JP2006500428A - S−(−)−アムロジピンニコチネート及びその製造方法 - Google Patents
S−(−)−アムロジピンニコチネート及びその製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006500428A JP2006500428A JP2004571944A JP2004571944A JP2006500428A JP 2006500428 A JP2006500428 A JP 2006500428A JP 2004571944 A JP2004571944 A JP 2004571944A JP 2004571944 A JP2004571944 A JP 2004571944A JP 2006500428 A JP2006500428 A JP 2006500428A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amlodipine
- amlodipine nicotinate
- nicotinate
- acid
- test
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Description
実施例1.(S)−(−)−アムロジピンニコチネート二水和物の製造
(S)−(−)−アムロジピン(2.0g,4.89mmole)を95%の工業用メチル化酒精(10.0mL)中で溶解させた溶液を、95%の工業用メチル化酒精(2.5mL)にスラリ化させたニコチン酸(602mg,4.89mmole)に加えた。この溶液を徐々に加温させて5時間還流反応させた。反応混合物を5℃に冷却して(S)−(−)−アムロジピンニコチネート水和物を形成し後、それを濾過して工業用イソプロパノール(5.0mL)で洗浄した。
収率:79.3ないし81.4%
融点:178ないし180℃
1H−NMR(CDCl3):9.19(s,1H)、8.63(d,1H)、8.24(d,1H)、7.75(s,1H)、6.97−7.34(m,5H)、5.33(s,1H)、4.74(gq,2H)、4.01(m,2H)、3.76(bs,2H)、3.55(s,3H)、3.17(bs,2H)、2.28(s,3H)、1.15(t,3H)
[α]D 25=−24.4(c=1,MeOH)。
実施例2.(S)−(−)−アムロジピンニコチネート二水和物の製造
95%のメタノール及びイソプロパノール(1:9の体積比)の混合溶媒(10ml)の代わりに、水及びイソプロパノール(5:95の体積比)の混合溶媒(10ml)を使用したことを除いては、実施例1の過程を反復して(S)−(−)−アムロジピンニコチネート二水和物2.1gを収得した。
実施例3.(S)−(−)−アムロジピンニコチネート無水物の製造
実施例1で得た(S)−(−)−アムロジピンニコチネート二水和物を減圧下の115ないし125℃で5時間乾燥して(S)−(−)−アムロジピンニコチネート無水物を得た:
融点:179ないし181℃
計算値(Calc.) C;58.70 H;5.68 N;7.90
実測値(Found) C;58.65 H;5.60 N;7.91
試験例1.光安定性試験
(S)−(−)−アムロジピンを使用して米国特許第4,879,303号明細書によって製造された(S)−(−)−アムロジピンベシレート1.0g及び実施例1で製造された(S)−(−)−アムロジピンニコチネート二水和物1.0gをガラスシャーレ(100X200mm)に入れ、試料から30cmの高さに設置された白熱電球(220V,100W)下で25ないし30℃で3週間露出させた。その結果、(S)−(−)−アムロジピンベシレートは、黄色に変色したが、(S)−(−)−アムロジピンニコチネート二水和物は、全く色の変化がなかった。図3Aは、光安定性試験前の(S)−(−)−アムロジピンベシレートの1H−NMRチャートを表す。図3B及び図3Cは、それぞれ試験後11日及び3週後の(S)−(−)−アムロジピンベシレートの1H−NMRチャートを表す。また、前記試験後3週後に得られたサンプルを室温で3時間減圧乾燥した時、1H−NMRを再測定した(図3D)。試験後の(S)−(−)−アムロジピンベシレートの1H−NMR上のピークは次の通りである:
光安定性試験11日後(図3B);
1.98及び7.99ppmの広い(broad)ピークが存在
光安定性試験3週後(図3C);
1.98ppmのピーク消滅及び2.15,2.20及び7.99ppmの広いピーク存在
光安定性試験3週後の乾燥サンプル(図3D);
2.20及び7.99ppmのピーク消滅及び2.15ppmの鋭利な(sharp)ピークが存在。
試験例2.アムロジピンニコチネートと(S)−(−)−アムロジピンニコチネートとの薬効比較
アムロジピンを使用したことを除いては実施例1と同一に製造したアムロジピンニコチネートと、実施例1で製造した(S)−(−)−アムロジピンニコチネートとに対する心臓循環系効果、すなわち生体内(in vivo)抗高血圧活性を自然発症高血圧ラット(Spontaneously Hypertensive Rats:SHRs)を使用して測定し、当該試験は韓国化学研究院(Korea Research Institute of Chemical Technology)(大田市 儒城区 チャンドン#100,Screening Center)で実施した。
(1)実験動物
13ないし14週齢のオスSHR(Charles River社、日本)を使用した。それらは、22.5±1℃の温度、55±5%の相対湿度及び12時間隔で明暗が自動調節される清浄動物飼育室で安定化させた後で実験に使われた。
(2)調剤及び投与
投与直前に試験物質を蒸溜水に溶解させて試験溶液を製造した。アムロジピンニコチネート及び(S)−(−)−アムロジピンニコチネートそれぞれ1,3及び10mg/kgを蒸溜水(0.5ml/100g rat)に溶解して試験溶液を製造した後、各試験群に経口投与した。対照群は、ビヒークル(蒸溜水)を投与した。
(3)測定
収縮期血圧をテールカフ法(tail−cuff method)を利用し、Multichannel 8000(TSE社、ドイツ)で測定した。すなわち、各ラットの尾(tail)動脈の収縮期血圧を試験溶液の投与前及び試験溶液の投与後の2,4,6,8,10,24時間後に測定した。血圧測定を円滑にするために、測定前に各群の実験動物を37℃で約10分間ウォーミングした。
(4)統計処理方法
得られた実験結果は、平均パーセント及び標準誤差(平均%±S.E.M.)で表示した。実験結果の統計分析は、米国ジャンデル社(Jandel Co.)のSigma Statプログラムを利用し、unpaired t−test及びone−way analysis of variance(ANOVA)で行い、二次検定は、Dunnett multiple comparisons testで行った。
(5)結果
実験結果は、図5ないし図7及び表1並びに表2に表した。アムロジピンニコチネート(図5,表1)及び(S)−(−)−アムロジピンニコチネート(図6及び表1)いずれも用量依存的に血圧を降下させ、血圧降下の様相はいずれの試験群でも類似していた。投与2時間後からは、注意すべき(substantial)抗高血圧効果が現れ始め、投与2ないし6時間の間に最大効果が現れた。それら抗高血圧効果は、投与10時間以上持続し、10mg/kgの用量投与群(試験群3及び6)では、投与24時間後にも注意すべき抗高血圧効果が持続した。
Claims (9)
- S−(−)−アムロジピンニコチネート。
- S−(−)−アムロジピンニコチネートが無水物形態であることを特徴とする請求項1に記載のS−(−)−アムロジピンニコチネート。
- S−(−)−アムロジピンニコチネートが水和物形態であることを特徴とする請求項1に記載のS−(−)−アムロジピンニコチネート。
- S−(−)−アムロジピンニコチネートが二水和物形態であることを特徴とする請求項3に記載のS−(−)−アムロジピンニコチネート。
- S−(−)−アムロジピンニコチネートが図1のX線回折パターンを有することを特徴とする請求項4に記載のS−(−)−アムロジピンニコチネート。
- 有機溶媒中でS−(−)−アムロジピンをニコチン酸と反応させる段階を含むS−(−)−アムロジピンニコチネートの製造方法。
- メタノール及びイソプロパノールまたは水及びイソプロパノールの混合溶媒で再結晶する段階をさらに含むことを特徴とする請求項6に記載のS−(−)−アムロジピンニコチネートの製造方法。
- 水和物形態のS−(−)−アムロジピンニコチネートを乾燥させる段階を含むS−(−)−アムロジピンニコチネート無水物の製造方法。
- 治療学的有効量の請求項1ないし請求項5のうちいずれか1項に記載のS−(−)−アムロジピンニコチネート及び薬剤学的に許容可能な担体を含む虚血または高血圧治療用の薬剤学的組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR20020054809 | 2002-09-11 | ||
KR10-2003-0001260A KR100515294B1 (ko) | 2002-09-11 | 2003-01-09 | 에스-(-)-암로디핀 니코티네이트 결정성 2수화물 |
PCT/KR2003/001850 WO2004024690A1 (en) | 2002-09-11 | 2003-09-08 | S-(-)-amlodipine nicotinate and process for the preparation thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006500428A true JP2006500428A (ja) | 2006-01-05 |
JP4319148B2 JP4319148B2 (ja) | 2009-08-26 |
Family
ID=31996281
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004571944A Expired - Fee Related JP4319148B2 (ja) | 2002-09-11 | 2003-09-08 | S−(−)−アムロジピンニコチネート及びその製造方法 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7279492B2 (ja) |
EP (1) | EP1537083A4 (ja) |
JP (1) | JP4319148B2 (ja) |
CN (1) | CN100420673C (ja) |
AU (1) | AU2003260984A1 (ja) |
CA (1) | CA2525700C (ja) |
WO (1) | WO2004024690A1 (ja) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070135488A1 (en) * | 2002-04-13 | 2007-06-14 | Chung You S | Amlodipine nicotinate and process for the preparation thereof |
US7772400B2 (en) * | 2004-12-02 | 2010-08-10 | Sk Chemicals Co., Ltd. | Optical resolution method of amlodipine |
KR100830003B1 (ko) | 2006-10-31 | 2008-05-15 | 씨제이제일제당 (주) | 결정성 s-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물 및 이의 제조방법 |
CN101433539A (zh) * | 2007-11-12 | 2009-05-20 | 北京瑞康医药技术有限公司 | 含有烟酸氨氯地平和他汀类药物的治疗组合物 |
CN101433536A (zh) * | 2007-11-12 | 2009-05-20 | 北京瑞康医药技术有限公司 | 含有烟酸氨氯地平和沙坦类药物的治疗组合物 |
JP4954961B2 (ja) * | 2008-10-06 | 2012-06-20 | 大日本住友製薬株式会社 | 光安定性の向上した組成物 |
CN101972254B (zh) * | 2010-09-28 | 2012-05-30 | 石药集团欧意药业有限公司 | 一种左旋氨氯地平或其可药用盐固体制剂及其制备方法 |
JP5689052B2 (ja) * | 2011-12-26 | 2015-03-25 | 大日本住友製薬株式会社 | 光安定性の向上した組成物 |
JP2016033144A (ja) * | 2015-11-20 | 2016-03-10 | 大日本住友製薬株式会社 | 光安定性の向上した組成物 |
JP2017057224A (ja) * | 2016-12-27 | 2017-03-23 | 大日本住友製薬株式会社 | 光安定性の向上した組成物 |
JP2018044015A (ja) * | 2017-12-25 | 2018-03-22 | 大日本住友製薬株式会社 | 光安定性の向上した組成物 |
CN110372576A (zh) * | 2019-07-10 | 2019-10-25 | 复旦大学 | 一种钙通道阻滞药物分子共晶体及其制备方法 |
WO2023183937A1 (en) | 2022-03-25 | 2023-09-28 | Illumina, Inc. | Sequence-to-sequence base calling |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4285955A (en) | 1978-10-31 | 1981-08-25 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,4-Dihydropyridinecarboxylic acids |
DK161312C (da) | 1982-03-11 | 1991-12-09 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
JPS58201764A (ja) | 1982-05-17 | 1983-11-24 | Maruko Seiyaku Kk | ジヒドロピリジン誘導体 |
GB8608335D0 (en) | 1986-04-04 | 1986-05-08 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically acceptable salts |
CA2124445A1 (en) | 1991-11-26 | 1993-06-10 | James W. Young | Methods and compositions for treating hypertension, angina and other disorders using optically pure (-) amlodipine |
US6057344A (en) | 1991-11-26 | 2000-05-02 | Sepracor, Inc. | Methods for treating hypertension, and angina using optically pure (-) amlodipine |
IN178219B (ja) | 1994-09-05 | 1997-03-15 | Unichem Lab Ltd | |
JP3245037B2 (ja) | 1996-02-05 | 2002-01-07 | 株式会社東芝 | 半導体集積回路装置 |
US6333342B1 (en) * | 1998-11-04 | 2001-12-25 | Isotechnika, Inc | Methods of pharmacological treatment using S(−) amlodipine |
CN1163485C (zh) * | 2000-09-15 | 2004-08-25 | 付俊昌 | 氨氯地平系列盐及其制备方法和用途 |
US6828339B2 (en) * | 2001-11-21 | 2004-12-07 | Synthon Bv | Amlodipine salt forms and processes for preparing them |
CN1152013C (zh) | 2001-11-22 | 2004-06-02 | 张喜田 | 一类左旋氨氯地平盐的水合物及其制剂 |
US20070135488A1 (en) * | 2002-04-13 | 2007-06-14 | Chung You S | Amlodipine nicotinate and process for the preparation thereof |
US6699892B2 (en) * | 2002-06-04 | 2004-03-02 | Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. | Pharmaceutically acceptable salt of amlodipine and method of preparing the same |
-
2003
- 2003-09-08 WO PCT/KR2003/001850 patent/WO2004024690A1/en active Application Filing
- 2003-09-08 US US10/527,093 patent/US7279492B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-08 CN CNB038214857A patent/CN100420673C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-08 JP JP2004571944A patent/JP4319148B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-08 AU AU2003260984A patent/AU2003260984A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-08 CA CA002525700A patent/CA2525700C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-08 EP EP03795472A patent/EP1537083A4/en not_active Ceased
-
2007
- 2007-08-21 US US11/842,602 patent/US7579475B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2525700A1 (en) | 2004-03-25 |
CN100420673C (zh) | 2008-09-24 |
EP1537083A1 (en) | 2005-06-08 |
US7579475B2 (en) | 2009-08-25 |
CN1681785A (zh) | 2005-10-12 |
CA2525700C (en) | 2009-11-24 |
EP1537083A4 (en) | 2006-11-22 |
WO2004024690A1 (en) | 2004-03-25 |
AU2003260984A1 (en) | 2004-04-30 |
US20060014795A1 (en) | 2006-01-19 |
US20080027227A1 (en) | 2008-01-31 |
JP4319148B2 (ja) | 2009-08-26 |
US7279492B2 (en) | 2007-10-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7579475B2 (en) | S-(-)-amlodipine nicotinate and process for the preparation thereof | |
JPS62240660A (ja) | アムロジピンのベンゼンスルホン酸塩 | |
EP1780207B1 (en) | Crystalline esomeprazole strontium hydrate, method for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
JP4188088B2 (ja) | 新規なアムロジピンカンファースルホン酸塩及びその製造方法 | |
JP4287752B2 (ja) | アムロジピンニコチネート及びその製造方法 | |
CA2433193C (en) | Amide derivative of amlodipine | |
KR100841409B1 (ko) | 암로디핀 겐티세이트 염과 이의 제조방법 | |
CA2433190C (en) | Amlodipine hemimaleate | |
EP1309558A1 (en) | Aspartate derivative of amlodipine as calcium channel antagonist | |
JP4319491B2 (ja) | アムロジピンの有機酸塩 | |
US7335380B2 (en) | Amlodipine free base | |
JP5017274B2 (ja) | S−オメプラゾールストロンチウム塩またはその水和物、その製造方法、及びこれを含む医薬組成物 | |
JP5235890B2 (ja) | 結晶性s−(−)−アムロジピンアジピン酸塩無水物およびその製造方法 | |
CZ12613U1 (cs) | Chemická sloučenina amlodipinaspartát a farmaceutický prostředek | |
SI21066A2 (sl) | Amlodipin fumarat | |
US20070004783A1 (en) | Crystalline forms of amlodipine maleate | |
CZ12615U1 (cs) | Směsná sůl amlodipinfumarátu, farmaceutický prostředek, a použití | |
SI21121A (sl) | Prosta baza amlodipina |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20081104 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090203 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090428 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090527 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120605 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4319148 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130605 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130605 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |