JPS60258179A - Ｙｍ−０９７３０のジアステレオマ−ａの右旋性光学異性体またはその酸付加塩，該化合物の製造方法および該化合物からなる医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、血管拡張剤として有用なＹＭ−０９７３０の
ジアステレオマーＡの右旋性光学異性体またはその薬理
学的に許容される酸付加塩、該化合物の製造方法および
該化合物を有効成分とする医薬に関する。

（発明の背景） ＹＭ−０９７３０は、化学名を２，６−シメチルー４−
（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−（１−ベンジルピロリジン
−３−イル）エステル−５−メチルエステルと称せられ
、つぎの化学構造式で示されるジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸エステル誘導体である。

ＹＭ−０９７３０は９本願の出願人会社の研究者等によ
って始めて合成された化合物で、血管拡張作用および血
圧降下作用を有し、その作用に持続性があることが報告
されている（特許第１１３７５０６号、特公昭５７−３
０１１１号公報）。

ＹＭ−０９７３０は、不斉炭素原子を２個有してお　：
す、これらの不斉炭素原子にもとづく異性体が存在する
ことが、立体化学的見地より推定されるが、前記特許公
報にはこれらに関し何も記載分離し、異性体Ａが異性体
Ｂおよび両異性体の混合物に比べて格段にすぐれた特有
の薬理効果を有していることをつきとめ特許出願を行っ
た（特願昭５９−７ｒ９ＰＦｒ　）。

（解決するための手段） 今回さらに、ジアステレオマーＡの右旋性光学異性体を
分離し、このものが、同左旋性光学異性体およびこれら
の混合物に比べさらにすぐれた薬理効果を有することを
確認し９本発明を完成した。ここに異性体Ａは高速液体
クロマトグラフィー（以下ＨＰＬＣという）［カラム：
ヌクレオシル■５　Ｃ，３４，６ｍｍ　９６Ｘ　３００
ｍｍ、カラム温度：３０°Ｃ９移動相：００５モルリン
酸２水素カリウム（ｐＨ３）−アセトニトリル（８０：
２０Ｖ／Ｖ）。

流速：毎分０．９　ｍｌ、紫外線検出器（λ２５４ｎｍ
）］において保持時間２８分を示し、同保持時間２９分
を示す異性体Ｂと明確に区別できる化合物である。

したがって９本発明の目的化合物は、上記高速液体クロ
マトグラフィーにおける保持時間によって特定されるＹ
Ｍ−０９７３０のジアステレオマーＡの右旋性光学異性
体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を対象とす
るものである。

ここに、薬理学的に許容される酸付加塩としては＋　Ｌ
−（−）−リンゴ酸塩または塩酸塩である。

後記薬理実験の結果に示されるように９本発明のジアス
テレオマーＡの右旋性光学異性体（６体）またはその薬
理学的に許容される酸付加塩は、冠動脈内直接投与によ
る返血流量増加率において、左旋性光学異性体（１体）
の約４０倍。

各異性体の等量混合物（６１体）の２．５倍の面積比を
示しまた。冠動脈への高い親和性を有することを示す。

このことは、ＹＭ−０９７３０の薬理作用は、右旋性お
よび左旋性各異性体の物理的混合割合の単なる平均値と
して現われるものではないことを意味している。また冠
動脈に高い親和性を有することは本発明者等によって見
出された新しい薬理学的知見であって本願化合物の医薬
としての利用可能性を高めるものである。

（製造方法の具体的説明）１゜ つぎに２本発明のジアステレオマーＡ　（７）　右旋性
光学異性体またはその薬理学的に許容される酸付加塩の
製造方法について説明する。

前述のように、特公昭５７−３０１１１号公報にはＹＭ
−０９７３０の異性体に関する記載は全く見当らず、壕
だ、その後の文献にも異性体を製造した報告をみない。

一対のジアステレオマーは一般に光学対掌体の場合と異
なシ、旋光性の絶対値が異なるほか、全ての物理的化学
的性質が異なる。従って、その性質が明らかになってい
ない以上、それらの性質の相違にもとづいて各ジアステ
レオマーを製造することはできず、したがって、各ジア
ステレオマーの光学異性体を分離することもできない。

本発明者等は、後述の参考例に記載の方法によってＹＭ
−０９７３０を合成°シ、そこに得られたＹＭ−０９７
３０がジアステレオマーＡとＢの等量混合物であること
を知ることができた。そしてこれにもとづき、混合物か
ら先ずジアステレオマーＡを取得する方法を種々検討し
た結果、各異性体の混合物をシリカゲルを担体とし、酢
酸エチルおよび酢酸の混液を溶離液とするカラムクロマ
トグラフィーに付することにより、最初の溶出液よりジ
アステレオマーＡを、後の溶出液。

−言 よりジアステレオマーＢを製造し、ついでシア・ステレ
オマ−Ａをラセミ分割することにより。

右旋性光学異性体を分離したもので、これらの一連の異
性体は本発明者等により始めて明らかにされた新規化合
物に属するものである。

ジアステレオマーＡを分離する方法で担体として使用さ
れるシリカゲルとしては、カラムクロマトグラフィーに
一般に使用されるものであれば特に制限はない。溶離液
として使用する混合溶媒における酢酸エチルと酢酸との
混合割合は特に制限はない。通常酢酸エチルを主体とし
。

これに歩容量の酢酸を混合したものを使用する。

混合比は概ね酢酸エチル３０〜５０　Ｖ／Ｖに対し。

酢酸１〜１０　Ｖ／Ｖ程度であり、酢酸の配合量が低下
すると目的化合物の溶出時間が長くなる。

溶出速度、処理温度は適宜の条件を採用できる。

また、上記の製造方法と別の製造方法として。

本発明者等は各ジアステレオマーの混合物を特定の酸付
加塩に導き、これを分別再結晶することによりジアステ
レオマーＡの酸付加塩を製造することに成功した。

この製造方法に用いられる酸付加塩としては。

たとえばマロン酸塩、パラニトロ安息香酸塩。

マレイン酸塩、　ｄｌ−リンゴ酸塩などである。

これらの酸付加塩は結晶性であり、且つ有機溶媒に対す
る溶解度がジアステレオマーＡ、！：Ｂ、！：で相違し
ているので分別再結晶によりジアステレオマーＡを製造
する方法に利用できる。殊に好適な酸付加塩はマロン酸
塩である。この塩は１回の再結晶により、異性体Ａの含
有量が極めて高い結晶を得ることができる。この製造方
法に使用できる溶媒としてはたとえばメタノール。

エタノール、アセトン、アセトニトリルなどを挙げるこ
とができる。

以上の各製造方法で得られたＹＭ−０９７３０のジアス
テレオマーＡの酸付加塩はいったん遊離形に導いた後、
これにＩ、−（−）−リシゴ酸を作用させラセミ分割す
ることによシ目的とするＹＭ−０９７３０のジアステレ
オマーＡの右旋性光学異性体を得る。

（発明の効果） つぎに、ＹＭ−０９７３０のジアステレオマーＡの右旋
性光学異性体の薬理効果、急性毒性、医薬としての投与
量を説明する。

（１）冠血流量増加作用 測定方法： イントバルビタールナトリウム３０　ｍｇ／ｋｇｉ、ｖ
、で麻酔し、開胸した犬にわいて、左頚動脈より導いた
血液をポンプ（Ｈａｒｖａｒｄ　Ａｐｐａｒａｔｕｓ　
。

１２１５Ｄ）により、左冠動脈廻旋枝に定圧潅流し、冠
血流量は電磁流量計（ＭＦ−２５，日本光電）で測定し
た。潅流圧は、血流ポンプ制御装置（ＳＣ８−２１，デ
ーターグラフ）で、常に１２０　ｍｍＨｇとなるように
ポンプを駆動した（塚田徳昌他二日本薬理学会誌７４５
９Ｐ。

１９７８　）。　被検薬の冠動脈に対する直接作用　［
）を見る目的で、薬物は、冠動脈内へ直接投与した。薬
物評価は、被検薬投与後１２０分間に増加した冠面流量
増加率（影嘴訛Δ；：４．ＴｍＮｋ　×、ｏｏ　）の面
積で行った。

測定結果； 表１ 表２ 冠血流量増加作用を冠血流量を５０％増加させる用量（
ＥＤ、。％）で比較すると、いずれの異性体もほぼ同等
の効力であった。一方１μｇ冠動脈内直接投与時の冠面
流量増加率面積で比較すると、異性体Ａ（６体）塩酸塩
は、異性体Ａ（ｄｔ体）塩酸塩よりも２５倍、異性体Ａ
（を体）塩酸塩よシも３８倍高く、異性体Ａ（６体）塩
酸塩の冠血流量増加作用は異性体Ｃｄ１体）塩酸塩およ
び（を体）塩酸塩よりも長かった。

本実験は、被検薬を直接冠動脈内に投与しているので、
異性体Ａ（６体）塩酸塩は異性体Ａ（ｄｌ体）塩酸塩お
よび異性体Ａ（Ｚ体）塩酸塩に比べ、冠動脈血管床に高
い親和性を有することを示している。このような冠動脈
への高い親和性を有することは、狭心症等の冠動脈疾患
に高い有用性を有することを意味する。

（２）急性毒性 ６週齢９体重２７〜２９ｇの雄性ＩＣＲマウスを用い、
ジアステレオマーＡの右旋性光学異性体塩酸塩を０．５
％　メチルセルロース懸濁液として経口投与・し、７日
間観察した。同塩酸塩の急性毒性値（ＬＤ、。）　Ｌｉ
ｔｃｈｆｉｅｌｄ　＆　Ｗｉｌｃｏｘｏｎ法（シャーナ
ルオブファルマコロジー（Ｊ。

ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）　９６巻９９〜１１３頁１９４
９年でもとめ、その値は２９５　（２４２−３６０）ｍ
ｇ／ｋｇ　ｐ、ｏ、であった。

（３）投与量 体重、症状により異なるが２通常静注では０．１〜２ｍ
ｇ、経ロ投与では１日５〜２０ＩＴ１ｇを１日１回又は
２回に分けて行う。

（実施例） つぎに実施例、処方例を挙げて本発明の目的化合物、そ
の製造方法および医薬について更に説明する。なお、各
実施例で原料として使用するジアステレオマーＡとＢの
混合物の製造例を参考例として説明する。

参考例 ３−ニトロベンツアルデヒド１．５１　ｇ　（０，０１
モル）ト１−ベンジルー３−アセトアセチルオキシピロ
リジン２．６１　ｇ　（０，０１モル）および３−アミ
ノクロトン酸メチルエステル１．１５ｇ（０，０１モル
）ヲイソプロパノール５　ｍｌ中に溶解し８時間加熱還
流する。溶媒を減圧下に溜去し得られた残留物をクロロ
ホルムに溶解し希塩酸、水、炭素水素ナトリウム飽和水
溶液で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を
減圧下に溜去して粗製の２，６−シメチルー４−（３−
ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸−含−（１−ベンジルピロリジン−３−
１ル）エステル−５−Ｊチルエステルをカラメル状に４
．９１　ｇ得た。

ここに得た粗製塩基を以下に示す条件で高速液体クロマ
トグラフィーによりジアステレオ異性体の生成比を分析
したところ、ジアステレオ異性体Ａ（保持時間２８分）
ニジデステレオ異性体Ｂ（保持時間２９分）の比は１：
１であった。

カラム：ヌクレオシル■５　Ｃ，ａ、　４．６ｍｍ　ｌ
　Ｘ　３００ｍｍ。

カシム温度：３０℃、移動相：０．０５モルリン酸二水
素カリウム（ｐＨ３）−アセトニトリル（８０：２０Ｖ
／ｖ）ｒ　流速：毎分０．９ｍｔ、紫外線検出器（２２
５４ｍｍ）。

ｐＨ。

なお、ジアステレオ異性体ＡおよびＢは、Ｙ（０ヤ弓〇 一２＝ｈ＝４のＮ−ベンジル基におけるメチレンの核磁
゛気共鳴スペクトルのシグナルに相異点が認められる。

重メタノールｄ４中での測定により、異性体Ａは、４．
４０　ｐｐｍに、また、異性体Ｂは４．３０　ｐｐｍに
それぞれ水素原子２個に相当するシングレットのシグナ
ルを示す。

実施例１ ■　上記参考例で得た粗製遊離塩基４９１ｇとマロン酸
１０４ｇを１５ｍ１のアセトニトリルに溶解し０〜５°
Ｃに一夜放置して析出した結晶を戸数しく２．０３ｇ）
２５倍のメタノールから２回再結晶を行ってジアステレ
オマーＢを含まナイＹＭ−０９７３０のマロン酸塩１．
２７ｇを得た。融点１８１．５°〜１８２５°Ｃ（分解
）。このマロン酸塩１２７ｇを５　ｍｌのクロロホルム
にけんだくシ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液各２．５
ｍｌで２回、水２．５　ｍｌ、　１０％塩酸水溶液各２
．５　ｍｌで２回順次洗浄したクロロホルム溶液を無水
硫酸マグネシウム乾燥し減圧下に蒸発乾固した残留物を
アセトン２ｍｌに溶解し放置して析出するＹＭ−０９７
３０のジアステレオマーＡの塩酸塩１．０９　ｇを得た
。

■　ＹＭ−０９７３０のジアステレオマーＡの塩酸塩４
．６７　ｇを炭酸水素す）　ＩＪウム飽和水溶液で処理
して得られたその遊離塩基４．３５　ｇをＬ−（−）−
’Ｊンゴ酸１．１８ｇをエタノール２８ｍ１に加熱溶解
し０〜５℃で一夜放置して析出した結晶を沢取し乾燥し
てＹＭ−０９７３０のジアステレオマーＡのＬ−（−）
−リンゴ酸塩２．４３　ｇを得た。これを８５ｍ１のエ
タノールから再結晶して２．２１．ｇのＬ−（−）−リ
ンゴ酸塩を得た。比旋光度［α］’７＋８２．２°（Ｃ
−〇、５．メタノール）。　これをエタノールかう再び
再結晶しても［α］２ｙ３の変化はみられない。

元素分析値（Ｃ２７Ｈ２Ｑ　Ｎ３０６・Ｃ４Ｈ，Ｏ，と
して）ＣＨＮ 実験値（％）　５９．７２　５，８０　６．７３理論値
（％）　５９．５１　５．６４　６．７２実施例２ 参考例で得られたＹＭ−０９７３０の粗製遊離塩基４．
９１　ｇとＬ−（−）−リンゴ酸１．３４ｇをアセトン
２５ｍ１に溶解し、０〜５℃で４８時間かきまぜて析出
する結晶を沢取し少量の冷アセトンで洗浄してＹＭ−０
９７３０のジアステレオマーＡの右旋性光学異性体のＬ
−１−１−！ｊンゴ酸塩０．５７ｇを得た。

比旋光度［α］贋＋７８，３°（Ｃ＝０．５．メタノー
ル）。

これを５０倍のエタノールより再結晶して得た結晶０４
４ｇの比旋光度は［α］２δ＋８２．２°（Ｃ＝０．５
゜メタノール）を示した。

実施例３ 実施例１で得たＹＭ−０９７３０のジアステレオマーＡ
のＬ−（−）−リンゴ酸塩２．２１ｇをクロロホルム８
ｍｌにけんだ＜シ、飽和炭酸す）　ＩＪウム水溶液各４
．３　ｍＺで２回、水４．３ｍｌ、１０％塩酸４．３　
ｍｌで２回順次洗浄する。このクロロホルム溶液全無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発乾固
する。残留物をアセトン３．５ｍｌに溶解し、放置する
とＹＭ−０９７３０のジアステレオマーＡの右旋性の塩
酸塩１６４ｇが析出する。

比旋光度［α］賃＋１１６５°（Ｃ＝０．５．メタノー
ル）。

融点２２３〜２２５℃（分解） 元素分析値（Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３０６・ＨＣＩとして）Ｃ
，ＨＮＣｌ 実験値（％）　６１．３５．　５，５５　８．０１　６
．９６理論値（％）　６１．４２’５．７３　７，９６
　６．７１処方例１．（錠剤） １錠　５０００錠 乳　糖　１０１．Ｏｆｆｔｇ　５０２　ｇトウモロコシ
テンプ７　２５．３ｍｇ　１２６．５ｇヒドロキシプロ
ピルセルロース　３．０ｍｇ１５　ｇステアリン酸マグ
ネシウム　０．７　ｒｌｌｇ　３．５　ｇ上記異性体塩
酸塩５０ｇ、乳糖５０２ｇ、　）ウモロコシデンプン１
２６．５　ｇを均一に混合し、１０％ヒドロキシプロビ
ルセルロース水溶液１５０ｇを加えて練合し、顆粒を製
する。乾燥後ステアリン酸マグネ　１シウム３．５ｇを
加えて均一に混合し、１錠１４．Ｑｍｇの錠剤とする。

処方例２（カプセル剤） １カフリレ　１０００カブ七し 結晶乳糖　１８９．０　ｍｇ　１８９　ｇステアリン酸
マグネシウム　ｌ、Ｑｍｇ、　１ｇ２００　ｍｇ　２０
０ｇ 上記成分を均一に混合し、２００ｍｇをゼラチンカプセ
ルに充填し、カプセル剤とする。

処方例３（注射剤） Ｄ−ソルビトール１００ｍｇ 上記成分を注射用蒸留水にとかし、塩酸を加えてｐＨ４
に調整したのち、注射用蒸留水を加えて全量を特徴とす
る 特許出願人 山之内製薬株式会社 代理人 弁理士長井省三 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号 ＠発明者　竹中　登− 庁内整理番号 東京都板橋区中台３丁目２７Ｈ−１１０８番手続補正書
（自発） 昭和６０年４月ｚ日 昭和５９年特許願第１１４０９８号 ２発明の名称 ＹＭ−０９７３０Ｊ７）ノアステレオマ−Ａの右旋性光
学異性体またはその酸付加塩、該化合物の製造方法およ
び該化合物からなる医薬 ３補正をする者 事件との関係　特許出願人 住　所　東京都中央区日本橋本町２丁目５番地１名称　
（６６７）　山之内製薬株式会社代表者　森　岡　茂　
夫 ４代理　人 住　所　東京都板橋区小豆沢１丁目１番８号慢 ６、補正の内容 （１）明細書の発明の名称を次のように訂正する。

［ＹＭ−０９７３０のジアステレオマーＡの右旋性光学
異性体またはその酸付加塩、該化合物の製造方法および
該化合物からなる医薬］゛（２、特許請求の範囲」を別
紙の通り補正する。

（３）明細書簡６貞終行「異性体Ａが異性体Ｂおよび両
異性体」を「ジアステレオマーＡがジアステレオマーＢ
および両ジアステレオマー」に訂正する。

（４）同第７頁９〜１９行「ここに〜ＹＭ、０９７３０
の」を次のように訂正する。「ここにジアステレオマー
Ａはその塩酸塩の融点が２００〜２０６°Ｃ：を示し、
同１８０〜１８５℃を示すジアステレオマーＢと明確に
区別できる化合物である。

本発明の目的化合物は、上記塩酸塩の融点によって特定
される」 （５）同第８頁２行「酸付加塩として」を「酸付加塩の
代表的なもの」に訂正する。

（６）同第９頁下から９行の　「ジテステレオマ−」を
１ジアステレオマー」に訂正Ｉ−る。

（７）同第１１頁７行の「、ｄｔ−リンゴ酸塩」を削除
し、また、下から８行「異性体Ａ」を［ジアステレオマ
ーＡＪに訂正する。

（８）　同第１２頁３行に続けて行を変えて次の章句を
挿入する。

［なお、右旋性光学異性体は、Ｙ　Ｍ　−０９７３０の
ジアステレオマーＡの代わりに後記参考例で得られたＹ
　Ｍ　−（１９７３０の遊離塩基を川（・、これにＬ　
−（−）−リンゴ酸を作用させてラセミ分割することに
よっても得ることができる。」（９）　同第１４頁１行
、１〜２行、２行、；３行、８行（２カ所）及び９行の
「異性体Ａ　−１ｆ：、２　「ジアステレオマーＡ」に
、同４行［異性体−１を「ジアステレオマーＡ」にそ」
しぞれ訂正する。

（１０）　同第１５頁１１〜１２行［ジアステレオマー
ＡとＢの混合物」を［ＹＭ−０９７３０ｊに訂正する。

（１１）　同第１６頁３行［炭素水素すｌ−’Ｊウム飽
和」を「飽和炭酸水素ナトリウム１に、同頁１１行。

１２行、１３行及び下から２行の［ジアステレオ異性体
」を「ジアステレオマー」にそれぞれ訂正する。

（１２同第１６頁下がら５行「移動相：」に続けて［ナ
ト５−ｎ−ペンチルアンモニウムブロマイド（３ｍＭ）
含有」を挿入し、　また、同頁下から３行［２５４ｍｍ
ＪをＪ２５４ｎｍＪに訂正する。

０３）同第１７頁２行及び３行の「異性体」を、「ジア
ステレオマー」に、同１０行「２５倍」を「２５倍容」
に、同１１行「ＹＭ−０９７３０Ｊを［ＹＭ−０９７３
０のジアステレオマーＡＪに、同下から３行「マグネシ
ウム」を「マグネシウムで１にそれぞれ訂正し、同頁下
がら２行の「蒸発乾固した」の次に「。」を加入する。

（１４）　同第１８頁３行「炭酸水素ナトリウム飽和」
を「飽和炭酸水素ナトリウム」に、同４行「４．３５　
ｇを」を「４．３５　ｇと」に、同７行「ジアステレオ
マーＡ」を「ジアステレオマーＡの右旋性光学異性体」
にそれぞれ訂正する。　（（１５）　同第１９頁６行１
５０倍」をｒ５ｏ倍容」に、同下から８行「飽和炭酸ナ
トリウム」を「飽和炭酸水素す）　ＩＪウム」にそれぞ
れ訂正する。

（１６）　同第２０頁５行の末尾に続けて２行を改めて
。

つぎの実施例４を挿入する。

［実施例　４ ＹＭ−０９７３０のジアステレオマーへの右旋性光学異
性体のＬ　−（−）−リンゴ酸塩１２５ｇを５ｍｌのク
ロロホルムにけんだ（シ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液各３　ｍｌで２回、水３　ｍｌで２回順次洗浄する。

このクロロホルム溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後
溶媒を減圧下に留去する。

得られた残留物にエタノール６　ｍｌを加え、−夜５°
Ｃに静置するとＹＭ−０９７：’ｔｏのジアステレオマ
ーＡの右旋性光学異性体の遊離塩基を結晶状で得る。収
量０．８４ｇ。

融点　１３８〜１４０　Ｔ； 元素分析値（Ｃ２７Ｈ２ｏＮ３０６として）Ｃ（％）　
Ｈ（＠　Ｎ（チ） 理論値　６５，９８　５，９５　８．５５実験値　６６
．０４　５．９６　８．５１Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ３中
、ＴＭＳ内部標準、δｐｐｒｎ　＞１．４０−３．０　
（６Ｈ，ｍ、　Ｃ２，’４’、　ｓ’　Ｈ２）２．３４
．２．３６　（６Ｈ，ｓ、　Ｃ２，６−ＣＨ３）３．６
５　（５Ｈ，ｓ　、−ＣＯＯＣＨ３及び−ＣＨ２，ｍ）
５．１０　（ＩＨ，ｓ、　Ｃ，−Ｈ） ５．１２　（ＩＨ，ｍ、　Ｃ３’−Ｈ）特許請求の範囲 メチル−４−（３−ニトロフェニル）　−１，，４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−（１−ベ
ンジルピロリジン−３−イル）エステル−５−メチルエ
ステル（以下ＹＭ−０９７３０という）のジアステレオ
マーＡの右旋性光学異性体またはその薬理学的に許容さ
れる酸伺加塩。

（２）　酸付加塩がＬ−（→−リンゴ酸塩または塩酸塩
であることを特徴とする特許請求の範囲第（１）項記載
の化合物。

（３）　ＹＭ−０９７３０のジアステレオマーＡの右旋
性光学異性体塩酸塩であることを特徴とする特許請求の
範囲第（］）項記載の化合物。

（４）　２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル
）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
−３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）エステル
−５−メチルエステル（以下ＹＭ−（１≦）７３０と見
・う）のジアステレオマーＡどジアステレオマーＢの混
合物を、シリカゲルな担体とし、酢酸エチルおよび酢酸
の混液を溶離液とするカラムクロマトグラフィーに付し
、溶出液からジアステレオマーＡの酢酸塩を分離し２次
いで塩基で処理したのち、Ｌ−（−）−１Ｊンゴ酸を反
応させてジアステレオマーＡの右旋性光学異性体のＬ−
（→リンゴ酸塩を析出させ、所望により塩基で処理する
が、あるいは薬理学的に許容される酸マーＡの右旋性光
学異性体またはその薬理学的に許容される酸付加塩の製
造方法。

（５）　２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル
）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボンｌ
ｔ−３−（］−］ベンジルピロリジンー３−１ルエステ
ル−５−メチルエステル（以下ＹＭ−０９７３０という
）のジアステレオマーＡとジアステレオマーＢとの混合
物のマロン酸塩を分別再結晶してジアステレオマーＡの
マロン酸塩を得２次いで塩基で処理したのち、Ｌｉ−）
−’Ｊ〜ゴ酸を反　ｉ応させてジアステレオマーへの右
旋性光学異性体のＬ−（＠−リンゴ酸塩を析出させ、　
所望により塩基で処理するか、あるし・はさらに薬理学
的に許容される酸で処理することを特徴０９７３０のジ
アステレオマーＡの右旋性光学異性体またはその薬理学
的に許容される酸付加塩の製造方法。

（６）酸付加塩がＬｌ−１−’Ｊンゴ酸塩または塩酸塩
であることを特徴とする特許請求範囲第（５）項記載の
製造方法。

メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸−：３−（１−ベン
ジルピロリジン−３−イル）エステル−５−メチルエス
テルのジアステレオマーへの右旋性光学異性体またはそ
の薬理学的に１￥１容される酸付加塩を有効成分とする
血管拡張剤。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）高速液体クロマトグラフィー［カラム：ヌクレオ
   ジノＬ＠　５　Ｃ，６４，６ｍｍ　ｇ　Ｘ　３００　ｍ
   ｍ　、カラム温度：３０°Ｃ９移動相：０．０５モル１
   ５ン酸２水素カリウム（ｐＨ３）−アセトニトリル（８
   ０：２゜ｖ／Ｖ　）　、流速：毎分０．９ｍｌ、　紫外
   ａ検出器Ｃλ２５４ｎｍ）ｌにおいて保持時間２８分を
   示すことを特徴とする２、６−シメチルー４−（３−ニ
   トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
   ジカルボン酸−３−（１−ベンジルピロリジン−３−イ
   ル）エステル−５−メチルエステル（以下ＹＭ−０９７
   ３０という）のジアステレオマーＡの右旋性光学異性体
   またはその薬理学的に許容される酸付加塩。
2. （２）酸付加塩がＬ　−（−）　−！ｊンゴ酸塩または
   塩酸塩であることを特徴とする特許請求の範囲第（１）
   項記載の化合物。
3. （３）ＹＭ−０９７３０のジアステレオマーＡの右旋性
   光学異性体塩酸塩であることを特徴とする特許請求の範
   囲第（１）項記載の化合物。
4. （４）高速液体クロマトグラフィー［カラム：ヌクレオ
   シル■５　Ｃ，６４，６ｍｍ　９６　Ｘ　３００　■、
   カラム温度＝３０℃、移動相：０．０５モルリン酸２水
   素カリウム（ｐＨ３）−アセトニトリル（８０：２０Ｖ
   ／Ｖ　）　、流速：毎分０．９ｍｔ、紫外線検出器（λ
   ２５４ｎｍ）］において保持時間２８分を示す２，６−
   シメチル４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒド
   ロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−（１−ベンジ
   ルピロリジン−３−イル）エステル−５−メチルエステ
   ル（以下ＹＭ−０９７３０という）のジアステレオマー
   Ａと同上保持時間２９分を示すＹＭ−０９７３０のジア
   ステレオマーＢの混合物を、シリカゲルを担体とし、酢
   酸エチルおよび酢酸の混液を溶離液とするカラムクロマ
   トグラフィーに付し、溶出液からジアステレオマーＡの
   酢酸塩を分離し９次いで塩基で処理したのち、Ｌｌ−）
   −！Ｊンゴ酸を反応させて　ジアステレオマーＡの右旋
   性光学異性体のＬ−（−）−！Ｊンゴ酸塩を析出させ、
   所望により塩基で処理するか、あるいは薬理学的に許容
   される酸で処理することを特徴とするＹＭ−０９７３０
   のジアステレオマーＡの右旋性光学異性体またはその薬
   理学的に許容される酸付加塩の製造方法。
5. （５）高速液体クロマトグラフィー［カラム：ヌクレオ
   シル■５　Ｃ＋８４．６　ｒｒｒｎ　９１　Ｘ　３００
   　ｍｍ、カラム温度：３０°Ｃ９移動相：００５モルリ
   ン酸２水素カリウム（ｐＨ３）−アセトニトリル（８０
   ：２０Ｖ／Ｖ　）　、流速：毎分０．９　ｍｌ、紫外線
   検出器（λ２５４ｎｍ）］において保持時間２８分を示
   す２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−１
   ，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−
   （１−ベンジルピロリジン−３−イル）エステル−５−
   メチルエステル（以下ＹＭ−０９７３０という）のジア
   ステレオマーＡと同上保持時間２９分を示すＹＭ−０９
   ７３０のジアステレオマーＢとの混合物のマロン酸塩を
   分別再結晶してジアステレオマーＡのマロン酸塩を得９
   次いで塩基で処理したのち、Ｌ−（−）−リンゴ酸を反
   応させてジアステレオマーＡｌ７）右旋性光学異性体の
   Ｌ　−（−）　−１Ｊンゴ酸塩を析出させ、所望によシ
   塩基で処理するか、あるいはさらに薬理学的に許容され
   る酸で処理することを特徴とするＹＭ−０９７３０のジ
   アステレオマーＡの右旋性光学異性体またはその薬理学
   的に許容される酸付加塩の製造方法。
6. （６）酸付加塩がＬ−（−）−１Ｊンゴ酸塩または塩酸
   塩であることを特徴とする特許請求の範囲第（５）項記
   載の製造方法。
7. （７）高速液体クロマトグラフィー［カラム：ヌクレオ
   シル■５　Ｃ，６４，６ｍｍ　９１５　Ｘ　３００　ｍ
   ｍ　、カラム温度：３０℃、移動相：０．０５モルリン
   酸２水　）１□素カリウム（ｐＨ３）−アセトニトリル
   （８０：２０Ｖ／Ｖ、流速：毎分０．９　ｍｌ、紫外線
   検出器（λ２５４ｎｍ）］において保持時間２８分を示
   す２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−１
   ，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−
   （１−ベンジルピロリジン−３−イル）エステル−５−
   メチルエステルノシアステレオマーＡの右旋性光学異性
   体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分
   とする血管拡張剤。