施例LR-1，实施例NJ，实施例NK和实施例OF中，(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸作为中间体分别制备得到了如下结构的抗病毒药物：
，
，
 。
鉴于(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸为抗病毒药物的重要中间体，而一般与其非对映异构体共存，纯度不高，所以有必要开发一种从(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸中拆分得到该中间体的方法。
发明内容
本发明提供了一种从(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸中拆分得到(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸的方法，该方法选择了合适的拆分剂，能得到高DE值的异构体。
本发明采用的技术方案为：
以式Ⅱ化合物为拆分剂，从(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸中拆分得到(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸。式Ⅱ化合物的结构式如下：
，
其中，R和R’中一个为氢，另一个为C1~C8的直链烷基或C3~C8的环烷基、苯基、苄基或苯乙基；或R和R’相同或不同的为C1~C8的直链烷基或C3~C8的环烷基、苯基、苄基或苯乙基。优选地，R和R’中其中一个为氢，另一个为甲基、乙基、异丙基、环己基、苯基、苄基或苯乙基。优选地，R和R’相同或不同的为甲基、乙基、异丙基、环己基、苯基、苄基或苯乙基。
更优选地，拆分剂的具体结构为：
，，，。
化学名分别为二环己胺，苯乙胺，甲基苯基胺，二异丙胺。
拆分剂还可以为L-苯乙胺。
一种(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸的拆分方法，反应步骤如下：
。
该方法使用(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸为原料，以式Ⅱ化合物为拆分剂，在有机溶剂存在的条件下反应，得到(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸和拆分剂的盐，即拆分盐。然后用碱和酸依次游离得到(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸。
为了提高拆分效果和拆分纯度，可以将所述拆分盐经过精制后，再用碱和酸依次进行游离。
较佳地，所述拆分剂与所述原料的质量比为0.5~1.1，
较佳地，所述反应温度为20~60℃，
较佳地，所述有机溶剂为醚类溶剂，如甲基叔丁基醚，
较佳地，所述碱为无机碱，优选氢氧化钠。所述酸为无机酸，优选盐酸。
上述 (2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸的制备路线为：
。
具体为在碱性条件下，(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(羟基甲基)-吡咯烷-2-羧酸与碘化钾反应制备。
所述碱可以为无机碱，如氢氧化钠。
本发明提供的从(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸中拆分得到异构体的拆分方法，选择了合适的拆分剂，能得到高纯度的(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种抗病毒药物中间体的制备方法进行详细说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
实施例1：
在洁净的500ml的四口烧瓶中，加入(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸15.2g (de%=65%)，120 ml甲基叔丁基醚，9.0 g二环己胺，加热至60℃。析出固体后继续保温3小时，缓慢降温至20℃，搅拌过夜。过滤，用30 ml 甲基叔丁基醚洗涤，干燥得16 g类白色固体，收率=62%, de%=94%。
实施例2：
在洁净的500ml的四口烧瓶中，加入(2S，4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸二环己胺盐16 g， 75 ml 水，75 ml甲基叔丁基醚, 加入氢氧化钠溶液调pH值，相分离。往水相加入甲基叔丁基醚，控制温度小于25℃，用盐酸溶液调节pH值，相分离，水相用甲基叔丁基醚再萃取一次。合并有机相用饱和氯化钠水溶液洗一次。收集有机层，无水硫酸钠干燥有机层。过滤，减压旋干溶剂，加入己烷和二氯甲烷，加热至60℃溶解至清液。冷却至有固体析出，降温、过滤，己烷洗涤，干燥得到9.0 g白色固体。收率=96%，de%=96%。
实施例3：
在洁净的500ml的四口烧瓶中，加入(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸7.8g (de%=65%)，60 ml甲基叔丁基醚，3.1 g L-苯乙胺，加热至60℃。析出固体后继续保温3小时，缓慢降温至20℃，搅拌过夜。过滤，用15 ml 甲基叔丁基醚洗涤，干燥得7.5 g类白色固体，收率=65%, de%=85%。
实施例4：
在洁净的500ml的四口烧瓶中，加入(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸7.8g (de%=65%)，60 ml甲基叔丁基醚，2.6 g 二异丙胺，加热至60℃。析出固体后继续保温3小时，缓慢降温至20℃，搅拌过夜。过滤，用15 ml 甲基叔丁基醚洗涤，干燥得6.5 g类白色固体，收率=60%, de%=90%。
实施例5：
在洁净的500ml的四口烧瓶中，加入(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸7.8g (de%=65%)，60 ml甲基叔丁基醚，2.7 g甲基苯基胺，加热至60℃。析出固体后继续保温3小时，缓慢降温至20℃，搅拌过夜。过滤，用15 ml 甲基叔丁基醚洗涤，干燥得6.8 g类白色固体，收率=62%, de%=92%。

Claims (5)

1.一种(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸的拆分方法，
其特征在于，使用的拆分试剂如式Ⅱ所示：
，
其中，R和R’中一个为氢，另一个为C1~C8的直链烷基或C3~C8的环烷基、苯基、苄基或苯乙基；或R和R’相同或不同的为C1~C8的直链烷基或C3~C8的环烷基、苯基、苄基或苯乙基。
2.根据权利要求1所述的拆分方法，其特征在于，R和R’其中一个为氢，另一个为甲基、乙基、异丙基、环己基、苯基、苄基或苯乙基。
3.根据权利要求1所述的拆分方法，其特征在于，R和R’相同或不同的为甲基、乙基、异丙基、环己基、苯基、苄基或苯乙基。
4.根据权利要求1所述的拆分方法，其特征在于，所述拆分剂为：
，，，。
5.根据权利要求1所述的拆分方法，其特征在于，所述反应的温度为20~60℃。
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