CN108794454A - 一种咪唑环化合物的制备方法 - Google Patents

一种咪唑环化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种咪唑环化合物的制备方法，属于医药化工领域；本发明所述方法通过将原料与有机溶剂、溴化试剂、催化剂混合，然后在一定温度下反应，反应完毕加入水，分液，得到有机相A，向有机相A中加入N‑Boc‑L‑脯氨酸、碱、相转移催化剂混合后，然后在一定温度下反应，反应完毕，加入水，分液，得到有机相B；向有机相B中加入醋酸铵，然后在一定温度下反应，反应完毕，加入碳酸钾水溶液，分液，得到有机相，降温，过滤，得到咪唑环化合物。该方法具有得到的产物纯度高，收率高，成本低，操作简单，工艺稳定的特点。

Description

一种咪唑环化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体地，涉及一种咪唑环化合物的制备方法。
背景技术
丙型病毒性肝炎，是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎，全球HCV的感染率约为3％，估计约1.8亿人感染了HCV，每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。丙型肝炎呈全球性流行，可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC)。
达卡他韦，其结构式如下：
达卡他韦属于一种NS5A抑制剂，该药物具有治疗被慢性遗传性1b丙型肝炎感染的病人的潜力，是高选择性丙型肝炎病毒(HCV)NS5A抑制剂，可用于治疗慢性丙型肝炎合并包括基因型1型，2型，3型和4型的补偿性肝病。
同时在多个丙肝类药物，如依米他韦等用于治疗丙肝的药物中也含有咪唑环结构。在这些药物合成的工艺中，咪唑环的合成是必须的基础过程，在现行工艺中，有诸多报道，其中溶剂使用到乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁醚、甲苯等多种溶剂，不利于回收利用。且三步处理，操作多，工艺复杂。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出了一种制备治疗丙肝的药物的咪唑环化合物中间体的方法，该方法具有产物纯度高，收率高，操作简单，溶剂可回收等特点。
根据本发明的一个方面，本发明提出了一种制备咪唑环化合物的方法，包括以下步骤：
(1)将式I所示化合物与有机溶剂、溴化试剂、催化剂混合，然后在一定温度下反应，反应完毕加入水，分液，得到有机相A，
(2)向步骤(1)所述有机相A中加入N-Boc-L-脯氨酸、碱、相转移催化剂混合后，然后在一定温度下反应，反应完毕，加入水，分液，得到有机相B；
(3)向步骤(2)所述有机相B中加入醋酸铵，然后在一定温度下反应，反应完毕，加入碳酸钾水溶液，分液，得到有机相，降温，保温6-18h，过滤，得到式Ⅱ所示的咪唑环中间体，
根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中的溴化试剂可为N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因或溴素等。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中的催化剂为一水合对甲苯磺酸、一水合硫酸氢铵等。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、正庚烷、甲苯、乙腈、二甲苯中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中优选的有机溶剂为甲苯。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中溴化试剂与式I所示化合物摩尔比为1:1～10:1。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中优选的溴化试剂与式I所示化合物摩尔比为1:1～5:1。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中有机溶剂与式I所示化合物质量比为1:1～20:1。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中优选的有机溶剂与式I所示化合物质量比为1:1～10:1。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(2)中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铵、氨水、二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(2)中的碱优选为氢氧化钠、碳酸钾、碳酸铵、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(2)中的相转移催化剂为四丁基碘化铵、四丁基溴化铵等。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(2)中N-Boc-L-脯氨酸与式I所示化合物摩尔比为1:1～5:1。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(2)中优选的N-Boc-L-脯氨酸与式I所示化合物摩尔比为1:1～2.5:1。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(2)中碱与式I所示化合物摩尔比为0.5:1～5:1。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(2)中优选的碱与式I所示化合物摩尔比为0.8:1～3:1。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(3)中醋酸铵与式I所示化合物摩尔比为1:1～10:1。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(3)中优选的醋酸铵与式I所示化合物摩尔比为3:1～5:1。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(1)中一定的温度为10℃～100℃。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(1)中一定的温度，优选为45℃～100℃。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(2)中一定的温度为10℃～100℃。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(2)中一定的温度，优选为15℃～55℃。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(3)中一定的温度为50℃～150℃。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(3)中一定的温度，优选为85℃～115℃。
术语定义
在本发明上下文中，所述的室温为5-35℃；Boc为叔丁氧基羰基
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
根据本发明的实施例，制备咪唑环中间体(式Ⅱ所示化合物)的典型合成方案如下所示：
实施例1中间体式Ⅱ的制备
室温下向反应瓶中甲苯(12.0g)、N-溴代丁二酰亚胺(1.79g，1.0eq)、一水合对甲苯磺酸(191mg，0.1eq)、式1(2.00g，1.0eq)；物料加完毕后控温75℃反应5小时，TLC检测原料反应完全，向反应液滴加入水(12.0g)中，控温45℃搅拌15分钟后静置分液，有机相再加入水(12.0g)，控温45℃搅拌15分钟后静置分液，得到有机相A；
向上述有机相A中加入N-Boc-L-脯氨酸(2.16g，1.0eq)、无水碳酸钾(1.11g，0.8eq)、四丁基溴化铵(324mg，0.1eq)，物料加完毕后控温35℃反应5小时，TLC检测原料反应完全，向反应液滴加入水(9.0g)中，控温30℃搅拌15分钟后静置分液，得到有机相B；
向上述有机相B中加入醋酸铵(3.87g，5.0eq)，物料加完毕后控温95℃反应10h，TLC检测原料反应完全，降温后向反应液滴加入20％碳酸钾水溶液中，控温35℃搅拌15分钟后静置分液，得到有机相后降温至0℃，保温10小时，过滤，滤饼用甲苯(3g/g式1)淋洗；真空干燥；得到2.95g，收率75％，纯度99.7％。
表征数据：1H NMR(600MHz,DMSO)δ12.02(t,J＝98.1Hz,1H),7.85–7.22(m,5H),4.89–4.69(m,1H),3.64–3.46(m,1H),3.37–3.29(m,1H),2.32–1.77(m,4H),1.27(d,J＝150.4Hz,9H).HRMS[M+H]+for C18H22BrN3O2calculated 392.0968；found 392.0961.
实施例2中间体式Ⅱ的制备
室温下向反应瓶中甲苯(480.0g)、N-溴代丁二酰亚胺(164.5g，1.15eq)、一水合对甲苯磺酸(15.3g，0.1eq)、化合物1(160.0g，1.0eq)。物料加完毕后控温55℃反应5h，TLC检测原料反应完全，加入甲苯(480.0g)，逐渐降至35℃，过滤，滤渣用甲苯(160g)洗涤，滤液合并，加入水(480.0g)中，控温35℃搅拌15分钟后静置分液，有机相再加入水(480.0g)，控温35℃搅拌15分钟后静置分液，得到有机相A；
向上述有机相A中加入N-Boc-L-脯氨酸(172.9g，1.0eq)，无水碳酸钾(111.0g，1.0eq)，四丁基溴化铵(25.9g，0.1eq)，物料加完毕后控温35℃反应2-10h，TLC检测原料反应完全，向反应液滴加入水(1.0kg)中，控温35℃搅拌15分钟后静置分液，得到有机相B；
向上述有机相B中加入醋酸铵(185.74g，3.0eq)，物料加完毕后控温105℃反应3-10h，TLC检测原料反应完全，降温后向反应液滴加入20％碳酸钾水溶液中，控温45℃搅拌15分钟后静置分液；得到有机相并降温至0℃，保温18h，过滤，滤饼用甲苯(480g)淋洗；真空干燥24h；得到223.6g，收率71％，纯度99.5％。
实施例3中间体式Ⅱ的制备
室温下向反应瓶中甲苯(15.00g)、N-溴代丁二酰亚胺(22.35g，5.00eq)、一水合对甲苯磺酸(0.48g，0.1eq)、化合物1(5.00g，1.0eq)；物料加完毕后控温55℃反应8小时，TLC检测原料反应完全，加入甲苯(15.00g)，逐渐降至35℃，加入水(15.00g)中，控温55℃搅拌15分钟后静置分液，有机相再加入水(15.00g)，控温55℃搅拌15分钟后静置分液，得到有机相A；
向上述有机相A中加入N-Boc-L-脯氨酸(13.51g，2.5eq)、无水碳酸钾(10.42g，3.0eq)、四丁基溴化铵(0.08g，0.01eq)，物料加完毕后控温55℃反应9h，TLC检测原料反应完全，向反应液滴加入水(15.00g)中，控温35℃搅拌15分钟后静置分液，得到有机相B；
向上述有机相B中加入醋酸铵(7.75g，4.0eq)，物料加完毕后控温115℃反应6小时，TLC检测原料反应完全，降温后向反应液滴加入20％碳酸钾水溶液中，控温55℃搅拌15分钟后静置分液。有机相程序降温至0℃，保温12小时，过滤，滤饼用甲苯(5.00g)淋洗；真空干燥；得到7.10g，收率72％，纯度98.8％。
实施例4中间体式Ⅱ的制备
室温下向反应瓶中甲苯(12.00g)、二溴海因(3.16g，0.55eq)、一水合对甲苯磺酸(0.19g，0.05eq)、化合物1(4.00g，1.00eq)；物料加完毕后控温55℃反应8小时，TLC检测原料反应完全，加入甲苯(12.00g)，逐渐降至35℃，加入水(12.00g)中，控温55℃搅拌15分钟后静置分液，有机相再加入水(12.00g)，控温55℃搅拌15分钟后静置分液，得到有机相A；
向上述有机相A中加入N-Boc-L-脯氨酸(4.76g，1.1eq)、N,N-二异丙基乙胺(3.37g，1.3eq)、四丁基碘化铵(0.74g，0.1eq)，物料加完毕后控温25℃反应1h，TLC检测原料反应完全，向反应液滴加入水(12.00g)，控温25℃搅拌15分钟后静置分液，得到有机相B；
向上述有机相B中加入醋酸铵(5.42g，3.5eq)，物料加完毕后控温100℃反应5小时，TLC检测原料反应完全，降温后向反应液滴加入20％碳酸钾水溶液中，控温55℃搅拌15分钟后静置分液。有机相程序降温至0℃，保温12小时，过滤，滤饼用甲苯(4.00g)淋洗；真空干燥；得到4.96g，收率63％，纯度99.0％。
实施例5中间体式Ⅱ的制备
室温下向反应瓶中甲苯(12.00g)、N-溴代丁二酰亚胺(2.68g，1.5eq)、一水合硫酸氢铵(144mg，0.1eq)、化合物1(2.00g，1.00eq)；物料加完毕后控温78℃反应17小时，TLC检测原料反应完全，逐渐降至35℃，加入水(12.00g)中，控温55℃搅拌15分钟后静置分液，有机相再加入水(12.00g)，控温55℃搅拌15分钟后静置分液，得到有机相A；
向上述有机相A中加入N-Boc-L-脯氨酸(2.38g，1.1eq)、三乙胺(1.32g，1.3eq)、四丁基溴化铵(0.32g，0.1eq)，物料加完毕后控温30℃反应2h，TLC检测原料反应完全，向反应液滴加入水(12.00g)，控温25℃搅拌15分钟后静置分液，得到有机相B；
向上述有机相B中加入甲酸铵(3.16g，5.0eq)，物料加完毕后控温105℃反应5小时，TLC检测原料反应完全，降温后向反应液滴加入20％碳酸钠水溶液中，控温55℃搅拌15分钟后静置分液。有机相程序降温至0℃，保温10小时，过滤，滤饼用甲苯(4.00g)淋洗；真空干燥；得到2.32g，收率59％，纯度97.5％。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一个实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种制备咪唑环化合物的方法，其特征在于，包括步骤：
(1)将式I所示化合物与有机溶剂、溴化试剂、催化剂混合，然后在一定温度下反应，反应完毕加入水，分液，得到有机相A，
(2)向步骤(1)所述有机相A中加入N-Boc-L-脯氨酸、碱、相转移催化剂混合后，然后在一定温度下反应，反应完毕，加入水，分液，得到有机相B；
(3)向步骤(2)所述有机相B中加入醋酸铵，然后在一定温度下反应，反应完毕，加入碳酸钾水溶液，分液，得到有机相，降温，过滤，得到式Ⅱ所示的咪唑环中间体，
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中所述的溴化试剂与式I所示化合物摩尔比为1:1～5:1。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中所述的有机溶剂与式I所示化合物质量比为1:1～10:1。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中所述的N-Boc-L-脯氨酸与式I所示化合物摩尔比为1:1～2.5:1。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铵、氨水、二乙胺、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中所述的相转移催化剂为四丁基碘化铵或四丁基溴化铵。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中所述的碱与式I所示化合物摩尔比为0.8:1～3:1。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中所述一定的温度为15℃～55℃。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中所述的醋酸铵与式I所示化合物摩尔比为3:1～5:1。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中所述的一定的温度为85℃～115℃。
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