JPS62503172A - アミノ酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ′　」曲 し川 本発明は、次の一慇式Ｉ： 〔式中、玉！及びＲ２は同じか又は異なり、そしてそれぞれはフラニル、チェニ ル、ピリジル又はピロリルを表わし、それらのそれぞれは１．２又は３個のハロ ゲン又は低級アルキルによって置換され得、そしてＲ３は３−カルボキシピペリ ジン−１−イル、３−カルボキシ−１，２，５，６−チトラヒドロビリドー１− イル又は３−カルボキシメチルピロリジン−１−イルを表わす〕の新規凡−（ブ テニル置換された）アザ複素環式カルボン酸又はその塩に関する。

１里（２）１景 過去１０年間、γ−アミノ酪酸（この後ＧＡＢＡと呼ぶ）（中枢神経系における 神経伝達物質）に関する集中的な薬理学的研究が起こなわれて来た。

増強されたＧＡＢＡのエルシック（ｅｒｇｉｃ）活性は、不安、癲規及び筋肉及 び運動の障害の治療に有用である。

アメリカ特許第４．３８３゜９９９号明細書（Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ　Ｂｅｃｋ ｍａｎＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）において、さらに特に、フェニル、４−フルオ ロフェニル、シクロヘキシル又はチェニルを４−位置に有するＮ−（４−フェニ ルブテン−３−イル）アザ複素環式カルボン酸のいくつかの誘導体を記載する。

その・化合物は、［；ＡＢＡ取込み抑制剤として有用であることが述べられてい る。

丈、　Ｐｈａｒｍ、　拡…肛鉦、、２２８　（１９８４）、１０９以下参照、に よれば、Ｎ−（４，４−ジフェニル−３−ブテニル）ニベコチン酸（ＳＫ　＆　 Ｆ８９９７６Ａ　と命名されている）、Ｎ−（４，４−ジフェニル−３−ブテニ ル）グバシン（ＳＫ　＆　Ｆ１００３３０Ａと命名されている）、Σ−（４，４ −ジフェニル−３−ブテニル）−β−ホモプロリン（ＳＫ　＆　Ｆ１００５６１ と命名されている）及びＮ−（４−フェニル−４−（２−チェニル）−３−ブテ ニル）ニペコチン酸（ＳＫ　＆　Ｆ１００６０４Ｊと命名されている）がＧＡＢ Ａ取込みの活性抑制剤である。

光皿食圧狙屋…皿 請求の範囲第１項に記載の一般式ｌの新規化合物は、ＧＡＢＡ取込みの抑制特性 を示し、そして中枢神経系に対する有用な薬理学的効果、すなわちＧＡＢＡ活性 の選択的強化をもたらすことが見出された。驚くべきことには、これらの効果は 、以前知られていた化合物の効果よりも卓越する。式Ｉの化合物は、たとえば痛 み、不安、ｍ濶、ある筋肉及び運動の障害、他の本発明のフラニルは、２−フラ ニル又は３−フラニルであり、チェニルは、２−チェニル又は３−チェニルであ す、ピリジルは２−ピリジル、３−ピリジル又は４−ピリジルであり、そしてピ ロリルは、２−ピロリル又は３−ピロリルである。さらに、ハロゲンは、好まし くはクロロ、ブロモ及びフルオロである。低級アルキル基は、８個よりも少ない 炭素原子、好ましくは５個よりも少ない炭素原子を含み、そして特に好ましいア ルキル基はメチル及びエチルである。好ましい置換％　Ｒｌ及び３２０例は、３ −メチルチェニル、４−メチルチェニル及びＮ−メチルピロリルである。

式■の化合物は、たとえば次のものである：Ｎ−（４，４−ジ（フラン−２−イ ル）ブドー３−エニル）ニペコチン酸、Ｎ−（４，４−ジ（フラン−３−イル） ブトージ（チェソー３−イル）ブドー３−エニル）ニペコチン酸、Ｎ−（４−（ ５−クロロチエン、−２−イル）　−４−（チェソー２−イル）ブドー３−エニ ル）ニペコチン酸、Ｎ−（４゜４−ジ（ピリド−３−イル）ブドー３−エニル） ニペコチン酸、Ｎ−（４，４−ジ（５−メチル−ピロール−２−イル）ブドー３ −エニル）ニベコチン酸、Ｎ−（４−（フラン−２−イル）−４−（チェソー２ −イル）ブドー３−エニル）ニペコチン酸、Ｎ−（４−（フラン−３−イル）− ４−（チェソー３−イル）ブドー３−エニル）ニペコチン酸、Ｎ−（４−（フラ ン−２−イル）−４−（チェソー３−イル）ブドー３−エニル）ニペコチン酸、 Ｎ−＜４−　（フラン−３−イル）−４−（チェソー２−イル）ブドー３−エニ ル）ニベコチン酸、Ｎ−（４，４−ジ（フラン−２−イル）ブドー３−エニル） グバシン、Ｎ−（４，４−ジ（フラン−３−イル）フ゛トー３−エニル）グバシ ン、Ｎ−（４，４−ジ（チェソー２−イル）ブドー３−エニル）グバシン、Ｎ− （４，４−ジ（チェソー３−イル）ブドー３−エニル）グバシン、Ｎ−（４゜４ −ジ（ピリド−４−イル）ブドー３−エニル）グツマシン、Ｎ−（４−（フラン −２−イル）−４−（チェソー２−イル）ブドー３−エニル）グバシン、Ｎ−（ ４−（フラン−３−イル）−４−（チェソー３−イル）ブドー３−エニル）グツ くシン、Ｎ−（４−（フラン−２−イル）−４−（チェソー３−イル）ブドー３ −エニル）グバシン、Ｎ−（４−（フラン−３−イル）−４−（チェソー２−イ ル）ブドー３−エニル）グバシン、Ｎ−（４，４−ジ（フラン−２−イル）フ゛ トー３−エニル）−β−ホモプロリン、Ｎ−（４，４−ジ（フラン−３−イル） ブドー３−エニル）−β−ホモプロリン、凡−（４，４−ジ（チェソー２−イル ）ブドー３−エニル）−β−２−イル）−４−（チェソー２−イル）ブドー３− エニル）−β−ホモプロリン、五−（４−（フラン−３−イル）−４−（チェソ ー３−イル）ブドー３−エニル）−β−ホモプロー（フラン−３−イル）−４− （チェソー２−イル）プトーメチルナエン−２−イル）ブドー３−エニル）クバ シン、Ｎ−−（４，４−ジ（３−メチルナエン−２−イル）ブドー３−−　（４ −（３−メチルナエン−２−イル）　−４−（チェソー２−イル）ブドー３−エ ニル）−グバシン、Ｎ−（４−（３−メチルチエンー２−イル）−４−（チェソ ー２−イル）ブト−３−エニル）−ニベコチン酸、Ｎ−（４−３（−メチルナエ ン−２−イル）　−４−（チェソー２−イル）ブドー３−エニル）−β−ホモプ ロリン、Σ−（４−（Ｎ−メチル−プロールー２−イル’）−４−（チェソー２ −イル）ブドー３−エニル）−グバシン、Ｎ−（４−（Ｎ−メチル−ピロール− ２−イル）　−４−（チェソー２−イル）ブドー３−エニル）−ニベコチン酸、 Ｎ−（４−（Ｎ−メチル−ピロール−２−イル）−４−（チェソー２−イル）ブ ドー３−エニル）−β−ホモプロリン、Ｎ−（４，４−ジ（Ｎ−メチル−ピロー ル−２−イル）ブドー３−エニル）グバシン、Ｎ−（４，４−シ（Ｎ−メチル− ピロール−２−イル）ブドー３−エニル）ニペコチン酸、Ｎ−（４，４−ジ（Σ −メチルーピロールー２−イル）ブドー３−エニル）−β−ホモプロリン、Ｎ− （４−（３−プロモーチェノ−２−イル）−４−（チェソー２−イル）ブト−３ −エニル）−ニペコチン酸、及ヒその塩。

弐Ｉの化合物は、幾何学的且つ光学的異性体として存在することができ、そして すべての異性体及びその混合物は本発明に含まれる。異性体は、標準方法、たと えばクロマトグラフィー技法又は分別結晶によって分離され得る。

本発明の１つの態様は、医薬的に許容できる、式Ｉの化合物の非毒性塩である。

塩は、無機又は有＠酸、たとえば塩酸、臭酸、硫酸、リン酸、酢酸、乳酸、マイ レン酸及びフタル酸から誘導されたものを包含する。さらに、塩は、カルボン酸 基の塩、たとえばナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩並びに 強塩基、たとえばトリエチルアミンとの塩を包含する。

弐Ｉの化合物は、次の一般式■ニ スチル基として）という条件により上のＲ３と同じ意味を有する〕の化合物と１ 次の一般式ｍ＝ 〔式中、Ｒ１及びＲ２は、請求の範囲第１項において定義された通りであり、そ してＸはハロゲンを表わす〕の化合物とをＮ−アルキル化することによって製造 され得る。この反応は、アルカリ金属の炭酸塩、たとえば炭酸カリウムの存在下 で不活性溶媒中において還流温度又はそれよりも低いおんど約８〜２４時間、行 なわれ得る。溶媒は、便利にはアルコール、アセトン又は−Ｎ、Ｎ−ジメチルホ ルムアミドであることができる。その後、式■の化合物は、得られたエステルの 加水分解によって、たとえば水酸化ナトリウム水溶液とアルコール、たとえばメ タノール又はエタノールとの混合物を約１〜４時間、還流することによって製造 され得る。

弐■の化合物は、次の一般式Ｖ： Ｒ’　−Ｃｏ−Ｒ”　（Ｖ） 〔式中、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、上に定義した通りである〕の対応する二置 換されたケトンとグリニヤール試薬、すなわち臭化シクロプロピルマグネシウム とを反応せしめ、次に酢酸中、臭化水素による処理によって、中間体のカルビノ ール誘導体の開環及び脱水によって製造され得る。

式■の化合物は有用である。なぜならばそれらは人に対して薬理学的活性を有す るからである。特に、式Ｉの化合物は、ＧＡＢＡ取込みの抑制剤として有用であ る。

上の指摘のための投与量は、使用される式Ｉの化合物、投与の方法及び目的とす る治療に依存して変化することができるであろう。しかしながら、一般的に満足 する結果は、約１５ｍｇ〜約２ｇの式Ｉの化合物の投与量により、１日に１〜５ 度、場合によっては特効性形で与えることによって得られる。通常、経口投与の ための適切な投与形は、医薬担体又は希釈剤と共に混合された式Ｉの化合物約２ ５ｍｇ〜約１ｇを含有する。毒性効果は、これらのレベルで観察されなかった。

式Ｉの化合物は、医薬的に温容される酸付加塩形で投与され得る。そのような酸 付加塩形は、遊離塩基形と同じ活性度をほぼ示す。

本発明はまた、式Ｉの化合物又は医薬的に許容されるその塩を含有する医薬組成 物に関し、そして通常、そのような組成物はまた、医薬担体又は希釈剤も含有す る。本発明の組成物は、従来の形、たとえばカプセル又は錠剤に形成するために 従来の技法で製造される。

使用される医薬担体は、従来の固形又は液体担体であることができる。固形担体 の例は、ラクトース、石膏、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、 アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸である。液体担体の 例は、シロップ、ビーナツツ油、オリーブ油及び水である。

同様に、担体又は希釈剤は、当業界によく知られている物質、たとえばモノステ アリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル（それのみで又はワックスと 混合された）を、いつでも含むことができる。

経口投与のための固形担体が使用される場合、調製物は、粉末又はベレット形で もしくはトローチ又はロゼンジの形で硬質ゼラチンカプセル中に置かれることに よって錠剤化され得る。固形担体の量は広く変化することができるが、しかし通 常、約２５ｍｇ〜約１ｇの範囲であろう。液体担体が使用される場合、調製物は 、シロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル又は無菌の注入可能な液体、 たとえば水性又は非水性液体２．ｆｆｉ液の形であることができる。

本発明の医薬組成物は、医薬工業の通常の技法、たとえば混合、粒状化及び圧縮 又は適切な成分の種々の混合及び溶解に従って製造され、目的とする最終生成物 を得ることができる。

投与のルートは、適切な又は所望の場所に活性化合物を効果的に運ぶいづれかの ルート、たとえば経口又は非経口ルートであることができる。

本発明に記載の新規特徴又は特徴の組合せは、必須であると思われる。

式Ｉの化合物の調製法及びそれらを含有する調製物が次の例にさらに例示されて いるが、この発明の範囲を限定するものではない。それらの例はいくつかの好ま しい態様を例示する。

劃−」− ａ）無水テトラヒドロフラン２０Ｉｎ！中、マグネシウム１．３ｇの懸濁液に、 無水テトラヒドロフラン１５−中、臭化シクロプロピル８．０ｇを、窒素下で添 加した。その反応混合物を、還流下で１時間、保持し、そして次に周囲温度に冷 却した。

その反応混合物に、無水テトラヒドロンラン１５＋ｎｌ中に溶解されたジ（チェ ソー２−イル）ケトン５．４ｇを滴下した。

３０分間、還流した後、その反応混合物を冷却し、そして製塩化アンモニウム溶 液３５ｍ／を注意して添加した。その得られた混合物に、水５０ｍ１を添加し、 そしてその懸濁液をエーテル５０−により２度抽出した。そのエーテル抽出物を 水により洗浄し、乾燥せしめ、そして蒸発せしめ、油状物７．６ｇを得た。

その粗生成物を、酢酸６０ｍ１中に溶解し、そして酢酸３゜ｄ及び４８％臭化水 素酸１５ＩＩ１１の混合物を、５℃で添加した。

その混合物を、３０分間、攪拌し、そして次に、水３００　ｍＺ中に注いだ。得 られたエマルジョンを、エーテル１００ｍＺにより２度抽出した。そのエーテル 抽出物を、水により洗浄し、そして蒸発乾燥せしめ、油状物８．５ｇを得た。

この油状物から、沸点（この後す、ｐ、とする）１３７℃（０，０５ｍｎＨｇ） を有する４、４−ジ（チェソー２−イル）ブドー３−エニルブロミド５．２ｇを 、真空分別蒸留によって得た。

ｂ）ドライアセトン１５０ｍ１中、４．４−ジ（チェソー２−イル）ブドー３− エニルブロミド５．０ｇ、ニペコチン酸エチルエステル３．４ｇ及び炭酸カリウ ム３．３ｇの懸濁液を、還流下で１５時間、保持した。その反応混合物を蒸発せ しめ、そして水３０−の添加の後、その得られた溶液を、酢酸エチル５０ｍ１に より２度抽出した。その酢酸エチル抽出物を乾燥せしめ、そして蒸発せしめ、油 状物７．３ｇを得た。溶離剤としてメタノールを用いて、シリカゲルを充填する カラムクロマトグラフィーによって、Ｎ−（４，４−ジ（チェソー２−イル）ブ ドー３−エニル）ニペコチン酸エチルエステルを単離した。

この化合物５．３ｇを、エタノール１００−に溶解し、そして８Ｎ水酸化ナトリ ウム溶ｉ　２００ｍ７を添加した。その混合物を、還流下で１時間加熱し、冷却 し、そして１０％塩酸を添加することによって酸性にした。その得られた溶液を 蒸発せしめ、そして水１００ｍｊをその残渣に添加した。その得られた酸溶液を 、酢酸エチルにより抽出し、そしてその乾燥された抽出物を蒸発せしめ、酢酸エ チルから結晶化した後、６２〜６４℃（分解）の融点（この後ｍ、ｐ、とする） を有する一Ｎ−（４，４−ジ（チェソー２−イル）ブテン−３−イル）ニペコチ ンＨを得た。

■−１ 無水エーテル３０社中、ニーブチルリチウム３４ｍＮの溶液を、窒素下で一６５ ℃に冷却し、そして無水エーテル１０ｍＺ中、３−ブロモチオフェン５．３−を 、１０分間にわたって滴下した。その反応混合物を、−６５°Ｃで１時間攪拌し 、そして無水エーテル１０ｍ１中、エチル４−ブロモブチレート２．７−をゆっ （り添加した。その反応物を、４時間攪拌し、そしてその温度は一２０℃に上昇 した。水２０ｍｆを添加し、そしてその混合物を、５分間攪拌し、その後水性層 を除去した。

エーテル層を、水２０＋ｎ／により洗浄し、そして混合された水性相を、エーテ ル５０ｇ１１により抽出した。その混合された有機相を、無水硫酸ナトリウム上 で乾燥せしめ、そして蒸発した後、油状物として１−ブロモ−４，４−ジ（３− メチルナエン−２−イル）ブドー３−エン９ｇを得た。この化合物を、さらに精 製しないで、例１のｂ）の方法に従って得られたエチルベコレートとカンプリン グするために使用し、それによって−Ｎ−（４，４−ジ（３−メチルナエン−２ −イル）ブドー３−エン）ニペコチン酸塩酸塩を得た。

Ｒｔ　＝　０．３８　（ＭｅＯＨニジリカゲル）■に１上 下の第１表に示されている式Ｉの化合物は、例１　（方法Ａ）及び例２（方法Ｂ ）に記載されている方法に類似して調製された。

正二二り走 カプセル ステアリン酸マグネシウム　２ ラクトース　２００ 上の成分を十分に混合し、そして硬質ゼラチンカプセル中に置く。そのようなカ プセルを、１日に１〜５度治療を必要として経口投与し、中枢神経系におけるＧ ＡＢＡのエルシック活性を増強する。

■−上主 錠剤の調製。

成　分　錠剤当りのＭｇ コーンスターチ　４６ ボリビニル　ピロリドン　１２ ステアリン酸マグネシウム　１ 化合物を、２／３のコーンスターチと共に十分に混合し、そして粉末化した。得 られた粉末を、乾燥せしめ、残る成分と共に混合し、そして錠剤に圧縮する。

このようにして調製されたカプセル又は錠剤を、経口投与する。同様に、式Ｉの 他の化合物を使用することができる。

ｌｌｌＩ９に狡 ＧＡＢＡ取込みを、基質として２５ｍＭの３８　−　ＧＡＢＡを用いて、Ｆｊａ ｌｌａｎｄ　（Ａｃｕｔｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　、、　ｅｔ．　ｔｏｘｉｃｏ ｌ．（１９７Ｂ）、　４２＋　７３〜７６）によって記載されているようにして 本質的に測定した。

得られた結果は、次の表に示す。

化合物　ＩＣＳ。（ｎＭ） ＳＫＦ　１００３３０Ａ　３８０ 得られた値は、３〜５の異なった濃度の試験化合物を用いて、２つの別々の実験 からの平均である。

国際調査報告 ＩＡＩｅｒｎＮ＋−６ｍ　ＡＩ−＋ａｌｌ開ＮｏｋＴ／ｒｙＲ６１ｒ＋ｎｎ’Ｍ 。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．次の式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒ１及びＲ２は同じか又は異 なり、そしてそれぞれはフラニル、チエニル、ピリジル又はピロリルを表わし、 それらのそれぞれは、１，２又は３個のハロゲン又は低級アルキルによつて置換 され得，そしてＲ３は３−カルボキシビペリジン−１−イル，３−カルボキシ− １，２，５，６−テトラヒドロピリド−１−イル又は３−カルボキシメチルピロ リジン−１−イルを表わす〕で表わされる１−アミノブト−３−エン誘導体又は それらの塩。
2. ２．前記置換基がクロロ又はメチル基であることを特徴とする請求の範囲第１項 記載の誘導体。
3. ３．前記Ｒ１及びＲ２のそれぞれが，場合によつては、低級アルキルによつて置 換されたチエニルである請求の範囲第１又は２項記載の誘導体。
4. ４．上の例のいづれかにより調製された誘導体。
5. ５．前記請求の範囲のいづれか１項に記載された式Ｉの化合物を含む医薬組成物 。
6. ６．約２５ｍｇ〜約１ｇの化合物を含むことを特徴とする請求の範囲第５項記載 の組成物。
7. ７．請求の範囲第１項記載の式Ｉ又はその塩の化合物の製造方法であつて，次の 一般式ＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）〔式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ上 に定義した通りであり、そしてＲ′３は、カルボキシ基が保護されるという条件 により前記Ｒ３と同じ意味を有する〕の化合物を加水分解し、そして所望により 、式Ｉの化合物をその塩に転換し、又は塩を式Ｉの化合物に転換することを特徴 とする方法。