FI89481B - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 1-aminobut-3-enfoereningar - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 1-aminobut-3-enfoereningar Download PDF

Info

Publication number
FI89481B
FI89481B FI870059A FI870059A FI89481B FI 89481 B FI89481 B FI 89481B FI 870059 A FI870059 A FI 870059A FI 870059 A FI870059 A FI 870059A FI 89481 B FI89481 B FI 89481B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
mmol
acid
formula
methylpyrrol
phenylbut
Prior art date
Application number
FI870059A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI870059L (fi
FI870059A0 (fi
FI89481C (fi
Inventor
Ursula Sonnewald
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DK5186A external-priority patent/DK5186D0/da
Priority claimed from DK95686A external-priority patent/DK95686D0/da
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of FI870059A0 publication Critical patent/FI870059A0/fi
Publication of FI870059L publication Critical patent/FI870059L/fi
Publication of FI89481B publication Critical patent/FI89481B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI89481C publication Critical patent/FI89481C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

x 89481
Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten l-aminobut-3-eeniyh-disteiden valmistamiseksi
Tämä keksintö koskee menetelmää uusien farmaseuttisesti aktiivisten l-aminobut-3-eeniyhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I
Ri-C=CH-CH,-CH2-R:' (I) R2 jossa R1 on fenyyli, joka voi olla substituoitu metyyliryhmällä, R2 on (alempi alkyyli)pyrrolyyli, furanyyli, pyridinyyli tai (alempi alkyyli)tienyyli, ja R3 on 3-karboksipiperidin-1-yyli tai 3-karboksi-1,2,5,6-tet-rahydro-pyridin-l-yyli tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Viime vuosikymmenen aikana on tehty intensiivistä farmakologista tutkimustyötä, joka on koskenut γ-aminovoihappoa (tässä yhteydessä myöhemmin nimitetty GABA:ksi), keskusher-mostojärjestelmän neurotransmitteriä.
Lisääntynyt gabaerginen aktiivisuus on käyttökelpoista hoidettaessa tuskaisuutta, kipua, epilepsiaa sekä lihas- ja liikehäiriöitä. Lisäksi näitä yhdisteitä voidaan käyttää sedatiiveina.
US-patenttijulkaisussa 4 383 999 kuvataan joitakin N-(4-fe-nyyli-3-butenyyli)atsaheterosyklisten karboksyylihappojen johdannaisia, joilla lisäksi on muun muassa fenyyli, p-fluo-rifenyyli, sykloheksyyli tai tienyyli 4-asemassa.
Julkaisun J. Pharm. Exp. Therap. 228 (1984), 109 et seq., mukaisesti N-(4,4-difenyyli-3-butenyyli)nipekotiinihappo (nimitetty SK&F 89976A:ksi), N-(4,4-difenyyli-3-butenyy- 2 89481 li)guvasiini (nimitetty SK&F 100330A:ksi), N-(4,4-difenyyli- 3-butenyyli)-β-homoproliini (nimitetty SK&F I00561:ksi) ja N-(4-fenyyli-4-(2-tienyyli)- 3-butenyyli)nipekotiinihappo (nimitetty SK&F 100604J:ksi) ovat suun kautta annettuina GABA:n neuroneihin tapahtuvan takaisinoton aktiivisia inhi-biittoreita.
On havaittu, että uusilla yhdisteillä, jotka ovat yleisen kaavan I mukaisia, joka kaava esitetään myöhemmin patenttivaatimuksessa 1, on GABArn takaisinottoa neuroniin inhiboivia ominaisuuksia ja että niillä on keskushermostojärjes-telmään kohdistuvia, käyttökelpoisia, farmakologisia ominaisuuksia, esimerkiksi ne lisäävät selektiivisesti GABArn aktiivisuutta. Yllättäen nämä vaikutukset ovat tehokkaampia kuin aiemmin tunnettujen yhdisteiden vaikutukset. Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää hoidettaessa esimerkiksi kipua, tuskaa, epilepsiaa, tiettyjä lihas- ja liikuntahäiri-öitä sekä muita neurologisia häiriöitä, ja niitä voidaan käyttää sedatiiveina ja hypnoottisina aineina.
Tässä yhteydessä pyrrolyyli on 2-pyrrolyyli tai 3-pyrrolyy-li, furanyyli on 2-furanyyli tai 3-furanyyli, pyridinyyli (pyridyyli) on 2-pyridyyli, 3-pyridyyli tai 4-pyridyyli ja tienyyli on 2-tienyyli tai 3-tienyyli. Alempi alkyyliryhmä sisältää vähemmän kuin 8 hiiliatomia, mieluummin vähemmän kuin 5 hiiliatomia, ja jotkin edulliset alkyyliryhmät ovat metyyli ja etyyli. Mieluummin (alempi alkyyli)tienyyli on 3-metyylitien-2-yyli. Ryhmän R2 spesifisiä esimerkkejä ovat N-metyy1ipyrrol-2-yy1i ja N-metyylipyrrol-3-yyli.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat esimerkiksi: N-[4-(N-metyylipyrrol-2-yyli)-4-fenyylibut-3-en-1-yyli]nipekotiinihappo, N-[4-(N-metyylipyrrol-2-yyli)-4-fenyylibut-3-en-1-yyli]gu-vasiini, N-[4-(N-metyylipyrrol-3-yyli)-4-fenyylibut-3-en-l-yyli]nipekotiinihappo , 3 89481 N-[4-(N-metyylipyrrol-3-yyli)-4-fenyylibut- 3-en-1-yyli]gu-vasiini, N- [4-(furan-2-yyli)-4-fenyylibut-3-en-l-yyli]nipekotiinihap-po, N-[4-(furan-2-yyli)-4-fenyylibut-3-en-l-yyli]guvasiini, N-[4-(furan-3-yyli)-4-fenyylibut-3 - en-1-yyli]nipekotiinihap-po, N-[4 -(furan-3-yyli)-4-fenyylibut-3-en-1-yyli]guvasiini, N- [4 - fenyyli-4 -(pyridin-2-yyli) but - 3 - en-1-yyli]nipeko-tiinihappo, N-[4-fenyyli-4-(pyridin-2-yyli)but-3-en-1-yyli]guvasiini, N-[4 - fenyyli-4 -(pyridin-3-yyli)but - 3-en-1-yyli]nipeko-tiinihappo, N-[4 - fenyyli-4 -(pyridin-3-yyli)but-3-en-1-yyli]guvasiini, N-[4-fenyyli-4-(pyridin-4-yyli)but-3 - en-1-yyli]nipeko-tiinihappo, N- [4-fenyyli-4- (pyridin-4-yyli)but - 3 - en-1-yyli]guvasiini, N-[4-(2-metyylifenyyli)-4-(N-metyylipyrrol-2-yyli)but-3-en- l-yyli]nipekotiinihappo, N-[4-(2-metyylifenyyli)-4-(N-metyylipyrrol-2-yyli)but-3-en- 1-yy1i]guvasiini, N-[4-(2-metyylifenyyli)-4-(N-metyylipyrrol-3-yyli)but-3-en- 1-yyli]nipekotiinihappo, N-[4-(2-metyylifenyyli)-4-(N-metyylipyrrol- 3-yyli)but - 3-en- 1-yyli]guvasiini, N-[4-(2-metyylifenyyli)-4-(pyridin-3-yyli)but - 3-en-1-yyli]-nipekot i inihappo, N-[4- (2-metyylifenyyli)-4-(pyridin-3-yyli)but - 3 - en-1-yyli]-guvasiini, N-[4-(3-metyyli-2-tienyyli)-4-fenyylibut-3-en-1-yyli]nipekotiinihappo, N-[4-(3-metyyli-2-tienyyli)-4-fenyylibut-3-en-l-yyli]-guvasiini, sekä niiden suolat.
Kaavan 1 mukaiset yhdisteet saattavat olla geometrisinä ja optisina isomeereinä, ja kaikki isomeerit ja niiden seokset sisältyvät esillä olevan keksinnön piiriin. Isomeerit voi- 4 89481 daan erottaa standardimenetelmin, kuten esimerkiksi kromatografisin menetelmin tai jakokiteytyksen avulla.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden myrkyttömiin, farmaseuttisesti hyväksyttäviin suoloihin sisältyy sellaisia, jotka on johdettu epäorgaanisista tai orgaanisista hapoista, kuten esimerkiksi suolahaposta, bromivetyhaposta, rikkihaposta, fosforihaposta, etikkahaposta, maitohaposta, maleiinihaposta ja ftaalihaposta.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, että seuraavan kaavan IV mukainen yhdiste R1-C=CH-CHo-CH?-R'3 (IV) I, R2 jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R'3 tarkoittaa samaa ryhmää kuin R3 edellyttäen, että karboksiryhmä on suojattu esteriryhmällä, hydrolysoidaan ja, jos niin halutaan, kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Kaavan IV mukaisen esterin hydrolyysi suoritetaan edullisesti huoneenlämpötilassa seoksessa, jossa on natriumhydroksi-din vesiliuosta sekä alkoholia, kuten etanolia, joka hydrolyysi kestää noin 0,5-4 tuntia.
Kaavan IV mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa suorittamalla seuraavan yleisen kaavan II mukaiselle yhdisteelle H-R'3 (II) jossa kaavassa R'3 tarkoittaa samaa kuin edellä, N-alkyloin-ti seuraavan yleisen kaava III mukaisen yhdisteen avulla R1-C=CH-CH,-CH>X (III) \2 R2 5 3948Ί jossa kaavassa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X merkitsee halogeenia. Tämä reaktio suoritetaan inertissä liuottimessa aikaiimetallikarbonaatin, esimerkiksi kalium-karbonaatin, läsnäollessa, esimerkiksi huoneenlämpötilassa, noin 1-12 päivän ajan. Liuotin voi sopivasti olla asetoni tai N,N-dimetyyliformamidi.
Kaavan III mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että sopivat disubstituoidut ketonit saatetaan reagoimaan Grig-nardin reagenssin, esimerkiksi syklopropyylimagnesiumbromi-din kanssa, minkä jälkeen avataan välituotteena saadun syk-lopropyylikarbinolijohdannaisen rengas käsittelemällä mainittua välituotetta bromivedyllä etikkahapossa. Vaihtoehtoisiin olosuhteisiin sisältyy trimetyylisilyylikloridin ja litiumjodidin käyttö esimerkiksi dikloorimetaanissa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia, koska niillä on farmakologista aktiivisuutta ihmisessä. Erityisesti ovat kaavan I mukaiset yhdisteet käyttökelpoisia GABA:n takaisinoton inhibiittoreina.
Edellä mainittuja oireita varten annos vaihtelee riippuen käytetystä kaavan I mukaisesta yhdisteestä, annostelutavasta sekä halutusta hoidosta. Kuitenkin, yleisesti sanottuna, saadaan tyydyttäviä tuloksia annoksella, joka on noin 15 mg - noin 2 g kaavan I mukaista yhdistettä, jota annetaan sopivasti 1-5 kertaa päivässä, valinnaisesti jatkuvasti vapautuvassa muodossa.
Tavallisesti annosmuodot, jotka soveltuvat suun kautta suoritettavaan annosteluun, sisältävät noin 25 g - noin 1 g kaavan I mukaista yhdistettä sekoitettuna farmaseuttiseen kantaja- tai laimennusaineeseen. Näitä annostustasoja käytettäessä ei ole havaittu mitään myrkyllisiä vaikutuksia.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan muodossa. Sellaisilla hap- 6 39481 poadditiosuolan muodoilla on aktiivisuus suunnilleen samaa suuruusluokkaa kuin vapailla emäsmuodoilla.
Farmaseuttiset koostumukset, jotka sisältävät kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa, sisältävät tavallisesti myös farmaseuttisen kantaja-aineen tai laimentimen. Tällaisia koostumuksia voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin, jotta saadaan niiden tavanomaisia käyttömuotoja, esimerkiksi kapseleita ja tabletteja.
Käytetyt kantaja-aineet voivat olla tavanomaisia kiinteitä tai nestemäisiä kantaja-aineita. Kiinteiden kantaja-aineiden esimerkkejä ovat laktoosi, valkea kaoliini, sakkaroosi, talkki, gelatiini, agar-agar, pektiini, akaasia, magnesium-stearaatti sekä steariinihappo. Nestemäisten kantaja-aineiden esimerkkejä ovat siirappi, maapähkinäöljy, oliiviöljy sekä vesi. Samoin voi kantaja-aine tai laimennin sisältää jonkin viivästävän aineen, joka on kyseisellä alalla hyvin tunnettu, kuten esimerkiksi glyseryylimonostearaatin tai glyseryylidistearaatin, joko yksinään tai vahaan sekoitettuna.
Jos käytetään kiinteää kantaja-ainetta suun kautta suoritettavaa annostelua varten, valmisteesta voidaan muodostaa tabletteja, se voidaan asettaa kovaan gelatiinikapseliin jauhemaisessa tai pallosten muodossa tai siitä saatetaan muodostaa lääkenappeja tai pastilleja. Kiinteän kantaja-aineen määrä voi vaihdella laajasti, mutta se on tavallisesti noin 25 mg - noin 1 g. Jos käytetään nestemäistä kantaja-ainetta, valmiste voi olla siirapin, emulsion, pehmeän gelatiinikap-selin tai steriilin, ruiskutettavan nesteen muodossa, kuten esimerkiksi vettä sisältävänä tai vedettömänä, nestemäisenä suspensiona.
Farmaseuttiset koostumukset voidaan valmistaa farmaseuttisen teollisuuden tavanomaisin menetelmin, joihin kuuluvat se- 7 39481 koittaminen, rakeistaminen ja puristaminen tai aineosien sekoittaminen tai liuottaminen sopivasti, jotta saadaan haluttu lopputuote.
Annostelutie voi olla mikä tahansa tie, joka kuljettaa tehokkaasti aktiivisen yhdisteen sopivaan tai haluttuun paikkaan, kuten esimerkiksi suun kautta tai parenteraalisesti suoritettava antaminen, suun kautta tapahtuvan annostelun ollessa edullinen.
Menetelmää kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi valaistaan edelleen seuraavissa esimerkeissä, joita kuitenkaan ei ole laadittu rajoittamaan keksintöä. Esimerkit valaisevat joitakin edullisia suoritusmuotoja.
Tässä selityksessä myöhemmin käytetty lyhennys T.l.c. merkitsee ohutkerroskromatografiaa, THF on tetrahydrofuraani ja EtOH on etanoli.
Esimerkki 1
Syklopropyyli-(N-metyylipyrrol-2-yyli)fenyylimetanoli Suspensioon, jossa oli magnesiumlastuja (5, 29 g, 0,22 moolia) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (70 ml), lisättiin pisaroittain typpikehän alla syklopropyylibro-midia (26,35 g, 0,22 moolia), joka oli tetrahydrofuraanissa (50 ml). Reaktioseosta palautusjäähdytettiin yhden tunnin ajan sen jälkeen, kun alussa tapahtuva 8 39481 eksoterminen reaktio oli tyyntynyt, ennen kuin N-metyylipyrrol- 2-yyliketonia (13,3 g, 0,072 moolia) (J. White ja G. McGillivray, J.Org.Chem., (1977), 42^ 4248, R. Greenhouse ja C. Ramirez, J.Org.Chem., (1985), 50, 2961), joka oli vedettömässä tetrahydro-furaanissa (50 ml), lisättiin pisaroittain. Reaktioseoksen 3 tunnin mittaisen palautusjäähdytyksen jälkeen se jäähdytettiin, ja siihen lisättiin kyllästettyä ammoniumkloridin vesiliuosta (95 ml) ja vettä (150 ml). Seosta uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 200 ml), ja yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgSO^). Jäännöksen "flashkromatografia", joka suoritettiin haihduttamalla piihappogeelillä ja eluoimalla heptaani/tetrahydrofuraanilla (9:1), antoi käyttöön otsikon mukaisen yhdisteen öljynä (9,9 q, 46 %) , joka kiinteytyi seisoessaan. T.l.c. rf = 0,35 /^Si02, heptaani/THF ( 7 : 3_)_/ .
Syklopropyylikarbinolin renkaan avaaminen: Menetelmä A
l-bromi-4-(N-metyylipyrrol-2-yyli)-4-fenyylibut-3-eeni Syklopropyy1i-(N-metyylipyrrol-2-yyli)fenyylimetanolia liuotettiin etikkahappoon (60 ml), ja siihen lisättiin 5°C:ssa seos, jossa oli etikkahappoa (30 ml) ja 48 %:ista bromivetyhappoa (15 ml). Seosta sekoitettiin 30 minuutin ajan, ja se kaadettiin veteen (300 ml). Syntyvää emulsiota uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml). Yhdistettyjä orgaanisia kerroksia pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla ja kyllästetyllä suolaliuoksella, ja ne kuivattiin (Na2SO^). Konsentraatin, joka sisälsi vähän etikkahappoa, annettiin kulkea piihappopylvään läpi (Merck art. 9385) eluoiden heptaani/tetrahydrofuraanilla (19:1). Toisen samassa liuottimessa suoritetun "flashkroma-tografian" jälkeen saatiin puhdasta bromidia (Z-isomeeri).
T.l.c. rf = 0,35 /Si02, heptaani/THF ( 9: 1W .
Menetelmä B (G. Balme, G. Fournet ja J. Gore, Tetrahedron Lett., (1905), 1907_______ 4-(N-metyylipyrrol-2-yyli)-4-fenyylibut-3-en-l-yylikloridi ja -jodidi_______________________
Syklopropyyli-(N-metyyipyrrol-2-yyli)fenyylimetanolia (6,46 g, 28,4 mmoolia) liuotettiin dikloorimetaanissa (200 ml), ja liuokseen lisättiin litiumjodidia (4,56 g, 31,4 mmoolia).
9 39481 o
Seos jäähdytettiin O C:een, 3a siihen lisättiin pisaroittain klooritrimetyylisilaania (3,6 ml, 28,4 mmoolia). Kahden tunnin kuluttua 0°C:ssa reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin tum-manvihreäksi öljyksi (7,28 g). Piihappogeelillä (Merck art.
9385) suoritettu "f1ashkromatografia", jossa eluointi tapahtui hoptaani/tetrahydrofuraani11 a (19:1), antoi käyttöön uisi kun mukaisen yhdisteen öljynä (6,3 g, 64 %) (E- ja Z-i someer i en seos). T.l.c. rf = 0,29 /Si02, heptaani/THF (9:1)/.
R-N-/4-(N-metyylipyrrol-2-yyli)-4-fenyylibut-3-en-l-yyli1/- nipekotiinihapon etyyliesteri ______ 4-(N-metyylipyrrol-2-yyli)-4-fenyylibut-3-en-l-yylikloridia ja -jodidia (3,0 g, 8,7 mmoolia) liuotettiin vedettömään asetoniin (50 ml), ja lisättiin kuivattua kaliumkarbonaattia (4,8 g, 34,8 mmoolia), natriumjodidia (1,3 g, 8,7 mmoolia) sekä etyy1inipeko-taatin R-enantiomeeriä (1,462 g, 9,3 mmoolia) (A.M. Akkerman et ai., Rec. Trav. Chem., 1951, 70, 899; G. Bettoni et ai.,
Gazz Chem. Ital., 1972, 102, 189). Suspensiota sekoitettiin huoneenlämpötilassa 10 päivän ajan, se suodatettiin ja haihdutettiin kumimaiseksi jäännökseksi, joka puhdistettiin "flashkroma-tografian" avulla piihappogeelillä (Merck art. 9385). Heotaani/ tetrahydrofuraanilla (19:1) suoritettu eluointi antoi otsikon mukaisen esterin (1,74 g, 54 %) öljynä, T.l.c. rf = 0,06 /Si02, heptaani/THF (9:1,)/.
R-N-/4-(N-metyylipyrrol-2-yyli ) - 4-f enyylibut-3-en-l-yy 1 i_7- nipekotiinihapon hydrokloridi (N0-05-0356)_ R-N-,/4-(N-metyylipyrrol-2-yyli)-4-fenyylibut-3-en-l-yyli7-nipekotiinihapon etyyliesteriä (1,74 g, 4,7 mmoolia) liuotettiin etanolissa (50 ml),ja siihen lisättiin 10-normaalista natrium-hydroksidia (8,9 ml). Liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuutin ajan, ja se jäähdytettiin 0°C:een. pH säädettiin 5:ksi 4-normaalisella suolahapon liuoksella, ja liuosta uutettiin dikloorimetaanilla (4 x 25 ml). Yhdistettyjä uutteita käsiteltiin vedellä (100 ml) sekä aktiivihiilellä. Suodatus milliporesuodattimen läpi antoi liuoksen, joka jäädytyskuivat-tiin, jotta tuote saatiin kermamaisena kiinteänä aineena (1,53 g, 82 %). Havaittiin, että E- ja Z-isomeerit voitiin erottaa HPLC:n avulla.
10 3 9 481
Esimerkki 2 N-/4-(N-metyylipyrrol-2-yyli)-4-fenyylibut-3-en-l-yyli/-nipekotiinihapon etyyliesteri___ 1- bromi-4-(N-metyylipyrrol-2-yyli)-4-fenyylibut-3-eeniä (4,58 q, 15,9 mmoolia) liuotettiin vedettömään asetoniin (115 ml), ja liuokseen lisättiin kuivattua kaliumkarbonaattia (8,78 g, 63,6 mmoolia), jonka jälkeen lisättiin etyylinipekotaattia (3,25 q, 20,7 mmoolia). Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 12 päivän ajan, se suodatettiin ja haihdutettiin, jotta saatiin ruskea öljy (6,4 g). Piihappogeelillä (Merck art. 15111) suoritettu pylväskromatografia, jossa eluenttina käytettiin heptaani/tetrahydrofuraania (19:1), antoi otsikon mukaisen yhdisteen öljynä (3,68 g, 63 %). T.l.c. rf = 0,31 _/Si02> THF/heptaani (3:7j7.
N-l_A- (N-metyylipyrrol-2-yyli) -4-f enyylibut-3-en-l-yyliV- nipekotiinihapon hydrokloridi (N0-05-0165)_ N-/4-(N-metyylipyrrol-2-yyli)-4-fenyylibut-3-en-l-yyliVnipeko-tiinihapon etyyliesteriä (2,75 g, 7,5 mmoolia) liuotettiin etanoliin (70 ml). Lisättiin 10-normaalista natriumhydroksidiliuos-ta (14 ml), ja liuosta sekoitettiin 30 minuutin ajan huoneenlämpötilassa, ennen kuin se jäähdytettiin 0°C:een. pH säädettiin 7:ksi 4-normaalisella suolahapolla, ja reaktioseosta uutettiin dikloorimetaanilla (4 x lOO ml) (emulsio). Yhdistettyjä orgaanisia uutteita pestiin seoksella, jossa oli kyllästettyä suolaliuosta (20 ml) sekä vettä (20 ml). Kerrokset erotettiin, ja vesijaetta pestiin dikloorimetaanilla (lOO ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2S04), ja ne suodatettiin "hyflon" läpi. Suodos haihdutettiin, ja jäännös luotettiin veteen (150 ml), siitä poistettiin väri (hiilen avulla) ja se jäähdytyskuivat-tiin. Saatiin otsikon mukainen aminohappo tiheänä, valkoisena jauheena (Z-isomeeri) (1,83 g, 72 %). T.l.c. rf = 0,33 /si02, dikloorimetaani/met.anoii (4:1)/.
Esimerkki 3 2- bentsoyyli-N-etyylipyrroli 2-bentsoyylipyrrolia (viite kuten esimerkissä 1) (10,27 g, 0,06 moolia) liuotettiin kuivaan N,N-dimetyyliformamidiin 11 39481 (120 ml) ja yhdistettiin natriumhydridin kanssa (2,016 g, 0,084 moolia) (60 %:nen öljydispersio) kuivassa N,N-dimetyyli-formamidissa (120 ml). Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tunnin ajan, ja siihen lisättiin vettä (100 ml). Reaktioseosta uutettiin dietyylieetterillä (3 x 100 ml), ja yhditettyjä uutteita pestiin vedellä (200 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, jotta saatiin otsikon mukainen yhdiste öljynä (11,74 g, 98 %). T.l.c. rf = 0,53 /SiO^, dikloorimetaani/metanoli (98:2j_/· Tämä ketoni muutettiin 4-(N-etyylipyrrol-2-yyli)-4-fenyylibut- 3- en-l-yylikloridiksi ja -jodidiksi esimerkissä 1 kuvatun menetelmän avulla (menetelmää B käyttäen).
r-N-/T4—N-etyylipyrrol—2—yyli)-4-fenyylibut-3-en-l-yyli7nipekotii-nihapon etyyliesteri________ 4- (N-etyylipyrrol-2-yyli)-4-fenyylibut-3-en-l-yylikloridia ja -jodidia (3,16 g, 9 mmoolia) liuotettiin vedettömään asetoniin (50 ml), ja liuokseen lisättiin kuivattua kaliumkarbonaattia (4,97 g, 36 mmoolia), natriumjodidia (2,7 g, 18 mmoolia) sekä etyylinipekotaatin R-enantiomeeriä (1,93 g, 13,7 mmoolia). Suspensiota sekoitettiin huoneenlämpötilassa 10 päivän ajan, se suodatettiin ja haihdutettiin jäännökseksi. Jäännös puhdistettiin pyiväskromatografiän avulla piihappogeeli11ä (Merck art 9385), jota eluoitiin heptaani/tetrahydrofuraani11a (19:1), jotta annettiin käyttöön otsikon mukainen yhdiste (1,50 g, 43 %) kumimaisena aineena. T.l.c. rf = 0,21 , heptaani/THF (4:1)/.
R-N-/(4-N-etyylipyrrol-2-yyli) -4-fenyylibut-3-en-l-yyl.i7- nipekotiinihappo____ R-N-/(-4-N-etyylipyrrol-2-yyli)-4-fenyylibut-3-en-l-yyliL/nipeko-tiinihapon etyyliesteriä (0,14 g, 0,4 mmoolia) hydrolysoitiin esimerkissä 1 esitetyn menetelmän avulla. Otsikon mukainen happo saatiin jäädytyskuivattuna, kiinteänä aineena (Z-isomeeri) (54 mg, 33 %); sp. 56,5-60° (hajoaminen).
12 39481
Esimerkki 4 N-/_4- (N-metyylipyrrol-2-yyli)-4-fenyylibut-3-en-l-yyli/guvasiinin metyyliesteri______ 4-(N-metyylipyrrol-2-yyli)-4-fenyylibut-3-en-l-yylikloridia ja -jodidia (1,46 g, 4,3 mmoolia) (esimerkki 1) liuotettiin vedettömään asetoniin (30 ml), ja siihen lisättiin kuivattua kalium-karbonaattia (2,37 g, 17,2 mmoolia), natriumjodidia (0,645 g, 4,3 mmoolia) ja guvasiinin metyyliesterin hydrokloridia (0,995 g, 5,6 mmoolia). Suspensiota sekoitettiin huoneenlämpötilassa 5 päivän ajan, ja työ päätettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jotta saatiin otsikon mukainen esteri (1,1 g, 72 %) kellertävänruskeana öljynä (E- ja Z-isomeerien seos). T.l.c. rf = 0,05 /^SiO^ , heptaani/THF ( 9 :1 Jl_/ .
N-/_4- ( N-metyylipyrrol-2-yyli ) -4-f enyylibut-3-en-l-yyliVguvasiinin hydrokloridi (E- ja Z-isomeerien seos) (N0-Q5-0387)_ N-_/4-(N-metyylipyrrol-2-yyli)-4-fenyylibut-3-en-l-yyli7guvasiinia (1,02 g, 2,9 mmoolia) hydrolysoitiin esimerkissä 1 esitetyllä menetelmällä. Otsikon mukainen happo saatiin jäädyttämällä kuivattuna kiinteänä aineena (0,64 g, 52 %); sulamispiste: 81,5-84°C (E- ja Z-isomeerit).
N-/7- (N-metyylipyrrol-2-yyli) -4-f enyylibut-3-en-l-yyl.i/guvasiinin metyyliesteri_______________ l-bromi-4-(N-metyylipyrrol-2-yyli)-4-fenyylibut-3-eeniä (0,60 g, 2,08 mmoolia) liuotettiin vedettömään asetoniin (20 ml), ja liuokseen lisättiin kuivattua kaliumkarbonaattia (1,10 g, 8 mmoolia) ja guvasiinin metyyliesterin hydrokloridia (0,37 g, 2,08 mmoolia). Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 10 päivän ajan, ja työtä jatkettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jotta saatiin otsikon mukainen esteri (Z-isomeeri) (380mg, 52 %) öljynä. T.l.c. rf = 0,32 7si°2' heptaani/THF ( 9 :1_)_/· N-74-(N-metyylipyrrol-2-yyli)-4-fenyylibut-3-en-l-yyliL/guvasiinin h ydrokloridi_____ N-/M-(N-metyylipyrrol-2-yyli)-4-fenyylibut-3-en-l-yyli/guvasi i-nin metyylies teriä hydrolysoitiin esimerkissä 1 esitetyllä 13 39481 menetelmällä. Otsikon mukainen happo saatiin jäädyttämällä kuivattuna, valkoisena jauheena (60 mg, 38 %); sulamispiste: 70°C.
Esimerkki _5__
Syklopropy ylifenyyli-(4-pyridyyli)metanoli
Maqnesiumlastu ja (2,65 g, 0,109 moolia) kuivassa tetrahydro-furaanissa (50 ml) käsiteltiin pisaroittain syklopropyylibro-midilla (13,2 ml, 0,109 moolia). Reaktioseosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen yhden tunnin ajan sen jälkeen, kun alun eksoterminen reaktio oli laantunut, sitten lisättiin 4-bentsoyy1i-pyridiiniä (lO g, 0,0545 moolia). Palautus jäähdytystä jatkettiin 2 tunnin ajan, reaktioseos jäähdytettiin, ja siihen lisättiin kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta (70 ml). Tätä vesi-jaetta uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 200 ml), ja yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgSO^). Haihduttaminen antoi raa'an kiinteän jäännöksen (6,23 g), joka uudelleenkiteytettiin toluee-nista, jotta saatiin otsikon mukainen alkoholi (2,57 g, 21 %), sp. 171 -1 72°C. T.l.c. rf = 0,065 /Si02, THF/heptaani (3:1)1.
1-bromi-4-fenyyli-4-(4-pyridyyli)but-3-eeni
Syklopropyylifenyyli-4-(4-pyridyyli)metanolia (2,4 g, 10,6 mmoolia) liuotettiin etikkahappoon (25 ml). Liuos jäähdytettiin 0°C:een. Siihen lisättiin 47 %:sta bromivedyn liuosta (5 ml), ja reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3,5 tunnin ajan ja 40°C:ssa yhden tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin veteen (100 ml), ja tätä vesijaetta uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Yhdistettyjä orgaanisia uutteita pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella (40 ml) sekä kyllästetyllä suolaliuoksella (40 ml) ja ne kuivattiin (MgSO^). Haihduttaminen antoi raa'an valmisteen (3,26 g), joka puhdistettiin "flashkromatografiän" avulla piihappogeelillä (Merck art. 9385). Heptaani/etyyliasetaatilla (7:3) suoritettu eluointi antoi käyttöön öljyn (1,38 g, 45 %), joka kiinteytyi seisoessaan. T.l.c. rf = 0,13 /S1O2, heptaani/etyyliasetaatti (1:3)/.
14 89481 N-/^4-f enyyli-4 - ( 4-pyridyyli )but-3-en-l-yyl i/nipekotiinihapon etyyliesteri ___________ ___ 1- bromi-4-fenyyli-4-(4-pyridyyli)but-3-eeniä (1,9 g, 3,5 mmoolia), etyylinipekotaattia (0,72 g, 4,6 mmoolia) sekä kaliumkarbonaattia (1,93 g, 14,0 mmoolia) sekoitettiin huoneenlämpötilassa 5 päivän ajan. Reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin jäännökseksi, joka puhdistettiin "flashkromatografiän" avulla piihappogeelillä (Merck art. 9385). Eluointi seoksella dikloori-metaani/etanoli/25 %:nen ammoniumliuos (190:9:1), antoi käyttöön otsikon mukaisen yhdisteen öljynä. T.l.c. rf = 0,23 /Si02, CH2Cl2/EtOH/NH3 (190:9:1^7.
N-_/4-f enyyli-4- ( 4-pyridyyli ) but- 3-en-l-yy li^/nipeko ti in ihapon hydrokloridi (N0-05-0358)__ N- /_A-i enyyli-4 - ( 4-pyridyyli ) but- 3-en-l-yy li^nipeko ti in ihapon etyyliesteriä hydrolysoitiin esimerkissä 1 esitetyn menetelmän avulla. Otsikon mukainen happo saatiin jäädyttämällä kuivattuna, kiinteänä aineena.
Esimerkki 6 2- me tyylitenyyli-4-pyridyylimetanoii
Magnesiumlastuja (3,2 g, 0,131 moolia), jotka olivat kuivassa tetrahydrofuraanissa (50 ml), käsiteltiin pisaroittain 2-bromi-tolueenilla (15 g, 0,087 moolia). Reaktioseosta palautus jäähdytettiin yhden tunnin ajan sen jälkeen, kun alun palautus jäähdytys oli laantunut. Jäähdyttämisen jälkeen seokseen lisättiin hitaasti 4-pyridyylikarboksialdehydiä (14,38 g, 0,131 moolia), joka oli kuivassa tetrahydrofuraanissa (30 ml), ja tämän jälkeen reaktioseosta palautus jäähdytettiin 2 tunnin ajan. Reaktio saatettiin loppuun esimerkissä 5 kuvatulla tavalla (Grignardin reaktio), jotta saatiin otsikon mukainen alkoholi (5,92 g, 34 %). T.l.c. rf = 0,24 (Si02, etyyliasetaatti).
4-(2-metyylibentsoyyli)pyridiini
Pyridiniumkloorikromaattia (9,29 g, 43,1 mmoolia) liuotettiin dikloorimetaanissa (50 ml), ja siihen lisättiin liuos, jossa oli 2-metyylifenyyli-4-pyridyylimetanolia (5,72 g, 28,7 mmoolia) is 89 481 dikloorimetaanissa (30 ml). Reaktioseos muuttui välittömästi mustaksi, ja sitä sekoitettiin 2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Lisättiin dietyylieetteriä (350 ml), ja reaktioseos suodatettiin "hyflon" läpi ja haihdutettiin tummaksi öljyksi (11,26 g). Piihappogeelillä (Merck art. 9385) suoritettu "flashkromatografia", jossa eluenttina käytettiin heptaani/ tetrahydrofuraania (4:1), antoi käyttöön otsikon mukaisen yhdisteen (2,74 g, 48 %) öljynä. T.l.c. rf = 0,45 (Si02, etyyliasetaatti ) .
Tämä ketoni muutettiin l-bromi-4-(2-metyylifenyyli)-4-(4-pyridyyli ) but-3-eeni ksi esimerkissä 1 (menetelmä A) kuvatun menetelmän avulla.
N-/4-(2-metyylifenyyli)-4-(4-pyridyyli)but-3-on-l-yyli/nipekotii- ni hapon o tyy 1 i es terj._____ ___ _________ _ l-bromi-4-(2-metyylifenyyli)-4-(4-pyridyyli)but-3-eeniä (1,9 q, 7,6 mmoolia) liuotettiin vedettömään asetoniin (30 ml), ja liuokseen lisättiin kuivattua kaliumkarbonaattia (4,2 g, 30,4 mmoolia) sekä etyylinipekotaattia (2,39 g, 15,2 mmoolia). Suspensiota sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tunnin ajan, se suodatettiin ja haihdutettiin jäännökseksi. Jäännös puhdistettiin "flashkromatografiän" avulla piihappogeelillä (Merck art. 9385), jota eluoitiin heptaani/tetrahydrofuraani1la (7:3), jotta saatiin käyttöön otsikon mukaista esteriä (0,67 g, 41 %) punertavana öljynä (E- ja Z-isomeerien seos). T.l.c. rf = 0,08 /_Si02; heptaani/THF (7:3^/.
N-/4-(2-metyylifenyyli )-4-( 4-pyridyyli )but-3-en-l-yyli/- ni pekot iinihappo_______ N-/^4-(2-metyylifenyyli)-4-(4-pyridyyli )but-3-en-l-yyl.i/nipeko-tiinihapon etyyliesteriä (0,67 g, 1,8 mmoolia) liuotettiin etanoliin (20 ml), ja siihen lisättiin 10-normaalis ta natrium-hydroksidin liuosta (3,42 ml). Liuosta sekoitettiin huoneen-lämpötilasa 0,5 tunnin ajan, ja pH säädettiin 5:ksi 4-normaa-1 isolla suolahapolla. Liuos pantiin Dowex SOWX8-i oninvai hto-hartsipylvääseen (H+-ionimuoto). Vedellä suoritettua eluointia ie 89 481 seurasi eluointi laimealla ammoniakkiliuoksella, mikä antoi käyttöön otsikon mukaisen hapon (180 mg, 30 %).
Es_i jne r k k i__7 2- me tyylifenyyli- (_3-metyyli-2-tienyyli)metano11 Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin 2-bromitolueenista (35,55 g, 0,208 moolia), magnesiumlastuista (5,1 g, 0,208 moolia) sekä 3-metyylitiofeeni-2-aldehydistä (23,6 g, 0,187 moolia) esimerkissä 6 kuvatun menetelmän mukaisesti, käyttämällä dietyyli-eetteriä (150 ml) liuottimena. Saanto oli 36,0 g (88 %). T.l.c. rf = 0,39 /Si02, heptaani/THF (7:3_T7 - 3- metyyli-2-(2-metyylibentsoyyli)tiofeeni 2-metyylifenyyli-(3-metyyli-2-tienyyli)metanolia (36,0 g, 0,165 moolia) liuotettiin dikloorimetaaniin (400 ml), ja siihen lisättiin mangaanidioksidia (58 g, 0,667 moolia). Reaktioseosta palautus jäähdytettiin 18 tunnin ajan, seos jäähdytettiin ja siihen lisättiin vielä mangaanidioksidia (30 g, 0,34 moolia); palautusjäähdytystä jatkettiin vielä 18 tunnin ajan. Seos suodatettiin ja haihdutettiin jäännökseksi (32 g), joka tislattiin tyhjössä (0,2 mm Hg). Jakeet, jotka kiehuivat 100-120°C:ssa (4,8 g) 120-132°C:ssa (21,0 g), koottiin, jotta saatiin otsikon mukaista yhdistettä öljynä (25,8 g, 72 %).
Ketoni muutettiin l-bromi-4-(2-metyylifenyyli)-4-(3-metyyli-2-tienyyli)but-3-eeniksi esimerkissä 1 (menetelmä A) kuvatulla menetelmällä.
R-N-^4-(2-metyylifenyyli)-4-(3-metyyli-2-tienyyli)but-3-en-l-yyliVnipekotiinihapon etyyliesteri 1 -bromi- 4- ( 2-met yylifeny yli )-4-( 3-metyyli-2-t ienyy li) bu treeniä (3,0 g, 9,34 mmoolia) liuotettiin vedettömään asetoniin (40 ml), ja liuokseen lisättiin kuivattua kaliumkarbonaattia (1,38 g, 10 mmoolia), kaliumjodidia (0,2 g, 1 mmoolia) sekä etyylinipekotaatin R-enantiomeeriä (1,57 g, 10 mmoolia). Suspensiota sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tunnin ajan, n 39481 se suodatettiin ja haihdutettiin jäännökseksi. Jäännös puhdistettiin "flashkromatografiän" avulla piihappogeelillä (Merck Art. 9385) eluoimalla heptaani/tetrahydrofuraanilla (4:1), jotta saatiin käyttöön otsikon mukainen esteri (2,4 g,
65 %) öljynä. T.l.c. rf = 0,40 /Si02, heptaani/THF
R-N-/4- (2-metyylifenyyli)-4-(3-metyyli-2-tienyyli)but-3-en-l-yy] -i / nipekotiinihappo (NO-05-0340)___ R-N-/4-(Z-metyylifenyyli)-4-(3-metyyli-2-tienyyli)but-3-en-l-yy1i/nipekotiinihapon etyyliesteriä (1,4 g, 3,52 mmoolia) hydrolysoitiin esimerkissä 1 esitetyllä menetelmällä. Saatiin otsikon mukaista yhdistettä kiinteänä aineena (1,1 g, 85 %); sulamispiste: 65-67°C.
Esimerkki 8
Syklopropyyli-2-furyylifenyylimetanoii
Suspensioon, jossa oli magnesiumlastuja (0,26 g, 10,5 mmoolia) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (6 ml), lisättiin syklopro-pyylibromidia (1,28 g, 10,5 mmoolia), joka oli tetrahydrofuraanissa (5 ml), pisaroittain typpikehän alla. Reaktioseosta palautus jäähdytettiin 1 tunnin ajan sen jälkeen, kun alun eksoterminen reaktio oli laantunut, ennen kuin 2-bentsoyylifuraania (12 g, 7,0 mmoolia) lisättiin siihen liuoksena, joka oli tetrahydrofu-raanissa (lO ml). Reaktioseosta käsiteltiin edelleen esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jotta saatiin otsikon mukainen alkoholi öljynä. T.l.c. rf = 0,23 /S1O2, heptaani/THF ( 7: 3)_/.
Tämä yhdiste muutettiin suoraan l-bromi-4-(2-furanyyli)-4-fenyylibut-3-eeniksi menetelmän mukaisesti, jota kuvataan esimerkissä 1 (menetelmä Λ).
N-/4-(2-furanyyli)-4-fenyylibut-3-en-l-yyli7nipekotiinihapon etyyliesteri_ l-bromi-4-(2-furanyyli)-4-fenyylibut-3-eeniä (0,23 g, 0,83 mmoolia) liuotettiin vedettömään asetoniin (10 ml), ja liuokseen ] isättiiri vedetöntä asetonia (10 ml) sekä kuivattua kalium-karbonaattia (0,46 g, 3,32 mmoolia) ja tämän jälkeen etyyli- ,8 39481 nipekotaattia (0,16 g, 1 mmoolia). Suspensiota sekoitettiin huoneenlämpötilassa 9 päivän ajan, ja se jäähdytettiin jäännökseksi. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiän avulla piihappogeelillä (Merck art. 9385), eluoimalla heptaani/tet-rahydrofuraanilla (7:3), jotta saatiin käyttöön otsikon mukaista esteriä (140 mg, 47 %) öljynä. T.1.c. rf = 0,36 [Si02, heptaani/THF (7:3)].
N- Γ4-(2 -furanyvli)-4-fenyylibut-3-eeni-1-vvli)nipeko-tiinihappo N-[4-(2-furanyyli)-4- fenyylibut-3-eeni-1-yyli]nipekotiiniha-pon etyyliesteriä (130 mg, 0,36 mmoolia) hydrolysoitiin esimerkissä 1 kuvatun menetelmän avulla. Saatiin otsikon mukaista happoa jäädyttämällä kuivattuna, kiinteänä aineena. T.l.c. rf = 0,43 (Si02, metanoli).
Farmakologiset kokeet Johdanto
Voimakkaan äänen hiirien DBA/2-kannassa aiheuttamia kouristuksia pidetään luotettavana mallina antiepileptisten lääke-vaikutusten arvioimiseksi, vrt. E.N. Petersen et ai.: Psychopharmacol. £3. (1984), 240, sekä A.G. Chapman et ai.: Arzneim.-Forsch. 10 (1984), 1261. Pyörivä sauva -kokeita ja maanvetovoimakokeita käytettiin koeyhdisteiden sedatiivisten ominaisuuksien arvioimiseen.
Menetelmät
Koiraspuolisia DBA/2-hiiriä (8 ± 1 g) käytettiin kaikissa kokeissa. Eläinten annettiin etukäteen harjoitella pyörivällä sauvalla (6 kierrosta minuutissa; sauvan läpimitta 2,5 cm) yhden minuutin ajan. Tutkitut yhdisteet ruiskutettiin vatsaontelonsisäisesti. Kaksikymmentä minuuttia myöhemmin eläimille suoritettiin kahden minuutin mittainen koe pyörivällä sauvalla. Laskettiin epäonnistumisten lukumäärä sauvalla pysymisen suhteen. Virheiden määrä, joka oli suurempi kuin 10, merkittiin maksimipistemääräksi 10. Välittömästi pyörivä sauva -kokeen jälkeen eläimet tutkittiin maanveto-voimakokeen avulla, vrt. Psychopharmacol. edellä. Tässä ko- 19 8 9 4 81 keessa eläinten edellytettiin säilyttävän otteensa ohuesta sauvasta (läpimitta 2,5 mm) etukäpälillään viiden sekunnin ajan ja tämän ajan kuluessa osoittavan maanvetovoimavasteen (tarttumalla sauvaan yhdellä takaraajöistä). Kokeen suoritus perustui vetovoimavasteen puuttumiseen tai läsnäoloon 5 sekunnin mittaisen koejakson aikana. Lopuksi, vetovoimakokeen jälkeen asetettiin eläimet yksittäin kammioon, jossa ne altistettiin 30 sekunnin ajaksi 14 kHz:n suurelle sinusäänel-le, jonka voimakkuus oli 111 dB. Tänä aikana havaittiin seu-raavat suhteutumiset tähän ilmiöön: "Villi juokseminen", nykivät kouristukset sekä kuolema.
Lääkkeet
Tutkitut yhdisteet liuotettiin tislattuun veteen tai suspen-doitiin 5-%:iseen kremoforiin. Ruisketilavuus oli 0,2 ml/-hiiri.
Saadut tulokset
Alla esitetyssä taulukossa I esitetään tutkituille yhdisteille suhde ED50 pyörivä sauva / ED50 äänikouristukset. NO- 05-0340 on R-N-[4-(2-metyylifenyyli)-4-(3-metyyli-2-tienyy-li)but-3-en-l-yyli]nipekotiinihappo ja NO-05-0356 on R-N-[4-(N-metyylipyrrol-2-yyli)-4 - fenyylibut-3 - en-1-yyli]nipeko-tiinihappo.
Taulukko I
Yhdiste Suhde NO-05-0340 8 NO-05-0356 21 SK&F 10033 0A 1 SK&F 89976A 5 SK&F 100561 7
Suoritettiin toinen farmakologinen koe, jossa mitattiin GA-BA:n takaisinoton inhibointia. Tulokset on esitetty seuraa-vassa taulukossa II.
20 89481
Taulukko
Esimerkki n:o GABA:n takaisinoton inhibointi, IC50 (nM) * 1 63 * 3 75 * 4 125 * 7 79 ** 1 327 ** 2 332 ** 10 613 ** 18 610
Yhdisteet esitetty: esillä olevassa hakemuksessa * EP-66 456:ssa ** Näistä koetuloksista ilmenee, että keksinnön mukaiset yhdisteet ovat huomattavasti parempia GABA:n takaisinoton inhi-biittoreita kuin rakenteellisesti hyvin läheiset, EP-66 456:sta tunnetut yhdisteet.

Claims (4)

21 ö 9 4 81 Paten t tivaa ti muk set
1. Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten l-aminobut-3-eeniyhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I r1-c=ch-ch2-ch2-r3 (i) l2 jossa on fenyyli, joka voi olla substituoitu metyyliryhmällä, 2 R on (alempi alkyyli)pyrrolyyli, furanyyli, pyridinyyli tai (alempi alkyyli)tienyyli, ja 3 R on 3-karboksipiperidin-l-yyli tai 3-karboksi-l,2,5,6-tet-rahydro-pyridin-l-yyli tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että seu-raavan kaavan IV mukainen yhdiste RI-C=CH-CH_-CH_-R'3 (IV) | Z Z R2 12 3 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja R' tar- 3 koittaa samaa ryhmää kuin R edellyttäen, että karboksiryhmä on suojattu esteriryhmällä, hydrolysoidaan ja, jos niin halutaan, kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii- 2 tä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on N-metyylipyrrol-2-yyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii- 2 tä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on 3-metyylitien-2-yyli.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii- 2 tä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on 2-furanyyli. 22 39481
FI870059A 1986-01-07 1987-01-07 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 1-aminobut-3-enfoereningar FI89481C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK5186A DK5186D0 (da) 1986-01-07 1986-01-07 Aminosyrer
DK5186 1986-01-07
DK95686A DK95686D0 (fi) 1986-03-03 1986-03-03
DK95686 1986-03-03

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI870059A0 FI870059A0 (fi) 1987-01-07
FI870059L FI870059L (fi) 1987-07-08
FI89481B true FI89481B (fi) 1993-06-30
FI89481C FI89481C (fi) 1993-10-11

Family

ID=26063196

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI870059A FI89481C (fi) 1986-01-07 1987-01-07 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 1-aminobut-3-enfoereningar

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4931450A (fi)
EP (1) EP0231996B1 (fi)
JP (1) JPH0791289B2 (fi)
AU (1) AU600248B2 (fi)
CA (1) CA1297105C (fi)
DE (1) DE3787657T2 (fi)
DK (1) DK165692C (fi)
ES (1) ES2059360T3 (fi)
FI (1) FI89481C (fi)
IL (1) IL81179A (fi)
NO (1) NO170976C (fi)
PT (1) PT84064B (fi)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK704488D0 (da) * 1988-12-19 1988-12-19 Novo Industri As Nye n-substituerede azaheterocykliske carboxylsyrer
DK288385D0 (da) * 1985-06-26 1985-06-26 Novo Industri As Aminosyrederivater
DK270488D0 (da) * 1988-05-18 1988-05-18 Novo Industri As Hidtil ukendte o-substituerede ketoximer
DK588189D0 (da) * 1989-11-22 1989-11-22 Novo Nordisk As Nye heterocykliske carboxylsyrer
US5112980A (en) * 1989-12-27 1992-05-12 Monsanto Company Process of preparing substituted pyridine compounds
US5962449A (en) 1995-04-07 1999-10-05 Novo Nordisk A/S Tricyclic compounds in treating hyperalgesic conditions and NIDDM
US6191165B1 (en) 1996-05-31 2001-02-20 Allelix Neuroscience Inc. Pharmaceutical for treatment of neurological and neuropsychiatric disorders
WO1997049403A1 (en) * 1996-06-27 1997-12-31 University College Dublin Use of nipecotic acid or guvacine derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of postischemic neurodegenerative disorders
US6503926B2 (en) 1998-09-04 2003-01-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6288083B1 (en) * 1998-09-04 2001-09-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
DE19840611A1 (de) * 1998-09-05 2000-03-09 Klaus Wanner GABA-uptake-Inhibitoren mit Pyrrolidinstruktur
ATE327986T1 (de) 2001-02-16 2006-06-15 Allelix Neuroscience Inc Thiophen substituierte amin derivate als glyt-1 inhibitoren
AU2002347906A2 (en) * 2001-10-16 2003-04-28 Hypnion, Inc. Treatment of CNS disorders using CNS target modulators
US7189757B2 (en) * 2001-10-16 2007-03-13 Hypnion, Inc. Treatment of sleep disorders using CNS target modulators
US7355042B2 (en) * 2001-10-16 2008-04-08 Hypnion, Inc. Treatment of CNS disorders using CNS target modulators
CN1382441A (zh) * 2002-05-21 2002-12-04 中国科学院上海生命科学研究院 γ－氨基丁酸转运蛋白抑制剂在制备镇痛药物中的应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4383999A (en) * 1981-05-26 1983-05-17 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of GABA uptake by N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and their esters
AU552050B2 (en) * 1981-05-26 1986-05-22 Smithkline Beckman Corporation N-substituted azeheterocyclic carboxylic acids and their esters
US4681884A (en) * 1983-09-01 1987-07-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Diazine-ethenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0791289B2 (ja) 1995-10-04
NO170976C (no) 1993-01-06
EP0231996A2 (en) 1987-08-12
PT84064A (en) 1987-02-01
FI870059L (fi) 1987-07-08
NO870049L (no) 1987-07-08
ES2059360T3 (es) 1994-11-16
IL81179A0 (en) 1987-08-31
EP0231996A3 (en) 1988-10-19
JPS62228073A (ja) 1987-10-06
AU600248B2 (en) 1990-08-09
US4931450A (en) 1990-06-05
NO170976B (no) 1992-09-28
FI870059A0 (fi) 1987-01-07
IL81179A (en) 1992-02-16
DE3787657D1 (de) 1993-11-11
AU6719387A (en) 1987-07-09
DK165692C (da) 1993-11-08
PT84064B (pt) 1989-07-31
DE3787657T2 (de) 1994-02-03
CA1297105C (en) 1992-03-10
EP0231996B1 (en) 1993-10-06
DK3887A (fi) 1987-09-17
DK3887D0 (fi) 1987-01-06
FI89481C (fi) 1993-10-11
DK165692B (da) 1993-01-04
NO870049D0 (no) 1987-01-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI89481B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 1-aminobut-3-enfoereningar
US5010090A (en) N-(butenyl substituted) azaheterocyclic carboxylic acids
JP4307260B2 (ja) トロンビンレセプタアンタゴニストとしてのヒンバシン類似物
US5071859A (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and pharmaceutical uses
KR20070007361A (ko) 1-아미노-프탈라진 유도체, 이의 제조 방법 및 치료적 용도
JPS62192358A (ja) 置換されたテトラヒドロ―３―ピリジンカルボン酸誘導体およびその製造方法
JP2868283B2 (ja) 新規アリールスルホンアミド、それを含む医薬組成物及びその製造法
EP0398413A1 (en) "3,4-dehydropiperidine derivatives having psychotropic activity
JP3075566B2 (ja) 光学活性インダノン誘導体
KR100437561B1 (ko) 신규헤테로고리화합물
US5296497A (en) 3,4-dehydropiperidine derivatives having psychotropic activity
IE62180B1 (en) Novel amino acid derivatives
JP5635073B2 (ja) アミノシクロブタンまたはアミノシクロブテンの誘導体、これらの製造方法、および医薬品としてのこれらの使用
US5214057A (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids
RO115800B1 (ro) Derivat substituit de 1,4-dihidropiridina, procedeu de obtinere, intermediar in sinteza acestuia si compozitie care il contine
KR20010013435A (ko) 5-나프탈렌-1-일-1,3-디옥산 유도체, 제조 및 치료에의 이용
JP2002502411A (ja) 新規なフェンサイクリジン誘導体、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物
JPH08511781A (ja) Ｎ−置換アザ複素環式カルボン酸類とそのエステル類

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed

Owner name: NOVO NORDISK A/S