CN103946220A - 含有片段{2-[4-(联苯-4-基)-1h-咪唑-2-基]吡咯烷-1-羰基甲基}胺的杆状丙型肝炎病毒抑制剂 - Google Patents

含有片段{2-[4-(联苯-4-基)-1h-咪唑-2-基]吡咯烷-1-羰基甲基}胺的杆状丙型肝炎病毒抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供式(I)化合物：其中变量定义于本说明书中，或其医药学上可接受的盐，所述化合物为丙型肝炎病毒复制的抑制剂。本发明还提供包含所述化合物的医药组合物，使用所述化合物治疗丙型肝炎病毒感染的方法，以及可用于制备所述化合物的工艺和中间物。

Description

含有片段{2-[4-(联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-羰基甲基}胺的杆状丙型肝炎病毒抑制剂
技术领域
本发明涉及适用作丙型肝炎病毒(HCV)复制的抑制剂的化合物。本发明还涉及包含所述化合物的医药组合物，使用所述化合物治疗HCV感染的方法，以及适用于制备所述化合物的方法和中间物。
背景技术
最近估计全世界感染丙型肝炎病毒(HCV)的人数超过1亿7千万，包括3百万美国人。认为感染率大致为人类免疫缺陷病毒(HIV)的感染率的4至5倍。虽然在一些个体中，天然免疫反应能够战胜病毒，但在大多数情况下会建立慢性感染，导致发展肝硬化和肝细胞癌的风险增加。因此，丙型肝炎感染带来严重的公共卫生问题。
在2011年中期之前，公认的HCV护理标准涉及使用聚乙二醇化干扰素，相信其与病毒唑一起通过增强身体免疫反应来起作用。令人遗憾的是，治疗过程漫长，通常为48周，往往伴有严重不良副作用，包括抑郁、流感样症状、疲劳和溶血性贫血，并且在多达50％的患者中无效。在2011年中期，两种HCV蛋白酶抑制剂在美国获得批准与干扰素和病毒唑组合使用。尽管已报告有较好治愈率，但治疗过程仍很长并伴有不良副作用。因此，HCV治疗仍存在严重未满足的需要。
造成HCV感染的病毒已经鉴别为属于黄病毒科(family Flaviviridae)的正链RNA病毒。HCV基因组编码聚合蛋白质，聚合蛋白质在病毒生命周期期间裂解成10种个别蛋白质，包括结构蛋白质与非结构蛋白质。已显示6种非结构蛋白质(称为NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)为RNA复制所需的。详言的，NS5A蛋白似乎在病毒复制以及调节宿主细胞的生理机能方面起重要作用。也已鉴别NS5A对干扰素信号传导、细胞生长调控和细胞凋亡的作用。(Macdonald等人，普通病毒学杂志(Journal of GeneralVirology)(2004)，85，2485-2502。)预期抑制NS5A蛋白功能的化合物可提供新颖HCV治疗方法。
发明内容
在一个方面中，本发明提供抑制HCV病毒复制的新颖化合物。
因此，本发明提供一种式(I)化合物：
其中
R1选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、C3-6环烷基、杂环和杂芳基，其中C1-6烷基任选经-ORa、氨基、-SRe、杂环或杂芳基取代，C1-6烷氧基任选经-ORa取代，并且杂环任选经-ORa、氨基或-C(O)OC1-6烷基，或经一个或两个C1-3烷基或＝O取代；
R2选自氢和C1-6烷基；
R3选自氢、C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NRmRn、-C(O)C3-6环烷基和-S(O)2C1-3烷基；
或R2和R3与其所连接的氮原子一起形成杂环；
R4选自C1-6烷基、-NRbRc、-ORd、-SRe、-S(O)C1-3烷基、-S(O)2C1-3烷基、-CN、-C(O)NRaRb、杂环、杂芳基和卤基，其中C1-6烷基任选经-ORa取代；并且R5和R6为氢；
或R4和R5独立地为C1-6烷基或卤基并且R6为氢；
或R4和R5一起形成-(CH2)n-，其中n为2、3、4或5且R6为氢；
或R4和R5一起形成-O-(CH2)2-O-且R6为氢；
或R4为氢或C1-3烷基并且R5和R6一起形成-(CH2)m-，其中m为1、2、3或4；
或R4和R5各为氢并且R6为C1-6烷基；
R7选自卤基、C1-3烷基和C1-3烷氧基，其中C1-3烷基和C1-3烷氧基任选经一、二、三、四或五个卤基取代；
R8为C1-3烷基，任选经-ORh取代；
R9选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、-NRfRg、杂芳基、杂环和-CH2-杂芳基；
其中：
C1-6烷基任选经一个或两个独立地选自-ORh、-NRjRk、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)OC1-3烷基、-NHC(O)C3-6环烷基、C3-6环烷基、卤基、-NHC(O)C1-3烷基C(O)ORh、-NHC(O)C1-3烷基ORh、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基和杂环的取代基取代；
C1-6烷氧基任选经-ORh取代；
任何C3-6环烷基任选经一、二或三个独立地选自C1-3烷基、卤基、-NRaRb、-ORh和-CD3的取代基取代，其中任何C1-3烷基任选经一、二或三个卤基取代；
任何杂环任选经一、二或三个独立地选自C1-3烷基、卤基、-C(O)OC1-3烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C3-6环烷基、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)NHC3-6环烷基、-S(O)2C1-6烷基和-C(O)NH2的取代基取代；
其中任何-C(O)C1-6烷基任选经-NHC(O)OC1-3烷基、-ORh、-NRjRk或杂环取代，
任何-C(O)C3-6环烷基任选经一个或两个C1-3烷基取代，并且
任何-C(O)NHC1-6烷基任选经-ORh或C3-6环烷基取代；
任何杂芳基任选经一个或两个C1-3烷基取代；
Ra、Rb、Re、Rh、Rj、Rk、Rm和Rn各独立地为氢或C1-3烷基；
Rc为氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选经-ORa或氨基取代；
Rd为氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选经-ORh或经任选经C1-3烷基取代的杂芳基取代；
Rf为氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选经-ORh取代；
Rg选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、NRaRb和杂环，其中C1-6烷基任选经-ORh取代，并且杂环任选经一个或两个＝O取代；
R10选自氢、卤基和C1-3烷基，其中C1-3烷基任选经一、二或三个卤基或经-ORh取代；
Am为-NHC(O)-或-C(O)NH-；
a为0、1或2；并且
b为0、1或2；
或其立体异构体的医药学上可接受的盐。
如下文中所使用，短语“式(I)化合物”意谓式(I)化合物或其医药学上可接受的盐；也就是说，除非另外指示，否则此短语意谓呈游离碱形式或呈医药学上可接受的盐形式的式(I)化合物。
本发明还提供一种医药组合物，其包含本发明的化合物和医药学上可接受的载剂。另外，本发明提供一种医药组合物，其包含本发明的化合物、医药学上可接受的载剂和一或多种适用于治疗丙型肝炎病毒感染的其它治疗剂。
本发明还提供一种治疗哺乳动物的丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包含向所述哺乳动物投予治疗有效量的本发明的化合物或医药组合物。另外，本发明提供一种治疗哺乳动物的丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包含向所述哺乳动物投予本发明的化合物或医药组合物和一或多种适用于治疗丙型肝炎病毒感染的其它治疗剂。此外，本发明提供一种抑制哺乳动物的丙型肝炎病毒复制的方法，所述方法包含投予本发明的化合物或医药组合物。
在各别和不同方面中，本发明还提供适用于制备本发明的化合物的本文中所述的合成方法和中间物。
本发明还提供用于医学疗法的如本文中所述的本发明的化合物，以及本发明的化合物在制造用于治疗哺乳动物的丙型肝炎病毒感染的调配物或药物中的用途。
附图说明
所述图展示结晶(R)-5-氯-4-(6-(2-甲基-4-特戊酰基哌嗪-1-基)烟酰胺基)-2-(三氟甲氧基)-苯基硼酸的粉末x射线衍射(PXPD)图案。
具体实施方式
在其它方面中，本发明提供式(I)的HCV复制抑制剂、其医药学上可接受的盐和用于其制备的中间物。以下取代基和值意欲提供本发明的多种方面的代表性实例。这些代表性值意欲进一步定义所述方面并且不欲排除其它值或限制本发明的范畴。
在一特定方面中，R1选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、C3-6环烷基、杂环和杂芳基，其中C1-6烷基任选经-ORa、氨基、-SRe、杂环或杂芳基取代，C1-6烷氧基任选经-ORa取代，并且杂环任选经-ORa、氨基或-C(O)OC1-6烷基，或经一个或两个C1-3烷基或＝O取代。
在另一特定方面中，R1选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、C3-6环烷基、杂环和杂芳基，其中C1-6烷基任选经-ORa、氨基、-SRe、杂环或杂芳基取代，C1-6烷氧基任选经-ORa取代，并且杂环任选经-ORa、氨基或-C(O)OC1-6烷基，或经一个或两个C1-3烷基取代，其中Ra为氢或C1-3烷基。
在另一特定方面中，R1选自C1-3烷基、苯基、C5-6环烷基和杂环，其中C1-3烷基任选经-ORa取代，其中Ra为氢或C1-3烷基，并且任何杂环具有六个环原子并且任选经一个或两个C1-3烷基或＝O取代。
在另一特定方面中，R1选自C1-6烷基、苯基和杂环，其中C1-6烷基任选经-ORa取代，并且杂环具有六个环原子并且任选经-ORa或氨基或经一个或两个甲基取代。在另一特定方面中，R1选自C1-6烷基、苯基和C3--6环烷基；其中C1-6烷基任选经-ORa取代；其中Ra为氢或C1-3烷基。
在另一特定方面中，R1选自C1-6烷基、苯基和四氢吡喃基，其中C1-6烷基任选经-ORa取代；其中Ra为氢或C1-3烷基。
在另一特定方面中，R1选自任选经羟基或甲氧基取代的C1-6烷基、四氢吡喃和苯基。在另一特定方面中，R1选自C1-6烷基和苯基。
特定R1含义包括异丙基、苯基、四氢吡喃-4-基、2，6-二甲基四氢吡喃-4-基、1，1-二氧代-六氢-1λ6-硫代吡喃-4-基、氧杂环丁烷-3-基、1-羟基乙基、1-甲氧基乙基、2-羟基丙-2-基、环己基、环戊基、噻吩-2-基和呋喃-2-基甲基。
在一特定方面中，R1为C1-3烷基。
在另一特定方面中，R1为异丙基。
在另一特定方面中，R1为苯基。
在又一特定方面中，R1为四氢吡喃基。
在又一特定方面中，R1为四氢吡喃-4-基。
在一特定方面中，R2为氢或C1-6烷基。
在其它特定方面中，R2为氢或C1-3烷基；或R2为氢。
在一特定方面中，R3选自氢、C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NRmRn、-C(O)C3-6环烷基和-S(O)2C1-3烷基；或R2和R3与其所连接的氮原子一起形成杂环；
在另一特定方面中，R3选自氢、C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NRmRn、-C(O)C3-6环烷基和-S(O)2C1-3烷基；
在另一特定方面中，R3选自氢、C1-6烷基和-C(O)OC1-6烷基。
在另一特定方面中，R3为-C(O)OC1-3烷基。
在另一特定方面中，R2和R3与其所连接的氮原子一起形成杂环。
在另一特定方面中，R2和R3与其所连接的氮原子一起形成哌啶基环。
在一特定方面中，R1为C1-6烷基，R2为氢，并且R3为-C(O)OC1-6烷基。
在另一特定方面中，R1为异丙基，R2为氢，并且R3为-C(O)OCH3。
在其它特定方面中，R1为苯基并且R2和R3各为C1-3烷基；或R1为苯基，R2为氢，并且R3为-C(O)OC1-3烷基；或R1为四氢吡喃基，R2为氢，并且R3为-C(O)OC1-3烷基。
在一特定方面中，R4选自C1-6烷基、-NRbRc、-ORd、-SRe、-S(O)C1-3烷基、-S(O)2C1-3烷基、-CN、-C(O)NRaRb、杂环、杂芳基和卤基；并且R5和R6为氢；
在另一特定方面中，R4选自C1-6烷基、-NRbRc、-ORd、-SRe；并且R5和R6为氢。
在另一特定方面中，R4选自C1-6烷基、-ORd和-C(O)NRaRb并且R5和R6为氢。
在另一特定方面中，R4选自C1-3烷基和-ORd，其中C1-3烷基任选经-ORa取代，其中Ra和Rd独立地为氢或C1-3烷基；并且R5和R6为氢。
在另一特定方面中，R4选自甲基、甲氧基、氟、-CH2OCH3、-C(O)NH2、-CN、-NH2，-NH(CH3)2、-SCH3、-S(O)CH3、-S(O)2CH3、吗啉基和吡咯烷-1-基并且R5和R6为氢。
在另一特定方面中，R4选自甲基、甲氧基和-C(O)NH2，并且R5和R6为氢。
在又一特定方面中，R4为甲基或甲氧基，并且R5和R6为氢。
在另一特定方面中，R4为甲基并且R5和R6为氢。
在另一特定方面中，R4和R5独立地为C1-6烷基并且R6为氢。
在另一特定方面中，R4和R5各为氟。
在另一特定方面中，R4和R5一起形成-O-(CH2)2-O-并且R6为氢。
在又一特定方面中，R4和R5一起形成-(CH2)n-，其中n为2、3、4或5。
在其它方面中，R4为氢并且R5和R6一起形成-(CH2)m-，其中n为1或4；或R4为氢并且R5和R6一起形成-(CH2)4-。
在其它方面中，R4和R5各为氢并且R6为C1-6烷基，或R4和R5各为氢并且R6为甲基。
在一特定方面中，R7选自卤基、C1-3烷基和C1-3烷氧基，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基任选经一、二、三、四或五个卤基取代。
在另一特定方面中，R7选自卤基、C1-3烷基和C1-3烷氧基，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基经一、二或三个卤基取代。
在另一特定方面中，R7选自氟、氯、-CF3和-OCF3。
在一特定方面中，R8为C1-3烷基，任选经-ORh取代；其中Rh为氢或C1-3烷基。
在一特定方面中，R8为C1-3烷基。
在另一特定方面中，R8为甲基或羟基甲基。
在另一特定方面中，R8为甲基。
在一特定方面中，R9如式(I)中所定义。
在另一特定方面中，R9选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、-NRfRg、杂芳基、杂环和-CH2-杂芳基；其中C1-6烷基任选经一个或两个独立地选自-ORh、-NRjRk、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)OC1-3烷基、-NHC(O)C3-6环烷基、C3-6环烷基和卤基的取代基取代；C1-6烷氧基任选经-ORh取代；任何C3-6环烷基任选经一、二或三个独立地选自C1-3烷基、卤基、-NRaRb、-ORh和-CD3的取代基取代，其中任何C1-3烷基任选经一、二或三个卤基取代；任何杂环任选经一、二或三个独立地选自C1-3烷基、卤基、-C(O)OC1-3烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C3-6环烷基、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)NHC3-6环烷基、-S(O)2C1-6烷基和-C(O)NH2的取代基取代；其中任何-C(O)C1-6烷基任选经-NHC(O)OC1-3烷基、-ORh、-NRjRk或杂环取代，任何-C(O)C3-6环烷基任选经一个或两个C1-3烷基取代，并且任何-C(O)NHC1-6烷基任选经-ORh或C3-6环烷基取代；任何杂芳基任选经一个或两个C1-3烷基取代；Ra、Rb、Rh、Rj和Rk如式(I)中所定义，并且Rg选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、NRaRb和杂环，其中C1-6烷基任选经-ORh取代并且杂环任选经＝O取代。
在另一特定方面中，R9选自C1-6烷基、C3-6环烷基、-NRfRg、杂芳基、杂环和-CH2-杂芳基；其中任何杂芳基或杂环具有5或6个环原子；任何杂芳基任选经C1-3烷基取代；C1-6烷基任选经一个或两个独立地选自-ORh、-NRjRk、-NHC(O)C1-3烷基和-NHC(O)OC1-3烷基的取代基取代；任何C3-6环烷基任选经一个或两个C1-3烷基取代；任何杂环任选经一个或两个独立地选自C1-3烷基、-C(O)OC1-3烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C3-6环烷基、-C(O)NHC1-6烷基和-C(O)NHC3-6环烷基的取代基取代；其中任何-C(O)C1-6烷基任选经-NHC(O)OC1-3烷基、-ORh、-NRjRk或杂环取代；任何-C(O)C3-6环烷基任选经一个或两个C1-3烷基取代；并且任何-C(O)NHC1-6烷基任选经-ORh或C3-6环烷基取代。
在另一特定方面中，R9选自C3-4环烷基、-CH2NRjRk、-NRfRg、咪唑基、吡唑基、嘧啶基和吡咯烷基；其中C3-4环烷基任选经一个或两个C1-3烷基取代；吡咯烷基任选经甲基取代并且经选自-C(O)OC1-3烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)NHC1-6烷基的取代基取代，其中-C(O)C1-6烷基经-NHC(O)OC1-3烷基、-ORh、-NRjRk或杂环取代。
在另一特定方面中，R9选自C1-6烷基、C3-6环烷基、NRfRg，其中Rf和Rg独立地为氢或C1-3烷基、杂芳基和杂环，其中C1-6烷基任选经-ORh取代，C3-6环烷基任选经一个或两个C1-3烷基或卤基取代，任何杂芳基具有五或六个环原子，并且任何杂环具有五个环原子并且任选经一个或两个选自C1-3烷基、-C(O)OC1-3烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)NHC1-6烷基和-C(O)C1-3烷基NHC(O)OCH3的取代基取代。
在此方面中R9的例示性特定含义包括-NHCH3、环丙基、2，2-二甲基环丙基、叔丁基、3-羟基-2，2-二甲基丙基、咪唑基、2，2-二氟环丙基、2，2-二氯环丙基和在氮处经-C(O)NHCH3、-C(O)t-Bu、-C(O)CH3，-C(O)iPr、C(O)CH2OCH3、C(O)t-Bu或-C(O)CH(iPr)NHC(O)OCH3取代的2-甲基吡咯烷-2-基。
在另一特定方面中，R9选自C1-6烷基，任选经-ORh取代，其中Rh为氢或C1-3烷基；和C3-4环烷基，任选经一个或两个C1-3烷基取代。
在又一特定方面中，R9选自-NHCH3、2，2-二甲基环丙基、叔丁基和咪唑基。
在另一特定方面中，R9选自-NHCH3、环丙基、2，2-二甲基环丙基、叔丁基、3-羟基-2，2-二甲基丙基和咪唑基。
在又一方面中，R9选自环丙基、2，2-二甲基环丙基、叔丁基和3-羟基-2，2-二甲基丙基。
在一特定方面中，R10为氢、卤基、C1-3烷基，其中C1-3烷基任选经一、二或三个卤基，或经-ORh取代。
在一特定方面中，R10为氢、卤基或经一、二或三个卤基取代的C1-3烷基。
在其它特定方面中，R10为氢或卤基；或R10为氢、氯或氟；或R10为氢或-CH2OH。
在另一特定方面中，R10为-CF3。
在另一特定方面中，R10为氯。
在另一特定方面中，R10为氢。
在又一方面中，R10为-CH2OH。
在一特定方面中，a为0、1或2。
在另一特定方面中，a为1或2。
在一特定方面中，b为0、1或2。
在另一特定方面中，b为1或2。
在另一特定方面中，b为1。
在另一方面中，本发明提供式(II)化合物：
其中式(II)的变量如本文中所定义。
在另一方面中，本发明提供式(III)化合物
其中式(III)的变量如本文中所定义。
在另一特定方面中，本发明提供式(IV)化合物：
其中：
R1选自任选经羟基或甲氧基取代的C1-6烷基、四氢吡喃和苯基；
R2为氢；
R3为-C(O)OC1-6烷基；
R4为甲基或甲氧基；
R7选自氟、氯、-CF3和-OCF3；
R8独立地为甲基或羟基甲基；
R9选自-NHCH3、环丙基、2，2-二甲基环丙基、叔丁基、3-羟基-2，2-二甲基丙基和咪唑基；
R10为氢或羟基甲基；
a为1或2；并且
b为1或2；
或其医药学上可接受的盐。
在此方面中，为式(IVa)和(IVb)的化合物：
其中R1为异丙基或四氢吡喃基，R7d为氟或氯，并且R9为叔丁基或3-羟基-2，2-二甲基丙基。
在另一方面中，本发明提供式(V)化合物：
其中：
R1选自任选经羟基或甲氧基取代的C1-6烷基、四氢吡喃和苯基；
R2为氢；
R3为-C(O)OC1-6烷基；
R4为甲基或甲氧基；
R7选自氟、氯、-CF3和-OCF3；
R8独立地为甲基或羟基甲基；
R9选自-NHCH3、环丙基、2，2-二甲基环丙基、叔丁基、3-羟基-2，2-二甲基丙基和咪唑基；
R10为氢或羟基甲基；
a为1或2；并且
b为1或2；
或其医药学上可接受的盐。
在一个方面中，本发明提供以下实例1-24和表1-29的化合物。
在另一方面中，本发明提供一种选自以下化合物的化合物：
和其医药学上可接受的盐。
本文中根据如在可用套装软件中实施的IUPAC公约命名化学结构。举例而言，实例1的化合物：
由AutoNom软件(德国法兰克福市MDL信息系统有限公司(MDL InformationSystems，GmbH，Frankfurt，Germany))定名为((S)-1-{(2S，4S)-2-[4-(5′-氯-4′-{[6-((2R，5S)-2，5-二甲基-4-甲基胺甲酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-2′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯。同样，如由ChemDraw软件(马萨诸塞州剑桥珀金埃尔默公司(PerkinElmer，Inc.，Cambridge，MA))提供，所述化合物可命名为(S)-1-((2S，4S)-2-(4-(5′-氯-4′-(6-((2R，5S)-2，5-二甲基-4-(甲基胺甲酰基)哌嗪-1-基)烟酰胺基)-2′-(三氟甲氧基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯。
此外，式(I)结构中的咪唑部分以下文对于实例1的化合物的片段所说明的互变异构形式存在：
根据IUPAC公约，这些表示法使得咪唑部分的原子编号不同：(S)-3-甲基-1-((2S，4S)-4-甲基-2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯(结构A)相对于(S)-3-甲基-1-((2S，4S)-4-甲基-2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯(结构B)。应了解，尽管以特定形式展示或命名结构，但本发明也包括其互变异构体。
本发明的化合物含有一或多个手性中心，并且因此所述化合物(和其中间物)可以外消旋混合物、纯立体异构体(也就是对映异构体或非对映异构体)、立体异构体增浓混合物形式和其类似形式存在。除非另外指示，否则本文中所展示或命名的未定义手性中心处的立体化学的手性化合物意欲包括未定义立体异构中心处的任何或所有可能的立体异构体变化形式。特定立体异构体的描述或命名意谓所指示的立体异构中心具有指定立体化学，并理解除非另外指示，否则也可存在少量其它立体异构体，其限制条件为所描述或命名的化合物的效用不会因存在另一立体异构体而消除。
式(I)化合物也含有若干碱性基团(例如氨基)，并且因此所述化合物可以游离碱形式或以各种盐形式存在，例如单质子化了的盐形式、二质子化了的盐形式、三质子化了的盐形式或其混合物。除非另外指示，否则所有所述形式均包括在本发明的范畴内。
本发明还包括同位素标记的式(I)化合物，也就是说式(I)化合物的原子经置换或增浓为具有相同原子序数但原子质量不同于自然界中占优势的原子质量的原子。可并入式(I)化合物中的同位素的实例包括(但不限于)2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、35S、36Cl和18F。特别关注氚或碳-14增浓的式(I)化合物，所述化合物可用于例如组织分布研究。还特别关注氘增浓的式(I)化合物，尤其在代谢部位，预期所述化合物具有较大代谢稳定性。另外特别关注正电子发射同位素(例如11C、18F、15O和13N)增浓的式(I)化合物，所述化合物可用于例如正电子发射断层摄影法(Positron EmissionTomography，PET)研究。
定义
当描述本发明(包括其各个方面和实施例)时，除非另外指示，否则以下术语具有以下含义。
术语“烷基”意谓可为直链或分支链或其组合的单价饱合烃基。除非另有定义，否则所述烷基通常含有1至10个碳原子。代表性烷基包括例如甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(n-Pr)或(nPr)、异丙基(i-Pr)或(iPr)、正丁基(n-Bu)或(nBu)、仲丁基、异丁基、叔丁基(t-Bu)或(tBu)、正戊基、正己基、2，2-二甲基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-乙基丁基、2，2-二甲基戊基、2-丙基戊基等。
当碳原子的特定数目意欲用于特定术语时，碳原子的数目显示于所述术语之前。举例而言，术语“C1-3烷基”意谓具有1至3个碳原子的烷基，其中碳原子呈任何化学上可接受的组态，包括直链或分支链组态。
术语“烷氧基”意谓单价基团-O-烷基，其中烷基如上文所定义。代表性烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
术语“环烷基”意谓可为单环或多环的单价饱和碳环基团。除非另有定义，否则所述环烷基通常含有3至10个碳原子。代表性环烷基包括例如环丙基(cPr)、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基等。
术语“杂环(heterocycle)”、“杂环(heterocyclic)”或“杂环(heterocyclic ring)”意谓总共具有3至10个环原子的单价饱和或部分不饱和环状非芳香族基团，其中所述环含有2至9个碳环原子和1至4个选自氮、氧和硫的环杂原子。杂环基可为单环或多环(也就是稠合或桥接)。代表性杂环基包括例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吲哚啉-3-基、2-咪唑啉基、四氢吡喃基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、奎宁环基、7-氮杂莰烷基、去甲莨菪烷基等，其中连接点位于任何可利用的碳或氮环原子处。虽然上下文使得杂环基的连接点显而易见，但所述基团可替代地称为零价物质，也就是吡咯烷、哌啶、哌嗪、咪唑、四氢吡喃等。
术语“杂芳基”或“杂芳基环”意谓总共具有5至10个环原子的单价芳香族基团，其中所述环含有1至9个碳环原子和1至4个选自氮、氧和硫的环杂原子。杂芳基可为单环或多环。代表性杂芳基包括例如吡咯基、异恶唑基、异噻唑基、吡唑基、恶唑基、恶二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、吡啶基(pyridyl/pyridinyl)、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基等，其中连接点位于任何可利用的碳或氮环原子处。虽然上下文使得杂芳基的连接点显而易见，但所述基团可替代地称为零价物质，也就是吡咯、异恶唑、异噻唑、吡唑、咪唑等。
术语“卤基”意谓氟、氯、溴或碘。
术语“治疗有效量”意谓当投予需要治疗的患者时足以实现治疗的量。
如本文中所使用的术语“治疗”意谓治疗患者(例如哺乳动物，尤其人类)的疾病、病症或医学病状(例如丙型肝炎病毒感染)，其包括以下一或多者：
(a)防止疾病、病症或医学病状发生，也就是防止所述疾病或医学病状复发或预防性治疗易患所述疾病或医学病状的患者；
(b)改善疾病、病症或医学病状，也就是消除患者的疾病、病症或医学病状或使所述疾病、病症或医学病状消退，包括抵消其它治疗剂的作用；
(c)抑制疾病、病症或医学病况，也就是减慢或阻止患者的疾病、病症或医学病况的发展；或
(d)减轻患者的疾病、病症或医学病况的症状。
术语“医药学上可接受的盐”意谓适用于投予患者或哺乳动物(例如人类)的盐(例如对于既定给药方案具有可接受的哺乳动物安全性的盐)。代表性医药学上可接受的盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙烷磺酸盐、乙二磺酸盐、反丁烯二酸盐、龙胆酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、马尿酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、顺丁烯二酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、萘-1，5-二磺酸盐、萘-2，6-二磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐和羟萘甲酸盐等。
术语“其盐”意谓当酸的氢由阳离子(例如金属阳离子或有机阳离子等阳离子)置换时所形成的化合物。举例而言，阳离子可为式(I)化合物的质子化形式，也就是一或多个氨基已由酸质子化了的形式。通常，盐为医药学上可接受的盐，但不意欲投予患者的中间化合物的盐则不需要如此。
术语“氨基保护基”意谓适于防止氨基氮处发生不合需要的反应的保护基。代表性氨基保护基包括(但不限于)甲酰基；酰基，例如烷酰基，例如乙酰基和三氟乙酰基；烷氧羰基，例如叔丁氧羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，例如苯甲氧羰基(Cbz)和9-芴基甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，例如苯甲基(Bn)、三苯甲基(Tr)和1，1-二-(4′-甲氧基苯基)甲基；硅烷基，例如三甲基硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)、[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基(SEM)；等。多种保护基和其引入与去除描述于T.W.格林(Greene)和G M.瓦茨(Wuts)，有机合成中的保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis)，第3版，纽约威利出版公司(Wiley，New York)。
通用合成程序
本发明的化合物和其中间物可使用市售或按常规制备的起始物质和试剂根据以下通用方法和程序来制备。除非另外指示，否则以下流程中所使用的取代基和变量(例如R1、R2、R3、R4等)具有与本文其它部分所定义相同的含义。此外，除非另外指示，否则具有酸性或碱性原子或官能团的化合物可以盐形式使用或可以盐形式制造(在一些情况下，在特定反应中使用盐将需要在进行反应之前使用常规程序将盐转化成非盐形式，例如游离碱)。
虽然以下程序中可能展示或描述本发明的特定实施例，但所属领域的技术人员应认识到，本发明的其它实施例或方面也可使用所述程序或使用所属领域的技术人员已知的其它方法、试剂和起始物质来制备。详言的，应了解，本发明的化合物可通过多种方法途径来制备，在所述途径中反应物以不同顺序组合以在途中提供不同中间物供制造最终产物。
在一种例示性合成方法中，Am定义为-NHC(O)-的式(1-5)的化合物如流程1中所示来制备：
流程1
其中G表示基团
并且Pg表示氨基保护基。根据典型酰胺键形成条件，使苯胺中间物1-1与羧酸1-2反应，得到经保护的式1-3中间物。在一些情况下，首先将羧酸1-2转化成酸性氯化物，接着与苯胺中间物1-1反应，得到式1-3化合物。如以下实例中所示，酰胺键形成反应可利用偶合剂，例如六氟磷酸N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲盐(HATU)或1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDC)或六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基-鏻(PyBop)，任选与1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)组合。优选地，使用流程1的方法制备式1-3化合物，其中R7不存在(a为0)或R7为富含电子的取代基，例如未经取代的烷基或未经取代的烷氧基，并且在偶合剂EDC和HOAt存在下，在约50℃至约60℃的温度下进行所述反应。接着例如通过用酸处理来脱除中间物1-3的保护基，得到化合物1-4，使其与酸性氯化物在碱存在下反应或与羧酸在酰胺键形成条件下反应以制备本发明的式1-5化合物。
容易了解，最终产物1-5可替代地通过苯胺1-1与式1-2′化合物反应而直接制备
经保护的中间物1-3也可方便地通过替代方法来制备，例如流程2中所示：
流程2
在第一步骤中，使联苯苯胺1-1与氟吡啶羰基氯化物2-1在碱存在下反应，得到氟中间物2-2。接着使所述氟中间物与过量经保护的哌嗪2-3反应，得到经保护的中间物1-3。所述反应通常在碱存在下进行，同时加热到约80℃至约120℃的温度后持续约4至约48小时的时段。
制备中间物1-3的另一替代方法在钯催化剂存在下利用铃木偶合反应(Suzukicoupling reaction)(宫浦(Miyaura)和铃木(Suzuki)，化学评论(Chem.Rev.)1995，95，2457-2483)。如以下流程3中所示，任一偶合搭配物均可带有硼酸酯部分。或者，可使用硼酸试剂替代硼酸酯试剂，例如下文所述的频哪醇硼酸酯。
流程3A
如果经保护的中间物3-2由中间物3-2′替换，
那么在流程3的第一替代方案中硼酸酯3-1铃木偶合将直接得到本发明的最终化合物。
类似地，如果经保护的中间物3-4由硼酸酯中间物3-4′或等效地硼酸中间物3-4″替换，
那么流程3的第二替代初始步骤中所示的溴中间物的铃木偶合将直接得到本发明的化合物。硼酸3-4″宜以结晶形式制备。参见例如以下制备44。
用于制备本发明的最终化合物的另一适用顺序在流程3B中说明。
流程3B
其中在第一步骤中使用脯氨酸上的氮带有保护基Pg的经保护形式的铃木偶合搭配物3-1′或3-3′和带有取代基R9的中间物3-2′、3-4或3-4″形成经保护的中间物3-5。将经保护的中间物3-5(i)按惯例脱除保护基，接着(ii)与试剂HO-G反应，得到本发明的化合物。
流程3A的溴中间物3-2可例如通过如流程4中所示的芳基胺4-1与氟吡啶羰基氯化物2-1的酰胺偶合，随后与经保护的哌嗪2-3反应来制备。
流程4
或者，中间物3-2可通过如流程5中所给出的4-1与羧酸中间物1-2的反应来制备。
流程5
应容易了解，带有取代基的中间物R9可由相应经保护的化合物制备。举例而言，溴中间物3-2′可通过脱除中间物3-2的保护基，接着如流程1中与酸性氯化物或羧酸反应来制备。
制备方法流程1中所用的中间物1-1和1-2的方法在以下流程中给出。
流程6
流程6中氟烟酸6-1与经保护的哌嗪2-3反应，得到中间物1-2，通常在低于约-20℃的温度下使用例如氯化异丙基镁的格林纳试剂(Grignard reagent)进行。
联芳基苯胺中间物1-1可通过流程7的铃木偶合反应来制备，其中如所示，任一偶合搭配物均可带有硼酸酯部分。
流程7
流程3和7的铃木反应中所用的中间物3-1和3-3可例如流程8和9中所述来制备。
流程8
X表示溴或氯的试剂8-1与经保护的脯氨酸羧酸8-2反应，得到中间物8-3，使其在过量乙酸铵存在下转化为中间物8-4。所述闭环反应通常在约100℃与约120℃之间的温度下进行，持续约4至约24小时的时段。为得到化合物3-3，通常脱除中间物8-4的保护基并且使其与试剂HO-G偶合，得到化合物3-3。
最后，流程3的硼酸酯中间物可由相应溴化合物制备。举例而言，为得到硼酸酯中间物3-1，如流程9中所示，使中间物3-3与双(频哪醇根基)二硼9-1在钯催化剂存在下反应。
流程9
类似地，硼酸酯中间物3-4可通过溴中间物3-2与二硼9-1在类似条件下反应来制备。此外，硼酸铃木偶合搭配物也可由相应溴化合物通过与硼酸酯在例如氯化异丙基镁的格林纳试剂存在下反应来制备。参见例如以下制备44。
变量Am定义为-C(O)NH-的式10-5化合物通过类似于上述方法的方法来制备。一种制备式10-5化合物的例示性方法展示于流程10中。
流程10
酸10-1与氨基吡啶10-2在酰胺键形成条件下反应，得到经保护的式10-3中间物，接着脱除保护基并且如流程1中与酸性氯化物或羧酸反应，得到本发明的最终化合物。
流程10的中间物可通过常规合成反应来制备。举例而言，联芳基酸10-1可如流程11中所示通过硼酸酯中间物3-1与溴苯甲酸酯11-1的铃木偶合，随后水解(未展示)为酸，得到联芳基酸来制备。
流程11
或者，式10-3化合物可通过流程12中所说明的反应来制备：
流程12
或者，通过溴中间物3-3与12-1的硼酸酯或硼酸类似物的铃木偶合反应来制备。
类似于以上流程3中所述的方法，如果经保护的中间物12-1由中间物12-1′替换，
那么流程12的反应将直接得到本发明的最终化合物。
溴中间物12-1可通过如流程13中所说明的溴-苯甲酸13-1与中间物10-2的酰胺偶合来制备。
流程13
并且相应中间物12-1′通过脱除12-1的保护基并且与适当酸性氯化物或羧酸反应而由12-1制备。
最后，如流程14中所示，胺中间物10-2方便地由经硝基取代的氯吡啶制备，使经硝基取代的氯吡啶与经保护的哌嗪2-3反应，得到经保护的中间物14-2。
流程14
将硝基还原为胺，得到中间物10-2。
关于制备本发明的代表性化合物或其中间物的特定反应条件和其它程序的细节描述于以下实例中。
因此，在本发明的一个方法方面中，本发明提供上述流程1-14的方法和其变化形式以及以下例示的方法。
在一特定方法方面中，本发明提供一种流程3B中所说明的方法，所述方法包含：(a)使经保护的溴中间物3-3′与硼酸酯3-4′或硼酸3-4″中间物反应，得到经保护的中间物3-5；(b)脱除中间物3-5的保护基，和(c)使脱除保护基的中间物与试剂HO-G反应，得到本发明的式(II′)化合物或其医药学上可接受的盐。此方面包括一种式(II′)化合物的方法，其中R1为C1-6烷基或四氢吡喃，R2为氢，R3为-C(O)OC1-6烷基，R4为甲基或甲氧基，R5和R6皆为氢，R7为氟、氯或-OCF3，R8为甲基，R9为叔丁基或3-羟基-2，2-二甲基丙基，a为1或2，并且b为1。在一特定方面中，步骤(a)中使用硼酸3-4″。
此外应了解，本发明涵盖通过合成方法(例如上文和下文所述者)或通过代谢过程(包括人体或动物体活体内或活体外发生的代谢过程)制备的式(I)化合物。
医药组合物
本发明的化合物和其医药学上可接受的盐通常以医药组合物或调配物的形式使用。所述医药组合物可由任何可接受的投药途径投予患者，包括(但不限于)经口、经直肠、经阴道、经鼻、吸入、局部(包括经皮)和不经肠投药模式。
因此，在本发明的一个组合物方面中，本发明涉及一种包含医药学上可接受的载剂或赋形剂和式(I)化合物的医药组合物，其中如上文所定义，“式(I)化合物”意谓式(I)化合物或其医药学上可接受的盐。需要时，所述医药组合物任选可含有其它治疗剂和/或调配剂。当论述组合物和其用途时，“本发明的化合物”在本文中也可称为“活性剂”。如本文中所使用，术语“本发明的化合物”意欲包括由式(I)涵盖的所有化合物以及式(II)、(II′)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)和(V)中所体现的物质和其医药学上可接受的盐。
本发明的医药组合物通常含有治疗有效量的本发明的化合物。然而，所属领域的技术人员应认识到，医药组合物可含有大于治疗有效量(也就是总组合物)或小于治疗有效量(也就是，经设计用于多次投药来达成治疗有效量的个别单位剂量)。
通常，所述医药组合物将含有约0.1重量％至约95重量％的活性剂；优选为约5重量％至约70重量％；并且更佳为约10重量％至约60重量％的活性剂。
任何常规载剂或赋形剂均可用于本发明的医药组合物中。对特定载剂或赋形剂或载剂或赋形剂的组合的选择将视用于治疗特定患者或特定类型的医学病况或疾病病状的投药模式而定。就此而言，适合于特定投药模式的医药组合物的制备完全在熟习医药技术者的范畴内。另外，本发明的医药组合物中所使用的载剂或赋形剂可购得。通过进一步说明，常规调配技术描述于雷明顿：药学技术与实践(Remington：The Science andPractice of Pharmacy)，第20版，马里兰州巴尔的摩利平科特·威廉斯和怀特出版公司(Lippincott Williams&White，Baltimore，Maryland)(2000)；和H.C.安塞尔(Ansel)等人，医药剂型和药物递送系统(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)，第7版，马里兰州巴尔的摩利平科特·威廉斯和怀特出版公司(Lippincott Williams&White，Baltimore，Maryland)(1999)中。
可充当医药学上可接受的载剂的物质的代表性实例包括(但不限于)以下各物：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素，例如微晶纤维素和其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原质水；等张生理食盐水；林格氏溶液(Ringer′s solution)；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；和医药组合物中所采用的其它无毒相容性物质。
医药组合物通常通过充分并且精细混合或掺合活性剂与医药学上可接受的载剂和一或多种任选选用的成份来制备。接着可使用常规程序和设备将所得均匀掺合的混合物成形为片剂、胶囊、丸剂等或装载于其中。
本发明的医药组合物优选以单位剂型封装。术语“单位剂型”是指适合于向患者给药的物理离散单元，也就是每单位含有预定量的活性剂，所述量经计算以单独或与一或多个额外单位组合而产生所需治疗效果。举例而言，所述单位剂型可为胶囊、片剂、丸剂等，或适合于不经肠投药的单位封装。
在一个实施例中，本发明的医药组合物适合于经口投药。适合于经口投药的医药组合物可呈胶囊、片剂、丸剂、锭剂、药包(cachets)、糖衣药丸、散剂、颗粒形式；或呈水性或非水性液体中的溶液或悬浮液形式；或呈水包油或油包水液体乳液形式；或呈酏剂或糖浆形式；等；每一者含有预定量的本发明的化合物作为活性成份。
当意欲用于以固体剂型(也就是呈胶囊、片剂、丸剂形式和其类似形式)经口投药时，本发明的医药组合物通常将包含活性剂和一或多种医药学上可接受的载剂，例如柠檬酸钠或磷酸二钙。任选或或者，所述固体剂型还可包含：填充剂或增量剂，例如淀粉、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶(acacia)；保湿剂，例如甘油；崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和/或碳酸钠；溶解延迟剂，例如石蜡；吸收促进剂，例如季铵化合物；湿润剂，例如鲸蜡醇和/或单硬脂酸甘油酯；吸收剂，例如高岭土和/或膨润土；润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和/或其混合物；着色剂；和缓冲剂。
释放剂、湿润剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香化剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于本发明的医药组合物中。医药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，例如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基甲氧苯、丁基化羟基甲苯、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。用于片剂、胶囊、丸剂等的包衣剂包括用于肠溶衣的包衣剂，例如邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸甲基丙烯酸酯共聚物、偏苯三酸乙酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、丁二酸乙酸羟丙基甲基纤维素等。
本发明的医药组合物也可使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素或其它聚合物基质、脂质粒和/或微球体来调配以缓慢释放或控制释放活性剂。另外，本发明的医药组合物可任选含有乳浊剂并且可经调配以使其任选以延迟方式仅或优先在肠胃道的某一部分中释放活性成份。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。活性剂也可呈微囊封形式，适当时具有一或多种上述赋形剂。
适合于经口投药的液体剂型包括(以实例说明)医药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。液体剂型通常包含活性剂和惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、油酸、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯和其混合物。或者，某些液体调配物可以例如通过喷雾干燥转换为散剂，所述散剂用于通过常规程序制备固体剂型。
除活性成份外，悬浮液亦可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇及脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂及黄蓍胶及其混合物。
本发明的化合物还可不经肠投予(例如通过静脉内、皮下、肌肉内或腹膜内注射)。对于不经肠投药，通常将活性剂与适合于不经肠投药的媒剂混合，所述媒剂包括例如无菌水溶液、生理食盐水、低分子量醇(例如丙二醇)、聚乙二醇、植物油、明胶、脂肪酸酯(例如油酸乙酯)等。不经肠调配物也可含有一或多种抗氧化剂、增溶剂、稳定剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、缓冲剂或分散剂。可通过使用无菌可注射介质、杀菌剂、过滤、照射或加热使这些调配物无菌。
或者，本发明的医药组合物经调配用于通过吸入投药。适合于通过吸入投药的医药组合物通常将呈气溶胶或散剂的形式。所述组合物通常使用熟知的传递装置(例如定剂量吸入器、干粉吸入器、雾化器或类似传递装置)来投予。
当使用加压容器通过吸入投药时，本发明的医药组合物通常将包含活性成份和适合的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适合的气体。另外，医药组合物可呈胶囊或药筒(由例如明胶制成)的形式，包含本发明的化合物和适用于散剂吸入器的散剂。适合的散剂基质包括例如乳糖或淀粉。
本发明的化合物还可使用已知的经皮传递系统和赋形剂经皮投予。举例而言，可将活性剂与渗透增强剂(例如丙二醇、聚乙二醇单月桂酸酯、氮杂环烷-2-酮等)混合，并且并入贴片或类似传递系统中。需要时，包括胶凝剂、乳化剂和缓冲剂的其它赋形剂可用于所述经皮组合物中。
以下非限制性实例说明本发明的代表性医药组合物。
经口固体剂型
在任选加热的情况下将本发明化合物溶解于酸化到pH≤2的聚乙二醇中，形成包含10％w/w或40％w/w活性剂的溶液。所述溶液喷雾干燥形成散剂。所得散剂装入例如明胶或羟丙基甲基纤维素胶囊的胶囊中，提供每个胶囊分别14mg或56mg活性剂的单位剂量。
经口液体调配物
本发明化合物(100mg)添加到乙醇(5mL)、丙二醇(10mL)和聚乙二醇(25mL)的混合物中。一旦实现溶解，添加酸化蒸馏水(足量至100mL)，提供浓度为1mg/mL活性剂的液体调配物。
脂质乳液调配物
包含本发明化合物(10％)、油酸(78％)、聚乙二醇(10％)和聚山梨酸酯20(2％)w/w的脂质乳液调配物是通过添加本发明化合物到其余成分的混合物中来形成。
脂质乳液调配物
包含本发明化合物(10％)和油酸(90％)w/w的脂质乳液调配物是通过添加本发明化合物到油酸中来形成。
微乳液调配物
将本发明化合物(1g)溶解于乙醇(2mL)、丙二醇(2mL)、聚乙二醇400(4mL)和聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯(4mL)的混合物中。添加酸化蒸馏水(足量至100mL)，形成自乳化微乳液调配物。
效用
在HCV复制子分析中，已显示本发明的化合物抑制病毒复制，并且因此预期其适用于治疗丙型肝炎病毒感染。
因此，在一个方面中，本发明提供一种抑制哺乳动物(例如人类)的丙型肝炎病毒复制的方法，所述方法包含向所述哺乳动物投予治疗有效量的本发明的化合物或包含医药学上可接受的载剂和本发明的化合物的医药组合物。
本发明进一步提供一种治疗哺乳动物(例如人类)的丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包含向所述哺乳动物投予治疗有效量的本发明的化合物或包含医药学上可接受的载剂和本发明的化合物的医药组合物。
本发明的化合物可通过抑制由HCV基因组编码的NS5A蛋白的功能来抑制病毒复制。因此，在一个方面中，本发明提供一种抑制哺乳动物的HCV的NS5A蛋白的方法，所述方法包含向所述哺乳动物投予本发明的化合物或组合物。
当用于治疗HCV感染时，本发明的化合物通常将以单次日剂量或以多次剂量每天经口投予，但可使用其它投药形式。每一剂量投予的活性剂的量或每天投予的总量通常将由医师根据相关情况来确定，所述情况包括待治疗的病况、所选择的投药途径、所投予的实际化合物和其相对活性、个别患者的年龄、体重和反应、患者的症状严重性等情况。
适合于治疗HCV感染的剂量范围将为每天约1mg至约2000mg活性剂，包括对于平均70kg人类而言每天约5mg至约300mg和每天约10mg至约200mg活性剂。
组合疗法
本发明的化合物还可与一或多种通过相同机制或通过不同机制起作用以实现HCV治疗的药剂组合使用。适用于组合疗法的药剂类别包括(但不限于)HCV NS3蛋白酶抑制剂、HCV NS5B核苷和非核苷聚合酶抑制剂、解螺旋酶抑制剂、NS4B蛋白抑制剂、HCV病毒进入抑制剂、亲环素(cyclophyllin)抑制剂、类铎受体(toll-like receptor)激动剂、热休克蛋白抑制剂、干扰RNA、反义RNA、HCV内部核糖体进入位点(IRES)抑制剂、硫唑立特(thiazolides)、核苷类似物(例如病毒唑和相关化合物)、干扰素和其它免疫调节剂、肌苷5′-单磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂和其它NS5A蛋白抑制剂。用于通过任何其它机制抑制HCV复制的药剂也可与本发明的化合物组合使用。
可用于组合疗法中的HCV NS3蛋白酶抑制剂包括(但不限于)(特拉匹韦(telaprevir)，VX-950)、博赛匹韦(boceprevir)(SCH-503034)、西姆匹韦(simeprevir)(TMC-435)、那拉匹韦(narlaprevir)(SCH-900518)、瓦尼匹韦(vaniprevir)(MK-7009)、达诺匹韦(danoprevir)(ITMN-191、R-7227)、BI-201335、ABT-450/r、奥苏那匹韦(asunaprevir)(BMS-650032)、GS-9256、GS-9451、索伐普韦(sovaprevir)(ACH-1625)、ACH-2684、BMS-605339、VX-985、PHX-1766、BMS-791325、IDX-320和MK-5172。
HCV NS5B核苷聚合酶抑制剂的实例包括(但不限于)美西他滨(mericitabine)(RG7128)、IDX-184、索法布韦(sofosbuvir)(GS-7977、PSI-7977)、PSI-7851、PSI-938、BMS-986094(INX-189、INX-08189)、RG7348、MK-0608、TMC-649128、HCV-796和ALS-2200(VX-135)，而非核苷HCV NS5B聚合酶抑制剂包括(但不限于)非立布韦(filibuvir)(PF-8685540)、特格布韦(tegobuvir)(GS-9190)、VX-222、VX-759、赛拓布韦(setrobuvir)(ANA-598)、ABT-072、ABT-333、BI-207127、BMS-791325、MK-3281、IDX-37、BMS-824393、TMC-647055。
多种具有抗病毒、抗增殖或免疫调节作用的干扰素和聚乙二醇化干扰素(包括α、β、ω和γ干扰素)可与本发明的化合物组合。代表性实例包括(但不限于)A(干扰素-α2b)、(干扰素-γ-1b)、Alferon N、Roferon-A(干扰素α-2a)、(聚乙二醇化干扰素-α2b)、Alfaferone、(聚乙二醇化干扰素α-2a)、Alfanative(干扰素α)、ZalbinTM(alb干扰素α-2b)、(干扰素alfacon-1)、Omega(ω干扰素)、LocteronTM(干扰素α)、PEG-rIL-29(聚乙二醇化干扰素λ)和(干扰素β-1a)。
核苷类似物抗病毒剂包括(但不限于)病毒唑()和韦拉咪定(Viramidine)(特利韦林(taribavirin))。干扰素与病毒唑也以试剂盒形式提供，所述试剂盒包括例如(但不限于)(干扰素α-2b/病毒唑)和(聚乙二醇化干扰素α-2b/病毒唑)。
通过其它机制起作用的适用化合物包括(但不限于)：亲环素抑制剂，例如DEB-025、SCY-635、NIM-811以及环孢素和衍生物；类铎受体激动剂，例如雷西莫特(resiquimod)、IMO-2125和ANA-773；HCV病毒进入抑制剂，例如西瓦思(civacir)；硫唑立特，例如硝唑尼特(nitazoxanide)；和广谱病毒抑制剂，例如肌苷-5′-单磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂。
另外，本发明的化合物可与NS5A抑制剂组合，例如达拉特韦(daclatasvir)(BMS-790052)、AZD-7295、PPI-461、PPI-1301、GS-5885、GSK2336805、ABT-267、ACH-2928、ACH-3102、EDP-239、IDX-719、MK-8742或PPI-668。
因此，在另一方面中，本发明提供一种用于治疗丙型肝炎病毒感染的治疗性组合，所述组合包含本发明的化合物和一或多种适用于治疗HCV的其它治疗剂。举例而言，本发明提供一种组合，其包含本发明的化合物和一或多种选自HCV NS3蛋白酶抑制剂、HCV NS5B核苷和非核苷聚合酶抑制剂、干扰素和聚乙二醇化干扰素、亲环素抑制剂、HCV NS5A抑制剂和病毒唑和相关核苷类似物的药剂。因此，还提供一种医药组合物，其包含本发明的化合物和一或多种适用于治疗HCV的其它治疗剂。
此外，在一方法方面中，本发明提供一种治疗哺乳动物的丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包含向所述哺乳动物投予本发明的化合物和一或多种适用于治疗HCV的其它治疗剂。
在另一方法方面中，本发明提供一种抑制哺乳动物的丙型肝炎病毒复制的方法，所述方法包含向所述哺乳动物投予本发明的化合物和一或多种适用于抑制丙型肝炎病毒复制的其它治疗剂。
举例而言，在一个方法方面中，本发明提供一种治疗哺乳动物的丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包含向所述哺乳动物投予本发明的化合物、干扰素或聚乙二醇化干扰素和病毒唑。
在另一例示性方法方面中，本发明提供一种治疗哺乳动物的丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包含向所述哺乳动物投予本发明的化合物、干扰素或聚乙二醇化干扰素、病毒唑和HCV NS3蛋白酶抑制剂。
在另一方法方面中，本发明提供一种治疗哺乳动物的丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包含向所述哺乳动物投予本发明的化合物、HCV NS3蛋白酶抑制剂和病毒唑。
适用于其它方法方面中的其它全口服组合疗法包括例如本发明的化合物和HCVNS3蛋白酶抑制剂；本发明的化合物和HCV NS5B核苷聚合酶抑制剂；本发明的化合物、HCV NS5B核苷聚合酶抑制剂和病毒唑；本发明的化合物、HCV NS3蛋白酶抑制剂和HCV NS5B核苷聚合酶抑制剂；本发明的化合物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、HCV NS5B核苷聚合酶抑制剂和病毒唑；本发明的化合物、HCV NS3蛋白酶抑制剂和HCV NS5B非核苷聚合酶抑制剂；和本发明的化合物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、HCV NS5B非核苷聚合酶抑制剂和病毒唑。
在另一方法方面中，本发明提供一种抑制哺乳动物的丙型肝炎病毒复制的方法，所述方法使用本发明的化合物与如上文所述的其它药剂的组合。
当用于组合疗法时，所述药剂可经调配于如上文所揭示的单一医药组合物中，或所述药剂可提供于同时或在各别时间由相同或不同投药途径投予的各别组合物中。当分别投予时，所述药剂的投予时间足够接近，以便提供所需治疗效应。所述组合物可分别封装，或可封装在一起作为试剂盒。试剂盒中的两种或两种以上治疗剂可由相同投药途径或不同投药途径投予。
最后，本发明的化合物还可用作研究工具，例如用于发现新颖HCV NS5A蛋白抑制剂或解释HCV复制机制。
如以下实例中所述，在HCV复制子分析中已证明本发明的化合物为HCV复制的有效抑制剂。
实例
提供以下合成和生物实例来说明本发明，并且不以任何方式将其解释为限制本发明的范畴。在以下实例中，除非另有指示，否则以下缩写具有以下含义。未在下文定义的缩写具有其公认的含义。
试剂和溶剂是购自商业供应商(奥德里奇(Aldrich)、福禄克(Fluka)、西格玛(Sigma)等)，并且不经进一步纯化即可使用。除非另外规定，否则反应在氮气气氛下进行。反应混合物的进程是通过薄层色谱(TLC)、分析型高效液相色谱(分析型HPLC)和质谱法来监测。反应混合物如在每一反应中明确地描述而逐步完成；通常其通过萃取和例如温度和溶剂依赖性结晶和沉淀的其它纯化方法来进行纯化。另外，常规地通过制备型HPLC纯化反应混合物，通常使用C18或BDS管柱填充物和常规洗脱剂。典型制备型HPLC条件如下文所述。
反应产物的表征常规地通过质谱法和1H-NMR光谱测定法进行。对于NMR分析，将样品溶解于氘化溶剂(例如CD3OD、CDCl3或d6-DMSO)中，并且用瓦里安双子星(VarianGemini)2000仪器(400MHz)在标准观察条件下获取1H-NMR光谱。通过电喷雾电离法(ESMS)，使用Applied Biosystems(加利福尼亚州福斯特城(Foster City，CA))型号API150EX仪器或安捷伦(Agilent)(加利福尼亚州帕洛阿尔托(Palo Alto，CA))型号1200LC/MSD仪器进行化合物的质谱鉴定。
通用制备型HPLC条件
将粗化合物以约50mg/mL溶解于1∶1水：乙酸中。使用2.1×50mm C18管柱进行4分钟分析规模测试操作，接着使用100μL注射以基于分析规模测试操作的％B滞留的梯度进行15分钟或20分钟制备规模操作。精确梯度具有样品依赖性。用21×250mm C18管柱和/或21×150mm C14管柱检查具有相近操作杂质的样品以获得最佳分离。通过质谱分析鉴别含有所需产物的洗脱份。
分析型HPLC
方法A
方法B
制备1：(R)-4-[5-(4-溴-2-氯-5-三氟甲氧基-苯基胺甲酰基)-吡啶-2-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
(a)4-溴-2-氯-5-三氟甲氧基-苯胺
向4-溴-3-三氟甲氧基-苯胺(2.0g，7.8mmol)于ACN(60mL)中的混合物中缓慢添加N-氯丁二酰亚胺(1.0g，7.8mmol)于ACN(40mL)中的溶液。在60℃下加热反应混合物过夜并且用乙酸乙酯/水萃取。经硫酸钠干燥有机层并且通过急骤色谱(40g管柱，100％己烷至10％EtOAc：己烷)纯化，产生呈橙色油状物的所需产物(1.4g，64％产率)。
(b)N-(4-溴-2-氯-5-三氟甲氧基-苯基)-6-氟-烟酰胺
向上一步骤的产物(1.2g，4.1mmol)于DCM(5mL)中的溶液中缓慢添加2-氟吡啶-5-羰基氯化物(0.66g，4.1mmol)于DCM(3mL)中的溶液并且添加20滴DMA。浓缩反应混合物，形成微黄色固体(2g)。(m/z)：C13H6BrClF4N2O2的[M+H]+计算值为412.92，414.92，实验值为413，415。
(c)(R)-4-[5-(4-溴-2-氯-5-三氟甲氧基-苯基胺甲酰基)-吡啶-2-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸 叔丁酯
向上一步骤的产物(999mg，2.42mmol)于N，N-二异丙基乙胺(0.84mL，4.83mmol)与DMSO(0.86mL，12.08mmol)的混合物中的反应混合物中添加(R)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(726mg，3.62mmol)并且在120℃下加热反应混合物过夜并用乙酸乙酯/水萃取。经硫酸钠干燥有机层并且在真空下浓缩。将深色油状物溶解于少量DCM中并且通过硅胶色谱(24g管柱，0-40％乙酸乙酯：己烷)纯化，产生呈白色固体状的标题中间物(916mg，64％产率)。(m/z)：C23H25BrClF3N4O4的[M+H]+计算值为593.07，595.07，实验值为595.4。
制备2：(R)-4-[5-(4-溴-2-氯-5-三氟甲氧基-苯基胺甲酰基)-吡啶-2-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照制备1步骤(c)的程序，用(2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(777mg，3.62mmol)替换(R)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，制备呈淡黄色固体状的标题中间物(1118mg，76％产率)。(m/z)：C24H27BrClF3N4O4的[M+H]+计算值为607.09，609.08，实验值为609.3。
制备3：(S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸
经15分钟将氯甲酸甲酯(14.5mL，0.188mol)添加至经冷却(0-6℃)的(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(20.0g，0.171mol)、NaOH(6.80g，0.171mol)和碳酸钠(18.1g，0.171mol)于水(200mL)中的混合物中。去除冷却浴并且在周围温度下搅拌混合物过夜。将浓HCl水溶液(30mL)添加至反应混合物中以将pH值调整至约1。形成固体并且搅拌混合物90分钟。过滤混合物并且在40℃下在减压下干燥固体过夜，得到标题中间物(27.8g，93％产率)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)4.87(br.s，4H)，4.05(d，J＝5.49，1H)，3.65(s，3H)，2.25-2.05(m，1H)，0.98(d，J＝6.87，3H)，0.94(d，J＝6.87，3H)。
制备4：4-(4-溴-苯基)-2-((2S，4S)-4-甲基-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑
(a)(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁酯
在氮气下向对溴苯甲酰甲基溴化物(242mg，0.87mmol)于DCM(1.5mL)和DMA(1.5mL)中的混合物中添加(2S，4S)-4-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯(200mg，0.87mmol)和N，N-二异丙基乙胺(531.8μL，3.05mmol)并且在35℃下搅拌所得混合物3小时，在真空下浓缩，溶解于DCM(30mL)中，并且用水(2×5ml)洗涤。经硫酸镁干燥有机层，过滤并且在真空下浓缩，得到标题中间物。
(b)(2S，4S)-2-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将上一步骤的产物溶解于甲苯20.0mL)中，添加乙酸铵(1.345g，17.45mmol)，并且在95℃下搅拌所得混合物过夜，浓缩并且通过硅胶色谱(24g，0-80％EtOAc/己烷))纯化，产生标题产物(265mg)，(m/z)：C19H24BrN3O2的[M+H]+计算值为406.11，408.11，实验值为408.5。
(c)4-(4-溴-苯基)-2-((2S，4S)-4-甲基-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑
用4M HCl的1，4-二噁烷溶液(2.0mL)处理上一步骤的产物1小时并且通过旋转蒸发浓缩，得到标题中间物的二盐酸盐(224mg，68％产率)。(m/z)：C14H16BrN3的[M+H]+计算值为306.06，308.06，实验值为306.3。
制备5：((S)-1-{(2S，4S)-2-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
在DMA(2mL)中搅拌(S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(103mg，0.59mmol，制备3)与HATU(270mg，0.71mmol)的混合物10分钟，接着添加4-(4-溴-苯基)-2-((2S，4S)-4-甲基-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑二盐酸盐(224mg，0.59mmol，制备4)和N,N-二异丙基乙胺(0.31mL，1.8mmol)。在室温下搅拌所得混合物过夜，用乙酸乙酯稀释(50mL)，并且用水(2×5mL)洗涤。经硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩并且通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化。合并含有所需产物的洗脱份并浓缩，产生标题化合物(183mg，66％产率)，(m/z)：C21H27BrN4O3的[M+H]+计算值为463.13，465.12，实验值为465.3。
制备6：[(S)-2-甲基-1-((2S，4S)-4-甲基-2-{4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲酯
向((S)-l-{(2S，4S)-2-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-l-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯(183mg，0.39mmol；制备5)和4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]二[[1，3，2]二氧杂硼杂环戊基](120mg，0.47mmol)于1，4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加乙酸钾(56mg，0.59mmol)。用氮气对所得混合物充气，添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(27mg，0.033mmol)，并且对反应混合物加盖并在100℃下加热过夜。使反应物冷却到室温并且分配于EtOAc(50mL)与水(10mL)之间。用水(5mL)、盐水(2mL)洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，产生深棕色油状物，通过硅胶色谱(24g硅胶，0-100％EtOAc/己烷)纯化。合并含有所需产物的洗脱份并干燥，产生呈白色泡沫状的标题化合物(94mg，47％产率)。(m/z)：C27H39BN4O5的[M+H]+计算值为511.30，实验值为511.7。
制备7：(2S，5R)-4-[5-(4-溴-2-氯-5-三氟甲基-苯基胺甲酰基)-吡啶-2-基]-2，5-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向5-氨基-2-溴-4-氯三氟甲苯(466mg，1.70mmol)溶解于DCM(1mL)中的溶液中缓慢添加2-氟吡啶-5-羰基氯化物(270mg，1.70mmol)于DCM(1mL)中的溶液。添加数滴DMA并且浓缩反应混合物，形成呈紫色固体状的N-(4-溴-2-氯-5-三氟甲基-苯基)-6-氟-烟酰胺。
用N，N-二异丙基乙胺(0.5mL，3mmol)、DMSO(0.5mL，7mmol)和(2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(273mg，1.27mmol)处理来自上一步骤的一半固体并且在120℃下加热反应混合物过夜，通过旋转蒸发浓缩，溶解于少量DCM中并且通过硅胶色谱(0-50％乙酸乙酯：己烷)纯化，产生呈黄色固体状的标题中间物(288mg，29％产率)。(m/z)：C24H27F4N4O4的[M+H]+计算值为591.09，593.09，实验值为593.2。
制备8：((S)-1-{(S)-8-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-1，4-二氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬烷-7-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
(a)(2S，4R)-4-羟基-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯
向(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸甲酯于无水DCM(200mL)中的溶液中添加(S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(10g，55mmol)、HATU(24g，63.25mmol)和三乙胺(16.7g，165mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。添加DCM(200mL)并且用盐水洗涤溶液，干燥，浓缩并且通过硅胶管柱色谱(用石油醚∶EtOAc10∶1至1∶4洗脱)纯化，产生呈黄色油状物的标题中间物(20g)。(m/z)：C13H22N2O6的[M+H]+计算值为303.15，实验值为303.1。
(b)(S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-氧代-吡咯烷-2-甲酸甲酯
向上一步骤的产物(15g，50mmol)于DCM(500mL)中的溶液中添加DMP(60g)并且在室温下搅拌反应混合物过夜，用饱和碳酸氢钠(3×100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥，浓缩并且通过硅胶管柱色谱(用石油醚∶EtOAc1∶2洗脱)纯化，得到呈黄色油状物的标题中间物(7.5g，50％产率)。(m/z)：C13H20N2O6的[M+H]+计算值为301.13，实验值为301.1。
(c)(S)-7-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-1，4-二氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬烷-8- 甲酸甲酯
向上一步骤的产物(7.5g，24.9mmol)于甲苯(100mL)中的溶液中添加乙-1，2-二醇(7.75g，125mol)和4-甲基苯磺酸(860mg，5mmol)并且在回流下搅拌混合物过夜。添加乙酸乙酯(300mL)并且用饱和碳酸氢钠洗涤溶液，干燥，浓缩并且通过硅胶管柱色谱(用洗脱石油醚∶EtOAc1∶1)纯化，得到呈黄色固体状的标题中间物(3.5g，41％产率)。(m/z)：C15H24N2O7的[M+H]+计算值为345.16，实验值为345.1。
(d)(S)-7-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-1，4-二氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬烷-8- 甲酸
将氢氧化锂(730mg，30.5mmol)添加至上一步骤的产物(3.0g，7.1mmol)于THF(40mL)和水(30mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物3小时并且用EtOAc(2×10mL)洗涤。用2M HCl将水层调整至pH1并且用EtOAc(4×50mL)萃取；合并各部分，干燥并浓缩，产生呈白色固体状的产物(3g，89％产率)。(m/z)：C14H22N2O7的[M+H]+计算值为331.14，实验值为331.1。
(e)(S)-7-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-1，4-二氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬烷-8- 甲酸2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙酯
向上一步骤的产物(2.7g，8.17mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加2-溴-1-(4-溴-苯基)-乙酮(2.5g，8.99mmol)和碳酸铯(5.3g，16.34mmol)并且在室温下搅拌反应混合物4小时。添加乙酸乙酯(150mL)并且用盐水(3×20mL)洗涤溶液，干燥，过滤，浓缩并且通过硅胶管柱色谱(用0％至50％EtOAc的石油醚溶液洗脱)纯化，得到呈黄色固体状的标题中间物(1.6g，37％产率)。(m/z)：C22H27BrN2O8的[M+H]+计算值为527.11，529.10，实验值为527.0，529.0。
(f)((S)-1-{(S)-8-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-1，4-二氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬烷-7-羰 基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
向上一步骤的产物(1.5g，2.84mmol)于甲苯(50mL)中的溶液中添加乙酸铵(3.3g，42.7mmol)并且在回流下搅拌溶液过夜。添加乙酸乙酯(100mL)并且用盐水(3×20mL)洗涤溶液，干燥，过滤，浓缩并且通过硅胶管柱色谱(用0％至50％EtOAc的石油醚溶液洗脱)纯化，得到呈黄色固体状的标题中间物(1.0g，69％产率)。(m/z)：C22H27BrN4O5的[M+H]+计算值为507.12，509.11，实验值为507.0，509.0。1H NMR(CH3OD，400)δ(ppm)7.58-7.52(m，2H)，7.49-7.42(m，2H)，7.31(s，1H)，5.18-5.11(m，1H)，4.17-3.78(m，7H)，3.63(s，3H)，2.52-2.42(m，2H)，2.01-1.92(m，1H)，0.92-0.82(m，6H)。
制备9：((S)-1-{(S)-8-[4-(4′-氨基-2′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-1，4-二氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬烷-7-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
(a)(4′-{2-[(S)-7-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-1，4-二氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬 -8-基]-1H-咪唑-4-基}-2-三氟甲氧基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
向((S)-1-{(S)-8-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-1，4-二氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬烷-7-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯(350mg，0.69mmol)于二噁烷(8mL)和水(4mL)中的溶液中添加[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-3-三氟甲氧基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(334mg，0.83mmol)、碳酸钠(148mg，1.4mmol)和四(三苯基膦)-钯(0)(81mg，0.07mmol)。在回流下在氮气下搅拌反应混合物3小时。添加乙酸乙酯(50mL)并且用盐水洗涤溶液，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生标题中间物呈黄色固体状的(650mg)。(m/z)：C34H40N5O8的[M+H]+计算值为704.28，实验值为704.3。
(b)((S)-1-{(S)-8-[4-(4′-氨基-2′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-1，4-二氧杂-7- 氮杂-螺[4.4]壬烷-7-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
向上一步骤的产物(610mg，0.87mmol)于DCM(8mL)中的溶液中添加TFA(1.6mL)并且在室温下搅拌反应混合物1小时。添加饱和碳酸氢钠(10mL)并且用DCM(3×20mL)萃取溶液。合并有机层，经硫酸钠干燥，浓缩并且通过HPLC在酸条件(0.075％HCl)下纯化，得到呈白色固体状的标题中间物的二盐酸盐(92mg)。(m/z)：C29H32F3N5O6的[M+H]+计算值为604.23，实验值为604.2。1H NMR(CH3OD，400)δ(ppm)7.88(s，1H)，7.80(d，2H)，7.61(d，2H)，7.52-7.49(m，1H)，7.21-7.16(m，2H)，5.38-5.34(m，1H)，4.18-4.02(m，6H)，3.96-3.90(m，1H)，3.65(s，3H)，2.71-2.63(m，1H)，2.46-2.39(m，1H)，2.07-1.94(m，1H)，0.93-0.85(m，6H)。
制备10：((S)-1-{(2S，4S)-2-[4-(4′-氨基-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-4-羟基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
向((S)-1-{(2S，4S)-2-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-羟基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯(1.8g，3.87mmol)于二噁烷(30mL)和水(10mL)中的溶液中添加4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-苯胺(848mg，3.87mmol)、碳酸钠(820mg，7.74mmol)和Pd(dPPf)Cl2(316mg，0.39mmol)并且在回流下加热反应混合物3小时，冷却到室温，过滤并浓缩，用EtOAc(50mL)萃取，并且用水(50mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩并且通过硅胶管柱色谱(用1％至3％甲醇的DCM溶液洗脱)纯化，产生标题中间物(1.45g，65％产率)。1H NMR(CH3OD，400)δ(ppm)7.70(m，2H)，7.67(m，2H)，7.45(m，2H)，7.29(s，1H)，6.80(d，J＝6.8Hz，1H)，5.82(d，J＝9.2Hz，1H)，5.29(d，J＝8.8Hz，1H)，4.59(s，1H)，4.34(d，J＝8.8Hz，1H)，4.16(d，J＝8.0Hz，1H)，3.95～4.04(m，1H)，3.79～3.83(m，1H)，3.76(s，3H)，2.55～2.69(m，1H)，2.32(m，1H)，1.60～2.03(m，1H)，1.00(m，3H)，0.3～0.85(m，3H)。
制备11：(R)-4-(5-羧基-吡啶-2-基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
使6-氟烟酸(150g，1.063mol)与(R)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(234.2g，1.169mol)于四氢呋喃(1.75L)中的混合物冷却到-40℃，接着缓慢添加2M氯化异丙基镁的四氢呋喃溶液(1.196L，2.39mol)，维持温度小于-20℃。使反应混合物缓慢温至室温，在室温下搅拌4小时，接着添加1N HCl(1.75L)和水(1.175L)。用乙酸乙酯(4L)萃取反应混合物。蒸发有机相，得到粗固体(534g)。向所述粗固体中添加丙酮(2L)和水(200mL)。将所得反应混合物加热到50℃，接着缓慢添加水(2.8L)。在约1L水后添加较小规模的来自上一操作的晶种。经3小时使反应混合物冷却到20℃，在20℃下搅拌过夜并过滤。用2∶3丙酮∶水(2×500mL)洗涤固体并在真空下干燥，得到呈灰白色固体状的标题化合物(329g，96％产率)。HPLC方法A：滞留时间9.73分钟。
制备12：((S)-1-{(2S，4S)-2-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
(a)(2S，4R)-4-甲烷磺酰基氧基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
向(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(50g，0.2mo1)、三乙胺(50.5g，0.5mol)于DCM中的溶液中逐份添加甲烷磺酰氯(28g，0.25mol)并且在0℃下搅拌反应混合物20分钟并且在室温下搅拌1.5小时，并且用柠檬酸溶液和水洗涤。经硫酸钠干燥有机层并浓缩，产生标题中间物(70g，97％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)5.23(m，1H)，4.44(m，1H)，3.75(m，5H)，3.04(s，3H)，2.64(m，1H)，2.26(m，1H)，1.43(m，9H)。
(b)(2S，4S)-4-迭氮基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
在80℃下搅拌上一步骤的产物(70g，0.2mol)与迭氮化钠(26g，0.4mol)于DMF(800mL)中的混合物过夜。用碳酸氢钠将反应混合物调整至pH9-10并且用DCM萃取。用水和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，浓缩并且通过硅胶色谱(用洗脱石油醚∶EtOAc5∶1)纯化，产生呈透明油状物的标题中间物(60g，97％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)4.33(m，1H)，4.11(m，1H)，3.73(s，3H)，3.44(m，1H)，2.44(m，1H)，2.16(m，1H)，1.43(m，9H)。
(c)(2S，4S)-4-氨基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
在真空下将上一步骤的产物(60g，0.2mol)与钯/碳(7g)于甲醇(700mL)中的混合物脱气，用氢气吹扫数次，在室温下在氢气(40psi)下搅拌过夜并过滤。浓缩滤液，产生呈棕色油状物的标题中间物(45g)。(m/z)：C11H20N2O4的[M+H]+计算值为245.14，实验值为245.1。
(d)(2S，4S)-4-二甲基氨基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
在室温下向上一步骤的产物(28g，57mmol)和甲醛(20g，240mmol)于甲醇(500mL)中的溶液中逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(36g，170mmol)并且在室温下在氮气下搅拌反应混合物过夜，接着浓缩。用水洗涤残余物并且用DCM(2×500mL)萃取。用水和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，浓缩并且通过硅胶色谱(用石油醚∶EtOAc1∶2，1％NH4OH洗脱)纯化，产生呈透明油状物的标题产物(8g，50％产率)。1H NMR(CDCl3，400)δ(ppm)4.09(m，2H)，3.73(s，3H)，3.53(m，1H)，2.58(m，2H)，2.26(s，6H)，1.88(m，1H)，1.42(m，9H)。
(e)(2S，4S)-4-二甲基氨基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯
在室温下在氮气下搅拌上一步骤的产物(8.0g，30mmol)和氢氧化钠(5.8g，150mmol)于甲醇∶水3∶1(120mL)中的溶液过夜并浓缩。用3N HCl将水相调整至pH5-6并冻干。用甲醇洗涤固体并过滤。浓缩滤液，产生呈白色固体状的标题中间物(8g)。1H NMR(CDCl3，400)δ(ppm)4.09(m，2H)，3.73(m，2H)，3.53(m，1H)，2.78(s，6H)，2.58(m，1H)，2.21(m，1H)，1.42(m，9H)。
(f)(2S，4S)-2-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙胺甲酰基]-4-二甲基氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁 酯
在室温下搅拌上一步骤的产物(5.0g，16mmol)、2-氨基-1-(4-溴-苯基)-乙酮盐酸盐(4.0g，16mmol)、3-(二乙氧基磷酰基氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)(6.0g，20mmol)和DIPEA(6.0g，48mmol)于DMF(150mL)中的混合物过夜。用水洗涤反应混合物并且用DCM(2×500mL)萃取。用水和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，浓缩并且通过硅胶色谱(用DCM∶甲醇10∶1洗脱)纯化，产生标题中间物(2.3g)，通过HPLC纯化，产生呈透明油状物的标题中间物(1g，97％纯度)和(750mg，70％纯度)。
(g){(3S，5S)-5-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基[-吡咯烷-3-基}-二甲基-胺
在100-120℃下在氮气下搅拌上一步骤的产物(1.25g，2.75mmol)与乙酸铵(4.2g，55mmol)于甲苯(50mL)中的混合物过夜。用水洗涤反应混合物并且用DCM(2×100mL)萃取水相。用水和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，浓缩并且通过硅胶色谱(用DCM∶甲醇10∶1洗脱)纯化，产生呈棕色固体状的(2S，4S)-2-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-二甲基氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.7g)。
在室温下搅拌上一步骤的产物(1.7g，2.3mmol)于HCl和甲醇(50mL)中的混合物1小时并浓缩，产生呈棕色固体状的标题中间物(1.5g)。(m/z)：C15HmBrN4的[M+H]+计算值为335.08，实验值为334.9。
(h)((S)-1-{(2S，4S)-2-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基}-2- 甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
在室温下搅拌上一步骤的产物(1.5g，2.3mmol)、(S)-2-甲氧基羰基-氨基-3-甲基-丁酸(0.6g，3.5mmol)、HATU(1.3g，3.5mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.9g，6.9mmol)于DCM(50mL)中的混合物过夜。用水洗涤反应混合物并且用DCM(2×100mL)萃取。用水和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，浓缩并且通过硅胶色谱(用DCM∶甲醇10∶1洗脱)纯化，产生呈棕色固体状的标题中间物(0.8g，65％产率)。(m/z)：C22H30BrN5O3的[M+H]+计算值为492.15，实验值为492.1。
制备13：(R)-3-甲基-4-{5-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-苯基胺甲酰基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
搅拌(R)-4-(5-羧基-吡啶-2-基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.6mmol)和EDC(140mg，0.75mmol)和HOAt(100mg，0.75mmol)溶解于DMF(4.6mL)中的溶液30分钟并且添加4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯胺(140mg，0.62mmol)和N，N-二异丙基乙胺(130μL，0.75mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜并且用乙酸乙酯/水萃取。经硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩并且通过硅胶色谱(用0-70％乙酸乙酯：己烷洗脱)纯化，得到标题中间物(250mg，80％产率)。(m/z)：C28H39BN4O5的[M+H]+计算值为523.30，实验值为523.5。
制备14：4-溴-3-三氟甲氧基-苯甲酸甲酯
在室温下搅拌4-氨基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸(504.l mg，2.28mmol)、甲醇(7.6mL)和4.0M HCl的1，4-二噁烷溶液(5.7mL)的混合物过周末，浓缩，与EtOAc(3×10mL)一起蒸发，并在真空下干燥，产生棕色固体。将所述固体溶解于乙腈(23mL)与水(2.3mL)的混合物中。将溴化铜(II)(595mg，2.66mmol)和亚硝酸叔丁酯(0.39mL，3.32mmol)添加至反应混合物中，在70℃下加热1.5小时，冷却到室温并且用EtOAc(70mL)稀释。用饱和碳酸氢钠(2×15mL)、盐水(2×15mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生棕色油状物，通过硅胶色谱(24g硅胶，0-50％EtOAc/己烷)纯化。合并所需洗脱份并浓缩，产生呈微黄色油状物的标题中间物(281mg，41％产率)。
制备15：4′-{2-[(2S，4S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-2-三氟甲氧基-联苯-4-甲酸
在室温下向4-溴-3-三氟甲氧基-苯甲酸甲酯(161mg，0.54mmol；制备14)、[(S)-2-甲基-1-((2S，4S)-4-甲基-2-{4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲酯(250mg，0.49mmo])和碳酸钾(304mg，2.20mmo1)的混合物中依序添加甲苯(1.2mL)、水(0.61mL)。将所得混合物脱气并且用氮气冲洗并在氮气气氛下添加Pd(dPPf)Cl2(24mg，0.029mmol)。对反应混合物加盖并且保持于100℃下过夜，冷却到室温并且分配于EtOAc(10mL)与水(2mL)之间。经硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩，产生棕色油状物，通过硅胶色谱(12g硅胶，0-100％EtOAc/己烷)纯化。合并所需洗脱份并浓缩，产生淡红色油状物。
将来自上一步骤的油性残余物溶解于甲醇(4.9mL)与水(2mL)的混合物中并且在65℃下用单水合氢氧化锂(123mg，2.94mmol)处理1小时。浓缩反应混合物，溶解于1∶1乙酸∶水(1.5mL)中，过滤并且通过逆相HPLC纯化。合并所需洗脱份并且冻干，产生呈白色固体状的标题中间物的三氟乙酸盐(221mg，64％产率)。(m/z)：C29H31F3N4O6的[M+H]+计算值为589.22，实验值为589。
制备16：(2S，5R)-4-(5-氨基-吡啶-2-基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
(a)(2S，5R)-2，5-二甲基-4-(5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在100℃下在DMSO(5.0mL，70mmol)中搅拌2-氯-5-硝基吡啶(1.0g，6.3mmol)、(2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.4g，6.3mmol)和碳酸钾(1.7g，13mmol)的混合物过夜。经硅胶垫过滤反应混合物，用EtOAc(200mL)洗涤。用水(2×10mL)洗涤滤液，浓缩并且通过硅胶色谱(用乙酸乙酯/己烷＝0％到80％洗脱)纯化，产生呈黄色固体状的标题中间物(1.724g，81％产率)。
(b)(2S，5R)-4-(5-氨基-吡啶-2-基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将上一步骤的产物的甲醇溶液(250mL)脱气，接着添加20％氢氧化钯/碳(170mg，10重量％)并且将反应混合物脱气三次，并且在氢气气球下氢化过夜。经垫过滤反应混合物。浓缩滤液并且通过硅胶色谱(用3％三乙胺的乙酸乙酯/己烷溶液0％到80％洗脱)纯化，产生呈深紫色固体状的标题中间物(1.3g，67％产率)。(m/z)：C16H26N4O2的[M+H]+计算值为307.21，实验值为307.6。
制备17：[(R)-4-(5-氨基-吡啶-2-基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-((S)-2，2-二甲基-环丙基)-甲酮
(a)(R)-3-甲基-4-(5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在两个各别反应的每一者中，在100℃下加热2-氯-5-硝基吡啶(1.0g，6.3mmol)、(R)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.4g，6.9mmol)和碳酸钾(1.31g，9.46mmol)于DMSO(20mL)中的混合物过夜。使反应混合物冷却到室温，经硅胶过滤，并且用EtOAc(150mL)洗脱。用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤滤液，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生棕色油状物，通过硅胶色谱(40g硅胶，0-60％EtOAc/己烷)纯化。合并所需洗脱份并浓缩，得到呈微黄色固体状的标题中间物(各为1.39g)。(m/z)：C15H22N4O4的[M+H]+计算值为323.16，实验值为323.3。
(b)(R)-2-甲基-1-(5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪
用4M HCl的1，4-二噁烷溶液(65mL)处理上一步骤的产物(2.79g，8.65mmol)并且在室温下搅拌1小时，浓缩，产生黄色固体并且与EtOAc一起蒸发两次，得到标题中间物的二盐酸盐(2.20g，86％产率)。
(c)((S)-2，2-二甲基-环丙基)-[(R)-3-甲基-4-(5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
将上一步骤的产物(1.5g，6.7mmol)溶解于DMA(65mL)中并且依序添加N，N-二异丙基乙胺(3.5mL)、(S)-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酸(0.93mL，8.1mmol)、HATU(3.1g，8.1mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，用EtOAc稀释并且用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩，产生黄色油状物，通过二氧化硅色谱(0-60％EtOAc：己烷)纯化，产生呈黄色固体状的标题中间物(1.29g，60％产率)。(m/z)：C16H22N4O3的[M+H]+计算值为319.17，实验值为319.2。
(d)[(R)-4-(5-氨基-吡啶-2-基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-((S)-2，2-二甲基-环丙基)-甲酮
用氮气将上一步骤的产物(200mg，0.63mmol)于甲醇(6mL)中的溶液脱气15分钟，接着添加5％钯/碳(65.25％湿)(491mg，0.063mmol)并且用氢气将反应混合物鼓泡15分钟并在室温下在氢气气氛下搅拌1.5小时。在氮气下将反应混合物脱气并经硅藻土过滤，用EtOAc洗涤并浓缩，得到深红色油状物，通过硅胶色谱(0-100％乙酸乙酯：己烷)纯化，得到呈淡红色固体状的标题中间物(83mg，46％产率)。(m/z)：C16H24N4O的[M+H]+计算值为289.20，实验值为289.4。
制备18：4-(4-溴-苯基)-2-((2S，4S)-4-甲基硫基-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑
(a)(2S，4S)-2-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基硫基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气下向(2S，4S)-4-甲基硫基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯(250mg，0.96mmol)和对溴苯甲酰甲基溴化物(266mg，0.96mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(0.58mL，3.35mmol)并且在35℃下搅拌所得混合物3小时，在真空下浓缩，溶解于DCM(30mL)中，并且用水(2×5mL)洗涤。经硫酸镁干燥有机层，过滤并且在真空下浓缩。
将来自上一步骤的粗中间物溶解于甲苯(75.0mL)中，接着添加乙酸铵(1.475g，19.13mmol)，并且在100℃下搅拌所得混合物过夜，浓缩并且通过硅胶色谱(12g二氧化硅，0％到60％EtOAc/己烷)纯化，产生标题中间物(410mg，98％产率)。(m/z)：C19H24BrN3O2S的[M+H]+计算值为438.08，440.08，实验值为440。
(b)4-(4-溴-苯基)-2-((2S，4S)-4-甲基硫基-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑
用4M HCl的1，4-二噁烷溶液(2.0mL)处理上一步骤的产物1小时并通过旋转蒸发浓缩，得到标题中间物的二盐酸盐(368mg，93％产率)。(m/z)：C14H16BrN3S的[M+H]+计算值为338.02，340.02，实验值为340。
制备19：((S)-1-{(2S，4S)-2-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基硫基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
在DMA(3.0mL)中搅拌(S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(156mg，0.89mmol)与HATU(407mg，1.07mmol)的混合物10分钟，接着添加4-(4-溴-苯基)-2-((2S，4S)-4-甲基硫基-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑二盐酸盐(367mg，0.89mmol；制备18)和N，N-二异丙基乙胺(777.3μL，4.46mmol)。在室温下搅拌所得混合物过夜，浓缩并且通过硅胶色谱(0％到90％EtOAc/己烷)纯化。合并含有所需产物的洗脱份并浓缩，产生标题中间物(366mg，82％产率)。(m/z)：C21H27BrN4O3S的[M+H]+计算值为495.10，497.10，实验值为495。
制备20：[(S)-2-甲基-1-((2S，4S)-4-甲基硫基-2-{4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲酯
向((S)-1-{(2S，4S)-2-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基硫基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯(320mg，0.65mmol，制备19)和4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]二[[1，3，2]二氧杂硼杂环戊基](246mg，0.97mmol)于1，4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加乙酸钾(114mg，1.16mmol)。用氮气对所得混合物充气。添加二氯化1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯甲烷(47mg，0.058mmol)，并且对反应混合物加盖并在100℃下加热过夜。使反应混合物冷却到室温并且分配于EtOAc(50mL)与水(10mL)之间。用水(5mL)和盐水(2mL)洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，产生深棕色油状物，通过硅胶色谱(24g硅胶，0-100％EtOAc/己烷)纯化。合并含有所需产物的洗脱份并干燥，产生标题中间物(120mg，34％产率)，(m/z)：C27H39BN4O5S的[M+H]+计算值为543.27，实验值为543。
制备21：4′-{2-[(2S，4S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-甲基硫基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-2-三氟甲氧基-联苯-4-甲酸
在室温下向4-溴-3-三氟甲氧基-苯甲酸甲酯(36mg，0.12mmol；制备14)、[(S)-2-甲基-1-((2S，4S)-4-甲基硫基-2-{4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲酯(60mg，0.11mmol；制备20)和碳酸钾(69mg，0.50mmol)的混合物中依序添加甲苯(0.27mL)、水(0.14mL)。使所得混合物脱气并且用氮气冲洗并在氮气气氛下添加Pd(dPPf)Cl2(5.4mg，0.006mmol)。对反应混合物加盖并且保持于100℃下过夜，冷却到室温并且分配于EtOAc(10mL)与水(2mL)之间。经硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩，产生棕色油状物，通过硅胶色谱(12g硅胶，0-100％EtOAc/己烷)纯化。合并所需洗脱份并浓缩，产生淡红色油状物。
将来自上一步骤的油性残余物溶解于甲醇(1.1mL)与水(0.4mL)的混合物中并且在65℃下用单水合氢氧化锂(28mg，0.66mmol)处理1小时。浓缩反应混合物，溶解于1∶1乙酸∶水(1.5mL)中，过滤并且通过逆相HPLC纯化。合并所需洗脱份并且冻干，产生呈白色固体状的标题中间物的三氟乙酸盐(37mg，46％产率)。(m/z)：C29H31F3N4O6S的[M+H]+计算值为621.19，实验值为621。
制备22：(2S，5R)-4-[5-(4-溴-2-氟-5-三氟甲氧基-苯基胺甲酰基)-吡啶-2-基]-2，5-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-溴-2-氟-5-三氟甲氧基-苯胺(500mg，2mmol)溶解于DCM(1mL)中的溶液中缓慢添加2-氟吡啶-5-羰基氯化物(290mg，1.8mmol)于DCM(1mL)中的溶液。添加数滴DMA并且浓缩反应混合物，形成呈紫色固体状的N-(4-溴-2-氟-5-三氟甲氧基-苯基)-6-氟-烟酰胺。
将来自上一步骤的固体溶解于N，N-二异丙基乙胺(0.7mL，4mmol)与DMSO(0.7mL，10mmol)的混合物中并且添加(2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(590mg，2.7mmol)并在120℃下加热反应混合物过夜，通过旋转蒸发浓缩，溶解于少量DCM中并且通过硅胶色谱(0-40％乙酸乙酯∶己烷)纯化，产生呈白色固体状的标题中间物(613mg，57％产率)。(m/z)：C24H27F4N4O4的[M+H]+计算值为591.12，实验值为591.4。
制备23：4′-{2-[(S)-7-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-1，4-二氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬-8-基]-1H-咪唑-4-基}-联苯-4-甲酸
向((S)-1-{(S)-8-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-1，4-二氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬烷-7-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯(450mg，0.89mmol)于二噁烷(8mL)和水(4mL)中的溶液中添加4-硼苯甲酸(154mg，0.93mmo1)、碳酸钠(189mg，1.78mmol)和四(三苯基膦)-钯(0)(104mg，0.09mmol)并且在回流下在氮气下搅拌反应混合物3小时。用2M HCl将pH值调整到1，并且用EtOAc(3×20mL)萃取反应混合物。合并有机层，经硫酸钠干燥，浓缩并且通过急骤色谱(用甲醇的DCM溶液0％至7％洗脱)纯化，得到呈黄色固体状的标题中间物(330mg，68％产率)。(m/z)：C29H32N4O7的[M+H]+计算值为549.23，实验值为549.3。1H NMR(CH3OD，400)δ(ppm)8.13-8.11(m，2H)，7.90-7.78(m，7H)，5.39-5.34(m，1H)，4.19-3.91(m，7H)，3.66(s，3H)，2.72-2.65(m，1H)，2.48-2.41(m，1H)，2.12-1.95(m，1H)，0.92-0.85(m，6H)。
制备24：(R)-4-[5-(4-溴-2-氟-5-三氟甲氧基-苯基胺甲酰基)-吡啶-2-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
(a)4-溴-2-氟-5-三氟甲氧基-苯基胺
向2-氟-5-(三氟甲氧基)苯胺(2g，10mmol)溶解于DMF(4mL)中的混合物中缓慢添加N-溴丁二酰亚胺(2.2g，12mmol)溶解于DMF(5mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物1小时，浓缩并且用乙酸乙酯/水萃取。用盐水洗涤有机层，分配，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并且通过二氧化硅色谱(100％己烷)纯化，产生呈红色油状物的标题中间物(2g，70％产率)。(m/z)：C7H4BrF4NO的[M+H]+计算值为273.94，275.94，实验值为276.2。
(b)N-(4-溴-2-氟-5-三氟甲氧基-苯基)-6-氟-烟酰胺
向上一步骤的产物(2g，7mmol)溶解于DCM(10mL)中的溶液中缓慢添加2-氟吡啶-5-羰基氯化物(1.2g，7.3mmol)于DCM(10mL)和DMA(60滴)中的溶液。浓缩反应混合物，得到呈紫色固体状的标题中间物。(m/z)：C13H6BrF5N2O2的[M+H]+计算值为396.95，398.95，实验值为399.0。
(c)(R)-4-[5-(4-溴-2-氟-5-三氟甲氧基-苯基胺甲酰基)-吡啶-2-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸 叔丁酯
将来自上一步骤的固体溶解于N，N-二异丙基乙胺(3mL，20mmol)与DMSO(3mL)的混合物中并且添加(R)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.2g，11mmol)。在120℃下加热反应混合物过夜，通过旋转蒸发浓缩，溶解于少量DCM中，并且通过硅胶色谱(0-40％乙酸乙酯∶己烷)纯化，产生呈白色固体状的标题中间物(3.6g，80％产率)。(m/z)：C23H25BrF4N4O4的[M+H]+计算值为577.10，579.10，实验值为577.5，580.3。
制备25：4′-{5-氯-2-[(2S，4S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-2-三氟甲氧基-联苯-4-甲酸
在60℃下在乙腈(2.0mL)和N，N-二甲基乙酰胺(0.2mL)中搅拌4′-{2-[(2S，4S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-2-三氟甲氧基-联苯-4-甲酸(124mg，0.21mmol)与N-氯丁二酰亚胺(28mg，0.21mmol)的混合物过夜。通过旋转蒸发浓缩反应混合物，溶解于1∶1乙酸∶水(8mL)中并且通过逆相HPLC纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐(48mg)。(m/z)：C29H30ClF3N4O6的[M+H]+计算值为623.18，实验值为623.2。
制备26：((S)-1-{(2S，4S)-2-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲氧基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
(a)(2S，4S)-2-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气下向(2S，4S)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯(900mg，3.67mmol)和对溴苯甲酰甲基溴化物(1.02g，3.67mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(1.92mL，11.01mmol)。在35℃下搅拌所得混合物3小时并且在真空下浓缩。将粗中间物溶解于甲苯(150mL)中，添加乙酸铵(5.66g，73.39mmol)，并且在95℃下搅拌所得混合物过夜，并且用水(2×10mL)洗涤。经硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩并且通过硅胶色谱(24g，乙酸乙酯/己烷0至60％)纯化，产生标题中间物(1.49g，96％产率)。
(b)4-(4-溴-苯基)-2-((2S，4S)-4-甲氧基-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑
用于1，4-二噁烷中的4M HCl(2mL)处理上一步骤的产物1小时并通过旋转蒸发浓缩，产生标题中间物的二盐酸盐(1.40g，97％产率)。(m/z)：C14H16BrN3O的[M+H]+计算值为322.05，324.05，实验值为324。
(c)((S)-1-{(2S，4S)-2-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲氧基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基- 丙基)-氨基甲酸甲酯
在DMA(5mL)中搅拌(S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(643mg，3.67mmol)与HATU(1.67g，4.40mmol)的混合物10分钟，接着添加上一步骤的产物(1.40g，3.54mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.92mL，11.01mmol)，并且在室温下搅拌所得混合物过夜，通过旋转蒸发浓缩，溶解于乙酸乙酯(100mL)中，并且用水(2×10mL)洗涤。经硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩并且通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷30％至80％)纯化，产生标题产物(1.38g，79％产率)。(m/z)：C21H27BrN4O4的[M+H]+计算值为479.12，481.12，实验值为481。
制备27：[(S)-1-((2S，4S)-4-甲氧基-2-{4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯
用氮气吹扫((S)-1-{(2S，4S)-2-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲氧基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯(1.05g，2.18mmol；制备26)、4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]二[[1，3，2]二氧杂硼杂环戊基](0.83g，3.27mmol)和乙酸钾(0.39g，3.93mmol)于1，4-二噁烷(5mL)中的溶液5分钟，接着添加Pd(dPPf)Cl2(95.80mg，0.13mmol)，并且在100℃下搅拌所得混合物3小时，用乙酸乙酯(50mL)稀释并经硅藻土和硅胶垫过滤。用乙酸乙酯(150ml)洗涤所述垫；浓缩滤液并且通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷30％至100％)纯化，产生标题中间物(669mg，58％产率)。(m/z)：C27H39BN4O6的[M+H]+计算值为527.30，实验值为527.2。
制备28：((S)-1-{(2S，4S)-2-[4-(5′-氯-4′-{[6-((R)-2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-2′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲氧基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
(a)(R)-4-[5-(5-氯-4′-{2-[(2S，4S)-4-甲氧基-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)- 吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-2-三氟甲氧基-联苯-4-基胺甲酰基)-吡啶-2-基]-3-甲基-哌嗪 -1-甲酸叔丁酯
向[(S)-1-((2S，4S)-4-甲氧基-2-{4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯(100mg，0.19mmol，制备27)和（R)-4-[5-(4-溴-2-氯-5-三氟甲氧基-苯基胺甲酰基)-吡啶-2-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(110mg，0.19mmol)溶解于甲苯(1.18mL)和水(0.43mL)中的溶液中添加碳酸钾(127mg，0.92mmol)。在氮气下对反应混合物充气15分钟并且添加Pd(dPPf)Cl2CH2Cl2(13.55mg，0.017mmol)，用氮气对反应混合物充气，并且在90℃下加热过夜，冷却到室温，用EtOAc稀释并且用水和盐水洗涤，产生深色固体，通过硅胶色谱(12g二氧化硅，EtOAc/己烷40％至100％)纯化，产生呈微黄色固体状的标题中间物(35.3mg，21％产率)。(m/z)：C44H52ClF3N8O8的[M+H]+计算值为913.35，实验值为913.3。
(b)((S)-1-{(2S，4S)-2-[4-(5′-氯-4′-{[6-((R)-2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-2′- 三氟甲氧基-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲氧基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸 甲酯
用4M HCl的1，4-二噁烷溶液(0.92mL)和HCl(0.28mL)处理上一步骤的产物并且在室温下搅拌反应混合物1小时，浓缩并且与乙酸乙酯(2次)一起蒸发，产生标题中间物的三盐酸盐(38.5mg，23％产率)。(m/z)：C39H44ClF3N8O6的[M+H]+计算值为813.30，实验值为813.3。
制备29：(S)-甲氧基羰基氨基-(四氢-吡喃-4-基)-乙酸
搅拌(S)-氨基-(四氢-吡喃-4-基)-乙酸(200mg，1.26mmol)于饱和碳酸氢钠水溶液(2.46mL，25.13mmol)中的溶液直至所有固体均溶解。逐滴添加氯甲酸甲酯(0.19mL，2.51mmol)，搅拌反应混合物30分钟，并且添加1N HCl以将pH值调整至1。用乙酸乙酯(3×5mL)萃取反应混合物并且经硫酸钠干燥有机萃取物，过滤，浓缩并在真空下干燥过夜，产生呈白色粘性固体状的标题中间物(248mg，91％产率)。(m/z)：C9H15NO5的[M+H]+计算值为218.10，实验值为218.1。
制备30：N-(4-溴-2-氯-5-三氟甲氧基-苯基)-6-[(R)-4-(2，2-二甲基-丙酰基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-烟酰胺
(a)N-(4-溴-2-氯-5-三氟甲氧基-苯基)-6-((R)-2-甲基-哌嗪-1-基)-烟酰胺
在室温下搅拌(R)-4-[5-(4-溴-2-氯-5-三氟甲氧基-苯基胺甲酰基)-吡啶-2-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.01mmol)和4M HCl的1，4-二噁烷溶液(5.05mL)和HCl(1.55mL)的溶液1小时，浓缩并且与乙酸乙酯(2次)一起蒸发，产生标题中间物的二盐酸盐(625.5mg)。(m/z)：C18H17BrClF3N4O2的[M+H]+计算值为493.02，495.02，实验值为494.9。
(b)N-(4-溴-2-氯-5-三氟甲氧基-苯基)-6-[(R)-4-(2，2-二甲基-丙酰基)-2-甲基-哌嗪-1- 基]-烟酰胺
将来自上一步骤的固体溶解于DMA(6.58mL)中并且依序添加DIPEA(0.88mL，5.05mmol)、2，2-二甲基丙酰氯(130.53μL，1.06mmol)并且在室温下搅拌反应混合物1小时。通过旋转蒸发浓缩反应混合物，产生黄色油状物，将其溶解于少量DCM中并且通过硅胶色谱(24g管柱，0-40％乙酸乙酯∶己烷)纯化，产生呈白色固体状的标题中间物(552mg，94％产率)。(m/z)：C23H25BrClF3N4O3的[M+H]+计算值为577.08，579.08，实验值为579.0。
制备31：N-{5-氯-4′-[2-((2S，4S)-4-甲基-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基]-2-三氟甲氧基-联苯-4-基}-6-[(R)-4-(2，2-二甲基-丙酰基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-烟酰胺
(a)(2S，4S)-4-甲基-2-{4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-苯基]-1H-咪 唑-2-基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(2S，4S)-2-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，2.5mmol)和双(频哪醇根基)二硼(656mg，2.58mmol)和乙酸钾(362mg，3.69mmol)的溶液中添加经脱气的甲苯(5.77mL)。用氮气对反应混合物充气15分钟并且添加二氯化1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(ii)二氯甲烷(60.3mg，0.074mmol)，搅拌反应混合物，用氮气吹扫并且加热到90℃后持续3小时，得到标题中间物。
(b)(2S，4S)-2-{4-[5′-氯-4′-({6-[(R)-4-(2，2-二甲基-丙酰基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-吡啶-3- 羰基}-氨基)-2′-三氟甲氧基-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向上一步骤的反应混合物中添加经脱气的水(2.75mL)和碳酸钾(1.87g，13.54mmo)和N-(4-溴-2-氯-5-三氟甲氧基-苯基)-6-[(R)-4-(2，2-二甲基-丙酰基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-烟酰胺(1.49g，2.58mmol；制备30)。用氮气吹扫反应混合物，添加Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(30.2mg，0.037mmol)并且再次吹扫混合物，加热到95℃后过夜，冷却到室温，用EtOAc稀释，经与硅胶的组合垫过滤，用EtOAc冲洗数次，并且用水和盐水洗涤，产生深色固体。通过硅胶色谱(40g管柱，40％至100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题中间物(890mg，44％产率)。(m/z)：C42H49ClF3N7O5的[M+H]+计算值为824.34，实验值为824.3。
(c)N-{5-氯-4′-[2-((2S，4S)-4-甲基-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基]-2-三氟甲氢基-联苯-4- 基}-6-[(R)-4-(2，2-二甲基-丙酰基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-烟酰胺
用4M HCl的1，4-二噁烷溶液(12.3mL)和HCl(3.8mL)处理来自上一步骤的固体并且在室温下搅拌反应混合物1小时，浓缩并且与乙酸乙酯(2次)一起蒸发，产生标题中间物的三盐酸盐(913mg，44％产率)。(m/z)：C37H41ClF3N7O3的[M+H]+计算值为724.29，实验值为724.3。
制备32：N-{5-氯-4′-[2-((2S，4S)-4-甲氧基-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基]-2-三氟甲氧基-联苯-4-基}-6-[(R)-4-(2，2-二甲基-丙酰基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-烟酰胺
按照类似于制备31的方法，以0.71mmol规模，在步骤(a)中用(2S，4S)-2-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替代(2S，4S)-2-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，制备标题中间物的三盐酸盐(146mg，24％产率)。(m/z)：C37H41ClF3N7O4的[M+H]+计算值为740.29，实验值为740.2。
制备33：N-(4-溴-2-氯-5-三氟甲氧基-苯基)-6-[(R)-4-(3-羟基-2，2-二甲基-丙酰基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-烟酰胺
(a)N-(4-溴-2-氯-5-三氟甲氧基-苯基)-6-((R)-2-甲基-哌嗪-1-基)-烟酰胺
用4M HCl的1，4-二噁烷溶液(4.2mL)和HCl(1.3mL)处理(R)-4-[5-(4-溴-2-氯-5-三氟甲氧基-苯基胺甲酰基)-吡啶-2-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，0.84mmol)并且在室温下搅拌1小时。浓缩反应混合物并且溶解于乙酸乙酯中并共蒸发(2次)，产生呈黄色固体状的标题中间物的二盐酸盐。(m/z)：C18H17BrClF3N4O2的[M+H]+计算值为493.02，495.02，实验值为494.9。
(b)N-(4-溴-2-氯-5-三氟甲氧基-苯基)-6-[(R)-4-(3-羟基-2，2-二甲基-丙酰基)-2-甲基- 哌嗪-1-基]-烟酰胺
向2，2-二甲基-3-羟基丙酸(119mg，1.01mmol)于DMF(4.6mL，58.9mmo1)中的溶液中添加HATU(384mg，1.0mmol)。在室温下搅拌反应混合物15分钟，依序添加上一步骤的产物(534mg)、DIPEA(0.73mL，4.2mmol)并且在室温下搅拌混合物3小时，并通过旋转蒸发浓缩，产生黄色/橙色油状物，将其溶解于少量DCM中并且通过二氧化硅色谱2(4g管柱，0-80％乙酸乙酯：己烷)纯化，产生呈白色固体状的标题中间物(495mg)。(m/z)：C23H25BrClF3N4O4的[M+H]+计算值为593.07，595.07，实验值为595.4。
制备34：N-{5-氯-4′-[2-((2S，4S)-4-甲氧基-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基]-2-三氟甲氧基-联苯-4-基}-6-[(R)-4-(3-羟基-2，2-二甲基-丙酰基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-烟酰胺
(a)(2S，4S)-4-甲氧基-2-{4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-苯基]-1H- 咪唑-2-基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(2S，4S)-2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(335mg，0.79mmol)、双(频哪醇根基)二硼(212mg，0.83mmol)和乙酸钾(117mg，1.19mmol)的溶液中添加经脱气的甲苯(1.86mL)。用氮气对所得混合物充气15分钟，添加Pd(dPPf)Cl2CH2Cl2(19.4mg，0.024mmol)，并且搅拌反应混合物，用氮气吹扫，并且加热到90℃后持续4小时，得到标题中间物。(m/z)：C25H36BN3O5的[M+H]+计算值为470.27，实验值为470.1。
(b)(2S，4S)-2-{4-[5′-氯-4′-({6-[(R)-4-(3-羟基-2，2-二甲基-丙酰基)-2-甲基-哌嗪-1-基]- 吡啶-3-羰基}-氨基)-2′-三氟甲氧基-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-4-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔 丁酯
向上一步骤的反应混合物中添加经脱气的水(0.89mL)、碳酸钾(603mg，4.36mmol)和N-(4-溴-2-氯-5-三氟甲氧基-苯基)-6-[(R)-4-(3-羟基-2，2-二甲基-丙酰基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-烟酰胺(495mg，0.84mmol；制备33)。用氮气吹扫反应混合物，添加Pd(dPPf)Cl2CH2Cl2(9.72mg，0.012mmol)；再次吹扫混合物并且加热到95℃后过夜，冷却到室温，用EtOAc稀释，经与硅胶的组合垫过滤，用EtOAc冲洗数次，并且用水和盐水洗涤，产生深色油状物。通过硅胶色谱(24g硅胶，40％至100％EtOAc/己烷，5-25分钟，接着0-10％甲醇∶EtOAc，10-30分钟)纯化残余物，产生呈黄色固体状的标题中间物(211mg，31％产率)。(m/z)：C42H49ClF3N7O7的[M+H]+计算值为856.33，实验值为856.2。
(c)N-{5-氯-4′-[2-((2S，4S)-4-甲氧基-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基]-2-三氟甲氧基-联苯 -4-基}-6-[(R)-4-(3-羟基-2，2-二甲基-丙酰基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-烟酰胺
用4M HCl的1，4-二噁烷溶液(4.0mL)和HCl(1.2mL)处理来自上一步骤的固体(211mg)并且在室温下搅拌反应混合物1小时，浓缩并且与乙酸乙酯(2次)一起蒸发，产生标题中间物的三盐酸盐(230mg，33％产率)。(m/z)：C37H41ClF3N7O5的[M+H]+计算值为756.283，实验值为756.2。
制备35：4′-{2-[(2S，4S)-4-甲烷亚磺酰基-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-2-三氟甲氧基-联苯-4-甲酸
(a)4′-{2-[(2S，4S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-甲基硫基-吡咯烷-2- 基]-1H-咪唑-4-基}-2-三氟甲氧基-联苯-4-甲酸甲酯
在室温下向4-溴-3-三氟甲氧基-苯甲酸甲酯(184mg，0.62mmol)、[(S)-2-甲基-1-((2S，4S)-4-甲基硫基-2-{4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲酯(300mg，0.55mmol)与碳酸钾(344mg，2.49mmol)的混合物中依序添加甲苯(1.35mL)、水(0.69mL)。用氮气吹扫反应混合物，在氮气气氛下添加Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(27.4mg，0.034mmol)。对反应小瓶加盖并且在100℃下加热过夜，冷却到室温并且分配于EtOAc(10mL)与水(2mL)之间。经硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩，产生棕色油状物，通过硅胶色谱(12g硅胶，0-100％EtOAc/己烷)纯化。合并所需洗脱份并浓缩，产生呈橙色油状物的标题中间物。(m/z)：C30H33F3N4O6S的[M+H]+计算值为635.21，实验值为635。
(b)4′-{2-[(2S，4S)-4-甲烷亚磺酰基-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷 -2-基]-1H-咪唑-4-基}-2-三氟甲氧基-联苯-4-甲酸
将来自上一步骤的油性残余物溶解于ACN(0.29mL)与DMA(0.03mL)的混合物中并且在65℃下用N-氯丁二酰亚胺(74mg，0.55mmol)处理1小时。使反应混合物冷却到室温并且用饱和碳酸氢钠(3mL)处理，并用EtOAc(5mL)萃取。浓缩有机层，溶解于甲醇(2mL)与水(0.5mL)的混合物中并且在65℃下用单水合氢氧化锂(139mg，3.32mmol)处理1小时，冷却到室温，浓缩，溶解于1∶1乙酸∶水(6mL)中并且通过逆相HPLC纯化。合并所需洗脱份并且冻干，得到呈白色固体状的标题中间物的三氟乙酸(117mg，28％产率)。(m/z)：C29H31F3N4O7S的[M+H]+计算值为637.19，实验值为637。
制备36：4′-{2-[(2S，4S)-4-甲烷磺酰基-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-2-三氟甲氧基-联苯-4-甲酸
将过氧单硫酸硫酸钾(66mg，0.11mmol)添加至4′-{2-[(2S，4S)-4-甲烷亚磺酰基-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-2-三氟甲氧基-联苯-4-甲酸三氟乙酸盐(67mg，0.09mmol；制备35)于甲醇(5mL)和水(1mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物2小时，过滤，浓缩，溶解于1∶1乙酸∶水(5mL)中，过滤并且通过逆相HPLC纯化。合并所需洗脱份并且冻干，得到标题中间物的三氟乙酸盐(55mg，80％产率)。(m/z)：C29H31F3N4O8S的[M+H]+计算值为653.18，实验值为653.2。
制备37：((S)-1-{(2S，4S)-2-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-吗啉-4-基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
(a)(2S，4R)-4-(甲苯-4-磺酰基氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
在室温下向(2S，4R)-N-叔丁氧羰基-4-羟基-2-吡咯烷甲酸甲酯(4.68g，19.1mmol)于DCM(47mL)中的溶液中依序添加DIPEA(3.66mL，21.0mmol)和4-二甲基氨基吡啶(233mg，1.91mmol)、对甲苯磺酰氯(3.82g，20.1mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，用1N HCl(2mL)、饱和碳酸氢钠(2mL)和盐水(2mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生微黄色油状物，其通过硅胶色谱(80g二氧化硅，0-100％EtOAc/己烷)纯化。合并所需洗脱份并浓缩，产生呈无色油状物的标题中间物(1.74g，23％产率)。
(b)(2S，4S)-4-吗啉-4-基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
在70℃下加热上一步骤的产物(908mg，2.27mmol)与吗啉(3.96mL，45.46mmol)的混合物过夜，通过旋转蒸发浓缩，溶解于水(3mL)中并且用EtOAc(3×2mL)萃取。用盐水洗涤水层并且添加1N NaOH水溶液(1mL)。用EtOAc(3mL)萃取水性混合物。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩，产生呈无色油状物的标题中间物。(m/z)：C15H26N2O5的[M+H]+计算值为315.18，实验值为315。
(c)(2S，4S)-4-吗啉-4-基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯
在室温下将上一步骤的产物溶解于甲醇(3mL)和水(1mL)中并且用单水合氢氧化锂(191mg，4.55mmol)处理30分钟。浓缩反应混合物，用EtOAc(3mL)处理并且用2N HCl酸化至pH值约为6。冻干水层，产生呈淡棕色泡沫状的标题中间物。(m/z)：C14H24N2O5的[M+H]+计算值为301.17，实验值为301。
(d)(2S，4S)-4-吗啉-4-基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁酯
用DCM(11.7mL，181.8mmol)和DIPEA(0.32mL，1.82mmol)处理来自上一步骤的泡沫，接着添加对溴苯甲酰甲基溴化物(505mg，1.82mmol)。在35℃下加热所得混合物1小时并浓缩，产生呈微黄色固体状的标题化合物。(m/z)：C22H29BrN2O6的[M+H]+计算值为497.12。499.12，实验值为499。
(e)(2S，4S)-2-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-吗啉-4-基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将来自上一步骤的固体与乙酸铵(2.80g，36.36mmol)和DIPEA(0.48mL，2.73mmol)混合于甲苯(55mL)中并且在110℃下加热反应混合物过夜，冷却到室温并浓缩。通过硅胶色谱(12g硅胶，0-100％EtOAc/己烷)纯化所得残余物。合并所需洗脱份并浓缩，产生呈棕色泡沫状的标题中间物(133mg，15％产率，经步骤(b)至(e))。(m/z)：C22H29BrN4O3的[M+H]+计算值为477.14，479.14，实验值为477。
(f)((S)-1-{(2S，4S)-2-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-吗啉-4-基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲 基-丙基)-氨基甲酸甲酯
在室温下用4M HCl的1，4-二噁烷溶液(2mL)处理上一步骤的产物(133mg，0.28mmol)30分钟。浓缩反应混合物，并且与EtOAc(3×2mL)一起蒸发，产生棕色泡沫。将所述泡沫溶解于DMF(2.5mL)中并且在室温下用(S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(49mg，0.28mmol)和HATU(106mg，0.28mmol)处理过周末。用EtOAc(5mL)稀释反应混合物并且用水(2mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩，产生棕色油状物，通过硅胶色谱(4g硅胶，0-100％EtOAc/己烷，接着10％MeOH/EtOAc(3％Et3N的MeOH溶液))纯化。合并所需洗脱份并浓缩，产生呈微黄色油状物的标题中间物(57mg，38％产率)。(m/z)：C24H32BrN5O4的[M+H]+计算值为534.16，536.16，实验值为534。
制备38：(2S，4S)-4-氰基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯
(a)(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
向(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸甲酯HCl(10g，55.1mmol)于DCM(100mL)中的溶液中添加三乙胺(16.73g，165.3mmol)和二碳酸二叔丁酯(14.41g，66.1mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，浓缩，并且通过管柱色谱(3∶1石油醚∶EtOAc)纯化，产生标题中间物(12g，89％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.48(m，1H)，4.38(m，1H)，3.72(s，3H)，3.63(m，1H)，3.45(m，1H)，2.29(m，1H)，2.06(m，2H)，1.39(s，9H)。
(b)(2S，4R)-4-甲烷磺酰基氧基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
在冰浴中向溶解于无水DCM(100mL)中的上一步骤的产物(12g，48.9mmol)中添加三乙胺(14.87g，147mmol)，接着逐滴添加甲烷磺酰氯(6.72g，58.7mmol)。在0℃下搅拌反应混合物1小时，倾倒于冰水中，并且用DCM(3×)萃取。用NaHCO3、水和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩，产生标题中间物(15g)。(m/z)：C12H21NO7S的[M+H-100]+计算值为224.10，实验值为224。
(c)(2S，4S)-4-氰基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
在DMSO(200mL)中搅拌上一步骤的产物(15g，46.4mmol)与氰化钠(22.74g，464mmol)的混合物，在55℃下在氮气下加热3天，冷却到室温，并且倾倒于冰水中。用EtOAc(3×)萃取混合物并且用水和盐水洗涤合并的有机萃取物三次，经Na2SO4干燥并浓缩。通过管柱色谱(3∶1石油醚∶EtOAc)纯化残余物，产生标题中间物(3g，25％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.38(m，1H)，3.93(m，1H)，3.73(s，3H)，3.65(m，1H)，3.08(m，1H)，2.24-2.70(m，2H)，1.45(m，9H)。
(d)(2S，4S)-4-氰基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯
向上一步骤的产物(3g，11.8mmol)于甲醇(50mL)的中溶液中添加4M NaOH水溶液(5.9mL)。在室温下在氮气下搅拌混合物过夜并浓缩。用1M HCl将残余物调整至pH2并且用DCM(3×50mL)萃取水性溶液。用盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，产生标题中间物(2g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)9.45(br，1H)，4.33-4.52(m，1H)，3.59-3.98(m，2H)，3.13-3.30(m，1H)，2.36-2.74(m，2H)，1.49(m，9H)。
制备39：(3S，5S)-5-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-3-甲腈
(a)(2S，4S)-4-氰基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁酯
向制备38的产物(2g，8.3mmol)于乙腈(50mL)中的溶液中添加DIPEA(3.22g，25.0mmol)和2-溴-1-(4-溴-苯基)-乙酮(2.31g，8.3mmol)。在室温下在氮气下搅拌反应混合物过夜。浓缩反应混合物并且将残余物溶解于EtOAc(30mL)和水(30mL)中。用EtOAc(2×30mL)萃取水层。用水和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且通过管柱色谱(10-30％EtOAc的石油醚溶液)纯化，产生标题中间物(900mg，25％产率)。(m/z)：C19H21BrN2O6的[M+H-100]+计算值为337.06，339.06，实验值为339。
(b)(2S，4S)-2-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-氰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向上一步骤的产物(900mg，2.1mmol)于甲苯(30mL)中的溶液中添加乙酸铵(3.21g，41.2mmol)。在回流下在氮气下加热反应混合物1.5小时。浓缩混合物并且将残余物溶解于EtOAc(50mL)和水(50mL)中。用EtOAc(2×50mL)萃取水层。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩，并且通过管柱色谱纯化(10-50％EtOAc的石油醚溶液)，产生标题中间物(400mg，46％产率)。(m/z)：C19H21BrN4O2的[M+H]+计算值为417.09，419.09，实验值为417。
(c)(3S，5S)-5-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-3-甲腈
将上一步骤的产物(400mg，0.96mmol)溶解于HCl/二噁烷(10mL)中并且在室温下搅拌混合物1小时。浓缩反应混合物，产生标题中间物的盐酸盐(340mg)。(m/z)：C19H21BrN4O2的[M+H]+计算值为317.03，319.03，实验值为317，319。
制备40：[(S)-1-((2S，4S)-4-氰基-2-{4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯
(a)((S)-1-{(2S，4S)-2-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-氰基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙 基)-氨基甲酸甲酯
将制备39的产物(340mg，0.96mmol)溶解于DCM(20mL)中并且依序添加DIPEA(620mg，4.80mmol)、2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(168mg，0.96mmol)和HATU(365mg，0.96mmol)。在室温下在氮气下搅拌反应混合物1小时，用DCM稀释，并且用碳酸氢钠水溶液、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过管柱色谱(30-100％EtOAc的石油醚溶液)纯化，产生标题中间物(350mg，77％产率)。(m/z)：C21H24BrN5O3的[M+H]+计算值为474.11，476.11，实验值为474，476。
(b)[(S)-1-((2S，4S)-4-氰基-2-{4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[13，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-苯 基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯
向((S)-1-{(2S，4S)-2-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-氰基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯(450mg，0.95mmol)、双(频哪醇根基)二硼(362mg，1.42mmol)和乙酸钾(186mg，1.90mmol)于二噁烷(20mL)中的溶液中添加Pd(dPPf)Cl2-CH2Cl2(78mg，0.095mmol)并且用氮气使混合物脱气并在回流下在氮气下加热过夜。经过滤经冷却的混合物并且用EtOAc洗涤。用水和盐水洗涤滤液，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且通过管柱色谱(20-100％EtOAc的石油醚溶液)纯化，产生标题中间物(320mg，65％产率)。(m/z)：C27H36BN5O5的[M+H]+计算值为522.28，实验值为522。1H NMR(400MHz，MeOD)：δ(ppm)7.72(m，2H)，7.64(m，2H)，7.36(s，1H)，5.14(m，1H)，4.60(m，1H)，4.11(m，1H)，3.99(m，1H)，3.63(s，3H)，3.45(m，1H)，2.85(m，1H)，2.52(m，1H)，2.00(m，1H)，1.34(s，12H)，0.84(m，6H)。
制备41：(2S，5S)-5-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯
(a)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-5-氧代-己酸乙酯
使(S)-5-氧代-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙基酯(20g，10mmol)于无水THF(150mL)中的溶液冷却到-50℃下，接着在-50℃与-44℃之间的温度下在30分钟内逐滴添加溴化甲基镁(31mL，93.28mmol)。在-43℃下搅拌反应混合物2小时并且置于冷冻机(约-20℃下)中过夜。用饱和NH4Cl溶液淬灭混合物并且用EtOAc萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩，产生粗产物，其通过管柱色谱(8∶1-3∶1石油醚∶EtOAc)纯化，产生呈淡黄色油状物的标题中间物(38g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)5.11-5.09(m，1H)，4.25-4.24(m，1H)，4.19(q，J＝7.2Hz，2H)，2.63-2.52(m，2H)，2.15(s，3H)，2.12-2.08(m，1H)，1.92-1.82(m，1H)，1.44(s，9H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)。
(b)(S)-5-甲基-3，4-二氧-2H-吡咯-2-甲酸乙酯
向上一步骤的产物(5g，18.29mmol)于无水DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(7.5mL)并且在周围温度下搅拌反应混合物3小时。浓缩混合物，产生标题中间物(7g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)5.14-5.09(m，1H)，4.29-4.25(m，2H)，3.21-3.17(m，2H)，2.77-2.69(m，1H)，2.62(s，3H)，2.49-2.41(m，1H)，1.32-1.29(m，3H)。
(c)(2S，5S)-5-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯
将上一步骤的产物(4g)溶解于乙醇(40mL)中并且添加10％Pd/C(400mg)。在35℃下在55psi氢气下搅拌反应混合物过夜。过滤后，在减压下浓缩滤液，产生2.62g粗产物，将其添加至三乙胺(4.6mL)与4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(102mg，0.83mmol)于无水DCM(10mL)中的混合物中。接着添加二碳酸二叔丁酯(4g，18.33mmol)并且在室温下搅拌反应混合物过夜。用1N HCl溶液和盐水洗涤反应混合物。经Na2SO4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩，产生残余物，通过管柱色谱(8∶1-3∶1石油醚：EtOAc)纯化，产生呈无色油状物的标题中间物(2g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.53-4.50(m，1H)，4.30(q，J＝7.2Hz，1H)，3.93-3.87(m，1H)，2.52-2.42(m，1H)，2.31-2.19(m，2H)，1.71-1.60(m，1H)，1.52-1.50(m，3H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)。
(d)(2S，5S)-5-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯
在室温下搅拌上一步骤的产物(2g，7.77mmol)与氢氧化锂(466mg，23.3mmol)于3∶1甲醇∶水(24mL)中的混合物过夜，并浓缩。将残余物溶解于水中并且用EtOAc(2×20mL)萃取。用1N HCl将水层调整至pH2并且用3∶1DCM∶甲醇(3×24mL)萃取，产生呈白色晶体状的标题中间物(1.7g)。
制备42：4-(4-溴-苯基)-2-((2S，5S)-5-甲基-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑
(a)(2S，5S)-5-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁酯
在室温下在氮气下搅拌制备41的产物(1.7g，7.41mmol)、2-溴-1-(4-溴-苯基)-乙酮(2.08g，7.49mmol)和DIPEA(2.87g，22.23mmol)于ACN(50mL)中的混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物，产生标题中间物(3.16g)。
(b)(2S，5S)-2-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-5-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气下使上一步骤的产物(3.l6g，7.41mmol与乙酸铵(17g，222.3mmol)于甲苯50mL)中的混合物回流过夜。用水洗涤反应混合物并且用EtOAc萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩，产生残余物，其通过管柱色谱(10∶1-5∶1石油醚∶EtOAc)纯化，产生呈固体状的标题中间物(3.06g)。
(c)4-(4-溴-苯基)-2-((2S，5S)-5-甲基-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑
将上一步骤的产物(3.06g，7.53mmol)溶解于EtOAc(10mL)中并且缓慢添加HCl/二噁烷溶液(20mL)。在室温下搅拌反应混合物3小时，并在减压下浓缩，产生残余物，使其分配于饱和NaHCO3与DCM之间。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩，产生呈固体状的标题中间物(2.5g)。
制备43：[(S)-2-甲基-1-((2S，5S)-2-甲基-5-{4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲酯
(a)((S)-1-{(2S，5S)-2-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-5-甲基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基- 丙基)-氨基甲酸甲酯
在室温下搅拌制备42的产物(2.5g，8.16mmol)、2-甲氧基羰基-氨基-3-甲基-丁酸(1.72g，9.79mmol)、HATU(3.72g，9.79mmol)和DIPEA(3.16g，24.48mmol)于DCM(50mL)中的混合物过夜。用水和盐水洗涤反应混合物并且用EtOAc萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩，产生残余物，其通过管柱色谱(3∶1-1∶1石油醚∶EtOAc)纯化，产生呈固体状的标题中间物(1.5g，85％纯度)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ(ppm)7.73-7.33(m，5H)，5.36(m，0.5H)，5.10-5.05(m，0.5H)，4.75-4.71(m，0.5H)，4.23-4.08(m，1H)，3.69-3.67(m，3H)，2.82-2.80(m，0.5H)，2.35-2.33(m，0.5H)，2.17-1.91(m，4H)，1.5-1.48(m，0.5H)，1.27-0.84(m，9H)。
(b)[(S)-2-甲基-1-((2S，5S)-2-甲基-5-{4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2- 基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲酯
在氮气下使上一步骤的产物(1.5g，3.24mmol)、双(频哪醇根基)二硼(988mg，3.89mmo1)、乙酸钾(954mg，9.72mmol)和Pd(dPPf)Cl2(150mg)于二噁烷(50mL)中的混合物回流3小时。在减压下浓缩反应混合物，产生残余物，使其分配于水与EtOAc之间。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，产生残余物，通过管柱色谱纯化，产生标题中间物(1.1g)。(m/z)：C27H39BN4O5的[M+H]+计算值为511.3，实验值为511.3。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.78(s，4H)，7.44-7.38(m，1H)，5.52-5.45(m，1H)，5.3-5.18(m，1H)，4.23-4.20(m，1H)，3.79-3.68(m，3H)，2.39-1.50(m，5H)，1.35-1.29(m，12H)，1.27-0.78(m，9H)。
制备44：(R)-5-氯-4-(6-(2-甲基-4-特戊酰基哌嗪-1-基)烟酰胺基)-2-(三氟甲氧基)苯基硼酸
在氮气气氛下，使N-(4-溴-2-氯-5-三氟甲氧基-苯基)-6-[（R)-4-(2，2-二甲基-丙酰基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-烟酰胺(20.0g，34.6mmol)与四氢呋喃(200mL)的混合物冷却到0℃下，接着在0-10℃下逐滴添加1.3M氯化异丙基镁氯化锂复合物的四氢呋喃溶液(79.9mL，104mmol)。2.5小时后，逐滴添加硼酸三甲酯(12.0mL，106mmol)，接着添加1N HCl(105mL)并且搅拌反应混合物过夜。用EtOAc(250mL)萃取反应混合物；用水、饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层，经MgSO4干燥并蒸发，产生粗产物(22.8g)。向粗产物中添加乙醇(230mL)，接着缓慢添加水(57.5mL)。搅拌所得混合物10天并过滤，产生呈结晶固体状的标题中间物(10.7g，57％产率)。
通过以上方法制备的(R)-5-氯-4-(6-(2-甲基-4-特戊酰基哌嗪-1-基)烟酰胺基)-2-(三氟甲氧基)苯基硼酸的结晶样品的粉末x射线衍射图案展示于图中。使用Thermo ARL X′TraX射线衍射仪，使用Cu-Kα辐射()，在45kV的输出电压和40mA的电流下获得所述图案。以2θ-2θ模式，以2°至40°的2θ，以0.03°的步进大小和每分钟2.0°的扫描速度扫描所述样品。在下表中给出所观察到的PXRD2-θ峰值位置和d间距(仅列出相对峰高(H％)为约8％或8％以上的峰)。
制备45：[(S)-2-{(2S，4S)-2-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-1-(四氢吡喃-4-基)-乙基]-氨基甲酸甲酯
(a)4-(4-溴-苯基)-2-((2S，4S)-4-甲基-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑
在50℃下用4M HCl的1，4-二噁烷溶液(4mL，20mmol)处理(2S，4S)-2-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.65g，1.6mmol)1小时。将浓缩反应混合物溶解于乙酸乙酯中并且与乙酸乙酯(2次一起蒸发)，产生呈黄色固体状的标题中间物的盐酸盐。
(b)[(S)-2-{(2S，4S)-2-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-基}-2-氧代 -1-(四氧吡喃-4-基)-乙基]-氨基甲酸甲酯
将来自上一步骤的黄色固体溶解于DMA(3mL)中并且添加DIPEA(1.4mL，8.0mmol)。添加0.5M(S)-甲氧基羰基氨基-(四氢-吡喃-4-基)-乙酸于DMA(4.0mL，2.0mmol)中的溶液和HATU(760mg，2.0mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，溶解于乙酸乙酯(100mL)中并且用水(300mL)洗涤。用乙酸乙酯(100mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并且通过硅胶色谱(0-100％乙酸乙酯∶己烷)纯化，产生呈浅色固体状的标题中间物。(760mg，94％产率)。(m/z)：C23H29BrN4O4的[M+H]+计算值为505.14，507.14，实验值为506.95。
制备46：[(S)-2-((2S，4S)-4-甲基-2-{4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-氨基甲酸甲酯
将制备45的产物(760mg，1.5mmol)、双(频哪醇根基)二硼(570mg，2.2mmol)和乙酸钾(220mg，2.2mmol)与1，4-二噁烷(5mL)混合。在氮气下对所得悬浮液充气，接着添加Pd(dPPf)Cl2CH2Cl2(61mg，0.075mmol)。在100℃下加热反应混合物过夜，冷却到室温并经硅胶与的堆迭垫过滤。用EtOAc(180mL)洗涤所述垫。浓缩滤液，产生黑色油状物，通过硅胶色谱(24g硅胶免洗管柱，用0-100％EtOAc∶己烷洗脱)纯化。合并所需洗脱份并浓缩，产生呈微黄色泡沫状的标题中间物(544mg，65％产率)。(m/z)：相应硼酸C23H31BN4O6的[M+H]+计算值为471.23，实验值为471.05。
制备47：(R)-4-(5-氨基-吡啶-2-基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
(a)(R)-3-甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在120℃下在DMSO(5mL)中搅拌2-氯-5-硝基吡啶(1.0g，6.3mmol)、(R)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.26g，6.31mmol)和碳酸钾(2.18g，15.77mmol)的混合物过夜。在旋转蒸发下浓缩反应混合物并且与水(50mL)混合。过滤所得沉淀物，用水(3×10mL)洗涤并且风干，得到标题中间物。
(b)(R)-4-(5-氨基-吡啶-2-基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
使上一步骤的产物的甲醇溶液(150mL)脱气数次，接着添加氢氧化钯/碳(20重量％，200mg，0.29mmol)，并且使所得混合物脱气，在氢气气球下氢化过夜，再次脱气，并经过滤。用甲醇(3×5mL)洗涤过滤垫。浓缩滤液并且通过硅胶色谱(20-80％EtOAc∶己烷)纯化，得到标题中间物(1514mg；82％产率)。(m/z)：C15H24N4O2的[M+H]+计算值为293.19，实验值为293.1。
制备48：4-溴-2-氯-5-三氟甲氧基-苯甲酸甲酯
(a)2-氯-5-三氟甲氧基-苯甲酸甲酯
在80℃下在一氧化碳(50Psi)下搅拌2-溴-1-氯-4-三氟甲氧基-苯(5g，18.2mmol)、三乙胺(5.51g，54.5mmol)和Pd(dPPf)Cl2(1.33g，1.82mmol)于甲醇(200mL)中的混合物过夜，过滤并且在真空下浓缩。通过硅胶色谱(5％EtOAc的石油醚溶液)纯化残余物，产生呈无色液体状的标题中间物(3.4g，74％产率)。
(b)(2-氯-5-三氟甲氧基-苯基)-甲醇
向上一步骤的产物(2.9g，11.4mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加NaBH4(2.59g，68.3mmol)。在70℃下搅拌所得混合物15分钟，接着在0.5小时内逐滴添加甲醇(10mL)并且在70℃下搅拌混合物2小时。使反应混合物冷却到室温，并且用饱和NH4Cl淬灭。分离有机层并且用EtOAc萃取水层。经硫酸钠干燥合并的有机物，过滤并浓缩，产生标题中间物。(2.3g，98％产率)。(m/z)：C8H6ClF3O2的[M-OH]+计算值为209.0，实验值为209.0
(c)(4-溴-2-氯-5-三氟甲氧基-苯基)-甲醇
向(2-氯-5-三氟甲氧基-苯基)-甲醇(16.3g，71.94mmol)于硫酸(200mL)和水(60mL)中的溶液中依序添加溴(12.65g，79.13mmol)、硫酸银(12.34g，39.57mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，倾倒于冰中，接着用EtOAc(3×100mL)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，通过急骤色谱(0-10％EtOAc的石油醚溶液)纯化，产生标题中间物(6.0g，27％产率)。(m/z)：C8H5BrClF3O2的[M-OH]+计算值为286.91，288.91，实验值为289.0。
(d)4-溴-2-氯-5-三氟甲氢基-苯甲酸甲酯
向(4-溴-2-氯-5-三氟甲氧基-苯基)-甲醇(6.6g，21.61mmol)于甲醇(70mL)中的溶液中添加2-甲基-丙-2-基-氢过氧化物(14.4mL，86.42mmol)和碘化钾(0.72g，4.32mmol)，在回流下搅拌反应混合物48小时并添加饱和硫代硫酸钠(20mL)。浓缩反应混合物并且用EtOAc(3×100mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并且通过HPLC纯化，得到标题中间物(2.86g，39％产率)。(m/z)：C9H5BrClF3O3的[M+H]+计算值为332.91，334.91，实验值为332.9，334.9。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.79(s，1H)，7.77(s，1H)，3.94(s，3H)。
制备49：(R)-4-[5-(4-溴-2-氯-5-三氟甲氧基-苯甲酰基氨基)-吡啶-2-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
(a)4-溴-2-氯-5-三氟甲氧基-苯甲酸
向4-溴-2-氯-5-三氟甲氧基-苯甲酸甲酯(1.0g，3.0mmol，制备48)溶解于甲醇(4mL)和水(4mL)中的混合物中添加氢氧化锂(360mg，15mmol)。在60℃下搅拌反应混合物1小时并浓缩。用1N HCl将反应混合物调整至酸性pH值，溶解于EtOAc(60mL)中并且用水(60mL)洗涤。用EtOAc(60mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生呈白色粉末状的标题中间物(966mg，100％产率)。
(b)(R)-4-[5-(4-溴-2-氯-5-三氟甲氧基-苯甲酰基氨基)-吡啶-2-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸 叔丁酯
将来自上一步骤(300mg)的白色粉末溶解于DMF(2.5mL)中并且依序添加HATU(480mg，1.3mmol)、DIPEA(550μL，3.2mmol)和0.5M(R)-4-(5-氨基-吡啶-2-基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的DMA溶液(2.1mL，1.0mmol；制备47)，在室温下搅拌反应混合物过夜，溶解于EtOAc(60mL)中并且用水(120mL)洗涤。用EtOAc(60mL)萃取水层。用盐水(60mL)洗涤合并的有机层，分离并经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并且通过硅胶色谱(40g二氧化硅，0-40％乙酸乙酯∶己烷)纯化，产生呈有色固体状的标题中间物(491mg，80％产率)。(m/z)：C23H25BrClF3N4O4的[M+H]+计算值为593.07，595.07，实验值为595.0。
制备50：4-溴-3-氯-5-(三氟甲氧基)苯甲酸
(a)4-氨基-3-三氟甲氧基苯甲酸甲酯
在室温下搅拌4-氨基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸(5.0g，22.61mmol)、甲醇(75mL)和4.0M HCl的1，4-二噁烷溶液(56.53mL，226.1mmol)的混合物2天。浓缩反应混合物并且将所得残余物与EtOAc(3×20mL)一起共蒸发，并且进一步在真空下干燥，产生呈灰白色固体状的标题中间物的盐酸盐(6.9g)。结构通过NMR证实。
(b)4-氨基-3-氯-5-三氟甲氧基-苯甲酸甲酯
在室温下将上一步骤的产物(200.0mg，0.74mmol)溶解于ACN(9.44mL)与DMA(0.944mL)的混合物中。向此经搅拌的溶液中添加N-氯丁二酰亚胺(108.2mg，0.81mmol)。在60℃下加热所得混合物1小时，冷却到室温并且分配于EtOAc(20mL)与饱和碳酸氢钠(4mL)之间。用饱和碳酸氢钠(4mL)和盐水(4mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生微黄色油状物，其通过硅胶色谱(12g硅胶，0-40％EtOAc/己烷)纯化，产生呈白色固体状的标题中间物(173.8mg，88％产率)。结构通过NMR证实。
(c)4-溴-3-氯-5-三氟甲氧基-苯甲酸甲酯
在室温下向上一步骤的产物(173.8mg，0.65mmol)于ACN(7.74mL)与水(0.80mL)的混合物中的溶液中依序逐滴添加溴化酮(II)(198.7mg，0.89mmol)、亚硝酸叔丁酯(0.13mL，1.11mmol)。在60℃下加热所得混合物1小时。使反应混合物冷却到室温并且分配于EtOAc(10mL)与水(2mL)之间。用水(4mL)、盐水(4mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生棕色油状物，通过硅胶色谱(12g硅胶，0-30％EtOAc/己烷)纯化，产生呈白色固体状的标题中间物(163.7mg，76％产率)。结构通过NMR证实。
(d)4-溴-3-氯-5-(三氟甲氧基)苯甲酸
将上一步骤的产物(75.6mg，0.23mmol)溶解于甲醇(0.7mL)与水(0.2mL)的混合物中并且在75℃下用氢氧化锂(21.7mg，0.91mmol)处理30分钟。浓缩反应混合物，用水(3mL)稀释，接着用1N HCl酸化至pH值约为1，并且用EtOAc(5mL)萃取。用水(2mL)和盐水(2mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生白色固体，其直接用于制备51中。
制备51：(R)-4-溴-3-氯-N-(6-(2-甲基-4-特戊酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
(a)(R)-4-(5-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔 丁酯
在室温下向(R)-4-(5-氨基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(59.9mg，0.21mmol)与4-溴-3-氯-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(65.5mg，0.21mmol；制备50)于DMA(0.5mL)中的混合物中依序添加HATU(86mg，0.23mmol)、DIPEA(0.11mL，0.62mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，分配于EtOAc(10mL)与水(2mL)之间。用水(2mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生呈深紫色油状物的标题中间物。(m/z)：C23H25BrClF3N4O4的[M+H]+计算值为593.07，595.07，实验值为595。
(b)(R)-4-溴-3-氯-N-(6-(2-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲氧基)-苯甲酰胺
向来自上一步骤的油性残余物中(122mg，0.21mmol)添加4N HCl的二噁烷溶液(0.51mL，2.05mmol)。在室温下保持反应混合物过夜，浓缩，与EtOAc(3×2.0mL)一起蒸发并在真空下干燥，产生呈紫色固体状的标题中间物的二盐酸盐。(m/z)：C18H17BrClF3N4O2的[M+H]+计算值为493.02，495.02，实验值为495。
(c)(R)-4-溴-3-氯-N-(6-(2-甲基-4-特戊酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲 酰胺
在室温下将上一步骤的产物(116mg，0.21mmol)溶解于DCM(2mL)与DIPEA(0.14mL，0.82mmol)的混合物中。添加特戊酰氯(24.7mg，0.21mmol)。在室温下搅拌反应混合物10分钟，接着通过硅胶色谱(12g硅胶，0-40％EtOAc/己烷)纯化，产生呈淡黄色固体状的标题中间物(80.3mg，68％产率)。(m/z)：C18H17BrClF3N4O2的[M+H]+计算值为577.08，579.07，实验值为579。
制备52：4-溴-2-氟-3-(三氟甲氧基)苯甲酸
(a)4-溴-2-氟-3-(三氟甲氧基)苯胺
在0℃下经5分钟向2-氟-3-(三氟甲氧基)苯胺(1.0g，5.13mmol)溶解于DMF(2mL)中的溶液中缓慢添加冷的N-溴丁二酰亚胺(0.91g，5.13mmol)溶解于DMF(6mL)中的溶液。在0℃下搅拌反应混合物1小时，用EtOAc(125mL)萃取并且用水(3×25mL)洗涤。用EtOAc(75mL)萃取合并的水层。用盐水(25mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生呈深色液体状的标题化合物(1.27g，90％产率)。(m/z)：C7H4BrF4NO的[M+H]+计算值为273.94，实验值为273.8。
(b)4-溴-2-氟-3-(三氟甲氧基)苯甲腈
使水(3mL)与硫酸(0.59mL)的混合物冷却到10℃并且添加上一步骤的产物(1.27g，4.62mmol)并在小于15℃下搅拌30分钟。使混合物冷却到低于3℃，添加亚硝酸钠(0.36g，5.22mmol)于水(0.75mL)中的溶液，保持温度低于3℃并且搅拌反应混合物45分钟。将反应混合物添加至碳酸钠(80℃)(1.35g，12.75mmol)、氰化酮(I)(0.42g，4.71mmol)和氰化钠(0.36g，7.39mmol)于水(3.27mL)中的热浆料中并且在65℃下加热反应混合物2小时。添加己烷(80mL)并且用己烷(2×60mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并且通过硅胶色谱(0-5％EtOAc：己烷，经40分钟)纯化。合并洗脱份33-39并浓缩，得到标题化合物(258.6mg，20％产率)。
(c)4-溴-2-氟-3-(三氟甲氧基)苯甲酸
向上一步骤的产物(258.6mg，0.91mmol)于二噁烷(2mL)中的溶液中添加水(0.8mL)和硫酸(1.2mL)。在110℃下加热反应混合物过夜，并且用DCM(80mL)和水(20mL)萃取。用DCM(2×30mL)萃取水层。用水(2×30mL)、接着用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈有色固体状的标题中间物(275mg)。(m/z)：C8H3BrF4O3的[M+H]+计算值为302.92，实验值为302.8。
制备53：(R)-4-溴-2-氟-N-(6-(2-甲基-4-特戊酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
(a)(R)-4-(5-(4-溴-2-氟-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔 丁酯
向4-溴-2-氟-3-(三氟甲氧基)苯甲酸(150mg，0.50mmol，制备52)、(R)-4-(5-氨基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(145mg，0.50mmol)和HATU(235mg，0.62mmol)溶解于DMF(1mL)中的溶液中添加DIPEA(0.43mL，2.48mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，用EtOAc(80mL)萃取，用水(3×20mL)和盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并且通过硅胶色谱(12g硅胶，0-40％EtOAc∶己烷，经20分钟)纯化，得到呈黄色固体状的标题中间物(203mg，71％产率)。(m/z)：C23H25BrF4N4O4的[M+H]+计算值为577.10，579.10，实验值为579.0。
(b)(R)-4-溴-2-氟-N-(6-(2-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)-苯甲酰胺
向上一步骤的产物(203mg，0.35mmol)中添加4.0M HCl的二噁烷溶液(3mL)并且在室温下搅拌反应混合物1小时，浓缩并且与EtOAc(2次)一起蒸发，产生呈黄色固体状的标题中间物的二盐酸盐(189.3mg，98％产率)。(m/z)：C18H17BrF4N4O2的[M+H]+计算值为477.05，479.05，实验值为476.9。
(c)(R)-4-溴-2-氟-N-(6-(2-甲基-4-特戊酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲 酰胺
向上一步骤的产物(189.3mg，0.34mmol)和DIPEA(0.18mL，1.03mmol)溶解于DMF(1mL)中的溶液中添加特戊酰氯(0.042mL0.34mmol)并且在室温下搅拌反应混合物过夜，浓缩并且通过硅胶色谱(0-40％EtOAc∶己烷，经25分钟)纯化，得到呈白色固体状的标题中间物(128.6mg，67％产率)。(m/z)：C23H25BrF4N4O3的[M+H]+计算值为561.10，563.10，实验值为563.0。
制备54：(2S，4S)-2-(4-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
(a)(S)-4-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
在0℃将DMP(80g，189mmol)添加到(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(40g，157mmol)于DCM(500mL)中的溶液并且在室温下搅拌反应混合物4小时，用NaHSO3淬灭，用DCM萃取并且用NaHCO3洗涤。浓缩有机相，提供呈无色油状的标题中间物(33g，89％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.51(s，9H)，2.550-2.597(d，1H，J＝18.8Hz)，2.876-2.944(t，1H，J＝13.6Hz)，3.895(s，3H)，3.766-3.895(m，1H)，4.696-4.814(m，1H)。
(b)(S，E)-4-(甲氧基亚甲基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
在0℃下将碳酸钾(200g，2.17mmol)添加到(S)-4-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(88g，362mmol)和1-二氮杂-2-氧代丙基膦酸二甲酯(200g，1.04mol)于甲醇(1L)中的溶液并且在室温下搅拌反应混合物过夜、淬灭、浓缩、倾倒于水中、用DCM萃取并且通过管柱色谱纯化，提供呈黄色油状的标题中间物(18g，17％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.406-1.457(d，9H，J＝20.4Hz)，2.502-2.520(m，1H)，2.601-2.631(m，1H)，2.720-2.782(m，1H)，3.578(s，3H)，3.707(s，3H)，3.952-3.983(m，1H)，4.302-4.375(m，1H)，4.471-4.490(m，1H)，5.810-5.968(m，1H)。
(c)(2S，4S)-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
在室温下将(S，E)-4-(甲氧基亚甲基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(9g，33.21mmol)、氧化镁(12g，33.21mmol)和碳载钯(3g)于甲醇(100mL)中的溶液在稳定的氢气流下保持2小时，并且过滤。浓缩有机相，提供呈无色油状的标题中间物(9g，100％产率)。1H NMR(400MHz，(CD3)2S＝O)：δ(ppm)1.367(s，9H)，1.620-1.670(m，1H)，1.904-1.953(m，1H)，3.110-3.140(s，3H，J＝12Hz)，3.255-3.360(m，2H)，3.523-3.561(m，1H)，3.653(s，3H)，4.241-4.283(m，1H)。
(d)(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-甲酸
在室温下搅拌(2S，4S)-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(18g，66.91mmol)和氢氧化锂(3.37g，80.3mmol)于THF(50mL)、甲醇(50mL)和水(50mL)中的溶液2小时。将反应混合物调整到ph6并且用10∶1DCM∶甲醇萃取。经硫酸钠干燥有机相并且浓缩，提供呈无色油状的标题中间物(17g，84％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.398-1.451(d，9H，J＝21.2Hz)，1.625-1.754(m，1H)，2.226-2.652(m，3H)，3.251-3.458(m，1H)，3.316(s，3H)，3.316-3.462(m，2H)，3.556-3.750(m，2H)，4.405-4.445(m，1H)，7.652(s，1H)。
(e)(2S，4S)-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-1，2-二甲酸2-(2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基)酯1-叔丁 酯
将(2-溴-1-(4-溴苯基)-乙酮(11.8g，42.47mmol)和三乙基胺(7.8g，77.22mmol)添加到(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-甲酸(10g，38.61mmol)于DCM(100mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物3小时。添加水并且用EtOAc萃取混合物。经硫酸钠干燥有机相、浓缩并且通过管柱色谱纯化，提供呈无色油状的标题中间物(12g，56％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.438-1.466(d，9H，J＝11.2Hz)，2.024-2.056(t，1H，J＝12.8Hz)，2.553(s，2H)，3.214-3.776(m，6H)，4.410-4.850(t，1H，J＝15Hz)，5.155-5.549(m，1H)，7.270-7.278(t，1H，J＝1.6Hz)，7.636-7.654(d，1H，J＝7.2Hz)，7.765-7.774(d，1H，J＝3.6Hz)。
(f)(2S，4S)-2-(4-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将乙酸铵(77g，1mol)添加到(2S，4S)-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-1，2-二甲酸2-(2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基)酯1-叔丁酯(11g，25.11mmol)于甲苯(150mL)中的溶液并且将反应混合物回流过夜并浓缩。添加水(50mL)，将反应混合物调整到pH8并且用EtOAc萃取。经硫酸钠干燥有机相、浓缩并且通过管柱色谱纯化，提供呈白色固体状的标题中间物(3g，31％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.316-1.535(m，9H)，2.457-2.630(m，4H)，2.808(d，1H)，3.202-3.223(d，1H，J＝8.4Hz)，3.404-3.565(m，6H)，3.832-3.877(m，1H)，5.019-5.054(t，1H，J＝14Hz)，7.056-7.592(m，6H)。
实例1：((S)-1-{(2S，4S)-2-[4-(5′-氯-4′-{[6-((2R，5S)-2，5-二甲基-4-甲基胺甲酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-2′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
(a)((S)-1-{(2S，4S)-2-[4-(5′-氯-4′-{[6-((2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-羰基]-氨 基}-2′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基 甲酸甲酯
向[(S)-2-甲基-1-((2S，4S)-4-甲基-2-{4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲酯(168mg，0.33mmol)和(2S，5R)-4-[5-(4-溴-2-氯-5-三氟甲氧基-苯基胺甲酰基)-吡啶-2-基]-2，5-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.33mmol)溶解于甲苯(2.1mL)和水(0.36mL)中的溶液中添加碳酸钾(227mg，1.65mmol)。在氮气下对反应混合物充气15分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)(45.6mg，0.039mmol)并且用氮气对反应混合物充气并在100℃下加热过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物并且用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩，产生棕色固体。
用4M HCl的1，4-二噁烷溶液(2.5mL)和HCl(0.6mL)处理来自上一步骤的固体并且在室温下搅拌1小时。浓缩反应混合物，溶解于1∶1乙酸∶水(6mL)中并且通过逆相HPLC纯化。合并含有所需化合物的洗脱份并冻干，产生呈白色粉末状的标题中间物的三-三氟乙酸盐(99mg，26％产率)。(m/z)：C40H46ClF3N8O5的[M+H]+计算值为811.32，实验值为811.0。
(b)((S)-1-{(2S，4S)-2-[4-(5′-氯-4′-{[6-((2R，5S)-2，5-二甲基-4-甲基胺甲酰基-哌嗪-1- 基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-2′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰 基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
将上一步骤的产物溶解于DMA中并且依序添加0.5M甲基氨基甲酰氯的DMA溶液(34.7μL，0.017mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.015mL，0.087mmol)并且在室温下搅拌反应混合物过夜，通过旋转蒸发浓缩，溶解于1∶1乙酸∶水(1.5mL)中并且通过逆相HPLC纯化，得到标题化合物的二-三氟乙酸盐(15mg，79％产率)。(m/z)：C42H49ClF3N9O6的[M+H]+计算值为868.35，实验值为868.6。
实例2：[(S)-1-((2S，4S)-2-{4-[5′-氯-4′-({6-[(R)-4-((S)-2，2-二甲基-环丙烷羰基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-吡啶-3-羰基}-氨基)-2′-三氟甲氧基-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-4-甲基-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯
(a)((S)-1-{(2S，4S)-2-[4-(5′-氯-4′-{[6-((R)-2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-2′- 三氟甲氧基-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲 酯
按照实例1(a)的通用程序，以0.30mmol规模，用(R)-4-[5-(4-溴-2-氯-5-三氟甲氧基-苯基胺甲酰基)-吡啶-2-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯替代(2S，5R)-4-[5-(4-溴-2-氯-5-三氟甲氧基-苯基胺甲酰基)-吡啶-2-基]-2，5-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，替代地通过与乙酸乙酯(2次)一起蒸发来纯化，制备标题中间物的三盐酸盐(101mg，29％产率)。(m/z)：C39H44ClF3N8O5的[M+H]+计算值为797.31，实验值为797。
(b)[(S)-1-((2S，4S)-2-{4-[5′-氯-4′-({6-[(R)-4-((S)-2，2-二甲基-环丙烷羰基)-2-甲基-哌 嗪-1-基]-吡啶-3-羰基}-氨基)-2′-甲氧基-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-4-甲基-吡咯烷-1-羰 基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯
向0.5M(S)-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酸于DMA(41.6μL，0.02mmol)中的溶液中添加HATU(7.9mg，0.02)。搅拌反应混合物15分钟，接着依序添加上一步骤的产物(20mg，0.02mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.015mL，0.09mmol)并且在55℃下搅拌反应混合物过夜，浓缩，溶解于1∶1乙酸∶水(1.5mL)中并且通过逆相HPLC纯化，得到标题化合物的二-三氟乙酸盐(16mg，78％产率)。(m/z)：C45H52ClF3N8O6的[M+H]+计算值为893.37，实验值为893.6
实例3：[(S)-1-((2S，4S)-2-{4-[5′-氯-4′-({6-[(2R，5S)-4-(1H-咪唑-4-羰基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-吡啶-3-羰基}-氨基)-2′-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-4-甲基-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯
(a)((S)-1-{(2S，4S)-2-[4-(5′-氯-4′-{[6-((2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-羰基]- 氨基}-2′-三氟甲基-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基 甲酸甲酯
按照实例1的程序，以0.24mmol规模，用(2S，5R)-4-[5-(4-溴-2-氯-5-三氟甲基-苯基胺甲酰基)-吡啶-2-基]-2，5-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯替代(2S，5R)-4-[5-(4-溴-2-氯-5-三氟甲氧基-苯基胺甲酰基)-吡啶-2-基]-2，5-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，制备标题中间物的三-三氟乙酸盐(116mg，54％产率)。(m/z)：C40H46ClF3N8O4的[M+H]+计算值为795.33，实验值为795.4。
(b)[(S)-1-((2S，4S)-2-{4-[5′-氯-4′-（{6-[(2R，5S)-4-(1H-咪唑-4-羰基)-25-二甲基-哌嗪-1- 基]-吡啶-3-羰基}-氨基)-2′-三氟甲基-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-4-甲基-吡咯烷-1-羰 基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯
向上一步骤的产物(12mg，0.013mmol)和N，N-二异丙基乙胺(23μL，0.13mmol)溶解于DMA(0.5mL)中的溶液中添加咪唑-4-甲酸(1.5mg，0.013mmol)和HATU(7.6mg，0.02mmol)并且在50℃下搅拌反应混合物2小时，浓缩并且溶解于1∶1乙酸∶水(1.5mL)中并且通过逆相HPLC纯化，得到标题化合物的三-三氟乙酸盐(5mg)。(m/z)：C44H48ClF3N10O5的[M+H]+计算值为889.35，实验值为889.6。
实例4：(S)-1-((S)-8-(4-(4′-(6-((R)-4-((S)-2，2-二甲基环丙烷羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺基)-2′-(三氟甲氧基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯
在室温下向((S)-1-{(S)-8-[4-(4′-氨基-2′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-1，4-二氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬烷-7-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯二盐酸盐(92.0mg，0.136mmol；制备9)于DCM(1.36mL)和DMA(0.14mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(94.7μL，0.54mmol)和2-氟吡啶-5-羰基氯化物(228mg，0.143mmol)，在室温下搅拌反应混合物30分钟并浓缩。
将来自上一步骤的残余物溶解于DMSO(2.0mL)中并且在120℃下用(R)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(136mg，0.680mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.237mL，1.36mmol)处理过夜。
浓缩反应混合物并且在室温下用4M HCl的1，4-二噁烷溶液(1.0mL，4.0mmol)处理30分钟。浓缩反应混合物，溶解于1∶1乙酸∶水(6mL)中，过滤并且通过逆相HPLC纯化。合并所需洗脱份并且冻干，产生白色固体(48mg，30％产率)。
在室温下向(S)-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酸(1.75mg，0.015mmol)于DMA(0.5mL)中的混合物中添加上一步骤的产物(三-三氟乙酸盐形式)(16mg，0.014mmol)和N，N-二异丙基乙胺(12.1μL，0.070mmol)并且在室温下搅拌反应混合物过夜，溶解于1∶1乙酸∶水(1.5mL)中，过滤并且通过逆相HPLC纯化，得到标题化合物的二-三氟乙酸盐(6mg)。(m/z)：C46H53F3N8O8的[M+H]+计算值为903.39，实验值为904.0。
实例5：(S)-2-{(R)-4-[5-(4′-{2-[(2S，4S)-4-羟基-1-((S)-2-甲氧基羰基-氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-联苯-4-基胺甲酰基)-吡啶-2-基]-3-甲基-哌嗪-1-羰基}-2-甲基-吡咯烷-1-甲酸甲酯
(a)(S)-1-{(2S，4S)-4-羟基-2-[4-(4′-{[6-((R)-2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-联 苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
在室温下搅拌(R)-4-(5-羧基-吡啶-2-基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(130mg，0.42mmol)、EDC(120mg，0.63mmol)和HOAt(86mg，0.63mmol)溶解于DMA(3.9mL)中的溶液30分钟，接着依序添加((S)-1-{(2S，4S)-2-[4-(4′-氨基-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-4-羟基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯(200mg，0.40mmol；制备10)、N，N-二异丙基乙胺(0.18mL，1.0mmol)。在室温下搅拌反应混合物过周末，并且用EtOAc和水萃取。经硫酸钠干燥有机层，过滤并且在真空下蒸发。
用4M HCl的1，4-二噁烷溶液(3.1mL)和HCl(1.15mL)处理来自上一步骤的棕色油状物并且在室温下搅拌1小时。浓缩反应混合物并且与乙酸乙酯(2次)一起蒸发，产生棕色油状物。将所述油状物溶解于1∶1乙酸∶水(4mL)中，过滤并且通过逆相HPLC纯化，产生所需产物的三-三氟乙酸盐(276mg)。(m/z)：C37H44N8O5的[M+H]+计算值为681.34，实验值为681.4。
(b)(S)-2-{(R)-4-[5-(4′-{2-[(2S，4S)-4-羟基-1-((S)-2-甲氧基羰基-氨基-3-甲基-丁酰基)- 吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-联苯-4-基胺甲酰基)-吡啶-2-基]-3-甲基-哌嗪-1-羰基}-2-甲 基-吡咯烷-1-甲酸甲酯
将上一步骤的产物(20.0mg，0.029mmol)溶解于DMA(1mL)中并且添加N，N-二异丙基乙胺(0.015mL，0.088mmol)。向反应混合物中依序添加0.5M(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-甲酯的DMA溶液(70.5μL，0.035mmol)、HATU(13mg，0.035mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，浓缩，溶解于1∶1乙酸∶水(1.5mL)中并且通过逆相HPLC纯化，得到标题化合物的二-三氟乙酸盐(16.8mg，56％产率)。(m/z)：C45H55N9O8的[M+H]+计算值为850.42，实验值为850.4。
实例6：((S)-1-{(2S，4S)-2-[4-(4′-{[6-((R)-4-环丙烷羰基-2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-4-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
(a)((S)-1-{(2S，4S)-4-二甲基氨基-2-[4-(4′-{[6-((R)-2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-羰基]- 氨基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
在氮气下对((S)-1-{(2S，4S)-2-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯(135mg，0.27mmol；制备12)和(R)-3-甲基-4-{5-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-苯基胺甲酰基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(140mg，0.27mmol；制备13)溶解于1，2-二甲氧基乙烷(2.85mL)和水(0.99mL)中的溶液充气。依序添加碳酸氢钠(86.4mg，1.03mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(48mg，0.041mmol)并且在氮气下密封反应混合物，在90℃下加热过夜并且用乙酸乙酯/水萃取。经硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩，产生黄色油状物。
用4M HCl的1，4-二噁烷溶液(3mL)处理来自上一步骤的黄色油状物并且在室温下搅拌1小时，浓缩，溶解于1∶1乙酸∶水(4mL)中并且通过逆相HPLC纯化，产生标题中间物的三-三氟乙酸盐(100mg，30％产率)。(m/z)：C39H49N9O4的[M+H]+计算值为708.39，实验值为708.9。
(b)((S)-1-{(2S，4S)-2-[4-(4′-{[6-((R）-4-环丙烷羰基-2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-羰基]- 氨基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-4-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸 甲酯
向上一步骤的产物(10mg，0.01mmol)和N，N-二异丙基乙胺(8.3μL，0.048mmol)溶解于DMA(0.3mL)中的溶液中添加环丙烷羰基氯化物(0.86μL，0.0095mmol)并且在室温下搅拌反应混合物过夜，浓缩，溶解于1∶1乙酸∶水(1.5mL)中并且通过逆相HPLC纯化，得到标题化合物的三-三氟乙酸盐(6.9mg)。(m/z)：C43H53N9O5的[M+H]+计算值为776.42，实验值为776.4。
实例7：((S)-1-{(2S，4S)-2-[4-(4′-{6-[(2R，5S)-4-((S)-2，2-二甲基-环丙烷羰基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基胺甲酰基}-2′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
(a){(S)-1-[(2S，4S)-2-(4-{4′-[6-((2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基胺甲酰 基]-2′-三氟甲氧基-联苯-4-基}-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基 甲酸甲酯
在室温下向4′-{2-[(2S，4S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-2-三氟甲氧基-联苯-4-甲酸三氟乙酸盐(80mg，0.11mmol；制备15)与(2S，5R)-4-(5-氨基-吡啶-2-基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(416mg，0.14mmol；制备16)于DMF(1mL)中的混合物中依序添加HATU(56.8mg，0.15mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.12mL，0.68mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，并且分配于EtOAc(10mL)与水(3mL)之间。用水(3mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生棕红色油状物。
在室温下用4M HCl的1，4-二噁烷溶液(1.0mL)处理来自上一步骤的油性残余物30分钟。浓缩反应混合物，与EtOAc(3×3mL)一起蒸发，溶解于ACN与水的混合物中并且冻干，产生呈红色固体状的标题中间物的三盐酸盐(124mg)。(m/z)：C40H47F3N8O5的[M+H]+计算值为777.36，实验值为777。
(b)((S)-1-{(2S，4S)-2-[4-(4′-{6-[(2R，5S)-4-((S)-2，2-二甲基-环丙烷羰基)-2，5-二甲基-哌 嗪-1-基]-吡啶-3-基胺甲酰基}-2′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1- 羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
在室温下向(S)-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酸(2.6mg，0.023mmol)和HATU(8.58mg，0.023mmol)于DMF(0.5mL)中的混合物中依序添加上一步骤的产物(20.0mg，0.023mmol)、N，N-二异丙基乙胺(31.4μL，0.180mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，浓缩，溶解于1∶1乙酸∶水(1.5mL)中并且通过逆相HPLC纯化，得到标题化合物的二-三氟乙酸盐(10mg)。(m/z)：C46H55F3N8O6的[M+H]+计算值为873.42，实验值为873.8。
实例8：((S)-1-{(2S，4S)-2-[4-(4′-{6-[(R)-4-4(S)-2，2-二甲基-环丙烷羰基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基胺甲酰基}-2′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
在室温下向4′-{2-[(2S，4S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-2-三氟甲氧基-联苯-4-甲酸三氟乙酸盐(11.4mg，0.016mmol)与HATU(6.8mg，0.018mmol)于DMF(0.5mL)中的混合物中依序添加[(R)-4-(5-氨基-吡啶-2-基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-((S)-2，2-二甲基-环丙基)-甲酮(5.1mg，0.018mmol，制备17)、N，N-二异丙基乙胺(14.07μL，0.081mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，浓缩，溶解于1∶1乙酸∶水(1.5mL)中并且通过逆相HPLC纯化，得到标题化合物的二-三氟乙酸盐(9mg)。(m/z)：C45H53F3N8O6的[M+H]+计算值为859.40，实验值为859.4。
实例9：((S)-1-{(2S，4S)-2-[4-(4′-{6-[(R)-4-((S)-2，2-二甲基-环丙烷羰基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基胺甲酰基}-2′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基硫基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
(a){(S)-2-甲基-1-[(2S，4S)-2-(4-{4′-[6-((R)-2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基胺甲酰基]-2′- 三氟甲氧基-联苯-4-基}-1H-咪唑-2-基)-4-甲基硫基-吡咯烷-1-羰基]-丙基}-氨基甲酸甲酯
在室温下向4′-{2-[(2S，4S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-甲基硫基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-2-三氟甲氧基-联苯-4-甲酸三氟乙酸盐(37mg，0.05mmol；制备21)与(R)-4-(5-氨基-吡啶-2-基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(16mg，0.06mmol)于DMF(0.5mL)中的混合物中依序添加HATU(21mg，0.06mmol)、N，N-二异丙基乙胺(44.3μL，0.25mmol)。在室温下搅拌所得混合物过夜。使反应混合物分配于EtOAc(5mL)与水(2mL)之间。用水(2mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生棕红色油状物。
在室温下用4M HCl的1，4-二噁烷溶液(1.0mL)处理来自上一步骤的油性残余物30分钟。浓缩反应混合物，与EtOAc(3×2mL)一起蒸发，溶解于ACN与水的混合物中并且冻干，产生呈棕色固体状的标题中间物的三盐酸盐(57mg)。(m/z)：C45H53F3N8O6S的[M+H]+计算值为891.38，实验值为891。
(b)((S)-1-{(2S，4S)-2-[4-(4′-{6-[(R)-4-((S)-2，2-二甲基-环丙烷羰基)-2-甲基-哌嗪-1- 基]-吡啶-3-基胺甲酰基}-2′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基硫基-吡咯烷-1- 羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
在室温下向(S)-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酸(2.7mg，0.023mmol)与HATU(8.8mg，0.023mmol)于DMF(0.5mL)中的混合物中依序添加上一步骤的产物(19.1mg，0.021mmol)、N，N-二异丙基乙胺(18.4μL，0.11mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，浓缩，溶解于1∶1乙酸∶水(1.5mL)中并且通过逆相HPLC纯化，得到标题化合物的二-三氟乙酸盐(11mg)。(m/z)：C45H53F3N8O6S的[M+H]+计算值为891.38，实验值为891。
实例10：[(S)-1-((2S，4S)-2-{4-[5′-氯-4′-({6-[(R)-4-(2，2-二甲基-丙酰基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-吡啶-3-羰基}-氨基)-2′-三氟甲氧基-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-4-甲基-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯
(a)(R)-4-[5-(5-氯-4′-{2-[(2S，4S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-甲基-吡 咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-2-三氟甲氧基-联苯-4-基胺甲酰基)-吡啶-2-基]-3-甲基-哌嗪-1- 甲酸叔丁酯
向[(S)-2-甲基-1-((2S，4S)-4-甲基-2-{4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲酯(155mg，0.30mmol)和(R)-4-[5-(4-溴-2-氯-5-三氟甲氧基-苯基胺甲酰基)-吡啶-2-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(180mg，0.30mmol，制备1)溶解于甲苯(1.9mL)和水(0.33mL)中的溶液中添加碳酸钾(210mg，1.52mmol)。在氮气下对反应混合物充气。添加四(三苯基膦)钯(0)(42mg，0.036mmol)并且用氮气对反应混合物充气并在100℃下加热过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物并且用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩，产生呈棕色固体状的标题中间物。(m/z)：C44H52C1F3N8O7的[M+H]+计算值为897.36，实验值为897。
(b)((S)-1-{(2S，4S)-2-[4-(5′-氯-4′-{[6-((R)-2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-2′- 三氟甲氧基-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲 酯
用4M HCl的1，4-二噁烷溶液(2mL)处理来自上一步骤的固体(431mg，0.48mmol)并且在50℃下搅拌反应混合物30分钟，浓缩，并且与乙酸乙酯(2次)一起蒸发，产生呈黄色固体状的标题中间物的三盐酸盐(426mg，0.47mmol)。(m/z)：C39H44ClF3N8O5的[M+H]+计算值为797.31，实验值为797.8。
(c)[(S)-1-((2S，4S)-2-{4-[5′-氯-4′-({6-[(R)-4-(2，2-二甲基-丙酰基)-2-甲基-哌嗪-1-基]- 吡啶-3-羰基}-氨基)-2′-三氟甲氧基-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-4-甲基-吡咯烷-1-羰基)-2- 甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯
向上一步骤的产物(12mg，0.014mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液中依序添加N，N-二异丙基乙胺(0.024mL，0.14mmol)、2，2-二甲基丙酰氯(1.7μL，0.014mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，浓缩，溶解于1∶1乙酸∶水(1.5mL)中并且通过逆相HPLC纯化，得到标题化合物的二-三氟乙酸盐(7mg)。(m/z)：C44H52ClF3N8O6的[M+H]+计算值为881.37，实验值为881.8。
实例11：[(S)-1-((2S，4S)-2-{4-[4′-({6-[(R)-4-(2，2-二甲基-丙酰基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-吡啶-3-羰基}-氨基)-5′-氟-2′-三氟甲氧基-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-4-甲基-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯
(a)(R)-4-[5-(5-氟-4′-{2-[(2S，4S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-甲基-吡 咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-2-三氟甲氧基-联苯-4-基胺甲酰基)-吡啶-2-基]-3-甲基-哌嗪-1- 甲酸叔丁酯
向[(S)-2-甲基-1-((2S，4S)-4-甲基-2-{4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲酯(170mg，0.33mmol)和(R)-4-[5-(4-溴-2-氟-5-三氟甲氧基-苯基胺甲酰基)-吡啶-2-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(192mg，0.33mmol，制备24)溶解于甲苯(2.1mL)和水(0.8mL)中的溶液中添加碳酸钾(230mg，1.67mmol)。用氮气对反应混合物充气，添加Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(25mg，0.03mmol)并且用氮气对反应混合物充气，在90℃下加热过夜。使反应混合物冷却到室温，经和硅胶垫过滤并且用EtOAc洗涤。用水和盐水洗涤滤液，产生棕色油状物。通过硅胶色谱(24g，40％至100％EtOAc/己烷)纯化残余物，产生微黄色固体状的标题中间物(227mg，78％产率)。(m/z)：C44H52F4N8O7的[M+H]+计算值为881.39，实验值为881.4。
(b)((S)-1-{(2S，4S)-2-[4-(5′-氟-4′-{[6-((R)-2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-2′- 三氟甲氧基-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲 酯
用4M HCl的1，4-二噁烷溶液(1.67mL)和HCl(0.51mL)处理来自上一步骤的固体(227mg)并且在室温下搅拌反应混合物1小时。浓缩反应混合物并且与乙酸乙酯(2次)一起蒸发，产生呈黄色固体状的标题中间物的三盐酸盐。(237mg，80％产率)。(m/z)：C39H44F4N8O5的[M+H]+计算值为781.34，实验值为781.3。
(c)[(S)-1-((2S，4S)-2-{4-[4′-({6-[(R)-4-(2，2-二甲基-丙酰基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-吡啶 -3-羰基}-氨基)-5′-氟-2′-三氟甲氧基-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-4-甲基-吡咯烷-1-羰基)-2- 甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯
向溶解于DMA(1mL)中的上一步骤的产物(15mg，0.017mmol)中依序添加N，N-二异丙基乙胺(14.4μL，0.083mmol)、2，2-二甲基丙酰氯(24mg，0.020mmol)并且在室温下搅拌反应混合物过夜，浓缩，溶解于1∶1乙酸∶水(1.5mL)中并且通过逆相HPLC纯化，得到标题化合物的二-三氟乙酸盐(15mg，81％产率)。(m/z)：C44H52F4N8O6的[M+H]+计算值为865.39，实验值为865.8。
实例12：((S)-1-{(2S，4S)-2-[5-氯-4-(4′-{6-[(R)-4-(2，2-二甲基-丙酰基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基胺甲酰基}-2′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
(a){(S)-1-[(2S，4S)-2-(5-氯-4-{4′-[6-((R)-2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基胺甲酰基]-2′-三 氟甲氧基-联苯-4-基}-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯
在室温下向4′-{5-氯-2-[(2S，4S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-2-三氟甲氧基-联苯-4-甲酸三氟乙酸盐(48mg，0.06mmol；制备25)与HATU(27mg，0.07mmol)于DMF(1mL)中的混合物中依序添加4-(5-氨基-吡啶-2-基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(21mg，0.07mmol)、N，N-二异丙基乙胺(67.6μL，0.39mmol)。搅拌反应混合物1小时，并且分配于EtOAc(10mL)与水(3mL)之间。用水(2mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生深色油状物，通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化。合并所需洗脱份并浓缩，产生微黄色油状物。
在室温下用4M HCl的1，4-二噁烷溶液(1.0mL)处理来自上一步骤的油性残余物30分钟。浓缩反应混合物，与EtOAc(2×2mL)一起蒸发并在真空下干燥，产生呈淡黄色固体状的标题中间物的三盐酸盐(47mg)。(m/z)：C39H44ClF3N8O5的[M+H]+计算值为797.31，实验值为797。
(b)((S)-1-{(2S，4S)-2-[5-氯-4-(4′-{6-[(R)-4-(2，2-二甲基-丙酰基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-吡 啶-3-基胺甲酰基}-2′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲 基-丙基)-氨基甲酸甲酯
在室温下向上一步骤的产物(12mg，0.013mmol)与N，N-二异丙基乙胺(13.6μL，0.078mmol)于DMF(0.5mL)的混合物中添加2，2-二甲基丙酰氯(1.92μL，0.016mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，浓缩，溶解于1∶1乙酸∶水(1.5mL)中并且通过逆相HPLC纯化，得到标题化合物的二-三氟乙酸盐(6mg)。(m/z)：C44H52ClF3N8O6的[M+H]+计算值为881.37，实验值为881.8。
实例13：((S)-1-{(2S，4S)-2-[4-(4′-{[6-((R)-4-叔丁基-2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-5′-氯-2′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲氧基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
向((S)-1-{(2S，4S)-2-[4-(5′-氯-4′-{[6-((R)-2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-2′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲氧基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯三盐酸盐(10mg，0.01mmol；制备28)于DMA(1mL)中的溶液中依序添加N，N-二异丙基乙胺(9.44μL，0.05mmol)、2，2-二甲基丙酰氯(1.31mg，0.01mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，通过旋转蒸发浓缩，溶解于1∶1乙酸∶水(1.5mL)中并且通过逆相HPLC纯化，得到标题化合物的二-三氟乙酸盐(7mg，51％产率)，(m/z)：C44H52ClF3N8O7的[M+H]+计算值为897.36，实验值为897.8。
实例14A：[(S)-2-((2S，4S)-2-{4-[5′-氯-4′-({6-[(R)-4-(2，2-二甲基-丙酰基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-吡啶-3-羰基}-氨基)-2′-三氟甲氧基-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-4-甲基-吡咯烷-1-基)--2-氧代-1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-氨基甲酸甲酯
向(S)-甲氧基羰基氨基-(四氢-吡喃-4-基)-乙酸(9.4mg，0.046mmol；制备29)于DMA(5mL)中的溶液中添加HATU(45.3mg，0.12mmol)。在室温下搅拌反应混合物15分钟，并且依序添加N-{5-氯-4′-[2-((2S，4S)-4-甲基-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基]-2-三氟甲氧基-联苯-4-基}-6-[(R)-4-(2，2-二甲基-丙酰基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-烟酰胺三盐酸盐(30.0mg，0.036mmol；制备31)、DIPEA(86.4μL，0.50mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，通过旋转蒸发浓缩，溶解于1∶1乙酸∶水(1.5mL)中并且通过逆相HPLC纯化，得到标题化合物的二-三氟乙酸盐(14mg，37％产率)。(m/z)：C46H54ClF3N8O7的[M+H]+计算值为923.38，实验值为923.8。
实例14B：[(S)-2-((2S，4S)-2-{4-[5′-氯-4′-({6-[(R)-4-(2，2-二甲基-丙酰基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-吡啶-3-羰基}-氨基)-2′-三氟甲氧基-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-4-甲氧基-吡咯烷-1-基)--2-氧代-1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-氨基甲酸甲酯
(a)(2S，4S)-2-(4-(5′-氯-4′-(6-((R)-2-甲基-4-特戊酰基哌嗪-1-基)烟酰胺基)-2′-(三氟甲 氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向圆底烧瓶中添加(2S，4S)-2-(4-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(10g，24.61mmol)、(R)-(5-氯-4-(6-(2-甲基-4-特戊酰基哌嗪-1-基)烟酰胺基)-2-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(14.16g，26.1mmol)、碳酸氢钠(7.24g，86mmol)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(0.17g，0.246mmol)、2-甲基四氢呋喃(120mL)和水(44.3mL)，产生悬浮液。用氮气使反应混合物脱气10分钟，接着在70℃下加热过夜。添加水(60mL)并且分离各层。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并蒸发，产生粗产物(27.3g)。通过急骤色谱(300g硅胶，20-100％EtOAc(50分钟)，接着100％EtOAc(20分钟))纯化所述粗产物，产生标题中间物(18.8g；93％产率)，HPLC方法B：滞留时间14.99分钟。
(b)N-(5-氯-4′-(2-((2S，4S)-4-甲基吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-2-(三氟甲氧基)-[1，1′-联 苯]-4-基)-6-((R)-2-甲基-4-特戊酰基哌嗪-1-基)烟酰胺
使上一步骤的产物(18.8g，22.81mmol)和DCM(82mL)的溶液冷却到5℃，接着添加TFA(26.4mL)。搅拌反应混合物过夜并浓缩。向反应混合物中添加MTBE(300mL)、1N HCl(200mL)和水(100mL)。用0.5N HCl(100mL)萃取有机相。用50％NaOH水溶液(17mL)使合并的水相碱化，并且用乙酸异丙酯(500mL)萃取。经Na2SO4干燥有机层并蒸发，产生标题中间物(13.6g，82％产率))。HPLC方法B：滞留时间11.75分钟。
(c)[(S)-2-((2S，4S)-2-{4-[5′-氯-4′-({6-[(R)-4-(2，2-二甲基-丙酰基)-2-甲基-哌嗪-1-基]- 吡啶-3-羰基}-氨基)-2′-三氟甲氧基-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-4-甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧 代-1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-氨基甲酸甲酯
使上一步骤的产物(10g，13.81mmol)、(S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸(3.15g，14.50mmol)和DMF(120mL)的溶液冷却到0-10℃，接着依序添加HCTU(6.00g，14.50mmol)、DIPEA(4.82ml，27.6mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。添加乙酸乙酯(250mL)和水(150mL)；用饱和Na2CO3(100mL)和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并蒸发，产生第一粗产物(23.7g)。向所述第一粗产物中添加甲醇(85mL)和2N LiOH(7mL)。45分钟后，经Na2SO4干燥反应混合物并蒸发，产生第二粗产物，通过急骤色谱(300g硅胶，经30分钟为1-8％甲醇/DCM，接着经20分钟为8％)纯化，产生固体产物(7.7g)。向所述固体产物中添加THF(30mL)并且将所得溶液逐滴添加至己烷(165mL)中。过滤所得混合物并在真空下干燥过夜，得到呈固体状的标题化合物(6.48g，49％产率)。HPLC方法B：滞留时间14.47分钟。
实例15A：[(S)-2-((2S，4S)-2-{4-[5′-氯-4′-({6-[(R)-4-(2，2-二甲基-丙酰基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-吡啶-3-羰基}-氨基)-2′-三氟甲氧基-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-4-甲氧基-吡咯烷-1-基)--2-氧代-1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-氨基甲酸甲酯
向(S)-甲氧基羰基氨基-(四氢-吡喃-4-基)-乙酸(9.4mg，0.046mmol；制备29)于DMA(1mL)中的溶液中添加HATU(6.4mg，0.017mmol)。在室温下搅拌反应混合物15分钟，并且依序添加N-{5-氯-4′-[2-((2S，4S)-4-甲氧基-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基]-2-三氟甲氧基-联苯-4-基}-6-[(R)-4-(2，2-二甲基-丙酰基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-烟酰胺三盐酸盐(12.0mg，0.014mmol；制备32)、DIPEA(12.3μL，0.07mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，通过旋转蒸发浓缩，溶解于1∶1乙酸∶水(1.5mL)中并且通过逆相HPLC纯化，得到标题化合物的二-三氟乙酸盐(9mg，56％产率)。(m/z)：C46H54ClF3N8O8的[M+H]+计算值为939.37，实验值为939.8。
实例15B：[(S)-2-((2S，4S)-2-{4-[5′-氯-4′-({6-[(R)-4-(2，2-二甲基-丙酰基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-吡啶-3-羰基}-氨基)-2′-三氟甲氧基-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-4-甲氧基-吡咯烷-1-基)--2-氧代-1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-氨基甲酸甲酯
(a)(2S，4S)-2-{4-[5′-氯-4′-({6-[(R)-4.-(3-羟基-2，2-二甲基-丙酰基)-2-甲基-哌嗪-1-基]- 吡啶-3-羰基}-氨基)-2′-三氟甲氧基-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-4-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔 丁酯
向圆底烧瓶中依序添加(2S，4S)-2-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.0g，11.8mmol)和(R)-5-氯-4-(6-(2-甲基-4-特戊酰基哌嗪-1-基)烟酰胺基)-2-(三氟甲氧基)苯基硼酸(6.75g，12.4mmol；制备44)、碳酸钾(5.73g，41.4mmol)和双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)-膦)二氯钯(II)(0.092g，0.130mmol)、经脱气的四氢呋喃(50mL)和水(1.28mL)。用氮气使反应混合物脱气5分钟，接着在65℃下加热4小时，并且冷却到室温。添加水(100mL)并且用EtOAc萃取(200mL)反应混合物。用NaOH(2×100mL)、水(2×200mL)和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并蒸发，产生粗产物(12.25g)。通过急骤色谱(150g硅胶，50-100％EtOAc(10分钟)，接着100％EtOAc(30分钟))纯化所述粗产物，产生标题中间物(4.2g；41％产率)，HPLC方法B：滞留时间15.29分钟。
(b)N-{5-氯-4′-[2-((2S4S)-4-甲氧基-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基]-2-三氟甲氧基-联苯 -4-基}-6-[(R)-4-(2，2-二甲基-丙酰基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-烟酰胺
使上一步骤的产物(4.2g，5.00mmol)和DCM(18.01mL)的溶液冷却到5℃，接着添加TFA(5.78mL)。搅拌反应混合物过夜并浓缩。添加乙酸乙酯(80mL)；用1N NaOH(2×80mL)、水和盐水洗涤反应混合物；经Na2SO4干燥并蒸发，产生标题中间物(3.56g，96％产率)。HPLC方法B：滞留时间12.33分钟。
(c)[(S)-2-((2S，4S)-2-{4-[5′-氯-4′-({6-[(R)-4-(2，2-二甲基-丙酰基)-2-甲基-哌嗪-1-基]- 吡啶-3-羰基}-氨基)-2′-三氟甲氧基-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-4-甲氧基-吡咯烷-1-基)--2- 氧代-1-(四氧-吡喃-4-基)-乙基]-氨基甲酸甲酯
使上一步骤的产物(3.56g，4.81mmol)、(S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸(1.097g，5.05mmol)和DMF(43mL)的溶液冷却到0-10℃，接着依序添加HCTU(2.089g，5.05mmol)、DIPEA(1.68mL，9.62mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时。添加乙酸乙酯(150mL)和水(100mL)；用饱和Na2CO3(100mL)和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并蒸发，产生粗产物(5.4g)，通过急骤色谱(133g硅胶，EtOAc至10％MeOH/EtOAc(15分钟)，接着10％MeOH/EOAc(15分钟))纯化，产生标题化合物(2.8g，61％产率)，将其在真空下干燥过夜。HPLC方法B：滞留时间13.70分钟。
实例16：[(S)-2-((2S，4S)-2-{4-[5′-氯-4′-({6-[(R)-4-(3-羟基-2，2-二甲基-丙酰基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-吡啶-3-羰基}-氨基)-2′-三氟甲氧基-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-4-甲氧基-吡咯烷-1-基)--2-氧代-1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-氨基甲酸甲酯
向(S)-甲氧基羰基氨基-(四氢-吡喃-4-基)-乙酸(37.6mg，0.17mmol)于DMA(1mL)中的溶液中添加HATU(65.9mg，0.17mmol)。搅拌反应混合物15分钟并且依序添加N-{5-氯-4′-[2-((2S，4S)-4-甲氧基-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基]-2-三氟甲氧基-联苯-4-基}-6-[(R)-4-(3-羟基-2，2-二甲基-丙酰基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-烟酰胺三盐酸盐(100mg，0.12mmol；制备34)、DIPEA(0.10mL，0.58mmol)并且在室温下搅拌反应混合物过夜，通过旋转蒸发浓缩，溶解于1∶1乙酸∶水(4mL)中并且通过逆相HPLC纯化。合并含有所需化合物的洗脱份并冻干，得到呈白色粉末状的标题化合物的二-三氟乙酸盐(65.2mg)。冻干不纯洗脱份，溶解于1∶1乙酸∶水(1.5mL)中并且通过逆相HPLC纯化，得到额外标题化合物的二-三氟乙酸盐(总共75mg，55％产率)。(m/z)：C46H54ClF3N8O9的[M+H]+计算值为955.37，实验值为955.8。
实例17：(R)-4-[5-(5-氯-4′-{2-[(2S，4S)-4-氰基-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-2-三氟甲氧基-联苯-4-基胺甲酰基)-吡啶-2-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
用氮气使[(S)-1-((2S，4S)-4-氰基-2-{4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯(0.10g，0.19mmol)、(R)-4-[5-(4-溴-2-氯-5-三氟甲氧基-苯基胺甲酰基)-吡啶-2-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(113.9mg，0.19mmol)和碳酸钾(119.3mg，0.86mmol)于甲苯(0.46mL)和水(0.24mL，13.56mmol)中的溶液脱气20分钟，接着添加Pd(dPPf)Cl2CH2Cl2(6.27mg，0.0076mmol)并且用氮气使反应物脱气15分钟。在100℃下加热反应混合物12小时，在真空下浓缩，并且通过逆相HPLC纯化。合并纯洗脱份并且在真空下浓缩，得到标题化合物的二-三氟乙酸盐(13mg，6％产率)。(m/z)：C44H49ClF3N9O7的[M+H]+计算值为908.34，实验值为908.7。
实例18：([(S)-1-((2S，4S)-4-胺甲酰基-2-{4-[5′-氯-4′-({6-[(R)-4-(2，2-二甲基-丙酰基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-吡啶-3-羰基}-氨基)-2′-三氟甲氧基-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯
(a)((S)-1-{(2S，4S)-4-胺甲酰基-2-[4-(5′-氯-4′-{[6-((R)-2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-羰 基]-氨基}-2′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基 甲酸甲酯
在室温下搅拌(R)-4-[5-(5-氯-4′-{2-[(2S，4S)-4-氰基-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-2-三氟甲氧基-联苯-4-基胺甲酰基)-吡啶-2-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯二-三氟乙酸盐(6.3mg，0.0055mmol；实例17)于4.0M HCl的1，4-二噁烷溶液(0.14mL)中的溶液1小时并且在真空下浓缩，得到呈黄色粉末状的标题中间物。(m/z)：C39H43ClF3N9O6的[M+H]+计算值为826.30，实验值为826.5。
(b)([(S)-1-((2S，4S)-4-胺甲酰基-2-{4-[5′-氯-4′-({6-[(R)-4-(2，2-二甲基-丙酰基)-2-甲基- 哌嗪-1-基]-吡啶-3-羰基}-氨基)-2′-三氟甲氧基-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰 基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯
将上一步骤的产物溶解于DMA(0.28mL，2.99mmol)中，并且随后添加2，2-二甲基丙酰氯(0.68μL，0.0055mmol)和DIPEA(4.83μL，0.028mmol)。在室温下搅拌溶液1小时，在真空下浓缩，溶解于1∶1乙酸∶ACN溶液(1.5mL)中，并且通过逆相HPLC纯化，得到标题化合物的二-三氟乙酸盐(4mg，57％产率)。(m/z)：C44H51ClF3N9O7的[M+H]+计算值为910.36，实验值为910.8。
实例19：((S)-2-((2S，4S)-2-(4-(5′-氯-4′-((6-((R)-2-甲基-4-特戊酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)胺甲酰基)-2′-(三氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)氨基甲酸甲酯
(a)(R)-4-(5-(5-氯-4′-(2-((2S，4S)-1-((S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基) 乙酰基)-4-甲基吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-2-(三氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-4-基甲酰胺基)吡 啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向甲苯(1mL)与水(0.4mL)的混合物中添加((S)-2-((2S，4S)-4-甲基-2-(5-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)氨基甲酸甲酯(90mg，0.16mmol；制备46)、(R)-4-(5-(4-溴-2-氯-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(97mg，0.16mmol；制备49)和碳酸钾(118mg，0.86mmol)。在氮气下对反应混合物充气，添加Pd(dPPf)Cl2(7.17mg，9.77μmol)并且在氮气下对反应混合物充气，密封，在90℃下加热过夜，并且用乙酸乙酯、水和盐水萃取。经硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩并且通过硅胶色谱(12g管柱，0-100％乙酸乙酯∶己烷)纯化，产生呈黄色固体状的标题中间物(70.3mg，45.9％产率)。(m/z)：C46H54ClF3N8O8的[M+H]+计算值为939.37，实验值为939.30。
(b)((S)-2-((2S，4S)-2-(4-(5′-氯-4′-((6-((R)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)胺甲酰 基)-2′-(三氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-(四氧 -2H-吡喃-4-基)乙基)氨基甲酸甲酯
用于二噁烷中的4M HCl(1mL，0.075mmol)处理上一步骤的产物(70.3mg，0.075mmol)并且在室温下搅拌1小时。浓缩反应混合物并且与乙酸乙酯(2次)一起蒸发，产生呈黄色固体状的标题中间物的三盐酸盐(70.5mg，99％产率)。(m/z)：C41H46ClF3N8O6的[M+H]+计算值为839.32，实验值为839.20。
(c)(′S)-2-((2S，4S)-2-(4-(5′-氯-4′-((6-((R)-2-甲基-4-特戊酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)胺 甲酰基)-2′-(三氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代 -1-(四氧-2H-吡喃-4-基)乙基)氨基甲酸甲酯
向上一步骤的产物(70.5mg，0.074mmol)和DIPEA(0.091ml，0.52mmol)溶解于DMF(0.5ml)中的溶液中添加特戊酰氯(9.0mg，0.075mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。浓缩反应混合物，溶解于1∶1乙酸∶水(1.5mL)中并且通过逆相HPLC纯化。冻干含有所需产物的洗脱份，产生呈白色粉末状的标题化合物的二-三氟乙酸盐(32.0mg，37.2％产率)。(m/z)：C46H54ClF3N8O7的[M+H]+计算值为923.38，实验值为923.30。
实例20：((S)-2-((2S，4S)-2-(4-(2′-氯-4′-((6-((R)-2-甲基-4-特戊酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)胺甲酰基)-6′-(三氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)氨基甲酸甲酯
(a)(2S，4S)-2-(4-(2′-氯-4′-((6-((R)-2-甲基-4-特戊酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)胺甲酰 基)-6′-(三氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(R)-4-溴-3-氯-N-(6-(2-甲基-4-特戊酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(80.3mg，0.14mmol；制备51)与(2S，4S)-4-甲基-2-(4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(63.0mg，0.14mmol)于甲苯(0.9mL)与水(0.3mL)的混合物中的混合物中添加碳酸钾(86mg，0.63mmol)。用氮气冲洗反应混合物，添加PdCl2(dPPf)(6.1mg，8.34μmol)。对反应混合物加盖，在100℃下加热过夜，冷却到室温并且分配于EtOAc(5mL)与水(2mL)之间。经硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩，产生棕色油状物，通过硅胶色谱(12g硅胶，0-100％EtOAc/己烷)纯化。合并所需洗脱份并浓缩，产生呈微黄色油状物的标题中间物(58.1mg，51％产率)。(m/z)：C42H49ClF3N7O5的[M+H]+计算值为824.34，实验值为824。
(b)2-氯-N-(6-((R)-2-甲基-4-特戊酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-4′-(2-((2S，4S)-4-甲基吡咯 烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-6-(三氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-4-甲酰胺
向上一步骤的产物(58.1mg，0.07mmol)中添加4.0N HCl的二噁烷溶液(0.18mL，0.70mmol)。30分钟后，浓缩反应混合物并且与EtOAc(3×3mL)一起蒸发，产生呈微黄色固体状的标题中间物的二盐酸盐。(m/z)：C37H41ClF3N7O3的[M+H]+计算值为724.29，实验值为724。
(c)((S)-2-((2S，4S)-2-(4-(2′-氯-4′-((6-((R)-2-甲基-4-特戊酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)胺 甲酰基)-6′-(三氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代 -1-(四氧-2H-吡喃-4-基)乙基)氨基甲酸甲酯
在室温下向上一步骤的产物(65.8mg，0.083mmol)与(S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸(19.7mg，0.091mmol)于DMA(0.5mL)中的混合物中添加HATU(34.5mg，0.091mmol)和DIPEA(0.043mL，0.248mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，浓缩，溶解于1∶1乙酸∶水(1.5mL)中，过滤并且通过逆相HPLC纯化。合并所需洗脱份并且冻干，产生呈白色固体状的标题化合物的二-三氟乙酸盐(38.9mg，37％产率)。(m/z)：C46H54ClF3N8O7的[M+H]+计算值为923.38，实验值为923.6。
实例21：((S)-2-((2S，4S)-2-(4-(3′-氟-4′-((6-((R)-2-甲基-4-特戊酰基-哌嗪-1-基)吡啶-3-基)胺甲酰基)-2′-(三氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)氨基甲酸甲酯
(a)(2S，4S)-2-(4-(3′-氟-4′-((6-((R)-2-甲基-4-特戊酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)胺甲酰 基)-2′-(三氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(2S，4S)-4-甲基-2-(4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(68.6mg，0.15mmol)和(R)-4-溴-2-氟-N-(6-(2-甲基-4-特戊酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(85mg，0.15mmol，制备52)以及碳酸钾(110mg，0.80mmol)于甲苯(1.8mL)与水(0.6mL)的混合物中的溶液中添加PdCl2(dPPf)(6.7mg，9.08μmol)。在氮气下对混合物充气2分钟并且在100℃下加热过夜并且用EtOAc和水萃取。经硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩并且通过硅胶色谱(12g二氧化硅，经20分钟0-100％EtOAc：己烷)纯化，得到呈黄色固体状的标题中间物(86.9mg，71％产率)。(m/z)：C42H49F4N7O5的[M+H]+计算值为808.37，实验值为808.7。
(b)3-氟-N-(6-((R)-2-甲基-4-特戊酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-4′-(2-((2S，4S)-4-甲基吡咯 烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-2-(三氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-4-甲酰胺
向上一步骤的产物(86.9mg，0.11mmol)中添加4N HCl的二噁烷溶液(2mL，8.00mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，浓缩并且与EtOAc(2次)一起蒸发，产生呈黄色固体状的标题中间物的二盐酸盐(83mg，99％产率)。(m/z)：C37H41F4N7O3的[M+H]+计算值为708.32，实验值为708.3。
(c)((S)-2-((2S，4S)-2-(4-(3′-氟-4′-((6-((R)-2-甲基-4-特戊酰基-哌嗪-1-基)吡啶-3-基)胺 甲酰基)-2′-(三氟甲氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代 -1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)氨基甲酸甲酯
向上一步骤的产物(83mg，0.11mmol)和DIPEA(0.094mL，0.54mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加(S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸(23mg，0.108mmol)和HATU(51mg，0.14mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，浓缩，溶解于1∶1乙酸∶水(1.5mL)中并且通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物的二-三氟乙酸盐(67.1mg)。(m/z)：C46H54F4N8O7的[M+H]+计算值为907.41，实验值为907.6。
使用类似于那些以上所例示的合成方法，制备实例22-24的化合物。
实例22：(S)-2-((2S，4S)-2-(4-(5′-氯-4′-(6-((R)-2-甲基-4-特戊酰基哌嗪-1-基)烟酰胺基)-2′-(三氟甲氧基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-基)-1-((2S，6S)-2，6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-氧代乙基氨基甲酸甲酯
实例23：(S)-2-((2S，4S)-2-(4-(5′-氯-4′-(6-((R)-2-甲基-4-特戊酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨甲酰基)-2′-(三氟甲氧基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-基)-1-((2S，6S)-2，6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-氧代乙基氨基甲酸甲酯
实例24：(S)-2-((2S，5S)-2-(4-(3′-氟-4′-(6-((R)-2-甲基-4-特戊酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨甲酰基)-2′-(三氟甲氧基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基氨基甲酸甲酯
还使用类似合成方法，制备表1-29的化合物，其中任一栏中的空白均表示氢并且任一栏中的符号(R)或(S)表示对应手性碳原子的定向。
表1
(a)
(b)分离但未指定的立体异构体
(#)对于所有化合物，当存在取代基R8d时，带有取代基R8d的手性碳原子的定向为(S)。
表2
表3
表4
(#)对于所有化合物，当存在取代基R8d时，带有取代基R8d的手性碳原子的定向为(S)。
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
(#)对于所有化合物，当存在取代基R8d时，带有取代基R8d的手性碳原子的定向为(S)。
表12
表13
(a)分离但未指定的立体异构体
表14
表15
表16
(#)对于所有化合物，带有取代基R1的手性碳的定向为(S)
表17
表18
(#)对于所有化合物，具有取代基R1的手性碳的定向为(S)
表19
(a)分离但未指定的立体异构体
表20
表21
表22
表23
表24
表25
表26
(#)对于所有化合物，带有取代基R1的手性碳的定向为(S)
表27
表28
(#)当取代基R8d不为氢时，带有取代基R8d的手性碳的定向为(S)
表29
生物学分析
丙型肝炎病毒已基于核苷酸序列分类为6种主要的不同基因型，并且在各基因型内进一步分成亚型。本发明的化合物在一或多个以下HCV复制子分析中显示对HCV复制的抑制。
分析1：HCV基因型1b复制子分析
HCV基因型1b复制子细胞系是获自Apath LLC(纽约市布鲁克林区(Brooklyn，NY))(APC144；Huh7细胞背景)。此亚基因组复制子含有与新霉素抗性可选标记融合的HCV核心蛋白的N端。EMCV IRES位于与非结构蛋白质NS3-NS5B融合的人类化海肾荧光素酶的下游并且驱动其表达。使用此细胞系，使用荧光素酶活性读出值作为化合物抑制复制子水平的量度来测定化合物效能。
使细胞在37℃下在5％CO2含湿气培育箱中的含10％FBS(海康公司(HyClone))、1×NEAA(英杰公司(Invitrogen))、1×Pen-Strep(英杰公司)和500μg/mL G418(英杰公司)的DMEM(Invitrogen)中生长。在分析第1天，将细胞以10，000个细胞/孔接种于白色96孔组织培养板(科斯塔公司(Costar))中的200μL缺乏G418的培养基中。4小时后，在细胞已粘附后，去除培养基并且更换为含有测试化合物的剂量反应的培养基(无G418)。最初用DMSO稀释化合物，接着再用培养基稀释200倍以使最终DMSO浓度降到0.5％。将细胞与测试化合物一起培育48小时。在培育期结束时，从培养板移出培养基和化合物并且使用普洛麦格公司(Promega)Renilla-Glo试剂测定荧光素酶活性。
为分析数据，绘制荧光素酶活性相对于化合物浓度的曲线，并且根据四参数稳固拟合模型用格拉夫派得普锐斯(GraphPad Prism)软件包(加利福利亚州圣地亚哥格拉夫派得(GraphPad)软件公司(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA))测定EC50值。结果表示为EC50值的负十进制对数pEC50。
在此分析中具有较高pEC50值的测试化合物显示对HCV基因型1b复制的较大抑制作用。在此分析中所测试的本发明的化合物通常展现约7与约12之间的pEC50值。
分析2：HCV基因型1a复制子分析
HCV基因型1a复制子细胞系是获自Apath LLC(APC89；Huh7.5细胞背景)。此亚基因组复制子含有与新霉素抗性可选标记融合的HCV核心蛋白的N端。EMCV IRES位于非结构蛋白质NS3-NS5B的下游并且驱动其表达。使用溶胞物中的NS3特异性蛋白酶活性作为化合物抑制复制子水平的量度来测定化合物效能。
使细胞在37℃下在5％CO2含湿气培育箱中的含10％FBS(海康公司)、1×NEAA(英杰公司)、1×Pen-Strep(英杰公司)和850μg/mL G418(英杰公司)的DMEM(英杰公司)中生长。在分析第1天，将细胞以15，000个细胞/孔接种于黑色96孔组织培养板(科斯塔公司)中的200μL缺乏G418的培养基中。4小时后，在细胞已粘附后，去除培养基，并且更换为含有测试化合物的剂量反应的培养基(无G418)。最初用DMSO稀释化合物，接着再用培养基稀释200倍以使最终DMSO浓度降到0.5％。将细胞与测试化合物一起培育48小时或72小时。在培育期结束时，从培养板移出培养基和化合物。
为测定溶胞物中的NS3特异性蛋白酶活性，在室温下使细胞于每孔50μL的50mMHepes pH7.5、150mM NaCl、15％甘油、0.15％Triton X-100、10mM DTT中随震荡溶解20分钟。接着向各孔中添加50μL NS3/4a蛋白酶特异性FRET底物(Anaspec RET S1目录号22991)，最终浓度为15μM。在37℃下培育培养板20分钟，此对应于蛋白酶活性仍处于线性期的时间点。通过测量荧光(激发：340nm；发射：509nm)来测定蛋白酶活性。
为分析数据，绘制荧光相对于化合物浓度的曲线，并且根据四参数稳固拟合模型使用格拉夫派得普锐斯软件测定EC50值。在此分析中所测试的本发明的化合物通常展现约6与约11.5之间的pEC50值。
分析3：针对抗性突变体的复制子分析
为产生具有相关抗性突变的复制子细胞，首先通过定点突变诱发将突变引入亲本质粒中。基因型1b中的突变包括L31V、Y93H和L31V/Y93H双突变体。基因型1a中的突变包括Q30R和L31V。接着使复制子质粒线性化并且体外转录为RNA。使用所述RNA通过电穿孔稳定转染Huh7细胞，并且在500μg/mL G418下选择新的细胞系。如上文先前关于HCV基因型1b和1a复制子分析所述，测定测试化合物针对这些突变型细胞系的效能。
使用短暂转染分析测定测试化合物针对其它相关突变的效能。这些突变体包括基因型1a Y93C、Y93H、M28T、Q30E、Q30K、L31M和Y93N。首先通过定点突变诱发将突变引入亲本质粒中。接着使复制子质粒线性化并且体外转录为RNA。使用所述RNA通过电穿孔短暂转染Huh-LUNET细胞(获自德国施里斯海姆ReBLikon有限责任公司(ReBLikon GmbH，Schriesheim，Germany))，并且如先前所述测定测试化合物针对突变体的效能。
分析4：针对其它基因型的NS5A序列的复制子分析
通过产生基因型间嵌合体来测定测试化合物针对其它基因型的NS5A序列的效能。将来自基因型2a、2b、3a、4a、5a和6a的整个NS5A基因或编码NS5A的氨基酸11-118的核苷酸序列次克隆至基因型1b复制子中。对于基因型2a，产生具有JFH与J6病毒株的基因型间嵌合体。一般而言，已显示NS5A抑制剂由于存在天然存在的L31M序列变异体而展现显著较弱的针对J6病毒株的效能。因为在公开资料库中大部分基因型2a序列含有L31M序列变异体，所以使用J6基因型2a序列可较好地反映NS5A抑制剂的抗病毒效能。
接着使这些嵌合复制子质粒线性化并且体外转录为RNA。使用所述RNA通过电穿孔短暂或稳定转染Huh-LUNET细胞，并且如先前所述测定测试化合物针对嵌合体的效能。
分析5：集落形成分析
使用集落形成分析比较测试化合物的总抗性基因屏障。使基因型1b和基因型1a复制子细胞分别在多种浓度的测试化合物和500μg/mL或850μg/mL遗传霉素选择存在下生长。每周更换包括测试化合物的培养基两次。3-4周后，大部分细胞已被杀死并且通过用结晶紫染色可显现抗性集落。针对关键抗性突变体的效能增强的化合物显示显著较少集落，此与改良的总抗性基因屏障一致。
分析结果
在一或多个上述分析中测试实例1至21和表1至29的所有化合物。以下给出实例1至21的化合物在HCV基因型1a、1b、2a(J6病毒株)、3a和抗性突变型1aY93H复制子分析中的代表性结果以及表1至29的化合物的HCV基因型1a和1b复制子分析结果。在以下表格中，A表示pEC50值介于6与8之间(EC50介于1μM与10nM之间)，B表示pEC50介于8与9之间(EC50介于1nM与10nM之间)，C表示pEC50介于9与约10之间(EC50介于1nM与0.1nM之间)，并且D表示pEC50＞10(EC50＜0.1nM)。
虽然本发明已参考其特定方面或实施例加以描述，但所属领域的技术人员应了解，在不脱离本发明的真实精神和范畴的情况下可作出各种改变或可替代等效物。另外，在可应用的专利法和条例所允许的程度上，本文所述的所有公开案、专利案和专利申请案以引用的方式全部并入本文中，如同个别地以引用的方式并入一般。

Claims (30)

1.一种式(I)化合物，
其中
R1选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、C3-6环烷基、杂环和杂芳基，其中C1-6烷基任选经-ORa、氨基、-SRe、杂环或杂芳基取代，C1-6烷氧基任选经-ORa取代并且杂环任选经-ORa、氨基或-C(O)OC1-6烷基或经一个或两个C1-3烷基或＝O取代；
R2选自氢和C1-6烷基；
R3选自氢、C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NRmRn、-C(O)C3-6环烷基和-S(O)2C1-3烷基；
或R2和R3与其所连接的氮原子一起形成杂环；
R4选自C1-6烷基、-NRbRc、-ORd、-SRe、-S(O)C1-3烷基、-S(O)2C1-3烷基、-CN、-C(O)NRaRb、杂环、杂芳基和卤基，其中C1-6烷基任选经-ORa取代；并且R5和R6为氢；
或R4和R5独立地为C1-6烷基或卤基并且R6为氢；
或R4和R5一起形成-(CH2)n-，其中n为2、3、4或5；并且R6为氢；
或R4和R5一起形成-O-(CH2)2-O-并且R6为氢；
或R4为氢或C1-3烷基并且R5和R6一起形成-(CH2)m-，其中m为1、2、3或4；
或R4和R5各为氢并且R6为C1-6烷基；
R7选自卤基、C1-3烷基和C1-3烷氧基，其中C1-3烷基和C1-3烷氧基任选经一、二、三、四或五个卤基取代；
R8为C1-3烷基，其任选经-ORh取代；
R9选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、-NRfRg、杂芳基、杂环和-CH2-杂芳基；
其中：
C1-6烷基任选经一个或两个独立地选自-ORh、-NRjRk、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)OC1-3烷基、-NHC(O)C3-6环烷基、C3-6环烷基、卤基、-NHC(O)C1-3烷基C(O)ORh、-NHC(O)C1-3烷基ORh、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基和杂环的取代基取代；
C1-6烷氧基任选经-ORh取代；
任一C3-6环烷基任选经一、二或三个独立地选自C1-3烷基、卤基、-NRaRb、-ORh和-CD3的取代基取代，其中任一C1-3烷基任选经一、二或三个卤基取代；
任一杂环任选经一、二或三个独立地选自C1-3烷基、卤基、-C(O)OC1-3烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C3-6环烷基、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)NHC3-6环烷基、-S(O)2C1-6烷基和-C(O)NH2的取代基取代；
其中任一-C(O)C1-6烷基任选经-NHC(O)OC1-3烷基、-ORh、-NRjRk或杂环取代，
任一-C(O)C3-6环烷基任选经一个或两个C1-3烷基取代，并且
任一-C(O)NHC1-6烷基任选经-ORh或C3-6环烷基取代；
任一杂芳基任选经一个或两个C1-3烷基取代；
Ra、Rb、Re、Rh、Rj、Rk、Rm和Rn各独立地为氢或C1-3烷基；
Rc为氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选经-ORa或氨基取代；
Rd为氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选经-ORh或经任选经C1-3烷基取代的杂芳基取代；
Rf为氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选经-ORh取代；
Rg选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、NRaRb和杂环，其中C1-6烷基任选经-ORh取代并且杂环任选经一个或两个＝O取代；
R10选自氢、卤基和C1-3烷基，其中C1-3烷基任选经一、二或三个卤基或经-ORh取代；
Am为-NHC(O)-或-C(O)NH-；
a为0、1或2；并且
b为0、1或2；
或其医药学上可接受的盐或立体异构体。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R1选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、C3-6环烷基、杂环和杂芳基，其中C1-6烷基任选经-ORa、氨基、-SRe、杂环或杂芳基取代，C1-6烷氧基任选经-ORa取代并且杂环任选经-ORa、氨基或-C(O)OC1-6烷基或经一个或两个C1-3烷基取代；
R4选自C1-6烷基、-NRbRc、-ORd、-SRe、-S(O)C1-3烷基、-S(O)2C1-3烷基、-CN、-C(O)NRaRb、杂环、杂芳基和卤基，其中C1-6烷基任选经-ORa取代；并且R5和R6为氢；
或R4和R5独立地为C1-6烷基或卤基并且R6为氢；
或R4和R5一起形成-(CH2)n-，其中n为2、3、4、或5并且R6为氢；
或R4和R5一起形成-O-(CH2)2-O-并且R6为氢；
或R4为氢或C1-3烷基并且R5和R6一起形成-(CH2)m-，其中m为1、2、3或4；
或R4和R5各自为氢并且R6为C1-6烷基；
R9选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、-NRfRg、杂芳基、杂环和-CH2-杂芳基；
其中：
C1-6烷基任选经一个或两个独立地选自-ORh、-NRjRk、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)OC1-3烷基、-NHC(O)C3-6环烷基、C3-6环烷基和卤基的取代基取代；
C1-6烷氧基任选经-ORh取代；
任一C3-6环烷基任选经一、二或三个独立地选自C1-3烷基、卤基、-NRaRb、-ORh和-CD3的取代基取代，其中任一C1-3烷基任选经一、二或三个卤基取代；
任一杂环任选经一、二或三个独立地选自C1-3烷基、卤基、-C(O)OC1-3烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C3-6环烷基、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)NHC3-6环烷基、-S(O)2C1-6烷基和-C(O)NH2的取代基取代；
其中任一-C(O)C1-6烷基任选经-NHC(O)OC1-3烷基、-ORh、-NRjRk或杂环取代，
任一-C(O)C3-6环烷基任选经一个或两个C1-3烷基取代，并且
任一-C(O)NHC1-6烷基任选经-ORh或C3-6环烷基取代；
任一杂芳基任选经一个或两个C1-3烷基取代；并且
Rg选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、NRaRb和杂环，其中C1-6烷基任选经-ORh取代并且杂环任选经＝O取代。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自C1-3烷基、苯基、C5-6环烷基和杂环，其中C1-3烷基任选经-ORa取代，并且任一杂环具有六个环原子并且任选经一个或两个C1-3烷基或＝O取代。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R4选自C1-3烷基和-ORd，其中C1-3烷基任选经-ORa取代；并且R5和R6各为氢。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R9选自C1-6烷基、C3-6环烷基、NRfRg，其中Rf和Rg独立地为氢或C1-3烷基、杂芳基和杂环，其中C1-6烷基任选经-ORh取代，C3-6环烷基任选经一个或两个C1-3烷基或卤基取代，任一杂芳基具有五或六个环原子，并且任一杂环具有五个环原子并且任选经一个或两个选自C1-3烷基、-C(O)OC1-3烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)NHC1-6烷基和-C(O)C1-3烷基NHC(O)OCH3的取代基取代。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R1选自C1-3烷基、苯基、C5-6环烷基和杂环，其中C1-3烷基任选经-ORa取代，并且任一杂环具有六个环原子并且任选经一个或两个C1-3烷基或＝O取代；
R3为-C(O)OC1-6烷基；
R4选自C1-3烷基和-ORd，其中C1-3烷基任选经-ORa取代；
R5和R6各为氢；
R7选自卤基、C1-3烷基和C1-3烷氧基，其中C1-3烷基和C1-3烷氧基经两个或三个卤基取代；
R9选自C1-6烷基、C3-6环烷基、NRfRg，其中Rf和Rg独立地为氢或C1-3烷基、杂芳基和杂环，其中C1-6烷基任选经-ORh取代，C3-6环烷基任选经一个或两个C1-3烷基或卤基取代，任一杂芳基具有五或六个环原子，并且任一杂环具有五个环原子并且任选经一个或两个选自C1-3烷基、-C(O)OC1-3烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)NHC1-6烷基和-C(O)C1-3烷基NHC(O)OCH3的取代基取代；
R10为氢或C1-3烷基，其中C1-3烷基任选经-ORh取代；
a为1或2；并且
b为1或2。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中Am为-NHC(O)-。
8.根据权利要求6所述的化合物，其中Am为-C(O)NH-。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(IV)化合物：
其中：
R1选自任选经羟基或甲氧基取代的C1-6烷基，和四氢哌喃；
R2为氢；
R3为-C(O)OC1-6烷基；
R4为甲基、甲氧基或-CH2OCH3；
R7选自氟、氯、-CF3和-OCF3；
R8独立地为甲基或羟基甲基；
R9选自-NHCH3、环丙基、2，2-二甲基环丙基、叔丁基、3-羟基-2，2-二甲基丙基和咪唑基；
R10为氢或羟基甲基；
a为1或2；并且
b为1或2；
或其医药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(V)化合物：
其中：
R1选自任选经羟基或甲氧基取代的C1-6烷基，和四氢哌喃；
R2为氢；
R3为-C(O)OC1-6烷基；
R4为甲基、甲氧基或-CH2OCH3；
R7选自氟、氯、-CF3和-OCF3；
R8独立地为甲基或羟基甲基；
R9选自-NHCH3、环丙基、2，2-二甲基环丙基、叔丁基、3-羟基-2，2-二甲基丙基和咪唑基；
R10为氢或羟基甲基；
a为1或2；并且
b为1或2；
或其医药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自
和其医药学上可接受的盐。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中所述化合物选自
和其医药学上可接受的盐。
13.一种医药组合物，其包含根据权利要求1到12中任一权利要求所述的化合物和医药学上可接受的载剂。
14.根据权利要求13所述的医药组合物，其进一步包含一或多种可用于治疗丙型肝炎病毒感染的其它治疗剂。
15.根据权利要求14所述的医药组合物，其中所述一或多种其它治疗剂选自HCV NS3蛋白酶抑制剂和HCV NS5B核苷和非核苷聚合酶抑制剂。
16.一种制备式(II′)化合物的方法，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、a和b如根据权利要求1中所定义，或其医药学上可接受的盐或立体异构体，所述方法包含：
(a)使式3-3′化合物
其中Pg为氨基保护基，与式3-4′或3-4″化合物反应
得到经保护的中间物3-5
(b)脱除中间物3-5的保护基，得到脱除保护基的中间物3-6：
和
(c)使中间物3-6与羧酸反应：
得到式(II′)化合物或其医药学上可接受的盐或立体异构体。
17.根据权利要求16所述的方法，其中R1为C1-6烷基或四氢哌喃，R2为氢，R3为-C(O)OC1-6烷基，R4为甲基或甲氧基，R5和R6皆为氢，R7为氟、氯或-OCF3，R8为甲基，R9为叔丁基或3-羟基-2，2-二甲基丙基，a为1或2，并且b为1。
18.一种式3-4"化合物，
其中R7为氟、氯或-OCF3，R8为甲基，R9为叔丁基或3-羟基-2，2-二甲基丙基，a为1或2，并且b为1。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中所述化合物为结晶的。
20.根据权利要求1到12中任一权利要求所述的化合物，其用于疗法中。
21.根据权利要求1到12中任一权利要求所述的化合物，其用于治疗哺乳动物的丙型肝炎病毒感染。
22.根据权利要求21所述的化合物，其与一或多种其它治疗剂组合使用。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中所述一或多种其它治疗剂选自HCV NS3蛋白酶抑制剂、HCV NS5B核苷和非核苷聚合酶抑制剂、干扰素和聚乙二醇化干扰素、亲环素抑制剂、HCV NS5A抑制剂和病毒唑和相关核苷类似物。
24.根据权利要求1到12中任一权利要求所述的化合物，其用于抑制哺乳动物中的所述丙型肝炎病毒的复制。
25.根据权利要求24所述的化合物，其与一或多种选自HCV NS3蛋白酶抑制剂、HCVNS5B核苷和非核苷聚合酶抑制剂、干扰素和聚乙二醇化干扰素、亲环素抑制剂、HCV NS5A抑制剂和病毒唑和相关核苷类似物的其它治疗剂组合使用。
26.一种根据权利要求1到12中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于制造供治疗哺乳动物的丙型肝炎病毒感染的药物。
27.一种治疗哺乳动物的丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包含向所述哺乳动物投予包含根据权利要求1到12中任一权利要求所述的化合物和医药学上可接受的载剂的医药组合物。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述方法进一步包含投予一或多种可用于治疗丙型肝炎病毒感染的其它治疗剂。
29.一种抑制哺乳动物中的丙型肝炎病毒复制的方法，所述方法包含向所述哺乳动物投予包含根据权利要求1到12中任一权利要求所述的化合物和医药学上可接受的载剂的医药组合物。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述方法进一步包含向所述哺乳动物投予一或多种可用于抑制哺乳动物中的丙型肝炎病毒复制的其它治疗剂。
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