CN104302639A - 作为c型肝炎病毒抑制剂的哌嗪-哌啶化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供作为C型肝炎病毒复制的抑制剂的式(I)化合物，其中变量在说明书中定义，或其医药学上可接受的盐。本发明还提供包含所述化合物的医药组合物，使用所述化合物治疗C型肝炎病毒感染的方法，以及适用于制备所述化合物的工艺和中间物。

Description

作为C型肝炎病毒抑制剂的哌嗪-哌啶化合物
技术领域
本发明针对适合用作C型肝炎病毒(HCV)复制的抑制剂的化合物。本发明还针对包含所述化合物的医药组合物、使用所述化合物治疗HCV感染的方法，以及适用于制备所述化合物的工艺和中间物。
背景技术
新近的统计认为全世界感染C型肝炎病毒(HCV)的人数超过一亿七千万，包括美国的三百万人。认为感染率大致为人类免疫缺陷病毒(HIV)感染率的4到5倍。尽管在一些个体中，天然免疫反应能够战胜病毒，但在大多数病例中，产生慢性感染，导致患肝硬化和肝细胞癌的风险增加。因此，感染C型肝炎呈现严重的公共卫生问题。
2011年中期之前，护理HCV的可接受的标准涉及使用聚乙二醇化干扰素，相信其和病毒唑一起通过促进身体免疫反应起作用。不幸的是，治疗过程漫长，通常为48周，通常伴随严重的不良副作用，包括抑郁、流感样症状、疲劳和溶血性贫血，并且在高达50％患者中无效。在2011年中期，两种HCV蛋白酶抑制剂在美国予以批准用于与干扰素和病毒唑组合使用。尽管已报道较佳治愈率，但疗程仍漫长且伴随不当副作用。因此，在HCV治疗方面仍存在严重的未满足的需求。
已将造成HCV感染的病毒识别为属于黄病毒科(family Flaviviridae)的正链RNA病毒。HCV基因组编码的聚合蛋白质在病毒生命周期期间裂解为十种个体蛋白质，包括结构蛋白质与非结构蛋白质。已经显示六种表示为NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B的非结构蛋白质为RNA复制所需。具体来说，NS5A蛋白质似乎在病毒复制以及在宿主细胞生理学的调节中起重要的作用。还识别NS5A对干扰素信号传导、细胞生长和细胞凋亡调节的作用。(麦克唐纳(Macdonald)等人，普通病毒学杂志(Journal of GeneralVirology)(2004),85,2485-2502。)预期抑制NS5A蛋白质功能的化合物提供一种通往HCV疗法的新方法。
发明内容
在一个方面中，本发明提供抑制HCV病毒复制的新颖化合物。
因此，本发明提供一种式(I)化合物：
其中
R1选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、C3-6环烷基、杂环和杂芳基，其中C1-6烷基任选经-ORa、氨基、-SRe、杂环或杂芳基取代，C1-6烷氧基任选经-ORa取代且杂环任选经-ORa、氨基或-C(O)OC1-6烷基或经一个或两个C1-3烷基取代；
R2选自氢和C1-6烷基；
R3选自氢、C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NRmRn、-C(O)C3-6环烷基和-S(O)2C1-3烷基；
R4、R5和R6各自为氢；
或R4选自C1-6烷基、-NRbRc、-ORd、-CN、-C(O)NRaRb和卤基；且R5和R6为氢；
或R4和R5独立地为C1-6烷基或卤基且R6为氢；
或R4和R5一起形成-O-(CH2)2-O-且R6为氢；
或R4为氢且R5和R6一起形成-(CH2)n-，其中n为1、2、3或4；
或R4和R5为氢且R6为C1-6烷基，
R7选自卤基、C1-3烷基和C1-3烷氧基，其中C1-3烷基和C1-3烷氧基任选经一个、两个、三个、四个或五个卤基取代；
a为0、l或2；
R8为任选经-ORh取代的C1-3烷基；
b为0、1或2；
或当b为2时，两个R8可以接合形成-(CH2)2-；
R9为C1-3烷基；
c为0、1或2；
R10为氢、卤基或经一个、两个或三个卤基或经-ORh取代的C1-3烷基；
R11选自C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、-NRfRg、杂芳基、杂环和-CH2-杂芳基；
其中：
C1-6烷基任选经一个或两个独立选自-ORh、-NRjRk和苯基的取代基取代；
C1-6烷氧基任选经-ORh或经苯基取代；
任何C3-10环烷基任选经一个或两个独立选自C1-3烷基、-CD3、卤基和-ORh的取代基取代；
任何杂环任选经一个、两个或三个独立选自C1-3烷基、卤基、-C(O)OC1-3烷基和-C(O)C1-6烷基的取代基取代，其中任何-C(O)C1-6烷基任选经-NHC(O)OC1-3烷基取代；
任何杂芳基任选经一个或两个C1-3烷基取代；
R12为氢或R10和R12一起形成-CH＝CH-或-(CH2)2-；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rh、Rj、Rm和Rn各自独立地为氢或C1-3烷基；
Rg选自氢、C1-6烷基和C3-6环烷基；
Rk选自氢、-C(O)C1-3烷基、-C(O)OC1-3烷基、-C(O)ONRbRc和-C(O)NRbRc；且
X为N且Y为CH或X为CH且Y为N；
其限制条件为当X为CH时，b为0且当Y为CH时，c为0；
或其医药学上可接受的盐或立体异构体。
如后文使用，短语“式(I)化合物”意指式(I)化合物或其医药学上可接受的盐；亦即除非另外说明，否则此短语意指呈游离碱形式或呈医药学上可接受的盐形式的式(I)化合物。
本发明还提供一种医药组合物，其包含本发明化合物和医药学上可接受的载剂。另外，本发明提供一种医药组合物，其包含本发明化合物、医药学上可接受的载剂和一或多种适用于治疗C型肝炎病毒感染的其它治疗剂。
本发明还提供一种治疗哺乳动物的C型肝炎病毒感染的方法，所述方法包含投予所述哺乳动物治疗有效量的本发明的化合物或医药组合物。另外，本发明提供一种治疗哺乳动物的C型肝炎病毒感染的方法，所述方法包含投予所述哺乳动物本发明的化合物或医药组合物和一或多种适用于治疗C型肝炎病毒感染的其它治疗剂。另外，本发明提供一种抑制哺乳动物的C型肝炎病毒复制的方法，所述方法包含投予本发明的化合物或医药组合物。
在独立而不同的方面中，本发明还提供本文中所述的合成工艺和中间物，其可用于制备本发明的化合物。
本发明还提供一种如本文所述用于药物疗法的本发明的化合物，以及本发明的化合物用于制造供治疗哺乳动物的C型肝炎病毒感染调配物或药剂的用途。
具体实施方式
在其它方面中，本发明提供式(I)的HCV复制的抑制剂、其医药学上可接受的盐和用于其制备的中间物。以下取代基和值意在提供本发明各种方面的代表性实例。所述代表性值意在进一步定义所述方面，而并不意在排除其它值或限制本发明的范围。
在一个具体方面中，Rl选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、C3-6环烷基、杂环和杂芳基，其中C1-6烷基任选经-ORa、氨基、-SRe、杂环或杂芳基取代，C1-6烷氧基任选经-ORa取代，且杂环任选经-ORa、氨基或-C(O)OC1-6烷基或经一个或两个C1-3烷基取代。
在另一个具体方面中，R1选自C1-6烷基、苯基和杂环，其中C1-6烷基任选经-ORa取代，且杂环具有六个环原子且任选经-ORa或氨基或经一个或两个甲基取代。
在另一个具体方面中，R1选自C1-6烷基、苯基和四氢吡喃基，其中C1-6烷基任选经-ORa取代；其中Ra为氢或C1-3烷基。
在另一个具体方面中，Rl为任选经羟基或甲氧基取代的C1-6烷基或四氢吡喃。在另一个具体方面中，R1选自C1-6烷基和苯基。
在一个具体方面中，Rl为C1-3烷基。
在另一个具体方面中，R1为异丙基。
在又另一个具体方面中，Rl为苯基。
在再另一个具体方面中，R1为四氢吡喃基。
在再另一个具体方面中，R1为四氢吡喃-4-基。
在一个具体方面中，R2为氢或C1-6烷基。
在其他具体方面中，R2为氢或C1-3烷基；或R2为氢。
在一个具体方面中，R3选自氢、C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NRmRn、-C(O)C3-6环烷基和-S(O)2C1-3烷基。
在另一个具体方面中，R3选自氢、C1-6烷基和-C(O)OC1-6烷基。
在又另一个具体方面中，R3为-C(O)OC1-3烷基。
在一个具体方面中，R1为C1-6烷基，R2为氢且R3为-C(O)OC1-6烷基。
在另一个具体方面中，R1为异丙基，R2为氢且R3为-C(O)OCH3。
在又其它具体方面中，R1为苯基，R2为氢且R3为-C(O)OC1-3烷基；或R1为四氢吡喃基，R2为氢且R3为-C(O)OC1-3烷基。
在一个具体方面中，R4、R5和R6各自为氢；或R4选自C1-6烷基、-NRbRc、-ORd、-CN、-C(O)NRaRb和卤基；且R5和R6为氢；或R4和R5独立地为C1-6烷基或卤基且R6为氢；或R4和R5一起形成-O(CH2)2-O-且R6为氢；或R4为氢且R5和R6一起形成-(CH2)n-，其中n为1、2、3或4；或R4和R5为氢，且R6为C1-6烷基。
在一个具体方面中，R4、R5和R6各自为氢。
在另一个具体方面中，R4选自C1-6烷基、-ORd、卤基和-C(O)NRaRb且R5和R6为氢。
在另一个具体方面中，R4选自甲基、甲氧基、氟和-C(O)NH2，且R5和R6为氢。
在再另一个方面中，R4为甲基或甲氧基，且R5和R6为氢。
在另一个方面中，R4为甲基且R5和R6为氢。
在另一个具体方面中，R4和R5独立地为C1-6烷基且R6为氢。
在又另一个具体方面中，R4和R5一起形成-O-(CH2)2-O-且R6为氢。
在额外方面中，R4为氢且R5和R6一起形成-(CH2)n-，其中n为1或4；或R4为氢且R5和R6一起形成-(CH2)4-。
在再其它方面中个，R4和R5各自为氢且R6为C1-6烷基，或R4和R5各自为氢且R6为甲基。
在一个具体方面中，R7选自卤基、C1-3烷基和C1-3烷氧基，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基任选经一个、两个、三个、四个或五个卤基取代。
在另一个具体方面中，R7选自卤基、C1-3烷基和C1-3烷氧基，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基经一个、两个或三个卤基取代。
在又另一个具体方面中，R7选自氟、氯、-CF3和-OCF3。
在再一个方面中，R7为-OCF3。
在一个具体方面中，R8为C1-3烷基。
在另一个具体方面中，R8为甲基。
在一个具体方面中，R9为C1-3烷基。
在另一个具体方面中，R9为甲基。
在一个具体方面中，R10为氢、卤基或经一个、两个或三个卤基或经-ORh取代的C1-3烷基。
在其他具体方面中，R10为氢或卤基；或R10为氢、氯或氟；或R10为氢或-CH2OH。
在另一个具体方面中，R10为氯。
在又另一个方面中，R10为氢。
在再又一个方面中，R10为-CH2OH。
在一个具体方面中，R11如式(I)中定义。
在另一个具体方面中，R11选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、-NRfRg、杂芳基、杂环和-CH2-杂芳基；其中任何杂芳基或杂环具有5或6个环原子；C1-6烷基任选经一个或两个独立选自-ORh和-NRjRk的取代基取代；任何C3-6环烷基任选经一个或两个C1-3烷基或卤基取代；任何杂环任选经一个或两个独立选自C1-3烷基和-C(O)C1-6烷基的取代基取代，其中任何-C(O)C1-6烷基任选经-NHC(O)OC1-3烷基取代，
在又一个方面中，R11选自C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6烷氧基，其中C1-6烷基任选经-ORh取代且C3-6环烷基任选经一个或两个C1-3烷基取代；
在再一个方面中，R11选自叔丁基、环丙基、2,2-二甲基环丙基、环丁基、2,2-二甲基环丁基、3-羟基-2,2-二甲基丙基和叔丁氧基。
在一个具体方面中，R12为氢。
在另一个具体方面中，R10和R12一起形成-CH＝CH-或-(CH2)2-。
在另一个具体方面中，R10和R12一起形成-CH＝CH-。
在一个具体方面中，a为0、1或2。
在另一个具体方面中，a为1或2。
在另一个具体方面中，a为1。
在一个具体方面中，b为0、1或2。
在其他具体方面中，b为0或b为1。
在一个具体方面中，c为0、1或2。
在其他具体方面中，c为0或c为1。
在一个具体方面中，X为N，Y为CH，且c为0。
在另一个具体方面中，X为CH，Y为N，且b为0。
在另一个方面中，本发明提供式(II)化合物：
其中式(II)的变量如本文定义。
在另一个方面中，本发明提供式(III)化合物
其中式(III)的变量如本文定义。
在又一个方面中，本发明提供式(IV)化合物：
其中：
R1选自任选经羟基或甲氧基取代的C1-6烷基、四氢吡喃和苯基；R2为氢；且R3为-C(O)OC1-6烷基；
R2为氢；且R3为-C(O)OC1-6烷基；
R7选自氟、氯、-CF3和-OCF3；
R11选自C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6烷氧基，其中C1-6烷基任选经-ORh取代且C3-6环烷基任选经一个或两个C1-3烷基取代；
R10为氢、氯或氟；且
a为1或2；
或其医药学上可接受的盐。
这个方面中包括的是如下的化合物，其中R11选自叔丁基、环丙基、2,2-二甲基环丙基、环丁基、2,2-二甲基环丁基、3-羟基-2,2-二甲基丙基和叔丁氧基。
在又一个方面中，本发明提供式(V)化合物：
其中：
R1选自任选经羟基或甲氧基取代的C1-6烷基、四氢吡喃和苯基；R2为氢；且R3为-C(O)OC1-6烷基；
R7选自氟、氯、-CF3和-OCF3；
R11选自C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6烷氧基，其中C1-6烷基任选经-ORh取代且C3-6环烷基任选经一个或两个C1-3烷基取代；且
a为1或2；
或其医药学上可接受的盐。
这个方面中包括的是如下的化合物，其中R11选自叔丁基、环丙基、2,2-二甲基环丙基、环丁基、2,2-二甲基环丁基、3-羟基-2,2-二甲基丙基和叔丁氧基。
在一个方面中，本发明提供以下实例1至17和表1至9的化合物
在另一个方面中，本发明提供选自以下化合物的化合物
和其医药学上可接受的盐。
本文使用的化学命名法针对实例7的化合物加以说明：
根据IUPAC命名法，如以AutoNom软件(德国法兰克福MDL信息系统公司(MDLInformation Systems,GmbH,Frankfurt,Germany))所实施，其为[(S)-1-((2S,4S)-2-{5-氯-4-[4'-({4-[1-(2,2-二甲基-丙酰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-羰基}-氨基)-2'-三氟甲氧基-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-4-甲基-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯。
此外，式(I)结构中的咪唑部分以互变异构体形式存在，如下针对实例2化合物的片段所说明
根据IUPAC命名法，这些表示法产生咪唑部分原子的不同编号：{(S)-2-甲基-1-[(2S,4S)-4-甲基-2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-丙基}-氨基甲酸甲酯(结构A)对{(S)-2-甲基-1-[(2S,4S)-4-甲基-2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-丙基}-氨基甲酸甲酯(结构B)。
类似地，针对实例15的化合物的片段所说明的变量R10和R12一起形成-CH＝CH-的萘并咪唑结构以互变异构形式存在：
其也产生不同的编号：{(S)-2-甲基-1-[(2S,4S)-4-甲基-2-(3H-萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-丙基}-氨基甲酸甲酯(结构C)对{(S)-2-甲基-1-[(2S,4S)-4-甲基-2-(1H-萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-丙基}-氨基甲酸甲酯(结构D)。应理解，尽管展示或命名呈特定形式的结构，但本发明还包括其互变异构体。
本发明化合物含有一或多个手性中心且因此所述化合物(及其中间物)可以外消旋混合物；纯立体异构体(即，对映异构体或非对映异构体)；富含立体异构体的混合物等形式存在除非另外说明，否则本文中展示或命名的在手性中心不具有确定立体化学的手性化合物拟包括在未确定立体中心的任何或所有可能的立体异构体变化形式。除非另外说明，否则特定立体异构体的描述或命名意指所述立体中心具有指定立体化学，同时应理解为也可存在少量其它立体异构体，限制条件为所述或所命名的化合物的效用不因存在另一立体异构体而消除。
式(I)化合物还含有若干碱性基团(例如，氨基)且因此，所述化合物可以游离碱或各种盐形式，如单质子化了的盐形式、二质子化了的盐形式、三质子化了的盐形式或其混合物存在。除非另外说明，否则所有所述形式均包括在本发明的范围内。
本发明还包括式(I)的同位素标记化合物，即一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同于自然界中占优势的原子质量的原子置换或富集所述原子的式(I)化合物。可并入式(I)化合物中的同位素的实例包括(但不限于)2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、35S、36Cl及18F。特别值得关注的是富含氚或碳-14的式(I)化合物，这些化合物可例如用于组织分布研究。特别值得关注的还有尤其在代谢位点富含氘的式(I)化合物，这些化合物预期具有较高代谢稳定性。另外值得关注的是富含发射正电子的同位素，如11C、18F、15O和13N的式(I)化合物，所述化合物可例如用于正电子发射断层摄影(PET)研究。
定义
除非另外说明，否则当描述本发明(包括其各个方面和实施例)时，以下术语具有以下含义。
术语“烷基”意指可为直链或支链或其组合的单价饱和烃基。除非另外定义，否则所述烷基通常含有1至10个碳原子。代表性烷基包括(例如)甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(n-Pr)或(nPr)、异丙基(i-Pr)或(iPr)、正丁基(n-Bu)或(nBu)、仲丁基、异丁基、叔丁基(t-Bu)或(tBu)、正戊基、正己基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-乙基丁基、2,2-二甲基戊基、2-丙基戊基等。
当对特定术语指定碳原子的具体数目时，碳原子数展示于所述术语前。举例来说，术语“C1-3烷基”意指具有1至3个碳原子的烷基，其中碳原子呈任何化学可接受的构型，包括直链或支链构型。
术语“烷氧基”意指单价基团-O-烷基，其中烷基如上定义。代表性烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
术语“环烷基”意指单价饱和碳环基，其可为单环或多环的。除非另外定义，否则所述环烷基通常含有3至10个碳原子。代表性环烷基包括(例如)环丙基(cPr)、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基等。
术语“杂环(heterocycle)”、“杂环的”或“杂环(heterocyclic ring)”意指具有3至10个总环原子的单价饱和或部分不饱和环状非芳香族基团，其中所述环含有2至9个碳环原子和1至4个选自氮、氧和硫的环杂原子。杂环基可为单环或多环的(即，稠合或桥接的)。代表性杂环基包括(例如)吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、吗啉基、噻吗啉基(thiomorpholyl)、吲哚啉-3-基、2-咪唑啉基、四氢吡喃基、1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基、奎宁环基、7-氮杂降莰烷基、降莨菪烷基(nortropanyl)等，其中连接点位于任何可用的碳或氮环原子。在上下文将杂环基的连接点清楚表达出来的情况下，所述基团或者可称为无价态种类，即吡咯烷、哌啶、哌嗪、咪唑等。
术语“杂芳基”或“杂芳基环”意指具有5至10个总环原子的单价芳香族基团，其中所述环含有1至9个碳环原子和1至4个选自氮、氧和硫的环杂原子。杂芳基可为单环或多环的。代表性杂芳基包括(例如)吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、吡啶基(pyridyl)(或等价为吡啶基(pyridinyl))、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基等，其中连接点位于任何可用的碳或氮环原子。在上下文将杂芳基的连接点清楚表达出来的情况下，所述基团或者可称为无价态种类，即吡咯、异噁唑、异噻唑、吡唑、咪唑等。
术语“卤基”意指氟、氯、溴或碘。
术语“治疗有效量”意指在投予给需要治疗的患者时足以实现治疗的量。
如本文使用的术语“治疗”意指治疗患者，如哺乳动物(尤其人类)的疾病、病症或医学病状(如C型肝炎病毒感染)，其包括以下中的一或多种：
(a)预防疾病、病症或医学病状发生，即预防易感染疾病或医学病状的患者再次发生所述疾病或医学病状或预防性治疗所述患者；
(b)改善疾病、病症或医学病状，即消除患者的疾病、病症或医学病状或引起患者的疾病、病症或医学病状的消退，包括抵消其它治疗剂的作用；
(c)抑制疾病、病症或医学病状，即减缓或阻止患者的疾病、病症或医学病状的发展；或
(d)减轻患者的疾病、病症或医学病状的症状。
术语“医药学上可接受的盐”意指可接受用于投予患者或哺乳动物(如人类)的盐(例如，对于指定给药方案具有可接受的哺乳动物安全性的盐)。代表性医药学上医药学上可接受的盐包括乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、乙二磺酸、富马酸、龙胆酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、萘磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2,6-二磺酸、烟碱酸、硝酸、乳清酸、帕莫酸、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸和羟萘甲酸等的盐。
术语“其盐”意指当酸的氢由阳离子(如金属阳离子或有机阳离子等)置换时所形成的化合物。举例来说，阳离子可为式(I)化合物的质子化了的形式，即一或多个氨基已经被酸质子化了的形式。通常，盐为医药学上可接受的盐，但这一点对于不打算投予患者的中间化合物的盐来说不是必需的。
术语“氨基保护基”意指适用于防止在氨基氮处发生不当反应的保护基。代表性氨基保护基包括(但不限于)甲酰基；酰基，例如烷酰基，如乙酰基和三氟乙酰基；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧基羰基，如苄基氧基羰基(Cbz)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)和1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；硅烷基，如三甲基硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)、[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基(SEM)等。大量保护基以及其引入和去除描述于T.W.格林(T.W.Greene)和G.M.伍兹(G.M.Wuts)的纽约威利出版社的有机合成中的保护基，第三版(Protecting Groups inOrganic Synthesis,Third Edition,Wiley,New York)中。
一般合成程序
本发明化合物和其中间物可根据以下一般方法和程序使用市售或常规制备的起始物质和试剂来制备。除非另外说明，否则用于以下流程中的取代基和变量(例如，R1、R2、R3、R4等)具有与本文别处所定义相同的含义。另外，除非另外说明，否则具有酸性或碱性原子或官能团的化合物可以盐形式使用或可以制备成盐形式(在一些情况下，在特定反应中使用盐将需要在进行反应前使用常规程序将盐转化成非盐形式，例如游离碱形式)。
尽管以下程序中展示或描述本发明的特定实施例，但所属领域的普通技术人员将认识到本发明的其它实施例或方面也可使用所述程序或使用所属领域的普通技术人员所知的其它方法、试剂和起始物质来制备。具体来说，应理解本发明的化合物可通过多种工艺路径制备，其中反应物以不同次序化合以在途中提供不同中间物从而制造最终产物。
在合成的一个例示性方法中，如流程1中所示制备X为N且Y为CH的式(1-6)化合物：
流程1
其中G表示基团
L和L'表示离去基，且Pg表示氨基保护基。举例来说，1,1'-羰基二咪唑(CDI)或氯甲酸4-硝基苯基酯或三光气可以用作酰化剂，L-C(O)-L'。苯胺中间物1-1与酰化剂反应形成加合物1-2，其与经保护哌嗪哌啶中间物1-3反应形成中间物1-4。中间物1-4接着例如通过用酸处理而去除保护基以提供化合物1-5，其在碱存在下与酰基氯反应或在酰胺键形成条件下与羧酸反应以制备本发明的式1-6的化合物。酰胺键形成条件可以利用如六氟磷酸N,N,N'N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲盐(HATU)或1,3-二环己基碳化二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDC)的偶合剂或所属领域中已知的其它偶合剂。
经保护中间物1-4也可以便利地通过替代工艺，例如通过在钯催化剂存在下的铃木偶合反应来制备(宫浦和铃木(Miyaura and Suzuki),化学评论(Chem.Rev.)1995,95,2457-2483)。如以下流程2所示，任一偶合搭配物可以带有硼酸酯部分。或者，硼酸试剂可以代替硼酸酯试剂使用，如以下描述的频哪醇硼酸酯。
流程2
如果经保护中间物2-2由中间物2-2'替换，
那么流程2中的第一行的硼酸酯2-1的铃木偶合将直接提供本发明的最终化合物。类似地，如果经保护中间物2-4由中间物2-4'替换，
那么流程2中的第二行的溴中间物2-3的铃木偶合将直接提供本发明的最终化合物。
如以下实例中所述，本发明的式(V)的萘并咪唑化合物可以通过类似于流程2第一行的铃木偶合反应来制备，其中对应于2-1的适合硼酸酯中间物与中间物2-2反应。
R10为氯或氟的本发明的化合物便利地通过中间物2-3'的铃木反应来制备
其可以通过使中间物2-3与如N-氯代丁二酰亚胺的氯化剂或与如1-氟-4-羟基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸酯)的氟化剂反应来制备。
溴中间物2-2可以例如通过如以下流程3中所示的类似于流程1的酰化和离去基替换步骤的反应来制备。
流程3
经保护哌嗪-哌啶中间物1-3可以如流程4中所示通过经保护哌嗪与经保护羧基哌啶的还原胺化来制备，其中Pg'和Pg表示在不同条件下可去除的氨基保护基。举例来说，为提供Pg为Boc的中间物1-3，可有效使用Cbz作为保护基Pg'。
流程4
X为CH且Y为N的本发明的化合物可以通过类似于流程1至4反应的反应来制备，其中中间物1-3由经保护哌啶-哌嗪中间物5-4替换，所述经保护哌啶-哌嗪中间物5-4可以如流程5中所示制备。
流程5
双芳基苯胺中间物1-1可以通过流程6的铃木偶合反应来制备，其中，如所示，任一偶合搭配物可以带有硼酸酯部分。
流程6
用于流程6的铃木反应的中间物6-1和6-3可以例如如流程7和8中所示来制备。
流程7
使X表示溴或氯的试剂7-1与经保护辅氨酸甲酸7-2反应以提供中间物7-3，其在过量乙酸铵存在下转化为中间物7-4。闭环反应通常在介于约100℃与约120℃之间的温度下进行约4至约24小时的时间。为提供化合物6-1，通常使中间物7-4去除保护基且与试剂HO-G偶合以提供化合物6-1。
最后，为提供硼酸酯中间物6-3，如流程8中所示在钯催化剂存在下使中间物6-1与8-1反应。
流程8
关于用于制备本发明的代表性化合物或此外中间物的具体反应条件和其它程序的细节描述于以下实例中。
因此，在方法方面之一中，本发明提供上述流程1至5的工艺和此外变化形式以及以下例示的工艺。
应进一步理解的是，本发明内容涵盖通过如上述和下述的合成工艺或通过包括人体或动物体中体内或体外发生的代谢过程来制备的式(I)化合物。
医药组合物
本发明的化合物和其医药学上可接受的盐通常以医药组合物或调配物的形式使用。所述医药组合物可通过任何可接受的投药途径投予给患者，所述途径包括(但不限于)口服、经直肠、经阴道、经鼻、吸入、局部(包括经皮)和不经肠投药模式。
因此，在组合物方面之一中，本发明针对包含医药学上可接受的载剂或赋形剂和式(I)化合物的医药组合物，其中，如以上定义，“式(I)化合物”意指式(I)化合物或其医药学上可接受的盐。必要时，所述医药组合物可任选地含有其它治疗剂和/或调配剂。在讨论组合物和其用途时，“本发明化合物”在本文中还可以称为“活性剂”。如本文所用，术语“本发明化合物”意在包括所有由式(I)所涵盖的化合物以及在式(II)、(III)、(IV)和(V)中体现的物质和其医药学上可接受的盐。
本发明的医药组合物通常含有治疗有效量的本发明化合物。但是，所属领域技术人员应认识到医药组合物可含有大于治疗有效量(即散装组合物)或小于治疗有效量(即设计成多次投药而达到治疗有效量的个别单位剂量)的量。
通常，所述医药组合物含有约0.1重量％至约95重量％活性剂；优选约5重量％至约70重量％活性剂；且更优选约10重量％至约60重量％活性剂。
任何常规载剂或赋形剂都可用于本发明的医药组合物中。对特定载剂或赋形剂或载剂或赋形剂的组合的选择将视正用于治疗特定患者的投药模式或医学病状或疾病病况的类型而定。就此而言，用于特定投药模式的合适医药组合物的制备完全属于制药领域技术人员的技能范围之内。另外，本发明的医药组合物中所用的载剂或赋形剂是市售的。作为进一步说明，常规调配技术描述于雷明登氏药学的理论与实践(Remington:TheScience and Practice of Pharmacy)第20版,马里兰州巴尔的摩利平科特威廉姆斯与怀特公司(Lippincott Williams&White,Baltimore,Maryland)(2000)；和H.C.安塞尔(Ansel)等人的医药剂型和药物递送系统(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems),第7版,马里兰州巴尔的摩利平科特威廉姆斯与怀特公司(Lippincott Williams&White,Baltimore,Maryland)(1999)中。
可用作医药学上可接受的载剂的物质的代表性实例包括(但不限于)以下：糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素，如微晶纤维素，和其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，如丙二醇；多元醇类，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂类，如氢氧化镁和氢氧化铝；褐藻酸；无热原质水；等渗盐水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；和用于医药组合物中的其它无毒相容性物质。
通常通过将活性剂与医药学上可接受的载剂和一或多种任选使用的成分充分密切混合或掺合来制备医药组合物。随后可使用常规程序和设备使所得掺合均匀的混合物成形为片剂、胶囊、丸剂等剂型或装入片剂、胶囊、丸剂等剂型内。
本发明的医药组合物优选以单位剂型包装。术语“单位剂型”是指适用于向患者给药的物理离散单位，即，各单位含有预定量的活性剂，所述量是经过计算而单独或与一或多个额外单位相组合产生所要治疗效果。举例来说，这些单位剂型可为胶囊、片剂、丸剂等剂型，或适用于不经肠投予的单位包装。
在一个实施例中，本发明的医药组合物适合于口服投药。适用于口服投药的医药组合物可呈以下形式：胶囊、片剂、丸剂、口含剂、扁胶剂、糖衣药丸、散剂、颗粒剂；或于水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；或水包油或油包水型液体乳液；或酏剂或糖浆；等剂型；各自含有预定量的本发明化合物作为活性成分。
当打算以固体剂型(即胶囊、片剂、丸剂等剂型)进行口服投药时，本发明的医药组合物通常将包含活性剂和一或多种医药学上可接受的载剂(如柠檬酸钠或磷酸二钙)。或者或任选地，所述固体剂型还可包含：填充剂或增量剂，如淀粉、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；粘合剂，如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；保湿剂，如甘油；崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和/或碳酸钠；溶解延迟剂，如石蜡；吸收促进剂，如季铵化合物；湿润剂，如鲸蜡醇和/或单硬脂酸甘油酯；吸收剂，如高岭土和/或膨润土；润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和/或其混合物；着色剂；和缓冲剂。
脱模剂、湿润剂、涂布剂、甜味剂、调味剂和加香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于本发明的医药组合物中。医药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，如抗坏血酰棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸、山梨醇、酒石酸、磷酸等。用于片剂、胶囊、丸剂等的涂布剂包括那些适合于肠溶包衣的涂布剂，如纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、聚乙烯乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸甲基丙烯酸酯共聚物、纤维素乙酸酯偏苯三酸酯、羧甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯等。
还可使用(例如)不同比例的羟丙基甲基纤维素；或其它聚合物基质、脂质体和/或微球体，来调配本发明的医药组合物以便提供活性剂的缓慢或受控释放。另外，本发明的医药组合物可任选地含有遮光剂并且可被调配成使得其任选地以延迟方式、仅在或优先在胃肠道的某一部分中释放活性成分。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。活性剂还可呈(适当时)具有一或多种上述赋形剂的微囊封形式。
适用于口服投药的液体剂型包括(例如)医药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。液体剂型通常包含活性剂；和惰性稀释剂，如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油类(尤其是棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇(tetrahydrofuryl alcohol)、聚乙二醇和脱水山梨醇脂肪酸酯和其混合物。除活性成分以外，悬浮液还可含有悬浮剂，如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂-琼脂和黄蓍胶和其混合物。
本发明化合物还可不经肠投予(例如通过静脉内、皮下、肌肉内或腹膜内注射来投予)。就不经肠投予而言，通常将活性剂与适用于不经肠投予的媒剂混合，所述媒剂包括(例如)无菌水溶液、盐水、低分子量醇(如丙二醇)、聚乙二醇、植物油、明胶、脂肪酸酯(如油酸乙酯)等。不经肠制剂还可含有一或多种抗氧化剂、增溶剂、稳定剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、缓冲剂或分散剂。通过使用无菌可注射介质、杀菌剂、过滤、照射或热可促使这些调配物无菌。
或者，本发明的医药组合物被调配成通过吸入投予。适用于通过吸入投予的医药组合物通常将呈气雾剂或粉末的形式。所述组合物通常使用众所周知的递送装置(如计量吸入器、干粉吸入器、喷雾器或类似递送装置)来投予。
当使用加压容器通过吸入投予时，本发明的医药组合物通常将包含活性成分和合适推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适气体。另外，医药组合物可呈胶囊或药筒(例如由明胶制成)的形式，其包含本发明化合物和适用于粉末吸入器的粉末。合适粉末基底包括(例如)乳糖或淀粉。
还可使用已知的经皮递送系统和赋形剂经皮投予本发明化合物。举例来说，可将活性剂与渗透增强剂(如丙二醇、聚乙二醇单月桂酸酯、氮杂环烷-2-酮等)混合且并入贴片或类似递送系统中。必要时，所述经皮组合物中也可使用其它赋形剂，包括胶凝剂、乳化剂和缓冲剂。
以下非限制性实例代表本发明的代表性医药组合物。
口服固体剂型
在任选加热的情况下将本发明化合物溶解于酸化至pH≤2的聚乙二醇中，形成包含10％w/w或40％w/w活性剂的溶液。将溶液喷雾干燥形成粉末。所得粉末装入例如明胶或羟丙基甲基纤维素胶囊的胶囊中以使得每胶囊分别提供14mg或56mg单位剂量的活性剂。
口服液体调配物
将本发明化合物(100mg)添加到乙醇(5mL)、丙二醇(10mL)和聚乙二醇(25mL)的混合物中。一旦溶解完成，添加酸化蒸馏水(足量至100mL)以提供浓度为1mg/mL活性剂的液体调配物。
脂质乳液调配物
通过添加本发明化合物到其余成分的混合物中来形成包含本发明化合物(10％)、油酸(78％)、聚乙二醇(10％)和聚山梨醇酯20(2％)w/w的脂质乳液调配物。
脂质乳液调配物
通过将本发明化合物添加到油酸中来形成包含本发明化合物(10％)和油酸(90％)w/w的脂质乳液调配物。
微乳液调配物
将本发明化合物(1g)溶解于乙醇(2mL)、丙二醇(2mL)、聚乙二醇400(4mL)和聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯(4mL)的混合物中。添加酸化蒸馏水(足量至100mL)以形成自乳化微乳液调配物。
效用
本发明化合物已在HCV复制子分析中展示抑制病毒复制，因此预期适用于治疗C型肝炎病毒感染。
因此，在一个方面中，本发明提供一种抑制哺乳动物(例如，人类)的C型肝炎病毒复制的方法，所述方法包含投予所述哺乳动物治疗有效量的本发明化合物或包含医药学上可接受的载剂和本发明化合物的医药组合物。
本发明进一步提供一种治疗哺乳动物(例如，人类)的C型肝炎病毒感染的方法，所述方法包含投予所述哺乳动物治疗有效量的本发明化合物或包含医药学上可接受的载剂和本发明化合物的医药组合物。
本发明化合物可以通过抑制由HCV基因组编码的NS5A蛋白质的功能来抑制病毒复制。因此，在一个方面中，本发明提供本发明提供一种抑制哺乳动物的HCV的NS5A蛋白质的方法，所述方法包含投予所述哺乳动物本发明的化合物或医药组合物。
当用于治疗HCV感染时，本发明化合物将通常以每天单次日剂量或以多次剂量口服投予，尽管也可以使用其它投药形式。每一剂所投予的活性剂的量或每天所投予的总量通常将由医师根据相关情况确定，所述情况包括待治疗的病状、所选投药途径、所投予的实际化合物和其相对活性、个别患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重性等情况。
对于平均70kg的人类来说，适用于治疗HCV感染的剂量将在约1至约2000毫克/天活性剂的范围内，包括每天约5至约300毫克/天和约10至约200毫克/天活性剂。
组合疗法
本发明化合物还可以与一或多种通过相同机制或通过不同机制起作用以治疗HCV的药剂组合使用。用于组合疗法的有用类别的药剂包括(但不限于)HCV NS3蛋白酶抑制剂、HCV NS5B核苷和非核苷聚合酶抑制剂、解旋酶抑制剂、NS4B蛋白质抑制剂、HCV病毒进入抑制剂、亲环素(cyclophilin)抑制剂、toll样受体激动剂、热休克蛋白抑制剂、干扰RNA、反义RNA、HCV内部核糖体进入位点(IRES)抑制剂、噻唑化物类(thiazolides)、如病毒唑和相关化合物的核苷类似物、干扰素和其它免疫调节剂、肌苷5'-单磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂和其它NS5A蛋白质抑制剂。通过任何其它机制起作用以抑制HCV复制的药剂也可用于与本发明化合物组合使用。
可以用于组合疗法的HCV NS3蛋白酶抑制剂包括(但不限于)(特拉普韦(telaprevir)，VX-950)、波西普韦(boceprevir)(SCH-503034)、思迈普韦(simeprevir)(TMC-435)、那拉普韦(narlaprevir)(SCH-900518)、万尼普韦(vaniprevir)(MK-7009)、丹诺普韦(danoprevir)(ITMN-191，R-7227)、BI-201335、ABT-450/r、安苏那普韦(asunaprevir)(BMS-650032)、GS-9256、GS-9451、索瓦普韦(sovaprevir)(ACH-1625)、ACH-2684、BMS-605339、VX-985、PHX-1766、BMS-791325、IDX-320和MK-5172。
HCV NS5B核苷聚合酶抑制剂的实例包括(但不限于)美瑞西他滨(mericitabine)(RG7128)、IDX-184、索菲布韦(sofosbuvir)(GS-7977，PSI-7977)、PSI-7851、PSI-938、BMS-986094(INX-189，INX-08189)、RG7348、MK-0608、TMC-649128、HCV-796和ALS-2200(VX-135)，而非核苷HCV NS5B聚合酶抑制剂包括(但不限于)非利布韦(filibuvir)(PF-8685540)、替格布韦(tegobuvir)(GS-9190)、VX-222、VX-759、赛促布韦(setrobuvir)(ANA-598)、ABT-072、ABT-333、BI-207127、BMS-791325、MK-3281、IDX-37、BMS-824393、TMC-647055。
具有抗病毒、抗增生或免疫调节作用的广泛多种干扰素和聚乙二醇化干扰素，包括α、β、ω和γ干扰素可以与本发明化合物组合。代表性实例包括(但不限于)A(干扰素-α2b)、(干扰素-γ-1b)、Alferon N、Roferon-A(干扰素α-2a)、(聚乙二醇化干扰素-α2b)、Alfaferone、(聚乙二醇化干扰素α-2a)、Alfanative(干扰素α)、ZalbinTM(白蛋白干扰素α-2b)、(干扰素alfacon-1)、Omega(ω干扰素)、LocteronTM(干扰素α)、PEG-rIL-29(聚乙二醇化干扰素λ)和(干扰素β-1a)。
核苷类似物抗病毒剂包括(但不限于)病毒唑和维拉米定(Viramidine)(塔利韦林(taribavirin))。干扰素和病毒唑还可以试剂盒的形式提供，所述试剂盒包括(例如，但不限于)(干扰素α-2b/病毒唑)和(聚乙二醇化干扰素α-2b/病毒唑)。
通过其它机制起作用的有用化合物包括(但不限于)：亲环素抑制剂，如DEB-025、SCY-635、NIM-811和环孢菌素和衍生物；toll样受体激动剂，如雷西莫特(resiquimod)、IMO-2125和ANA-773；HCV病毒进入抑制剂，如西瓦赛(civacir)；噻唑化物类，如硝唑尼特(nitazoxanide)；和广谱病毒抑制剂，如肌苷-5'-单磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂。
此外，本发明化合物可以与NS5A抑制剂组合，所述抑制剂例如达卡他韦(daclatasvir)(BMS-790052)、AZD-7295、PPI-461、PPI-1301、GS-5885、GSK2336805、ABT-267、ACH-2928、ACH-3102、EDP-239、IDX-719、MK-8742或PPI-668。
因此，在另一个方面中，本发明提供一种用于治疗C型肝炎病毒感染的治疗组合，所述组合包含本发明化合物和一或多种适用于治疗HCV的其它治疗剂。举例来说，本发明提供一种包含本发明化合物和一或多种选自以下的药剂的组合：HCV NS3蛋白酶抑制剂、HCV NS5B核苷和非核苷聚合酶抑制剂、干扰素和聚乙二醇化干扰素、亲环素抑制剂、HCV NS5A抑制剂以及病毒唑和相关核苷类似物。因此还提供一种包含本发明化合物和一或多种适用于治疗HCV的其它治疗剂的医药组合物。
此外，在一个方法方面中，本发明提供一种治疗哺乳动物的C型肝炎病毒感染的方法，所述方法包含投予所述哺乳动物本发明化合物和一或多种适用于治疗HCV的其它治疗剂。
在另一方法方面中，本发明提供一种抑制哺乳动物的C型肝炎病毒复制的方法，所述方法包含投予所述哺乳动物本发明化合物和一或多种适用于抑制C型肝炎病毒复制的其它治疗剂。
举例来说，在一个方法方面中，本发明提供一种治疗哺乳动物的C型肝炎病毒感染的方法，所述方法包含投予所述哺乳动物本发明化合物、干扰素或聚乙二醇化干扰素和病毒唑。
在另一例示性方法方面中，本发明提供一种治疗哺乳动物的C型肝炎病毒感染的方法，所述方法包含投予所述哺乳动物本发明化合物、干扰素或聚乙二醇化干扰素、病毒唑和HCV NS3蛋白酶抑制剂。
在再另一方法方面中，本发明提供一种治疗哺乳动物的C型肝炎病毒感染的方法，所述方法包含投予所述哺乳动物本发明化合物、HCV NS3蛋白酶抑制剂和病毒唑。
适用于其它方法方面的再其它所有口服组合疗法包括例如本发明化合物和HCVNS3蛋白酶抑制剂；本发明化合物和HCV NS5B核苷聚合酶抑制剂；本发明化合物、HCV NS5B核苷聚合酶抑制剂和病毒唑；本发明化合物、HCV NS3蛋白酶抑制剂和HCVNS5B核苷聚合酶抑制剂；本发明化合物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、HCV NS5B核苷聚合酶抑制剂和病毒唑；本发明化合物、HCV NS3蛋白酶抑制剂和HCV NS5B非核苷聚合酶抑制剂；以及本发明化合物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、HCV NS5B非核苷聚合酶抑制剂和病毒唑。
在另一方法方面中，本发明提供一种使用本发明化合物与如上所述的其它药剂的组合抑制哺乳动物的C型肝炎病毒复制的方法。
当用于组合疗法时，药剂可以调配为如上所揭示的单一医药组合物或药剂可以各别组合物形式提供，所述各别组合物通过相同或不同投药途径同时或在各别时间投予。在独立投予时，所述药剂的投予时间充分接近以便提供所要治疗效果。所述组合物可独立包装或可包装在一起作为试剂盒。试剂盒中的两种或两种以上治疗剂可以通过相同投药途径或通过不同投药途径来投予。
最后，本发明化合物还可以用作研究工具，例如用于发现新颖HCV NS5A蛋白质抑制剂或说明HCV复制的机理。
如以下实例中所述，已在HCV复制子分析中证实本发明化合物为HCV复制的有效抑制剂。
实例
提供以下合成和生物实例以说明本发明，但不以任何方式解释为限制本发明的范畴。在以下实例中，除非另外说明，否则以下缩写具有以下含义。以下未定义的缩写具有其普遍接受的含义。
ACN         ＝    乙腈
AcOH        ＝    乙酸
CDI         ＝    1,1'-羰基二咪唑
DCM         ＝    二氯甲烷
DIPEA       ＝    N,N-二异丙基乙胺
DMA         ＝    N,N-二甲基乙酰胺
DMF         ＝    N,N-二甲基甲酰胺
DMSO        ＝    二甲亚砜
EDC         ＝    N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐
EtOAc       ＝    乙酸乙酯
Et3N        ＝    三乙胺
h           ＝    小时
HATU        ＝    六氟磷酸N,N,N'N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲盐
HCTU        ＝    六氟磷酸2-(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基铵盐
HOAt        ＝    1-羟基-7-氮杂苯并三唑
IPA         ＝    异丙醇
MeOH        ＝    甲醇
min         ＝    分钟
Pd2(dba)3   ＝    三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(dppf)Cl2 ＝    二氯(1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁)二钯(II)
MTBE        ＝    甲基叔丁基醚
RT          ＝    室温
TFA         ＝    三氟乙酸
THF         ＝    四氢呋喃
双(频哪醇根基)二硼  ＝  4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']双[[1,3,2]二氧杂环戊硼烷]
试剂和溶剂购自商业供应商(阿尔德里奇(Aldrich)、弗卢卡(Fluka)、西格玛(Sigma)等)，并且不进一步纯化即使用。除非另外说明，否则反应在氮气气氛下进行。通过薄层色谱(TLC)、分析型高效液相色谱(分析型HPLC)和质谱法来监控反应混合物的进程。反应混合物如各反应中具体描述加以处理；通常，其是通过萃取和其它纯化方法(如温度依赖性结晶和溶剂依赖性结晶，以及沉淀)进行纯化。此外，反应混合物按照惯例通过制备性HPLC，通常使用C18或BDS柱填料和常规洗脱剂来纯化。以下描述典型制备性HPLC条件。
反应产物的表征按照惯例通过质谱和1H-NMR谱来进行。为进行NMR分析，将样品溶解于氘化了的溶剂(如CD3OD、CDCl3或d6-DMSO)中，且在标准观察条件下，用Varian Gemini 2000仪器(400 MHz)获得1H-NMR谱。化合物的质谱识别使用应用生物系统公司(Applied Biosystems)(加利福尼亚州福斯特城(Foster City，CA))API 150 EX型仪器或安捷伦公司(Agilent)(加利福尼亚州帕罗奥多(Palo Alto，CA))1200 LC/MSD型仪器通过电喷雾离子化法(ESMS)进行。
一般制备性HPLC条件
柱：            C18，5μm.21.2×150mm或C18，5μm 21×250或C1421×150
柱温：          室温
流动速率：      20.0mL/min
流动相：        A＝水+0.05％TFA
                B＝ACN+0.05％TFA，
注射体积：      (100-1500μL)
检测器波长：    214nm
粗化合物以约50mg/mL溶解于1:1水:乙酸中。使用2.1×50mmC18进行4分钟的分析规模测试运行，随后注入100μL以基于分析规模测试运行的B滞留％的梯度进行15或20分钟的制备规模运行。精确梯度为样品依赖性的。用21×250mmC18柱和/或21×150mmC14柱检查具有紧转杂质的样品以最佳分离。通过质谱分析识别含有所要产物的部分。
制备1：4-(4-溴-苯基)-2-(S)-吡咯烷-2-基-1H-咪唑
(a)2-溴-1-(4-溴-苯基)-乙酮
在环境温度下，将溴(80g，500mmol)逐滴添加到1-(4-溴-苯基)-乙酮(100g，500mmol)于二氯甲烷(1500mL)中的溶液中。反应混合物搅拌3h，接着浓缩。残余物用二氯甲烷(100mL)洗涤，得到呈白色固体状的粗标题化合物(120g，86％产率)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),4.32(s,2H)。
(b)(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸2-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁酯
在室温下，将二异丙基乙胺(67g，518mmol)逐滴添加到前一步骤的产物(120g，432mmol)和(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯(L-Boc辅氨酸)(102g，475mmol)于乙腈(2L)中的溶液中。反应混合物搅拌过夜且浓缩到干燥。残余物溶解于乙酸乙酯(2L)中且用水(2L)洗涤。有机层经硫酸钠干燥且浓缩，得到粗标题化合物(178g，100％产率)。
(c)(S)-2-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在回流下加热前一步骤的产物(178g，432mmol)和乙酸铵(500g，6.5mol)于甲苯(2L)中的溶液过夜。去除溶剂且残余物溶解于乙酸乙酯(2L)中并用水(2L)洗涤。有机层经硫酸钠干燥且浓缩。残余物在1:3石油醚:乙酸乙酯中通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(120g，71％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.56(s,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(m,1H),7.14(s,1H),4.88(m,1H),3.33(m,2H),2.94(s,1H),2.07(m,2H),1.88(m,1H),1.42(s,9H).
(d)4-(4-溴-苯基)-2-(S)-吡咯烷-2-基-1H-咪唑
在0℃下向(S)-2-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3g，7.6mmol)于甲醇(3mL)中的溶液中添加4N含HCl的甲醇(60mL)。反应混合物搅拌2h，接着浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物的粗盐酸盐(2.51g100％产率)。
制备2：(S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸
经15min将氯甲酸甲酯(14.5mL，0.188mol)添加到(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(20.0g，0.171mol)、NaOH(6.80g，0.171mol)和碳酸钠(18.1g，0.171mol)于水(200mL)中的经冷却(0-6℃)混合物中。去除冷却浴且在环境温度下搅拌混合物过夜。将HCl浓水溶液(30mL)添加到反应混合物中以调整pH值到约1。形成固体且搅拌混合物90min。过滤混合物且在40℃下，在减压下干燥固体过夜，得到标题中间物(27.8g，93％产率)。1HNMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm)4.87(br.s,2H),4.05(d,J＝5.49,1H),3.65(s,3H),2.25-2.05(m,1H),0.98(d,J＝6.87,3H),0.94(d,J＝6.87,3H)。
制备3：((S)-1-{(S)-2-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基[-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
在0℃下，在氮气下将三乙胺(2.3g，11.4mmol)添加到4-(4-溴-苯基)-2-(S)-吡咯烷-2-基-1H-咪唑盐酸盐(2g，11.4mol)、(S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(2.5g，7.6mmol)和HATU(4.3g，11.4mmol)于二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中。反应混合物搅拌在室温下过夜且用乙酸乙酯(100mL)和水(1000mL)处理。有机层用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法在1:1石油醚:乙酸乙酯中纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.5g 74％产率)。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ(ppm)7.63(d,J＝8.8Hz,2H),7.54(m,1H),7.47(m,2H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),5.03(m,1H),4.02(t,J＝8.4Hz,1H),3.76(m,2H),3.51(s,3H),2.10(m,2H),1.93(m,3H),0.85(d,J＝6.8Hz,3H),0.81(d,J＝6.8Hz,3H)。
制备4：[(S)-2-甲基-1-((S)-2-{4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲酯
在氮气下，向((S)-1-{(S)-2-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯(50g，0.11mol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']双[[1,3,2]二氧杂环戊硼烷基](57g，0.22mol)和乙酸钾(108g，1.1mol)于二噁烷(1000mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(4.5g，5.5mmol)。反应混合物在85℃下搅拌过夜，接着添加乙酸乙酯(100mL)和水(1000mL)。有机层用水(2×1000mL)和盐水(1000mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(1:1石油醚:乙酸乙酯)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(22.5g)。1H NMR(CDCl3)400MHz)δ(ppm)7.71(m,3H),7.32(m,1H),7.19(m,1H),5.56(m,1H),5.18(m,1H),4.23(m,1H),3.73(m,1H),3.61(s,3H),3.55(m,1H),2.95(m,1H),2.38(s,1H),2.13(m,1H),2.02(m,1H),1.89(m,2H),1.22(s,12H),0.79(d,6H)。
制备5：((S)-1-{(S)-2-[4-(4'-氨基-2'-三氟甲氧基-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
向溶解于甲苯(5.4mL)和水(2.7mL)中的[(S)-2-甲基-1-((S)-2-{4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲酯(1.80g，3.63mmol)和4-溴-3-三氟甲氧基-苯胺(1.00g，3.90mmol)溶液中添加碳酸钾(2.50g，18.1mmol)。用氮气喷射反应混合物。添加四(三苯基膦)-钯(0)(0.21g，0.18mmol)且用氮气喷射反应混合物并在100℃下在密封管中加热过夜，稀释于乙酸乙酯(100mL)中且用水、盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到红色糊状物(6.5g)，通过硅胶色谱法纯化(120g二氧化硅，0-3％MeOH/DCM)，得到标题中间物(1.05g)和第二部分，其通过反相HPLC纯化，得到标题中间物的二-三氟乙酸盐(800mg)。(总产率80％)。
制备6：环丙基-[4-((S)-2-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
向(S)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(220mg，1.1mmol)和1-(环丙基羰基)哌啶-4-酮(150mg，0.9mmol)于甲醇(5mL，120mmol)中的混合物中相继缓慢添加三氟乙酸(6.9μL，0.09mmol)和氰基硼氢化钠(56mg，0,9mmol)。反应混合物在RT下搅拌过夜，通过旋转蒸发浓缩，用1N NaOH(20mL)洗涤且用EtOAc(3×15mL)萃取。合并的有机部分用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且通过旋转蒸发来浓缩，得到白色固体(320mg)。在RT下搅拌白色固体于4M含HCl的1,4-二噁烷(5mL)中的混合物30min且浓缩，得到呈白色悬浮液状的标题中间物的二盐酸盐(180mg，62％产率)。
制备7：(2S,4S)-2-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
(a)(S)-吡咯烷-1.2-二甲酸2-[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基]酯1-叔丁酯
在氮气下，向对溴苯甲酰甲基溴(242mg，0.87mmol)于DCM(1.5mL)和DMA(1.5mL)中的混合物中添加(2S,4S)-4-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯(200mg，0.87mmol)和N,N-二异丙基乙胺(531.8μL，3.05mmol)且所得混合物在35℃下搅拌3h，在真空下浓缩，溶解于DCM(30mL)中且用水(2×5ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤且在真空下浓缩，得到标题中间物。
(b)(2S,4S)-2-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将前一步骤的产物溶解于甲苯(20.0mL)中，添加乙酸铵(1.345g，17.45mmol)，且所得混合物在95℃下搅拌过夜，浓缩且通过硅胶色谱法(24g二氧化硅，0-80％EtOAc/己烷))纯化，得到标题产物(265mg)。(m/z):C19H24BrN3O2的[M+H]+计算值为406.11，408.11实验值408.5。
制备8：5-(4-溴-苯基)-2-((2S,4S)-4-甲基-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑
使(2S,4S)-2-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(265mg，制备7)和4M含HCl的1,4-二噁烷(2.0mL)的混合物静置1h，接着通过旋转蒸发来浓缩，得到标题中间物的二盐酸盐(224mg，68％产率)。(m/z):C14H16BrN3的[M+H]+计算值为306.06，308.06实验值306.3。
制备9：((S)-1-{(2S,4S)-2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
(S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(103mg，0.59mmol，制备2)和HATU(270mg，0.71mmol)的混合物在DMA(2mL)中搅拌10min，接着添加5-(4-溴-苯基)-2-((2S,4S)-4-甲基-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑2HCl(224mg，0.59mmol，制备8)和N,N-二异丙基乙胺(0.31mL，1.8mmol)。所得混合物在RT下搅拌过夜，用乙酸乙酯(50mL)稀释且用水(2×5mL)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤，浓缩且通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷))纯化。合并具有所要产物的部分且浓缩，得到标题化合物(183mg，66％产率)。(m/z):C21H27BrN4O3的[M+H]+计算值为463.13,465.12实验值465.3。
制备10：[(S)-2-甲基-1-((2S,4S)-4-甲基-2-{4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲酯
向((S)-1-{(2S,4S)-2-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯(183mg，0.39mmol；制备9)和4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']双[[1,3,2]二氧杂环戊硼烷基](120mg，0.47mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加乙酸钾(56mg，0.59mmol)。用氮气喷射所得混合物，添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(27mg，0.033mmol)且反应混合物加盖并在100℃下加热过夜。反应冷却到RT且在EtOAc(50mL)与水(10mL)之间分配。有机层用水(5mL)，盐水(2mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩，得到深棕色油，其通过硅胶色谱法(24g硅胶，0-100％EtOAc/己烷)纯化。合并具有所要产物的部分且干燥，得到呈白色泡沫状的标题化合物(94mg，47％产率)。(m/z):C27H39BN4O5的[M+H]+计算值为511.30实验值511.7。
制备11：4-溴-2-氯-5-三氟甲氧基-苯胺
向4-溴-3-三氟甲氧基-苯胺(2.0g，7.8mmol)于ACN(60mL)中的混合物中缓慢添加N-氯代丁二酰亚胺(1.0g，7.8mmol)于ACN(40mL)中的溶液。反应混合物在60℃下加热过夜且用乙酸乙酯/水萃取。有机层经硫酸钠干燥且通过硅胶色谱法(40g二氧化硅，100％己烷至10％EtOAc:己烷)纯化，得到呈橙色油状物的所要产物(1.4g，64％产率)。
制备12：4-哌嗪-1-基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
(a)4-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸苄酯
哌嗪-1-甲酸苄酯(6.6g，29.96mmol)和4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯于含有两滴乙酸的二氯乙烷(150mL)中的混合物在RT下搅拌1h，接着分批添加三乙酰氧基硼氢化钠(19.05g，89.89mmol)。反应混合物在RT下搅拌过夜，添加水(150mL)且反应混合物在RT下搅拌2h。用DCM(4×30mL)萃取反应混合物。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，并且通过硅胶色谱法纯化(20-30％EtOAc/石油醚)，得到呈无色油状的标题中间物(9g，74％产率)。(m/z):C22H33N3O4的[M+H]+计算值为404.25，实验值404.3。
(b)4-哌嗪-1-基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
前一步骤的产物(9g，22.30mmol)和存于IPA(150mL)中的碳载钯(1g)在RT下在氢气(50psi)下搅拌过夜，过滤且在真空下去除溶剂，得到呈无色固体状的标题中间物(5.57g，93％产率)。(m/z):C14H27N3O2的[M+H]+计算值为270.21，实验值270.2。1H NMR(MeOD，400MHz):δ(ppm)4.11(d,J＝13.5Hz,2H),2.98-2.64(m,11H),1.85(d,J＝12.4Hz,2H),1.44(s,9H),1.44-1.34(m,2H)。
制备13：4-[4-(4-溴-2-氯-5-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-溴-2-氯-5-三氟甲氧基-苯胺(0.55g，1.90mmol)于DCM(4.9mL)中的溶液中添加CDI(0.34g，2.09mmol)。反应溶液在RT下搅拌过夜，接着添加4-哌嗪-1-基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.56g，2.09mmol；制备12)且反应混合物在RT下搅拌30min，在真空下浓缩且通过硅胶色谱法(0-5％MeOH/DCM)纯化。合并纯部分且在真空下浓缩，得到呈白色泡沫状的标题中间物(0.67g，60％产率)。(m/z):C22H29BrClF3N4O4的[M+H]+计算值为585.1实验值584.6。
制备14：4-[4-(5-氯-4'-{2-[(2S,4S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-2-三氟甲氧基-联苯-4-基氨甲酰基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
用氮气使[(S)-2-甲基-1-((2S,4S)-4-甲基-2-{4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲酯(0.12g，0.24mmol)、4-[4-(4-溴-2-氯-5-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.138g，0.235mmol；制备13)于1,4-二噁烷(1.84mL)和水(0.28mL)中的溶液脱气20min，接着添加Pd2(dba)3(32.3mg，0.0353mmol)和2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(0.112g，0.235mmol)且用氮气使反应又脱气15min。所得溶液在90℃下加热60h，冷却到RT且用EtOAc(3mL)稀释。分离各层，且水层用EtOAc(3×3mL)洗涤。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，且通过反相HPLC纯化。合并各部分且冻干过夜，得到标题中间物的二-三氟乙酸盐(65mg，25％产率)。
制备15：((S)-1-{(2S,4S)-2-[4-(4-溴-苯基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
((S)-1-{(2S,4S)-2-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯(175mg，0.38mmol)和N-氯代丁二酰亚胺(202mg，1.51mmol)于乙腈(4mL)中的混合物在RT下搅拌过夜。反应混合物通过旋转蒸发来浓缩且通过硅胶色谱法(24g二氧化硅，0-100％己烷/EtOAc)纯化，得到呈棕色固体状的标题中间物(208mg)。(m/z):C21H26BrClN4O3的[M+H]+计算值为497.09，实验值497.4。
制备16：4-[4-(4-溴-3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-溴-3-三氟甲氧基-苯胺(500mg，2mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加N,N-羰基二咪唑(348mg，2.15mmol)。反应混合物在RT下搅拌过夜，接着添加4-哌嗪-1-基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(579mg，2.15mmol，制备12)且反应混合物在RT下搅拌15min，并且通过旋转蒸发来浓缩且通过硅胶色谱法纯化(80g二氧化硅，0-10％MeOH/DCM)，得到呈黄色粉末状的标题中间物(776mg，70％产率)。(m/z):C22H30BrF3N4O4的[M+H]+计算值为551.14，实验值551.3。
制备17：4-{4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-[4-(4-溴-3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.4mmol，制备16)和4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']双[[1,3,2]二氧杂环戊硼烷基](115mg，0.45mmol)、乙酸钾(53.4mg，0.54mmol)的溶液中添加1,4-二噁烷(4mL，50mmol)。用氮气喷射所得混合物，添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(88.9mg，0.11mmol)且反应混合物在100℃下加热过夜，接着滤过垫，其用甲醇洗涤。浓缩洗脱液，稀释于最少量的DCM中，且经由硅胶色谱法(40g二氧化硅，0-100％EtOAc/己烷，用100％EtOAc冲洗)纯化，得到呈棕色固体状的标题中间物(70mg，30％产率)。(m/z):C28H42BF3N4O6的[M+H]+计算值为599.31，实验值599.5。
制备18：{(S)-1-[(2S,4S)-2-(5-氯-4-{4'-[(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-羰基)-氨基]-2'-三氟甲氧基-联苯-4-基}-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯
(a)4-[4-(4'-{5-氯-2-[(2S,4S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-甲基-吡咯烷 -2-基]-1H-咪唑-4-基}-2-三氟甲氧基-联苯-4-基氨甲酰基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
用氮气净化4-{4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.12mmol；制备17)、((S)-1-{(2S,4S)-2-[4-(4-溴-苯基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯(58mg，0.12mmol；制备15)和碳酸氢钠(49mg，0.58mmol)于1,4-二噁烷(2mL)和水(0.5mL)中的混合物，接着添加2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(Xphos)(56mg，0.12mmol)和Pd2(dba)3(21mg，0.023mmol)。反应混合物在100℃下加热过夜，通过旋转蒸发浓缩，溶解于1:1乙酸:水(4mL)，通过反相HPLC纯化，且冻干，得到呈黄色固体状的标题中间物的三氟乙酸盐(20mg)。(m/z):C43H56ClF3N8O7的[M+H]+计算值为889.39，实验值889.4。
(b){(S)-1-[(2S,4S)-2-(5-氯-4-{4'-[(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-羰基)-氨基]-2'-三氟甲氧基-联 苯-4-基}-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯
将前一步骤的产物稀释于4M含HCl的1,4-二噁烷(3mL)中，在RT下搅拌，且浓缩，得到呈黄色固体状的标题中间物的三-盐酸盐(20mg，产率20％)。(m/z):C38H48ClF3N8O5的[M+H]+计算值为789.34，实验值789.3。
制备19：((2S,4S)-2-[4-(4-溴-苯基)-5-氟-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
(2S,4S)-2-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.23mmol)和1-氟-4-羟基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸酯)(436mg，1.36mmol)于DMF(20mL)中的溶液在RT下搅拌1h，通过旋转蒸发浓缩，且通过硅胶色谱法纯化(0-100％EtOAc/含1％Et3N的己烷)。收集所要部分且浓缩，得到标题中间物(180mg，35％产率)。(m/z):C19H24BrFN3O2的[M+H]+计算值为424.10，426.09实验值424.1。
制备20：((S)-1-{(2S,4S)-2-[4-(4-溴-苯基)-5-氟-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
(2S,4S)-2-[4-(4-溴-苯基)-5-氟-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(180mg，0.42mmol；制备19)于4M含HCl的1,4-二噁烷(0.53mL)和1,4-二噁烷(0.9mL)中的溶液在RT下搅拌30min且通过旋转蒸发来浓缩。
粗物质溶解于DMA(5.54g)，接着添加(S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(89.2mg，0.51mmol；制备2)、HCTU(0.21g，0.51mmol)和DIPEA(0.27g，2.12mmol)。反应混合物在RT下搅拌过夜，通过旋转蒸发浓缩，且通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化。收集所要部分并且通过旋转蒸发来浓缩，得到标题中间物(200mg，98％产率)。(m/z):C21H26BrFN4O3的[M+H]+计算值为481.12，483.12实验值480.7。
制备21：4-[4-(4'-{5-氟-2-[(2S,4S)-1-((S)2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-2-三氟甲氧基-联苯-4-基氨甲酰基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
用氮气使4-{4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(31.1mg，0.05mmol)、((S)-1-{(2S,4S)-2-[4-(4-溴-苯基)-5-氟-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯(25mg，0.05mmol；制备20)和碳酸氢钠(22.7mg，0.27mmol)于1,4-二噁烷(2.11mL)和水(0.10mL)中的溶液脱气15min，接着添加Pd2(dba)3(9.51mg，0.01mmol)和2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(24.8mg，0.05mmol)且用氮气使紫色溶液又脱气15min。溶液加盖且在90℃下加热12h，在真空下浓缩，溶解于1:1乙酸:水(5mL)中，滤过垫,且通过反相HPLC纯化。合并纯部分且冻干过夜，得到标题中间物的二-三氟乙酸盐(40mg，69％产率)。(m/z):C43H56F4N8O7的[M+H]+计算值为873.42实验值873.6。
制备22：(S)-3-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
(a)(S)-4-(1-苄氧基羰基-哌啶-4-基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(S)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g，5mmol)和N-苄氧基羰基-4-哌啶酮(1.2g，5mmol)于甲醇(8mL)中的溶液中添加乙酸(0.28mL)且溶液在RT下搅拌1h。添加氰基硼氢化钠(310mg，5mmol)且反应混合物在45℃下搅拌过夜，接着添加1N NaOH(5mL)。水相用EtOAc(3×15mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤、在真空下浓缩，且通过硅胶色谱法(0-5％MeOH/DCM)纯化。合并纯部分且在真空下浓缩，得到呈清油状的标题中间物(0.71g，30％产率)。(m/z):C23H35N3O4的[M+H]+计算值为418.26实验值418.1。
(b)(S)-3-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
用氮气净化前一步骤的产物和10％Pd/C、湿50％(0.05:0.45:0.5，钯:碳黑:水，(362mg，0.17mmol)于THF(7.5mL)中的溶液。氢气球鼓泡通过溶液15min且在RT下，在氢气氛下搅拌反应混合物16h，冷却且通过垫过滤并用THF洗涤。粗产物通过硅胶色谱法纯化(10％含MeOH的DCM)。合并所要部分且在真空下浓缩，得到标题中间物。
制备23：(S)-4-[1-(4-溴-2-氯-5-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-哌啶-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-溴-2-氯-5-三氟甲氧基-苯胺(92.5mg，0.32mmol)于DCM(0.82mL)中的溶液中添加CDI(56.8mg，0.35mmol)。反应混合物在RT下搅拌6h且添加(S)-3-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(99.3mg，0.35mmol；制备22)于DCM(1mL)中的溶液。溶液在真空下浓缩且通过硅胶色谱法纯化(0-5％MeOH/DCM)。合并产物部分且在真空下浓缩，得到呈清油状的标题中间物(32mg，17％产率)。(m/z):C23H31BrClF3N4O4的[M+H]+计算值为599.12,601.11实验值601.4。
制备24：(S)-4-[1-(5-氯-4'-{2-[(2S,4S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-2-三氟甲氧基-联苯-4-基氨甲酰基)-哌啶-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
用氮气使[(S)-2-甲基-1-((2S,4S)-4-甲基-2-{4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲酯(27.8mg，0.05mmol)，(S)-4-[1-(4-溴-2-氯-5-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-哌啶-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(32.7mg，0.05mmol；制备23)和碳酸氢钠(23.8mg，0.28mmol)于1,4-二噁烷(2.2mL)和水(0.1mL)中的溶液脱气20min且添加Pd2(dba)3(10.0mg，0.01mmol)和2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(26.0mg，0.05mmol)。反应混合物用氮气净化15min，在90℃下加热60h，浓缩，用甲醇稀释，滤过垫，在真空下浓缩，且通过反相HPLC纯化。合并所要部分且冻干过夜，得到呈白色粉末状的标题中间物的二-三氟乙酸盐(13mg，20％产率)。(m/z):C44H58ClF3N8O7的[M+H]+计算值为903.41实验值903.6。
制备25：((S)-1-{(2S,4S)-2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲氧基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
(a)(2S,4S)-2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气下，向(2S,4S)-4-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯(900mg，3.67mmol)和对溴苯甲酰甲基溴(1.02g，3.67mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(1.92mL，11.01mmol)。在35℃下搅拌所得混合物3h且在真空下浓缩。粗中间物溶解于甲苯(150mL)，添加乙酸铵(5.66g，73.4mmol)，且所得混合物在95℃下搅拌过夜，冷却到RT，并用水(2×10mL)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤，浓缩且通过硅胶色谱法纯化(24g，乙酸乙酯/己烷0至60％)，得到标题中间物(1.49g，96％产率)。
(b)5-(4-溴-苯基)-((2S,4S)-4-甲氧基-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑
用4M含HCl之1,4-二噁烷(2mL)处理前一步骤的产物1h并且通过旋转蒸发来浓缩，得到标题中间物的二盐酸盐(1.40g，97％产率)。(m/z):C14H16BrN3O的[M+H]+计算值为322.05，324.05实验值324。
(c)((S)-1-((2S,4S)-2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲氧基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基- 丙基)-氨基甲酸甲酯
将(S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(643mg，3.67mmol)和HATU(1.67g，4.40mmol)于DMA(5mL)中的混合物搅拌10min，接着添加前一步骤的产物(1.40g，3.54mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.92mL，11.01mmol)，且所得混合物在室温下搅拌过夜，通过旋转蒸发浓缩，溶解于乙酸乙酯(100mL)中且用水(2×10mL)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，且通过硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷30至80％)，得到标题产物(1.38g，79％产率)。(m/z):C21H27BrN4O4的[M+H]+计算值为479.12,481.12实验值481。
制备26：[(S)-1-((2S,4S)-4-甲氧基-2-{4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基[-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯
用氮气净化((S)-1-{(2S,4S)-2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲氧基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯(1.05g，2.18mmol；制备25)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']双[[1,3,2]二氧杂环戊硼烷基](0.83g，3.27mmol)和乙酸钾(0.39g，3.93mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液5min，接着添加Pd(dppf)Cl2(95.80mg，0.13mmol)，且所得混合物在100℃下搅拌3h，用乙酸乙酯(50mL)稀释，且滤过垫和硅胶。垫子用乙酸乙酯(150ml)洗涤；浓缩滤液且通过硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷30至100％)，得到标题中间物(669mg58％产率)。(m/z):C27H39BN4O6的[M+H]+计算值为527.30实验值527.2。
制备27：7-溴-2-((2S,4S)-4-甲基-吡咯烷-2-基)-3H-萘并[1,2-d]咪唑
(a)(2S,4S)-2-(2-氨基-6-溴-萘-1-基氨甲酰基)-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向6-溴-萘-1,2-二胺(2.0g，8.5mmol)于DMF(150mL)中的溶液中添加(2S,4S)-4-甲基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯(2.14g，10.2mmol)、DIPEA(3.29g，25.5mmol)和HATU(4.84g，12.7mmol)。反应混合物在RT下搅拌过夜且用EtOAc/H2O(150mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，且通过硅胶色谱法(2:1EtOAc:石油醚)纯化，得到标题中间物(1.6g)。
(b)(2S,4S)-2-(7-溴-3H-萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气下将前一步骤的产物(1.6g，3.57mmol)于乙酸(15mL)中的溶液加热到60℃历时1h，用1N NaOH调整到pH 8-10，且用DCM萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到标题中间物(1.5g)。(m/z):C21H24BrN3O2的[M+H]+计算值为430.11，432.11实验值432.1。
(c)7-溴-2-((2S,4S)-4-甲基-吡咯烷-2-基)-3H-萘并[1,2-d]咪唑
向前一步骤的产物(1.5g，3.5mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。混合物在RT下搅拌5h，用1N NaOH(5mL)调整到pH约10且用DCM(3×200mL)萃取。反应混合物经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到标题中间物(1.1g)。(m/z):C16H16BrN3的[M+H]+计算值为330.05，332.05实验值330.2，332.1。
制备28：((S)-2-甲基-1-{(2S,4S)-4-甲基-2-[7-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-3H-萘并[1,2-d]咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-丙基)-氨基甲酸甲酯
(a)((S)-1-[(2S,4S)-2-(7-溴-3H-萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基- 丙基}-氨基甲酸甲酯
向7-溴-2-((2S,4S)-4-甲基-吡咯烷-2-基)-3H-萘并[1,2-d]咪唑(1.05g，3.2mmol；制备27)于DCM(20mL)中的溶液中添加(S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(672mg，3.84mmol)、DIPEA(825mg，6.4mmol)和HATU(1.82g，4.8mmol)。反应混合物在RT下搅拌4h且用DCM(3×250mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，且通过硅胶色谱法(1:1EtOAc:石油醚)纯化，得到标题中间物(1.2g)。(m/z):C23H27BrN4O3的[M+H]+计算值为487.13，489.12实验值489.2。
(b)((S)-2-甲基-1-{(2S,4S)-4-甲基-2-[7-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2- 基)-3H-萘并[1,2-d]咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-丙基)-氨基甲酸甲酯
在RT下，在氮气下，向前一步骤的产物(1.1g，2.2mmol)于二噁烷(20mL)中的溶液中添加4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']双[[1,3,2]二氧杂环戊硼烷基](838mg，3.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(161mg，0.22mmol)和乙酸钾(646mg，6.6mmol)。反应混合物在90℃下搅拌过夜且用EtOAc/H2O(3×150mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，且通过硅胶色谱法(2:1石油醚:EtOAc)纯化，得到标题中间物(450mg)。(m/z):C29H39BN4O5的[M+H]+计算值为535.30实验值535.3。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)0.64～0.86(m,6H),1.09(s,3H),1.31(s,12H),1.85～1.90(m,2H),2.20～2.38(m,1H),2.51(s,1H),3.31～3.33(m,1H),3.51(s,3H),4.01～4.07(m,1H),4.11～4.16(m,1H),5.09～5.10(m,1H),7.15(d,J＝8.0Hz，，2H),7.60～7.79(m,3H),8.23～8.37(m,2H),12.5～13.55(d,1H)。
制备29：4-[4-(4-{2-[(2S,4S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-甲基-吡咯烷-2-基]-3H-萘并[1,2-d]咪唑-7-基}-3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
用氮气使((S)-2-甲基-1-{(2S,4S)-4-甲基-2-[7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3H-萘并[1,2-d]咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-丙基)-氨基甲酸甲酯(72.7mg，0.13mmol；制备28)、4-[4-(4-溴-3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(75mg，0.14mmol)和碳酸氢钠(59.4mg，0.71mmol)于1,4-二噁烷(5.7mL)和水(260μL)中的溶液脱气20min。添加Pd2(dba)3(24.91mg，0.027mmol)和2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(64.8mg，0.14mmol)且用氮气使反应混合物脱气15min，在90℃下加热12h，浓缩，用甲醇稀释且滤过垫。接着溶液在真空下浓缩且通过反相HPLC纯化。合并含有产物的部分且冻干过夜，得到白色粉末，其溶解于1:1乙酸:水中且通过反相HPLC纯化，得到标题中间物的二-三氟乙酸盐(47mg，31％产率)。(m/z):C45H54F3N8O7的[M+H]+计算值为879.43实验值879.5。
制备30：4-[1-(2,2-二甲基-丙酰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-甲酸(4-溴-3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
(a)4-哌啶-4-基-哌嗪-1-甲酸(4-溴-3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
在RT下搅拌4-[4-(4-溴-3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(61.8mg，0.11mmol)于4M含HCl的1,4-二噁烷(2.8mL)中的溶液1h，得到标题中间物。
(b)4-[1-(2,2-二甲基-丙酰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-甲酸(4-溴-3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
向前一步骤的产物于DMA(5.6mL)中溶液中添加2,2-二甲基丙酰氯(13.8μL，0.11mmol)和DIPEA(97.6μL，0.56mmol)。反应混合物在RT下搅拌1h，在真空下浓缩，且通过硅胶色谱法(0-5％含MeOH的DCM)纯化。合并纯部分且在真空下浓缩，得到呈白色泡沫状的标题中间物(45mg，75％产率)。(m/z):C22H30BrF3N4O3的[M+H]+计算值为535.15，537.14实验值535.5。
制备31：4-[1-(2,2-二甲基-丙酰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-甲酸(4-溴-3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
(a)4-哌啶-4-基-哌嗪-1-甲酸(4-溴-3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
在RT下搅拌4-[4-(4-溴-3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(61.8mg，0.11mmol)于4M含HCl的1,4-二噁烷(2.8mL)中的溶液1h，得到标题中间物。
(b)4-[1-(3-羟基-2,2-二甲基-丙酰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-甲酸(4-溴-3-三氟甲氧基-苯 基)-酰胺
在50℃下搅拌2,2-二甲基-3-羟基丙酸(15.9mg，0.13mmol)和HATU(51.1mg，0.13mmol)于DMA(3mL)中的溶液15min，接着相继添加前一步骤的产物于DMA(2.63mL)中的溶液和DIPEA(97.6μL，0.56mmol)。溶液在50℃下搅拌4小时，在真空下浓缩，且通过硅胶色谱法纯化(0-5％含MeOH的DCM)。合并纯部分且在真空下浓缩，得到呈白色泡沫状的标题中间物(42mg，68％产率)。(m/z):C22H30BrF3N4O4的[M+H]+计算值为551.14，553.14实验值553.4。
制备32：(2S,4S)-4-甲基-2-{4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
用氮气使(2S,4S)-2-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.0g，4.9mmol)、双(频哪醇根基)二硼(1.9g，7.4mmol)和乙酸钾(0.72g，7.4mmol)于1,4-二噁烷(16mL)中的溶液脱气20min，接着添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(160mg，0.20mmol)。用氮气使溶液脱气20min，密封，在100℃下搅拌过夜，冷却到RT，滤过垫，用EtOAc(180mL)洗涤且浓缩，得到黑色油状物。粗物质通过硅胶色谱法(20-100％EtOAc/己烷)纯化。合并所要部分且浓缩，得到呈黄色固体状的标题中间物(1.55g，69％产率)。(m/z):C25H36BN3O4的[M+H]+计算值为454.28实验值454.4。
制备33：(2S,4S)-2-{4-[4'-({4-[4-(2,2-二甲基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-2'-三氟甲氧基-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
用氮气使(2S,4S)-4-甲基-2-{4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(104mg，0.23mmol；制备32)、4-[1-(2,2-二甲基-丙酰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-甲酸(4-溴-3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺(122mg，0.23mmol；制备30)和碳酸氢钠(100mg，1.19mmol)于1,4-二噁烷(9.6mL)和水(0.44mL)中的溶液脱气20min，接着引入Pd2(dba)3(41.8mg，0.046mmol)和2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(109mg，0.23mmol)且用氮气使反应脱气15min。反应溶液在90℃下加热60h，浓缩，用甲醇稀释，滤过垫，在真空下浓缩，且通过反相HPLC纯化。合并所要部分且冻干过夜，得到白色粉末。合并不纯部分且在真空下浓缩，溶解于1:1乙酸:水溶液中且通过反相HPLC纯化，得到标题中间物的二-三氟乙酸盐(总14.6mg，6％产率)。(m/z):C41H54F3N7O6的[M+H]+计算值为782.41，实验值为782.9。
制备34：(S)-甲氧基羰基氨基-(四氢吡喃-4-基)-乙酸
搅拌(S)-氨基-(四氢吡喃-4-基)-乙酸(1g，6.28mmol)于饱和碳酸氢钠水溶液(12.32mL,125.6mmol)中的溶液直到所有固体均溶解。逐滴添加氯甲酸甲酯(0.97mL，12.56mmol)，反应混合物搅拌1h且添加1N HCl以将pH值调整到1。反应混合物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取且合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤，浓缩且在真空下干燥过夜，得到呈白色粘性固体状的标题中间物(1.36g，99％产率)。(m/z):C9H15NO5的[M+H]+计算值为218.10，实验值为218.3。
实例1：((S)-1-{(S)-2-[4-(4'-{[(S)-4-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基)-3-甲基-哌嗪-1-羰基]-氨基}-2'-三氟甲氧基-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
在RT下搅拌((S)-1-{(S)-2-[4-(4'-氨基-2'-三氟甲氧基-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯(20mg，0.04mmol)和氯甲酸对硝基苯酯(8.9mg，0.04mmol)于DMA(5mL)中的混合物30min，接着相继添加环丙基-[4-((S)-2-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮2HCl(18mg，0.06mmol；制备6)和DIPEA(32μL，0.18mmol)。反应混合物在RT下搅拌1h，浓缩，溶解于1:1乙酸:水(1.5mL)，且通过反相HPLC纯化，得到标题产物的二-三氟乙酸盐(6.8mg，20％产率)。(m/z):C42H53F3N8O6的[M+H]+计算值为823.40实验值823.6。
实例2：[(S)-1-((S)-2-{4-[5'-氯-4'-({4-[1-(2,2-二氯环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-羰基}-氨基)-2'-三氟甲氧基-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-4-甲基-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯
在RT下搅拌4-[4-(5-氯-4'-{2-[(2S,4S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-2-三氟甲氧基-联苯-4-基氨甲酰基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯二-三氟乙酸盐(12.94mg，0.012mmol；制备14)于4M含HCl的1,4-二噁烷(0.21mL)中的溶液30min，得到中间产物{(S)-1-[(2S,4S)-2-(4-(5'-氯-4'-[(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-羰基)-氨基]-2'-三氟甲氧基-联苯-4-基}-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯。
在50℃下搅拌0.5M含2,2-二氯环丙烷-1-甲酸的DMA(27.8μL，0.014mmol)和含HATU(5.28mg，0.014mmol)于DMA(0.4mL)中的溶液15min，接着相继添加前一步骤的中间产物(9.1mg，0.012mmol)于DMA(0.58mL，6.25mmol)中的溶液和DIPEA(10.1μL，0.058mmol)。反应溶液在50℃下搅拌4h，在真空下浓缩且通过反相HPLC纯化。合并所要部分且冻干，得到标题化合物的二-三氟乙酸盐(8.2mg，61％产率)。(m/z):C42H50Cl3F3N8O6的[M+H]+计算值为925.29实验值925.8。
实例3-6：
遵循实例2中的程序，使存于DMA(0.58mL，6.25mmol)中的第一步骤的中间产物(9.1mg，0.012mmol)与适当试剂反应，得到以下化合物：
实例7：[(S)-1-((2S,4S)-2-{5-氯-4-[4'-({4-[1-(2,2-二甲基-丙酰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-羰基}-氨基)-2'-三氟甲氧基-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-4-甲基-吡咯烷-1-羰基)-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯
在RT下搅拌{(S)-1-[(2S,4S)-2-(5-氯-4-{4'-[(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-羰基)-氨基]-2'-三氟甲氧基-联苯-4-基}-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯三盐酸盐(10mg，0.01mmol；制备18)于DMA(1.5mL)中的混合物以溶解，接着相继添加2,2-二甲基丙酰氯(1.4μL，0.011mmol)和DIPEA(9.7μL，0.056mmol)。反应混合物在RT下搅拌5min，通过旋转蒸发来浓缩，溶解于1:1乙酸:水(4mL)中，通过反相HPLC纯化，且冻干，得到呈黄色粉末状的标题中间物的三氟乙酸盐(4mg)。(m/z):C43H36ClF3N8O6的[M+H]+计算值为873.40，实验值873.4。
实例8：[(S)-1-((2S,4S)-2-{4-[4'-({4-[1-(2,2-二甲基-丙酰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-羰基}-氨基)-2'-三氟甲氧基-联苯-4-基]-5-氟-1H-咪唑-2-基}-4-甲基-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯
(a)(S)-1-[(2S,4S)-2-(5-氟-4-(4'-[(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-羰基)-氨基]-2'-三氟甲氧基-联 苯-4-基}-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯
在RT下搅拌4-[4-(4'-{5-氟-2-[(2S,4S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-2-三氟甲氧基-联苯-4-基氨甲酰基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯二-三氟乙酸盐(11.5mg，0.01mmol；制备21)于4M含HCl的1,4-二噁烷(0.26mL)中的溶液30min，且在真空下浓缩，得到奶油色的固体。
(b)[(S)-1-((2S,4S)-2-{4-[4'-({4-[1-(2,2-二甲基-丙酰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-羰基}-氨 基)-2'-三氟甲氧基-联苯-4-基]-5-氟-1H-咪唑-2-基}-4-甲基-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]- 氨基甲酸甲酯
向存于DMA(0.52mL)中的前一步骤的产物(8.1mg，0.01mmoL)中添加2,2-二甲基丙酰氯(1.29μL，0.01mmol)和DIPEA(9.01μL，0.05mmol)。反应混合物在RT下搅拌1h且通过反相HPLC纯化。合并纯部分且冻干，得到标题化合物的二-三氟乙酸盐(4mg，33％产率)。(m/z):C43H56F4N8O6的[M+H]+计算值为857.43，858.43，实验值858.7。
实例9-10：
遵循实例8的程序，使存于DMA(0.52mL)中的步骤(a)的产物(8.1mg，0.01mmol)与适当试剂反应，得到以下化合物：
实例11：((S)-1-{(2S,4S)-2-[4-(5'-氯-4'-{[4-((S)-4-二甲基环丙烷-羰基-2-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-2'-三氟甲氧基-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
(a)((S)-1-{(2S,4S)-2-[4-(5'-氯-4'-{[4-((S)-2-甲基-二哌嗪-1-基)-哌啶-1-羰基]-氨基)-2'- 三氟甲氧基-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲 酯
在RT下搅拌(S)-4-[1-(5-氯-4'-{2-[(2S,4S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-2-三氟甲氧基-联苯-4-基氨甲酰基)-哌啶-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯2三氟乙酸盐(6.35mg，0.006mmol；制备24)于4.0M含HCl的1,4-二噁烷(0.1mL)中的溶液30min且在真空下浓缩，得到标题中间物。(m/z):C39H50ClF3N8O5的[M+H]+计算值为803.35实验值803.8。
(b)((S)-1-{(2S,4S)-2-[4-(5'-氯-4'-{[4-((S)-二甲基环丙烷-羰基-2-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶 -1-羰基]-氨基}-2'-三氟甲氧基-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基- 丙基)-氨基甲酸甲酯
在50℃下搅拌0.5M含(S)-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酸的DMA(13.5μL，0.007mmol)和HATU(2.56mg，0.007mmol)于DMA(0.3mL)中的溶液15min.，接着添加含前一步骤的产物(4.5mg，0.006mmol)和DIPEA(4.9μL，0.028mmol)的DMA(0.3mL)。溶液在50℃下搅拌2h，溶解于1:1乙酸:水(1.5mL)中，通过反相HPLC纯化，得到标题产物的二-三氟乙酸盐(2mg，40％产率)。(m/z):C45H58ClF3N8O6的[M+H]+计算值为899.41实验值901.8。
实例12：[(S)-1-((2S,4S)-2-{4-[5'-氯-4'-({4-[(S)-4-(2,2-二甲基-丙酰基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-2'-三氟甲氧基-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-4-甲基-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯
遵循实例11中的程序，使含实例11，步骤(a)的产物(4.5mg，0.006mmol)的DMA(0.3mL)与2,2-二甲基-丙酰氯(0.7μL，0.006mmol)和DIPEA(4.89μL)化合，得到标题化合物的二-三氟乙酸盐(2mg，40％产率)。(m/z):C44H58ClF3N8O6的[M+H]+计算值为887.41实验值887.8。
实例13：4-[4-(4'-{2-[(2S,4S)-4-甲氧基-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-2-三氟甲氧基-联苯-4-基氨甲酰基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
用氮气使[(S)-1-((2S,4S)-4-甲氧基-2-{4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯(35.5mg，0.067mmol；制备26)、4-[4-(4-溴-3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(37.1mg，0.067mmol)和碳酸氢钠(29.4mg，0.35mmol)于1,4-二噁烷(2.8mL)和水(129μL)中的溶液脱气20min。添加Pd2(dba)3(12.33mg，0.013mmol)和2-二环己基膦基-2',4,6'-三异丙基联苯(Xphos)(32.09mg，0.067mmol)且反应用氮气脱气15min。所得溶液在90℃下加热60h，浓缩，用甲醇稀释，滤过垫，在真空下浓缩，且通过反相HPLC纯化。合并含有产物的部分，且冻干过夜，得到白色粉末。合并不纯部分且在真空下浓缩，溶解于1:1乙酸:ACN溶液中，得到标题化合物的二-三氟乙酸盐(40mg，54％产率)(m/z):C43H57F3N8O8的[M+H]+计算值为871.43实验值871.8。
实例14：[(S)-1-((2S,4S)-2-{4-[4'-({4-[4-(2,2-二甲基-环丁烷羰基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-2'-三氟甲氧基-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-4-甲氧基-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯
(a){(S)-1-[(2S,4S)-4-甲氧基-2-(4-{4'-[(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-羰基)-氨基]-2'-三氟甲氧 基-联苯-4-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯
在RT下搅拌4-[4-(4'-{2-[(2S,4S)-4-甲氧基-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-基}-2-三氟甲氧基-联苯-4-基氨甲酰基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯2三氟乙酸盐(9.7mg，0.009mmol；实例13)于4.0M含HCl的1,4-二噁烷(0.22mL)中的溶液、30min，且在真空下浓缩，得到呈奶油色粉末状的标题中间物。
(b)[(S)-1-((2S,4S)-2-{4-[4'-({4-[4-(2,2-二甲基-环丁烷羰基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-羰 基}-氨基)-2'-三氟甲氧基-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-4-甲氧基-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙 基]-氨基甲酸甲酯
在50℃下搅拌2,2-二甲基-环丁烷甲酸(1.36mg，0.011mmol)和HATU(4.03mg，0.011mmol)于DMA(0.44mL)中的溶液15min。相继添加前一步骤的中间产物于DMA(0.2mL)中的溶液和DIPEA(7.7μL，0.044mmol)。反应混合物在50℃下搅拌2h，在真空下浓缩，溶解于1:1乙酸:ACN(1.5mL)中且通过反相HPLC纯化，得到标题化合物的二-三氟乙酸盐(0.9mg)。(m/z)：C44H59F3N8O7的[M+H]+计算值为881.45实验值881.8。
实例15：[(S)-1-((2S,4S)-2-{7-[4-({4-[1-(2,2-二甲基-丙酰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-羰基}-氨基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3H-萘并[1,2-d]咪唑-2-基}-4-甲基-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯
(a){(S)-2-甲基-1-[(2S,4S)-4-甲基-2-(7-(4-[(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-羰基)-氨基]-2-三氟甲 氧基-苯基}-3H-萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-丙基}-氨基甲酸甲酯
在RT下搅拌4-[4-(4-{2-[(2S,4S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-甲基-吡咯烷-2-基]-3H-萘并[1,2-d]咪唑-7-基}-3-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯2三氟乙酸盐(8.8mg，0.008mmol；制备29)于4.0M含HCl的1,4-二噁烷(0.20mL)中的溶液30min且在真空下浓缩，得到呈白色粉末状的标题中间物。(m/z):C40H49F3N8O5的[M+H]+计算值为779.38实验值779.8。
(b)[(S)-1-(2S,4S)-2-{7-[4-({4-[1-(2,2-二甲基-丙酰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-羰基}-氨 基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3H-萘并[1,2-d]咪唑-2-基}-4-甲基-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]- 氨基甲酸甲酯
向前一步骤的产物于DMA(0.40mL)中的溶液中添加2,2-二甲基丙酰氯(1.0μL，0.008mmol)和DIPEA(6.9μL，0.04mmol)。反应混合物在RT下搅拌30min，在真空下浓缩，溶解于1:1乙酸:水(1.5mL)中且通过反相HPLC纯化，得到标题化合物的二-三氟乙酸盐(5mg，54％产率)。(m/z):C45H57F3N8O6的[M+H]+计算值为863.44实验值863.8。
实例16：((S)-{(2S,4S)-2-[7-(4-{[4-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-2-三氟甲氧基-苯基)-3H-萘并[1,2-d[咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
遵循实例15的程序，用环丙烷羰基氯(0.76μL，0.008mmol)取代2,2-二甲基丙酰氯(1.0μL，0.008mmol)，获得标题化合物的二-三氟乙酸盐(5mg，63％产率)。(m/z):G44H53F3N8O6的[M+H]+计算值为847.40实验值847.8。
实例17：[(S)-2-((2S,4S)-2-{4-[4'-({4-[4-(2,2-二甲基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-2'-三氟甲氧基-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-4-甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-(四氢吡喃-4-基)-乙基]-氨基甲酸甲酯
(a)4-[1-(2,2-二甲基-丙酰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-甲酸{4'-[2-((2S,4S)-4-甲基-吡咯烷 -2-基)-1H-咪唑-4-基]-2-三氟甲氧基-联苯-4-基}-酰胺
在RT下搅拌(2S,4S)-2-{4-[4'-({4-[4-(2,2-二甲基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-2'-三氟甲氧基-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯2三氟乙酸盐(12.3mg，0.012mmol；制备33)于4M含HCl的1,4-二噁烷(0.23mL)中的溶液30min且在真空下浓缩，得到呈奶油色固体状的标题中间物。
(b)[(S)-2-((2S,4S)-2-{4-[4'-({4-[4-(2,2-二甲基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-羰基}-氨 基)-2'-三氟甲氧基-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-4-甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-(四氢吡喃 -4-基)-乙基]-氨基甲酸甲酯
在50℃下搅拌(S)-甲氧基羰基氨基-(四氢吡喃-4-基)-乙酸(3.44mg，0.016mmol；制备34)和HATU(6.02mg，0.016mmol)于DMA(0.3mL)中的溶液30min。相继添加前一步骤的产物于DMA(0.61mL)中的溶液和DIPEA(10.6μL，0.061mmol)。溶液在50℃下搅拌1h，在真空下浓缩，且通过反相HPLC纯化。合并纯部分且冻干过夜，得到标题化合物的二-三氟乙酸盐(2mg，16％产率)。(m/z):C45H59F3N8O7的[M+H]+计算值为881.45实验值881.7。
使用类似的合成程序，制备表1至9的化合物，其中任一列中的空白表示氢。
表1
(#)对于所有化合物，当存在取代基R8b时，带有取代基R8b的手性碳原子的取向为(R)。
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
生物分析
C型肝炎病毒已基于核苷酸序列分类为六种主要不同的基因型，且进一步在基因型内分成亚型。本发明化合物在以下HCV复制子分析中的一或多种分析中展示抑制HCV复制。
分析1：HCV基因型1b复制子分析
HCV基因型1b复制子细胞系获自Apath LLC(纽约布鲁克林(Brooklyn,NY))(APC144；Huh7细胞背景)。此亚基因组的复制子含有与新霉素抗性选择标记融合的HCV核心蛋白的N-末端。EMCV IRES位于下游且驱动与非结构蛋白NS3-NS5B融合的人类化海肾荧光素酶的表达。此细胞系用于使用荧光素酶活性读出值作为化合物抑制复制子含量的量度来确定化合物功效。
细胞在37℃下，在5％CO2含湿气培育箱中在具有10％FBS(海康公司(HyClone))、1×NEAA(英杰公司(Invitrogen))、1×Pen-Strep(英杰公司(Invitrogen))和500μg/mLG418(英杰公司(Invitrogen))的DMEM(英杰公司(Invitrogen))中生长。在分析的第1天，细胞于200μL缺少G418的培养基中以10,000个细胞/孔涂于白色96-孔组织培养板(柯斯达公司(Costar))中。四小时后，一旦细胞已粘附，去除培养基且用含有剂量反应的测试化合物的培养基(无G418)替换。化合物起初稀释于DMSO中，接着又200倍稀释于培养基中，使最终DMSO浓度降到0.5％。细胞用测试化合物培育48小时。在培育期结束时，从培养板去除培养基和化合物且使用普洛麦格公司(Promega)的Renilla-Glo试剂测定荧光素酶活性。
为分析数据，绘制荧光素酶活性相对于化合物浓度的曲线，且使用GraphPad Prism软件包(加利福利亚洲圣地亚哥GraphPad软件有限公司(GraphPad Software,Inc.,SanDiego,CA))由4-参数稳健拟合模型测定EC50值。结果表示为EC50值的负十进制对数，pEC50。
此分析中具有较高pEC50值的测试化合物展示对HCV基因型1b复制的较大抑制。此分析中所测试的本发明化合物通常显示介于约7与约12之间的pEC50值。
分析2：HCV基因型1a复制子分析
HCV基因型1a复制子细胞系获自Apath LLC(APC89；Huh7.5细胞背景)。此亚基因组的复制子含有与新霉素抗性选择标记融合的HCV核心蛋白的N-末端。EMCV IRES位于下游且驱动非结构蛋白NS3-NS5B的表达。使用NS3-特异性蛋白酶于细胞溶解产物中的活性作为化合物抑制复制子含量的量度来确定化合物功效。
细胞在37℃下，在5％CO2含湿气培育箱中在具有10％FBS(海康公司(HyClone))、1×NEAA(英杰公司(Invitrogen))、1×Pen-Strep(英杰公司(Invitrogen))和850μg/mLG418(英杰公司(Invitrogen))的DMEM(英杰公司(Invitrogen))中生长。在分析的第1天，细胞于200μL缺少G418的培养基中以15,000个细胞/孔涂于黑色96-孔组织培养板(柯斯达公司(Costar))中。四小时后，一旦细胞已粘附，去除培养基且用含有剂量反应的测试化合物的培养基(无G418)替换。化合物起初稀释于DMSO中，接着又200倍稀释于培养基中，使最终DMSO浓度降到0.5％。细胞用测试化合物培育48或72小时。在培育期结束时，从培养板去除培养基和化合物。
为测定NS3-特异性蛋白酶于细胞溶解产物中的活性，细胞在室温下伴随震荡溶解于50μL/孔的50mM Hepes pH 7.5、150mM NaCl、15％甘油、0.15％Triton X-100、10mMDTT中历时20分钟。接着将50μL NS3/4a蛋白酶-特异性FRET底物(Anaspec RET S1目录号22991)添加到各孔中，最终浓度为15μM。培养板在37℃下培育20分钟，其对应于蛋白酶活性仍处于线性相的时点。通过测量荧光(激发：340nm；发射：509nm)测定蛋白酶活性。
为分析数据，绘制荧光相对于化合物浓度的曲线，且使用GraphPad Prism软件包由4-参数稳健拟合模型测定EC50值。此分析中所测试的本发明化合物通常显示介于约6与约11.5之间的pEC50值。
分析3：针对抗性突变体的复制子分析
为产生具有所关注的抗性突变的复制子细胞，首先通过定点诱变将突变引入亲本质粒中。基因型1b中的突变包括L31V、Y93H和L31V/Y93H双突变体。基因型1a中的突变包括Q30R和L31V。接着将复制子质粒线性化且体外转录为RNA。RNA用于通过电穿孔稳定转染Huh7细胞，且选择具有500μg/mL G418的新细胞系。如先前关于HCV基因型1b和1a复制子分析所述测定测试化合物针对这些突变细胞系的功效。
使用瞬时转染分析测定测试化合物针对另外所关注的突变的功效。这些突变体包括基因型1a Y93C、Y93H、M28T、Q30E、Q30K。首先通过定点诱变将突变引入亲本质粒中。接着将复制子质粒线性化且体外转录为RNA。RNA用于通过电穿孔瞬时转染Huh-LUNET细胞(获自德国施里斯海姆ReBLikon公司(ReBLikon GmbH,Schriesheim,Germany))，且如先前所述测定测试化合物针对所述突变体的功效。
分析4：另外的复制子分析
通过产生基因型间嵌合体来测定测试化合物针对其它基因型的NS5A序列的功效。将来自基因型2-6的整个NS5A基因或编码NS5A的氨基酸11-118的核苷酸序列亚克隆到基因型1b复制子中。接着将这些嵌合复制子质粒线性化且体外转录为RNA。RNA用于通过电穿孔瞬时或稳定转染Huh-LUNET细胞且如先前所述测定测试化合物针对所述嵌合体的功效。
分析结果
在一或多个如上所述的分析中测试实例1至17和表1至9的所有化合物。举例来说，在HCV基因型1a和1b复制子分析中获得以下结果，其中A表示pEC50值介于6与8之间(EC50介于1μM与10nM之间)，B表示pEC50介于8与9之间(EC50介于1与10nM之间)，C表示pEC50介于9与约10之间(EC50介于1nM与0.1nM之间)且D表示pEC50>10(EC50<0.1nM)。
尽管已参考本发明的具体实施例描述本发明，但所属领域技术人员应了解，可在不偏离本发明的真实精神和范围的情况下进行多种改变并且可进行等效内容的取代。此外，可进行许多修改以使特定情形、材料、物质组合物、工艺、工艺步骤与本发明的目的、精神和范围相适应。预期所有所述修改都在随附权利要求书的范围内。此外，上文中所列举的所有公开案、专利和专利文献都以全文引用的方式并入本文中，其并入程度如同以引用的方式单独并入一般。

Claims (27)

1.一种式(I)化合物：
其中
R1选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、C3-6环烷基、杂环和杂芳基，其中C1-6烷基任选经-ORa、氨基、-SRe、杂环或杂芳基取代，C1-6烷氧基任选经-ORa取代，且杂环任选经-ORa、氨基或-C(O)OC1-6烷基或经一个或两个C1-3烷基取代；
R2选自氢和C1-6烷基；
R3选自氢、C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NRmRn、-C(O)C3-6环烷基和-S(O)2C1-3烷基；
R4、R5和R6各自为氢；
或R4选自C1-6烷基、-NRbRc、-ORd、-CN、-C(O)NRaRb和卤基；且R5和R6为氢；
或R4和R5独立地为C1-6烷基或卤基且R6为氢；
或R4和R5一起形成-O-(CH2)2-O-且R6为氢；
或R4为氢且R5和R6一起形成-(CH2)n-，其中n为1、2、3或4；
或R4和R5为氢，且R6为C1-6烷基，
R7选自卤基、C1-3烷基和C1-3烷氧基，其中C1-3烷基和C1-3烷氧基任选经一个、两个、三个、四个或五个卤基取代；
a为0、1或2；
R8为任选经-ORh取代的C1-3烷基；
b为0、l或2；
或当b为2时，两个R8可以接合形成-(CH2)2-；
R9为C1-3烷基；
c为0、1或2；
R10为氢、卤基或经一个、两个或三个卤基或经-ORh取代的C1-3烷基；
R11选自C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、-NRfRg、杂芳基、杂环和-CH2-杂芳基；
其中：
C1-6烷基任选经一个或两个独立选自以下的取代基取代：-ORh、-NRjRk和苯基；
C1-6烷氧基任选经-ORh或经苯基取代；
任何C3-10环烷基任选经一个或两个独立选自以下的取代基取代：C1-3烷基、-CD3、卤基和-ORh；
任何杂环任选经一个、两个或三个独立选自以下的取代基取代：C1-3烷基、卤基、-C(O)OC1-3烷基和-C(O)C1-6烷基，其中任何-C(O)C1-6烷基任选经-NHC(O)OC1-3烷基取代；
任何杂芳基任选经一个或两个C1-3烷基取代；
R12为氢或R10和R12一起形成-CH＝CH-或-(CH2)2-；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rh、Rj、Rm和Rn各自独立地为氢或C1-3烷基；
Rg选自氢、C1-6烷基和C3-6环烷基；
Rk选自氢、-C(O)C1-3烷基、-C(O)OC1-3烷基、-C(O)ONRbRc和-C(O)NRbRc；且
X为N且Y为CH或X为CH且Y为N；
其限制条件为当X为CH时，b为0且当Y为CH时，c为0；
或其医药学上可接受的盐或立体异构体。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物为式(II)化合物：
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物为式(III)化合物：
4.根据权利要求l所述的化合物，其中R1选自任选经羟基或甲氧基取代的C1-6烷基和四氢吡喃。
5.根据权利要求l所述的化合物，其中R4为甲基、甲氧基、氟或-C(O)NH2且R5和R6为氢。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R10和R12一起形成-CH＝CH-。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中a为1或2。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(IV)化合物：
其中：
R1选自任选经羟基或甲氧基取代的C1-6烷基、四氢吡喃和苯基；
R2为氢；
R3为-C(O)OC1-6烷基；
R7选自氟、氯、-CF3和-OCF3；
R11选自C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6烷氧基，其中C1-6烷基任选经-ORh取代且C3-6环烷基任选经一个或两个C1-3烷基取代；
R10为氢、氯或氟；且
a为1或2；
或其医药学上可接受的盐。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R11选自叔丁基、环丙基、2,2-二甲基环丙基、环丁基、2,2-二甲基环丁基、3-羟基-2,2-二甲基丙基和叔丁氧基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(V)化合物：
其中：
R1选自任选经羟基或甲氧基取代的C1-6烷基、四氢吡喃和苯基；
R2为氢；
R3为-C(O)OC1-6烷基；
R7选自氟、氯、-CF3和-OCF3；
R11选自C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6烷氧基，其中C1-6烷基任选经-ORh取代且C3-6环烷基任选经一个或两个C1-3烷基取代；且
a为1或2；
或其医药学上可接受的盐。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R11选自叔丁基、环丙基、2,2-二甲基环丙基、环丁基、2,2-二甲基环丁基、3-羟基-2,2-二甲基丙基和叔丁氧基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自
和其医药学上可接受的盐。
13.一种医药组合物，其包含根据权利要求1到12中任一权利要求所述的化合物和医药学上可接受的载剂。
14.根据权利要求13所述的医药组合物，其进一步包含一或多种适用于治疗C型肝炎病毒感染的其它治疗剂。
15.根据权利要求14所述的医药组合物，其中所述一或多种其它治疗剂选自HCV NS3蛋白酶抑制剂和HCV NS5B核苷和非核苷聚合酶抑制剂。
16.根据权利要求1到12中任一权利要求所述的化合物，其用于疗法中。
17.根据权利要求1到12中任一权利要求所述的化合物，其用于治疗哺乳动物的C型肝炎病毒感染。
18.根据权利要求17所述的化合物，其用于与一或多种其它治疗剂组合使用。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中所述一或多种其它治疗剂选自HCV NS3蛋白酶抑制剂、HCV NS5B核苷和非核苷聚合酶抑制剂、干扰素和聚乙二醇化干扰素、亲环素抑制剂、HCV NS5A抑制剂以及病毒唑和相关核苷类似物。
20.根据权利要求1到12中任一权利要求所述的化合物，其用于抑制哺乳动物的C型肝炎病毒复制。
21.根据权利要求20所述的化合物，其用于与一或多种其它选自以下的治疗剂组合使用：HCV NS3蛋白酶抑制剂、HCV NS5B核苷和非核苷聚合酶抑制剂、干扰素和聚乙二醇化干扰素、亲环素抑制剂、HCV NS5A抑制剂以及病毒唑和相关核苷类似物。
22.一种治疗哺乳动物的C型肝炎病毒感染的方法，所述方法包含投予所述哺乳动物包含根据权利要求1到12中任一权利要求所述的化合物和医药学上可接受的载剂的医药组合物。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述方法进一步包含投予一或多种适用于治疗C型肝炎病毒感染的其它治疗剂。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述一或多种其它治疗剂选自HCV NS3蛋白酶抑制剂、HCV NS5B核苷和非核苷聚合酶抑制剂、干扰素和聚乙二醇化干扰素、亲环素抑制剂、HCV NS5A抑制剂以及病毒唑和相关核苷类似物。
25.一种抑制哺乳动物的C型肝炎病毒复制的方法，所述方法包含投予所述哺乳动物包含根据权利要求1到12中任一权利要求所述的化合物和医药学上可接受的载剂的医药组合物。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述方法进一步包含投予所述哺乳动物一或多种适用于抑制哺乳动物的所述C型肝炎病毒复制的其它治疗剂。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述一或多种其它治疗剂选自HCV NS3蛋白酶抑制剂、HCV NS5B核苷和非核苷聚合酶抑制剂、干扰素和聚乙二醇化干扰素、亲环素抑制剂、HCV NS5A抑制剂以及病毒唑和相关核苷类似物。
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