DK156398B - N-(4,4-Diheteroaryl-3-butenyl-substituted)azacyclic carboxylic acid derivatives - Google Patents
N-(4,4-Diheteroaryl-3-butenyl-substituted)azacyclic carboxylic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- DK156398B DK156398B DK100887A DK100887A DK156398B DK 156398 B DK156398 B DK 156398B DK 100887 A DK100887 A DK 100887A DK 100887 A DK100887 A DK 100887A DK 156398 B DK156398 B DK 156398B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- enyl
- acid
- compounds
- substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Description
DK 156398 B
Den foreliggende opfindelse angâr hidtil ukendte
N-(4,4-dihetero-aryl-3-butenyl-substituerede) azacykliske carboxyl-syrederivater med den almene formel I
5 R1-C=CH-CH2-CH2-R3 I (I) R2 1 2 hvori R og R er ens eller forskellige og hver betegner thienyl 10 eller pyrrolyl, idet hver kan være substitueret en, to eller tre 3 gange med halogen eller 1 avéré alkyl og R betegner 3-carboxypipéridin-1-yl, 3-carboxy-l,2,5,6-tetrahydropyrid-1-yl el1er 3- carboxymethylpyrrolidin-l-yl, eller syreaddtionssalte deraf.
Indenfor det sidste tiâr er der blevet udf0rt en intensiv 15 pharmakologisk undersogelse vedr0rende Y-arninosnwrsyre (i det efter- f0lgende betegnet GABA), en neurotransmitter i centralnervesystemet.
For0get GABA1 ergisk aktivitet er anvendelig ved behandling af angst, epilepsi og muskel- og bevægelsesforstyrrelser. Ydermere kan disse forbindelser anvendes som sedativer.
20 I US patentskrift nr. 4 383 999 (Smithkline Beckrnann
Corporation) er der beskrevet nogle derivater N-(4-phenylbuten-3-yl) azaheterocykliske carboxylsyrer, som ydermere har bl.a. phenyl,
4- fluorphenyl, cyclohexyl eller thienyl i 4-stillingen. Det er heri angivet, at forbindelserne er anvendelige som inhibitorer for GABA
25 -optagelse.
If0lge J. Pharm. Exp. Therap. 228 (1984), 109 ff er N-(4,4-di phenyl-3-butenyl) nipecotinsyre (betegnet SK&F 89976A), N-(4,4-diphenyl-3-butenyl) guvacin (betegnet SK&F 100330A) N-(4,4-diphenyl-3-butenyl)-p>-homoprolin (betegnet SK&F 100561) og 30 N-(4-phenyl-4-(2-thienyl)-3-butenyl ) nipecotinsyre (betegnet SK&F 100604J) aktive inhibitorer for GABA-optagelse.
Det har nu vist si g, at de hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I angivet i nedenstâende krav 1 ogsâ udviser hæmmende egenskaber med hensyn til GABA-optagelse og ud0ver nyttige 35 pharmakologiske virkninger pâ centralnervesystemet, d.v.s. en selektiv for0gelse af GABA aktiviteten. Det har overraskende vist sig, at disse virkninger er storre end virkningen af de kendte ...... 2
DK 156398 B
forbindelser.
Forbindelser med formlen î kan anvendes til behandling af f.eks. smerte, angst, epilepsi, visse muskel- og bevægelsesforstyrrelser, andre neurologiske forstyrrelser og som 5 sedativer og hypnotika.
Udtrykket thienyl betegner 2-thienyl eller 3-thienyl og udtrykket pyrrolyl betegner 2-pyrrolyl eller 3-pyrrolyl. Halogen er fortrinsvis chlor, brom eller fluor. Den 1 avéré alkylgruppe indeholder mindre end 8 carbonatomer og fortrinsvis mindre end 5 10 carbonatomer og nogle særligt fortrukne alkylgrupper er methyl og ethyl. Eksempler pâ foretrukne substituenter R og R er 3-methylthienyl» 4-methylthienyl og N-methylpyrrolyl.
Forbindelser med formlen I er f.eks.: N-(4,4-di(thien-2-yl)but-3-enylJnipecotinsyre, 15 N-(4,4-di(thien-3-yl)but-3-enyl)nipecotinsyre, N-(4-(5-chlorthien-2-yl)-4-(thien-2-yl)but-3-enyl)nipecotinsyre, N-(4,4-di(5-methy1pyrrol-2-yl)but-3-eny1)ni pecoti nsyre, N-(4,4-di(thien-2-yl)but-3-enyl)guvacin, N-(4,4-di(thien-3-yl)but-3-enyl)guvacin, 20 N-(4,4-di(thien-2-yl)but-3-enyl)-£-homoprolin, N-(4,4-di(thien-3-yl)but-3-enyl)-£-homoprolin, N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)guvacin, N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)nipecotinsyre, N-(4,4-di (3-methylthien-2-yl )but-3-enyl )-f*-homoprolin, 25 N-(4-(3-methylthien-2-yl)-4-(thien-2-yl)but-3-enyl)-guvacin, N-(4-(3-methylthien-2-yl)-4-(thien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotinsyre, N-(4-(3-methylthi en-2-yl)-4-(thi en-2-y1)but-3-eny1)-β-homoprolin, N-(4-(N-methyl-pyrrol-2-yl)-4-(thi en-2-yl)but-3-enyl)-guvaci n, N-(4-N-methyl-pyrrol-2-yl)-4-(thi en-2-yl)but-3-eny1)-ni pecoti nsyre, 30 N-(4-(N-methyl-pyrrol-2-yl)-4-(thien-2-yl)but-3-enyl)-p-homoprolin, N-(4,4-di(N-methyl-pyrro]-2-yl)but-3-enyl)guvacin, N-(4,4-di(N-methyl-pyrrol-2-yl)but-3-enyl)nipecotinsyre, N-(4,4-di(N-methyl-pyrrol-2-yl)but-3-enyl)-(î-homoprolin, N-(4-(3-brom-thi en-2-yl)-4-(thi en-2-yl)but-3-enyl)-ni pecoti nsyre 35 eller syreadditionssalte deraf.
Forbindelser med formlen I kan eksistere som geometriske og optiske isomerer og aile isomerer og blandinger deraf er omfattet af 3
DK 156398 B
opfindelsen. Isomererne kan adskilles ved standardrnetoder sâsom chromatografiske metoder eller ved fraktioneret krystallisation.
En udferelsesform for forbindelserne ifelge opfindelsen er ikke-toksiske pharmaceutisk acceptable syreadditionssalte af 5 forbindelser med formlen I. Sâdanne forbindelser omfatter salte afledt af uorganiske eller organiske syrer sâsom saltsyre, brombrintesyre, svolvsyre, phosphorsyre, eddikesyre, mælkesyre, maleinsyre og phthalsyre.
Forbindelser med formlen I kan fremstilles ved N-alkylering 10 af en forbindelse med den almene formel II
H-R'3 (II) 3 3 hvor R' har samme betydning som ovennævnte R med det forbehold, at 15 carboxygruppen er beskyttet ( f.eks. som en estergruppe) med en
forbindelse med den almene formel III
R^CH-CHg-CHgX
I (III) 20 R2 1 2 hvori R og R har den i krav 1 angivne betydning og X betegner halogen. Denne reaktion kan udfores i et inert oplesningsmiddel under tilstedeværelse af f.eks. et alkalimetalcarbonat, sâsom 25 kaliumcarbonat, ved tilbagesvalingstemperatur eller en 1 avéré temperatur i fra ca. 8 ti 1 24 timer. Opl0sningsmidlet kan hensigtsmæssigt være en al kohol, acetone eller Ν,Ν-dimethylformamid. Derefter kan forbindelser med formlen I fremstilles ved hydrolyse af den dannede ester, f.eks. ved at tilbagesvale en blanding af en 30 vandig natriumhydroxidoplesning og en al kohol, sâsom methanol eller éthanol i fra ca. 1 ti1 4 timer.
Forbindelser med formlen III kan fremstilles ved at omsætte de tilsvarende disubstituerede ketoner med den almene formel V
35 R^CO-R2 (V) 1 2 hvori R og R hver har den ovenfor angivne betydning med et Grignard 4
DK 156398 B
reagens, d.v.s. cyclopropylmagnesiumbromid efterfulgt af en ringâbning og en dehydratisering af det som mellemprodukt dannede carbinoldérivât ved behandling med hydrogenbromid i eddikesyre.
Forbindelser med formlen I er nyttige som f0lge af, at de er δ i besiddelse af en pharmakologisk aktivitet i mennesker. Specielt er forbindelser med formlen I anvendelige som inhibitorer af GABA-optagelse.
For ovennævnte indikationer vil dosis variere afhængig af den anvendte forbindelse med formlen I, afhængig af administationsmetoden 10 og den onskede terapi. Generelt set opnâs der imidlertid tilfredsstillende resultater med en dosis pâ fra ca. 15 mg til ca. 2 g af forbindelser med formlen I, hensigtsmæssigt indgivet fra 1-5 gange om dagen, eventuelt i langtidsvirkende form. Almindeligvis omfatter dosisformer, som er egnet til oral administration, fra ca.
15 25 mg til ca. 1 g af forbindelserne med formlen I sammenblandet med en pharmaceutisk bærer eller et fortyndingsmiddel. I disse niveauer er der ikke blevet observeret toksiske virkninger.
Forbindelserne med formlen I kan administreres i form af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionsalt. Sâdanne syreadditionssalt-20 former udviser omtrent samme grad af aktivitet som de frie baseformer.
Opfindelsen angâr ogsâ pharmaceutiske præparater omfattende en forbindelse med formlen I eller et pharmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og almindeligvis indeholder sâdanne 25 præparater ogsâ en pharmaceutisk bærer eller fortyndingsmiddel. Præparaterne ifolge opfindelsen kan fremstilles ved kendte metoder, sâledes at de fremkommer i kendte former, f.eks. som kapsler eller tabletter.
Den anvendte pharmaceutiske bærer kan være en kendt fast 30 eller væskeformig bærer. Eksempler pâ faste bærere er laktose, terra alba, sucrose, talkum, gélatine, agar, pektin, acacia, magnesiumstearat og stearinsyre. Eksempler pâ væskeformige bærere er sirup, jordn0ddeolie, olivenolie og vand. Bæreren eller fortyndingsmidlet kan ogsâ indeholde et i og for si g kendt 35 tidsforsinkende materiale, sâsom glycerylmonostearat eller glyceryl-distearat enten alene eller sammenblandet med voks.
Sâfremt der anvendes en fast bærer til oral administration 5
DK 156398 B
kan præparatet tabletteres, anbringes i en hârd gelatinekapsel i pulver- eller pelletform eller i forrn af en troche eller pastil. Mængden af fast bærer kan variere indenfor vide grænser, men vil almindeligvis være fra ca. 25 mg til ca. 1 g. Hvis der anvendes en 5 væskeformig bærer kan præparatet foreligge i form af en sirup, émulsion, bl0d gelatinekapsel eller steril injicerbar væske, sâsom en vandig eller ikke-vandig væskesuspension.
De pharrnaceutiske præparater if pige opfindelsen kan fremstilles under anvendelse af kendte metoder indenfor den 10 pharrnaceutiske industri, hvorved bestanddelene sammenblandes, granuleres og sarnmenpresses eller pâ forskellig mâde blandes og oplpses, sorn det er hensigtsmæssigt for at opnâ det pnskede slutprodukt.
Administrationsmetoden kan være en hvilken som helst metode, 15 som pâ effektiv mâde fprer det aktive stof til det passende eller pnskede sted, sâsom oral eller parentéral admini station, idet den orale metode foretrækkes.
Fremgangsmâden til fremstilling af forbindelser rned formlen I og præparater indeholdende disse vil blive beskrevet nærmere i 20 efterfplgende eksempler. Eksempel 1-11 illustrerer frernstillingen af forbindelser med formlen I og eksempel 12 og 13 illustrerer frernstillingen af præparater indeholdende en forbindelse med formlen I.
25 EKSEMPEL 1 a) Til en suspension af 1,3 g magnésium i 20 ml vandfri tetrahydrofuran, sattes 8,0 g cyclopropylbromid i 15 ml vandfri tetrahydrofuran under nitrogen.
30 Reaktionsblandingen holdtes under tilbagesvaling i 1 time og afkpledes derpâ til omgivelsernes temperatur. Til reaktionsblandingen sattes drâbevis 5,4 g di(thien-2-yl)keton oplpst i 15 ml vandfri tetrahydrofuran. Efter tilbagesvaling i 30 minutter bratkpledes reaktionsblandingen og 35 ml koncentreret ammoniumchloridoplpsning 35 til sattes forsigtigt. Til den dannede blanding sattes 50 ml vand og suspensionen ekstraheredes to gange med 50 ml ether.
Etherekstrakterne vaskedes med vand, torredes og inddampedes til 6
DK 156398 B
dannelse af 7,6 g af en olie.
Det râ produkt oplpstes i 60 ml eddikesyre og en blanding af 30 ml eddikesyre og 15 ml 48% brombrintesyre tilsattes ved 5°C. Blandingen omrprtes i 30 minutter og hældtes derpâ i 300 ml vand. Den 5 dannede émulsion ekstraheredes to gange med 100 ml ether. Etherekstrakterne vaskedes med vand, t0rredes og inddampedes til dannelse af 8,5 g af en olie.
Ud fra denne olie fremstilledes ved fraktioneret destination i vakuum 5,2 g 4,4-di(thien-2-yl)but-3-enylbromid med et kogepunkt 10 (kp.) pâ 137°C (0,05 mm Hg).
b) En suspension af 5,0 g 4,4-di(thien-2-yl)but-3-enylbromid, 3,4 g nipecotinsyreethylester og 3,3 g kaliumcarbonat i 150 ml t0r acetone holdtes under tilbagesvaling i 15 timer. Reaktionsblandingen inddampedes og efter tilsætning af 30 ml vand ekstraheredes den 15 dannede opl0sning to gange med 50 ml ethylacetat. Ethylacetatekstrakterne t0rredes og inddampedes under dannelse af 7,3 g af en olie. Ved s0jlechromatografi pâ silicagel under anvendelse af methanol som eluent, isoleredes N-(4,4-di(thien-2-yl)but-3-enyl)-ni pecoti nsyreethylester.
20 5,3 g af denne forbindelse opl0stes i 100 ml éthanol og der tilsattes 200 ml af en 8 N natriumhydroxidoplpsning. Blandingen opvarmedes til tilbagesvaling i 1 time, afk0ledes og syrnedes ved tilsætning af 10% saltsyre. Den dannede oplosning inddampedes og 100 ml vand sattes til inddampningsresten. Den dannede syreopl0sning 25 ekstraheredes med ethylacetat og den t0rrede ekstrakt inddampedes til dannelse af N-(4,4-di(thien-2-yl)buten-3-yl)nipecotinsyre, som efter udkrystallisation fra ethylacetat havde et smeltepunkt pâ 62-64°C (dekomponering).
30 ' EKSEMPEL 2
En oplosning af 34 ml n-butyllithium i 30 ml vandfri ether afk0ledes til -65°C under nitrogen og 5,3 ml 3-bromthiophen i 10 ml vandfri ether tilsattes drâbevis over et tidsrum pâ 10 minutter.
35 Reaktionsblandingen omrprtes ved -65°C i 1 tirne og 2,7 ml ethyl- 4-brombutyrat i 10 ml vandfri ether tilsattes langsomt.
Reaktionsblandingen omrprtes i 4 timer, medens temperaturen steg til 7
DK 156398 B
-20°C. Der tilsattes 20 ml vand og blandingen omrcrtes i 5 minutter, hvorefter det vandige 1ag fjernedes. Ether!aget vaskedes med 20 ml vand og de kombinerede vandige faser ekstraheredes med 50 ml ether.
De kombinerede organiske faser t0rredes over vandfri natriumsulfat og 5 der dannedes efter inddampning 9 g l-brom-4,4-di(3-methylthien-2-yl) but-3-en som en olie. Denne forbindelse anvendtes uden yderligere rensning til kobling med ethylnipecolat ved fremgangsmâden if0lge b) i eksempel 1, hvorved der dannedes N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-en)ni pecoti nsyrehydroch1ori d.
10 = 0,38 (MeOH, silicagel) EKSEMPLER 3-11 15 Forbindelserne med formlen I, som er nævnt i nedenstâende tabel I, fremstilledes ved en metode, som er analog med metoden, der er beskrevet i eksempel 1 (metode A) og eksempel 2 (metode B).
20 25 30 35
8 DK 156398 B
CO CO O CM CO CO CM
• CO CO ^ CO CO CO CU
Q. I I I I I I I -Γ- E O ONSOO't'tCOr-
100 (ÛNUI'ÎOOOO’ÎN O
CO
(U
O) O) d) (U (U (U Ό
E E E S- E E C O
>>>>>> >> >5 >> T- -P
COIOCO 10 (O CO ι— CL)
czccr cr cco E
Ί— *1— -I— Ί— *1— ·!— E
+J .p 4-1 -SE' 4-> SX +J +-> CL 10 οοο·<-ο·γ-οοο m ουυουοοοε -p (U(Ud)CC3(U<acUd)0 Ό ααα> α> aar c CO -r- «r— *i— Ο ·γ— Ο ·ι— ί— I O) oc ccccnccnccca > c
(O
E
>5 Q)
CM CL
I E
sr a) 0) co <— -r- ,— i— r— i— i— .— >, JE ι— 0)
Co >> 1>5 >> Ιο C5*» ) :P 1)0 I I I 1 I 1 CM I— I d) CM CM CM CM CM CM I C*> CM Ό
I I I I I I r— JO I C
C C SX C SX £= O -P C eu
0)0)0)0)0)0)S-0)0) E
*i— «r— «r— «i— -r- ·»— S- E *·— CU
jxjxjxx:jxx:>>ix: -p
4J4J+J4J+J+JQ.«d-4-> CO
I— i— i— «— r— i— i— I !— O) S- jxxcjxxcxijxjxojx +J+->+J+J+J+J+J|— +-> eu— cueucueueucuoixceu x> >—
EEEEEEEOE O
CM I I I t I I 1 I I -r- 3Z
oc cj-cnLncncooozcnco — co ο ί α) <a -Γ- e
1— O) O
>5 X) I O xc
CM +j O
l O) O
C E E
O) X)
i— '1— CO
>, jx eux: >>>>>,>) l -P +i
I I I I CM I— XI E
CM CM CM CM I >5 C Π3 i i i r— x: O) > CCEC O -P >
0)0)0)01 ECU CE
«j— -r— «i— ’i— E E CO 0) jx x: jx jx ι— i— >, ι <— <o -P-P-P-P >, >, Q- ^ >î r— r— t— t— r— i— l I T— t I I— eu >,>,>)>! CCI CM >, E CM X) je x: je x: i ι x: Ο i en sx +J+J+J+J e C -P i— C O v- eucucueueueueuxceu jx
E E E E ·Γ- T- E O t- CO E
— ι ι ι i je x: ι i x: o ce ^cncoco-p-pscLn-p ι 4- lo eu xi eu qj C ι- Ε ι-
Ο) Τι— -P
Q. CO
r- eu E E
CL O) Q)
_J E co E
uj eu co'ctiovor^cocno·— pc 4- CÛ CO ι— — Cl) < oc eu
(— UJ (—c Q
9
DK 156398 B
EKSEMPEL 12
Fremstilling af kapsler_
Bestanddele_rng pr. kapsel 5 N-(454-di(thien-2-yl)but-3-enyl)nipecotinsyre 125
Magnesiumstearat 2
Laktose ___ 200_
Ovennævnte bestanddele blandes grundigt o:g anbringes i harde 10 gelatinekapsler. Sâdanne kapsler administreres oralt til personer, som har behov for behandling i fra 1 - 5 gange om dagen for at for0ge centralnervesystemets GABA1 ergiske aktivitet.
EKSEMPEL 13 15
Fremstilling af tabletter_
Bestanddele_mg pr. tablet N-(4,4-di(thien-2-yl)but-3-enyl)nipecotinsyre 200
Majsstivelse 45 20 Polyvinylpyrrolidon 12
Magnesiumstearat_._1_
Fprstnævnte forbindelse blandes rned 2/3 af majsstivelsen og der foretages en granulering. De opnâede granuler terres, blandes med 25 de resterende bestanddele og sammenpresses til tabletter.
De sâledes dannede kapsler eller tabletter administreres oralt.
Pharmakologisk prave 30 GABA-optagelsen mal tes i det væsentli ge som beskrevet af
Fjalland (Acta Pharmacol. et toxicol. (1978), 42, 73 - 76) under anvendelse af 25 mM 3H-GABA som substrat. De opnâede resultater fremgâr af fplgende tabel: 35 10
DK 156398 B
Forbindelse______ΙΟ^(ηΜ) SKF 100330 A 380 N-( 4,4-di (3-tnethylthien-2-yl )buten-3-yl)-nipecotinsyre, HCl 90 5 N-(4-(thî en-2-yl)-4-(3-methy1thi en-2-yl)- buten-3-yl)- P-homoprolin9 HCl 70 N-(434-di (N-rnethylpyrrol-2-yl )buten-3-yl )-nipecotinsyre, HCl . 60 N-(4-(thien-2-yl )-4-(3-niethylthien-2-yl Ι-ΙΟ buten-3-ylInipecotinsyre, HCl 110
De opnâede værdier er middelvsrdier hidrprende fra 2 separate forsgg under anvendelse af 3 - 5 forskellige koncentrationer af pr0veforbindelsen.
15
En række yderligere forbindelser i f0l ge opfindelsen saramenlignedes rned forskellige beslægtede forbindelser heraf en række kendie forbindelser. De opnâede resultater fremgâr af f0lgende tabel 20 25 30 { \ 35 V/
u DK 156398 B
·—> o
' r—I
2! r—) e ^
·— U3 OO
< 3 NN>tNN^(JllûlO in O miflMNOJNlÛfflÎ 00 O *—*
h—I
a) eu a) eu <u ai a) s-s- e e e e e e e >0 >3 *<— >0 >0 *<— >0 >ï >> v) <0 1— t/itoi— σι oo σι CE O E E O £ E £ *1— *i— S- !— *r- S- *1— *1— "r-
P-PEO.-P-PQ--P-P -P
00 ·>- OOOOOO O
ouoeuoEoo υ φφφοφφοφφ φ
Q. CL > -C Q. CL -E Q. Q- CL
00 ·γ- T- 3 I -I— ·<— I -I— ·!— το; C C σι OQ. C C CQ^ C C -Γ-5 C
00 O ?5
OC CO
I o K
CM O 2 31 --1 2
O I— CO
1— l >î 1— r— r—- LL.
ÜJCM I >>>>>> r— Xi — -O 33 CM I I I >) t/0 ·£
(T3 Ο I N N IM I VI
|— I 1— I 1 I CM ·*> X O £ c £ 1 en jj' o s- a> a> ω e σι 0 II CM E -r- -r- ·ι— φ CD 2?
O - OC I— >> r— I— .E.EJET- <- CH
1 >>Q.>ï>i+j+j+Jx: 00 « r-t I r— I I r— r— r— -P 00 2 OC CM>>CMCM>,>»>>0 00 00 1 _E I I _£_£_£ El— «- i— 00
£ -P E E-P+^-P O >0^- >>_T
φφφφφφφεε £*r
•I- E ·ι- !- E E E -Q <u · <D
CM -£ I .£ .C I I I l .C E JE .* CÉ -P^I-P-PCOCOCOCOQ-CQ.^ 4-5
c -P
ω = +j ω «3 -p r— i-i <0
>> ^ ^ >,>,>>>> r- OO
l CM..... 33 2 CM I CM CM CM CM CM I C3 i r— i i i i i CM -r— EOECEEEt ’f ΦΕΦΦΦΦΦΕ 03 •p* S- »f“ »r“ ·ι— «r- *r— d) p— i—i -C >> -C -C .C .C -C >> -P Q. +J 4^ ·Ρ *P -P r ir- *-
r— r- i— i— i— i— i— f> N Q) CJ
Ο l CX I—
Γ Γ Γ Γ £ £ Γ ε E E >> E
+J-P-P-P-P-P-P o a) a; e φ φφφφφφφε·γ-οιφ(λ E E E S E E E Λ r ü X -¾ t—I I I I I I I I I +J QJ Q. 0) û£ oozIrocMooooooco* »—' * "* Φ V) Φ T3
E
'Γ ΟΟ
E
O E OI
la- E i-h| cm| col rfl LOI co| M col cnl r-i|
DK 156398 B
12
«3- CO
Ο CO
CsJ CvJ
O
CD
CO CNI
ai c s- ·<“ >5 I— 00 O c j_ *r- c a. 4J c •i- ο ο τ- υ ε υ υ ta ο ω ta > -C o. >
=3 I ·ι-O
σι cq. c σι
+J
ta 00
+J
i.
o en i— en tu «a- en _Q ï—i f.
ta ^ i— i— co (— ~ >> >, oo
i—1 I I CO
N N *« r— r— un i i «a· >> >) » c c c c *a- eu tu (U eu -f— -1— S-
J= JC · JZ JZ C
Q. Q. S- +-> +j C 4-> c +j <u c +-> tu ta 4-> Q.
ta Q. 00 =>
CO
zd ta S~ 4- <
O ·—I -P
co *σ CO r— C · O tu eu S- i— O r— Q. i— i— φ >i i-i >> ε >i >> co c c tu c c ai i— 0 Ll O td U φ eu -E Ni .C DJ .C -C DJ X)
Q. 00 CL tu Q. Q. ·!“ C
K —' * —· * * ^ ·>-
JD
ί ο ip tu υ c tu s- tu 0- tu
Di >—(| cvjj col «a-l »—1| <·η| I-<| i—ί| 4t
Claims (5)
1. N-(4,4~dihetero-aryl-3-butenyl-substituerede) azacykliske carboxylsyrederivater kendetegnet ved, at de har den almene formel I
5 R^C^CH-CHg-CHg-R3 (I) R2 1 2 hvori R og R er ens eller forskellige og hver betegner thienyl, 10 eller pyrrolyl, idet hver kan være substitueret en, to eller tre 3 gange rned halogen eller 1 avéré alkyl, og R betegner 3-carboxypiperidin-l-yl, 3-carboxy-l,2,5,6-tetrahydropyrid-l-yl eller 3-carboxymethyl-pyrrolidin-l-yl, eller syreadditionssalte deraf.
2. Derivater if0lge krav 1, kendetegnet ved, at 15 substituenterne er ch!or eller methyl.
3. Derivater if0lge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at R^ og 2 R hver er thienyl, sorti eventuelt er substitueret med 1 avéré alkyl.
4. Pharmaceutisk préparât kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse med formlen I som angivet i et af-de foregâende krav.
5. Préparât ifolge krav 4, kendetegnet ved, at det indeholder fra ca. 25 mg til ca. 1 g af forbindelsen med formlen I. 25 30 35
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK100887A DK156398C (da) | 1985-06-26 | 1987-02-26 | N-(4,4-Diheteroaryl-3-butenyl-substituted)azacyclic carboxylic acid derivatives |
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK288385A DK288385D0 (da) | 1985-06-26 | 1985-06-26 | Aminosyrederivater |
DK288385 | 1985-06-26 | ||
DK8600076 | 1986-06-26 | ||
PCT/DK1986/000076 WO1987000171A1 (en) | 1985-06-26 | 1986-06-26 | Amino acid derivatives |
DK100887 | 1987-02-26 | ||
DK100887A DK156398C (da) | 1985-06-26 | 1987-02-26 | N-(4,4-Diheteroaryl-3-butenyl-substituted)azacyclic carboxylic acid derivatives |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK100887A DK100887A (da) | 1987-02-26 |
DK100887D0 DK100887D0 (da) | 1987-02-26 |
DK156398B true DK156398B (da) | 1989-08-14 |
DK156398C DK156398C (da) | 1990-01-08 |
Family
ID=8116767
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK288385A DK288385D0 (da) | 1985-06-26 | 1985-06-26 | Aminosyrederivater |
DK100887A DK156398C (da) | 1985-06-26 | 1987-02-26 | N-(4,4-Diheteroaryl-3-butenyl-substituted)azacyclic carboxylic acid derivatives |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK288385A DK288385D0 (da) | 1985-06-26 | 1985-06-26 | Aminosyrederivater |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5010090A (da) |
EP (1) | EP0236342B1 (da) |
JP (1) | JPH07103116B2 (da) |
AT (1) | ATE67196T1 (da) |
AU (1) | AU599326B2 (da) |
CA (1) | CA1284503C (da) |
DK (2) | DK288385D0 (da) |
ES (1) | ES8800927A1 (da) |
FI (1) | FI89355C (da) |
GR (1) | GR861650B (da) |
IE (1) | IE59084B1 (da) |
LU (1) | LU90130I2 (da) |
NZ (1) | NZ216657A (da) |
PT (1) | PT82841B (da) |
WO (1) | WO1987000171A1 (da) |
ZA (1) | ZA864608B (da) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992017473A1 (en) * | 1991-04-02 | 1992-10-15 | Novo Nordisk A/S | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use |
WO1998005330A1 (en) * | 1996-07-31 | 1998-02-12 | Novo Nordisk A/S | Treatment of psychotic disorders |
Families Citing this family (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK704488D0 (da) * | 1988-12-19 | 1988-12-19 | Novo Industri As | Nye n-substituerede azaheterocykliske carboxylsyrer |
DK288385D0 (da) * | 1985-06-26 | 1985-06-26 | Novo Industri As | Aminosyrederivater |
DK588189D0 (da) * | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Novo Nordisk As | Nye heterocykliske carboxylsyrer |
SI0812318T1 (sl) * | 1995-02-28 | 2006-06-30 | Lundbeck & Co As H | Spojine 4-aminotetrahidrobenzisoksazola ali -izotiazola |
US5962449A (en) | 1995-04-07 | 1999-10-05 | Novo Nordisk A/S | Tricyclic compounds in treating hyperalgesic conditions and NIDDM |
MX9708394A (es) * | 1995-05-05 | 1998-02-28 | Novo Nordisk As | Composicion farmaceutica que contiene clorhidrato de tiagabina y el proceso para su preparacion. |
US6191165B1 (en) | 1996-05-31 | 2001-02-20 | Allelix Neuroscience Inc. | Pharmaceutical for treatment of neurological and neuropsychiatric disorders |
UA52661C2 (uk) * | 1996-06-14 | 2003-01-15 | Ново Нордіск А/С | Безводна кристалічна форма гідрохлориду r(-)-n-(4,4-ди(3-метилтієн-2-іл)бут-3-еніл) ніпекотинової кислоти |
US5958951A (en) * | 1996-06-14 | 1999-09-28 | Novo Nordiskials | Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride |
IE970588A1 (en) | 1997-08-01 | 2000-08-23 | Elan Corp Plc | Controlled release pharmaceutical compositions containing tiagabine |
JP2001511450A (ja) * | 1997-08-01 | 2001-08-14 | エラン コーポレーシヨン ピーエルシー | チアガビンを含有する制御放出性の医薬組成物 |
US6288083B1 (en) * | 1998-09-04 | 2001-09-11 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
US6503926B2 (en) * | 1998-09-04 | 2003-01-07 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
DE19840611A1 (de) * | 1998-09-05 | 2000-03-09 | Klaus Wanner | GABA-uptake-Inhibitoren mit Pyrrolidinstruktur |
EP1142584A4 (en) * | 1999-01-12 | 2003-04-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF COMMON URBANISM AND URINE CONTINENCE |
US6872734B2 (en) | 2000-10-20 | 2005-03-29 | Abbott Laboratories | Use of tiagabine for treatment of diabetic neuropathy and migraine |
EA200300432A1 (ru) | 2000-11-30 | 2003-10-30 | Пфайзер Продактс Инк. | Комбинация гамк-агонистов и ингибиторов сорбитолдегидрогеназы |
MXPA03004871A (es) * | 2000-11-30 | 2003-08-19 | Pfizer Prod Inc | Combinacion de agonistas de gaba e inhibidores de aldosa-reductasa. |
NZ527695A (en) | 2001-02-16 | 2005-05-27 | Allelix Neuroscience Inc | GlyT-1 inhibitors |
EP2316468A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
CN1382441A (zh) * | 2002-05-21 | 2002-12-04 | 中国科学院上海生命科学研究院 | γ-氨基丁酸转运蛋白抑制剂在制备镇痛药物中的应用 |
WO2004100992A2 (en) * | 2003-05-16 | 2004-11-25 | Pfizer Products Inc. | Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with gaba modulators, anticonvulsants or benzodiazapines |
PT1691811E (pt) | 2003-12-11 | 2014-10-30 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Combinação de um sedativo e de um modulador de neurotransmissores e métodos para melhorar a qualidade do sono e tratamento da depressão |
WO2005122698A2 (en) * | 2003-12-24 | 2005-12-29 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Novel stable polymorphic forms of tiagabine hydrochloride |
CN1314684C (zh) * | 2003-12-24 | 2007-05-09 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 噻加宾及其消旋体和s-构型的合成方法及其无定形粉末的制法 |
EP1737466A1 (en) * | 2004-01-29 | 2007-01-03 | Pfizer Products Inc. | COMBINATION OF y-AMINOBUTYRIC ACID MODULATORS AND 5-HT-1b RECEPTOR ANTAGONISTS |
WO2005092886A1 (en) * | 2004-03-29 | 2005-10-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of amorphous form of tiagabine |
WO2006013550A2 (en) * | 2004-08-04 | 2006-02-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for preparation of piperidine carboxylic acid |
EP2258357A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
EP2275095A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-08-17 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
EP2377530A3 (en) | 2005-10-21 | 2012-06-20 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
EP2314289A1 (en) | 2005-10-31 | 2011-04-27 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
CA2651862A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
WO2007134136A2 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
US20080051435A1 (en) * | 2006-08-18 | 2008-02-28 | Cephalon, Inc. | Crystalline and amorphous forms of tiagabine |
US20080064727A1 (en) * | 2006-08-18 | 2008-03-13 | Cephalon, Inc. | Crystalline forms of tiagabine hydrochloride |
JP2010502722A (ja) | 2006-09-08 | 2010-01-28 | ブレインセルス,インコーポレイティド | 4−アシルアミノピリジン誘導体を含む組み合わせ |
US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
US20090082401A1 (en) * | 2007-09-25 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched tiagabine |
WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
CN101857591B (zh) * | 2009-04-09 | 2013-06-05 | 北京京卫燕康药物研究所有限公司 | 盐酸噻加宾晶型及其制备方法 |
CN102070624B (zh) * | 2011-01-25 | 2013-04-10 | 赵学清 | 一种盐酸噻加宾的合成方法及无水盐酸噻加宾的制备方法 |
CN102827152B (zh) * | 2012-09-17 | 2014-11-05 | 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 | 噻加宾的制备方法及其前体化合物 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4383999A (en) * | 1981-05-26 | 1983-05-17 | Smithkline Beckman Corporation | Inhibition of GABA uptake by N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and their esters |
US4514414A (en) * | 1982-10-25 | 1985-04-30 | Smithkline Beckman Corporation | N-Substituted pyrrolidineacetic acids and their esters |
DK288385D0 (da) * | 1985-06-26 | 1985-06-26 | Novo Industri As | Aminosyrederivater |
DE3787657T2 (de) * | 1986-01-07 | 1994-02-03 | Novo Ind A S Bagsvaerd | Aminosäure-Derivate. |
-
1985
- 1985-06-26 DK DK288385A patent/DK288385D0/da not_active Application Discontinuation
-
1986
- 1986-06-20 ZA ZA864608A patent/ZA864608B/xx unknown
- 1986-06-24 CA CA000512333A patent/CA1284503C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-25 GR GR861650A patent/GR861650B/el unknown
- 1986-06-25 ES ES556659A patent/ES8800927A1/es not_active Expired
- 1986-06-25 NZ NZ216657A patent/NZ216657A/xx unknown
- 1986-06-25 PT PT82841A patent/PT82841B/pt unknown
- 1986-06-25 IE IE170286A patent/IE59084B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-06-26 AU AU61336/86A patent/AU599326B2/en not_active Expired
- 1986-06-26 EP EP86904114A patent/EP0236342B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-26 JP JP61503845A patent/JPH07103116B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-26 AT AT86904114T patent/ATE67196T1/de active
- 1986-06-26 WO PCT/DK1986/000076 patent/WO1987000171A1/en active IP Right Grant
-
1987
- 1987-02-25 FI FI870810A patent/FI89355C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-02-26 DK DK100887A patent/DK156398C/da not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-10-07 US US07/254,557 patent/US5010090A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-08-29 LU LU90130C patent/LU90130I2/fr unknown
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992017473A1 (en) * | 1991-04-02 | 1992-10-15 | Novo Nordisk A/S | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use |
WO1998005330A1 (en) * | 1996-07-31 | 1998-02-12 | Novo Nordisk A/S | Treatment of psychotic disorders |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0236342A1 (en) | 1987-09-16 |
AU599326B2 (en) | 1990-07-19 |
JPS62503172A (ja) | 1987-12-17 |
ES8800927A1 (es) | 1987-12-01 |
FI870810A0 (fi) | 1987-02-25 |
ES556659A0 (es) | 1987-12-01 |
ATE67196T1 (de) | 1991-09-15 |
DK156398C (da) | 1990-01-08 |
PT82841B (pt) | 1989-01-17 |
CA1284503C (en) | 1991-05-28 |
IE861702L (en) | 1986-12-26 |
EP0236342B1 (en) | 1991-09-11 |
IE59084B1 (en) | 1994-01-12 |
ZA864608B (en) | 1987-02-25 |
JPH07103116B2 (ja) | 1995-11-08 |
LU90130I2 (fr) | 1997-10-24 |
DK100887A (da) | 1987-02-26 |
FI870810A (fi) | 1987-02-25 |
AU6133686A (en) | 1987-01-30 |
FI89355C (fi) | 1993-09-27 |
GR861650B (en) | 1986-10-30 |
WO1987000171A1 (en) | 1987-01-15 |
US5010090A (en) | 1991-04-23 |
FI89355B (fi) | 1993-06-15 |
PT82841A (en) | 1986-07-01 |
DK288385D0 (da) | 1985-06-26 |
DK100887D0 (da) | 1987-02-26 |
NZ216657A (en) | 1989-10-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK156398B (da) | N-(4,4-Diheteroaryl-3-butenyl-substituted)azacyclic carboxylic acid derivatives | |
BR112020012457A2 (pt) | preparação de nicotina racêmica por reação de nicotinato de etila com n-vinilpirrolidona na presença de uma base de alcoolato e subsequentes etapas de processo | |
JPH10510554A (ja) | 置換されたベンジルアミノピペリジン化合物 | |
BR112020012458A2 (pt) | preparação de nicotina racêmica por reação de nicotinato de etila com n-vinilpirrolidona na presença de uma base de alcoolato e subsequentes etapas de processo | |
FI89481B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 1-aminobut-3-enfoereningar | |
JPH08502056A (ja) | 5−ht▲下4▼アンタゴニスト | |
JP6113275B2 (ja) | ベンゾジオキソール誘導体ならびにその調製方法および使用 | |
HU177531B (en) | Process for producing azabicyclohexanes | |
JP3266624B2 (ja) | スピロ橋かけ型および非橋かけ型複素環式化合物 | |
Clark et al. | Synthetic studies on the lithiated toluamide-imine cycloaddition route to (.+-.)-corydalic acid methyl ester | |
IE44069B1 (en) | Noroxymorphones | |
US7091357B2 (en) | Chain-modified pyridino-N substituted nicotine compounds for use in the treatment of CNS pathologies | |
FR2795727A1 (fr) | Nouveaux derives benzodioxanne imidazolines fluores, leur preparation et leurs applications en therapeutique | |
KR830001838B1 (ko) | 페닐-퀴놀리지딘의 제조방법 | |
CA1327805C (en) | Pilocarpine derivatives | |
WO1991007389A1 (en) | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and a pharmaceutical composition | |
NO168823B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-aminobut-3-en-forbindelser | |
RU2124512C1 (ru) | Гетероциклическое соединение в качестве антагонистов 5-нт4 - рецепторов, способ получения и фармацевтическая композиция | |
IE870022L (en) | 1,1,4-trisubstituted butenes | |
NO774155L (no) | Nye fenylderivater. | |
NO137389B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive benzomorfaner. | |
WO2001029002A1 (en) | Process for the preparation of 4-(fluorophenyl)piperidine esters | |
DK165292B (da) | 3-piperidincarboxylsyrer og 3-tetrahydropyridincarboxylsyrer, n-substituerede med alkylethere af oximer, samt farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUP | Patent expired |