DK165692B - Phenylbutenderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutisk praeparat indeholdende disse, samt anvendelse af disse til fremstilling af et medikament nyttigt til inhibering af gaba-optagelse i mennesker - Google Patents

Phenylbutenderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutisk praeparat indeholdende disse, samt anvendelse af disse til fremstilling af et medikament nyttigt til inhibering af gaba-optagelse i mennesker Download PDF

Info

Publication number
DK165692B
DK165692B DK003887A DK3887A DK165692B DK 165692 B DK165692 B DK 165692B DK 003887 A DK003887 A DK 003887A DK 3887 A DK3887 A DK 3887A DK 165692 B DK165692 B DK 165692B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
acid
methylpyrrol
phenyl
compound according
Prior art date
Application number
DK003887A
Other languages
English (en)
Other versions
DK165692C (da
DK3887D0 (da
DK3887A (da
Inventor
Ursula Sonnewald
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DK5186A external-priority patent/DK5186D0/da
Priority claimed from DK95686A external-priority patent/DK95686D0/da
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of DK3887D0 publication Critical patent/DK3887D0/da
Publication of DK3887A publication Critical patent/DK3887A/da
Publication of DK165692B publication Critical patent/DK165692B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK165692C publication Critical patent/DK165692C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

i
DK 165692B
5 Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte phenyl-butenderivater med den almene formel (I) h1-c=ch-ch2-ch2-r3 (I) 10 R2 hvori R* betegner phenyl, som eventuelt er substitueret med én, to eller flere substituenter valgt blandt halogen, 2 15 C1_7~alkyl og C^_y-alkoxy, R betegner furanyl, C^_^-alkyl thienyl eller C^^-alkyl pyrrolyl og R3 betegner 3-carboxy-piperid-l-yl, 3-carboxy-l,2,5,6-tetrahydropyrid-l-yl eller 3-carboxymethyl-pyrrolidin-l-yl og de tilsvarende C^^-alkylestere og salte deraf med en farmaceutisk- 20 acceptabel syre. Disse forbindelser har interessante og værdifulde farmakologiske egenskaber.
Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af nogle af disse derivater, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 7's kendetegnende del angivne, farmaceutiske præparater, som er ejendommelige ved det i krav 8's kendetegnende del angivne, samt anvendelse af disse derivater til fremstilling af et medikament, der er nyttigt til inhibering af GABA-optagelse i mennesker.
I de sidste ti år er der foregået en intensiv farmakologisk forskning vedrørende #-aminosmørsyre (herefter betegnet GABA), en neurotransmitter i centralnervesystemet.
35 Forøget GABA-aktivitet er nyttig i behandlingen af angst, smerte, epilepsi og sygdomme i muskler eller bevægeapparat. Forbindelser, der forårsager forøget GABA-aktivitet, 2
DK 165692 B
kan yderligere anvendes som beroligende midler.
I USA-patentskrift nr. 4.383.999 (SmithKline Beckmann Corporation) er der beskrevet nogle derivater af N-(4-phenyl-5 3-butenyl)azaheterocykliske carboxylsyrer, der yderligere bl.a. har phenyl, p-fluorphenyl, cyclohexyl eller thienyl i 4-stillingen.
Ifølge J.Pharm.Exp.Therap. 228 (1984), 109 ff, er N-(4,4-10 diphenyl-3-butenyl)nipecotinsyre (betegnet SK&F 89976A), N-(4,4-diphenyl-3-butenyl)guvacin (betegnet SK&F 100330A), N-(4,4-diphenyl-3-butenyl)-B-homoprolin (betegnet SK&F 100561) og N-(4-phenyl-4-(2-thienyl)-3-butenyl)nipecotin-syre (betegnet SK&f 100604J) oralt aktive inhibitorer af 15 GABA-optagelse. Sidstnævnte forbindelse er også angivet i eksempel 18 i USA-patentskrift nr. 4.383.999. Som det fremgår af nedenstående tabel II har alle forbindelserne med formel I ifølge den foreliggende opfindelse en overraskende, nyttig stærkere inhiberende virkning på GABA-optag-20 else, d.v.s. en lavere ICgQ-værdi, end den i eksempel 18 fra USA-patentskrift nr. 4.383.999 kendte forbindelse.
I eksempel 12 i USA-patentskrift nr. 4.514.414 er angivet det tilsvarende S-homoprolinderivat. Den overraskende virkning af β-homoprolinderivater ifølge den foreliggende op-25 findelse fremgår af nedenstående tabel II.
Forbindelser med formel I kan bruges i behandlingen af f.eks. smerte, angst, epilepsi, visse muskulære forstyrrelser og forstyrrelser i bevægelser samt andre neuro-30 logiske forstyrrelser samt som sedativer og hypnotika.
Heri er pyrrolyl 2-pyrrolyl eller 3-pyrrolyl, og thienyl er 2-thienyl eller 3-thienyl. Yderligere er halogen fortrinsvis chlor, brom og fluor. C^_7~alkyl indeholder for-35 trinsvis mindre end 5 kulstofatomer, og nogle foretrukne alkoxygrupper er methoxy og ethoxy. C^^-alkyl thienyl er fortrinsvis 3-methylthien-2-yl. Specifikke eksempler på
DK 165692B
3 2 de substituerede grupper R er N-methylpyrrol-2-yl og N-methylpyrrol-3-yl.
Forbindelser med formel I kan forekomme som geometriske 5 og optiske isomere, og alle isomere og blandinger deraf er omfattet af denne beskrivelse. Isomere kan separeres ved hjælp af standardmetoder såsom chromatograferingstek-nik eller fraktioneret krystallisation.
10 En udførelsesform for denne opfindelse er ikke-toksiske farmaceutisk acceptable salte af forbindelser med formel I. Salte omfatter dem, der kan fås fra uorganiske eller organiske syrer såsom saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre, fosforsyre, eddikesyre, mælkesyre, maleinsyre og phthal-15 syre.
Forbindelser med formel I kan fremstilles ved N-alkylering af en forbindelse med den almene formel II
20 H-R'3 (II) 3 3 hvori R' har samme betydning som R med det forbehold, at carboxygruppen er beskyttet som ester, med en forbin-
25 delse med den almene formel III
r1-c=ch-ch2-ch2x 30 (III) R2 12 35 hvori R og R er som angivet i krav 1, og X betegner halogen. Denne reaktion kan udføres i et inert opløsningsmiddel under tilstedeværelse af et alkalimetalcarbonat,
DK 165692B
4 f.eks. kaliumcarbonat, f.eks. ved stuetemperatur, i fra ca. 1 til 12 døgn. Opløsningsmidlet kan hensigtsmæssigt være acetone eller N,N-dimethylformamid. Forbindelser med formel X kan fremstilles ved hydrolyse af den resulteren-5 de ester, fortrinsvis ved stuetemperatur i en blanding af en vandig natriumhydroxidopløsning og en alkohol såsom methanol eller ethanol i fra ca. 0,5 til 4 timer.
Forbindelser med formel III kan fremstilles ved at reage-10 re de passende disubstituerede ketoner med et Grignard- reagens, d.v.s. cyclopropylmagnesiumbromid, efterfulgt af ringåbning af cyclopropylcarbinolderivatmellemproduktet ved behandling med hydrogenbromid i eddikesyre. Alternative betingelser omfatter brugen af trimethylsilylchlorid 15 og lithiumjodid i f.eks. dichlormethan.
Forbindelser med formel I er nyttige, fordi de har farmakologisk aktivitet hos mennesker. Specielt er forbindelser med formel I nyttige som inhibitorer af GABA-optagelse.
20
Ved de ovennævnte indikationer vil doseringen variere afhængigt af, hvilken forbindelse med formel I, der bruges, af administreringsmåden og af den ønskede terapi. I almindelighed opnås der tilfredsstillende resultater med en 25 dosering på fra ca. 15 mg til ca. 2 g af forbindelserne med formel I, hensigtsmæssigt indgivet fra 1 til 5 gange dagligt, evt. i protraheret form. Almindeligvis indeholder doseringsformerne, der er egnede til oral administrering, fra ca. 25 mg til ca. 1 g af forbindelserne med for-30 mel I blandet med en farmaceutisk bærer eller fortyndingsmiddel. I disse mængder er der ikke blevet fundet nogen toksisk virkning.
Forbindelserne med formel I kan administreres i form af 35 et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt. Sådanne syreadditionssaltformer udviser omtrent den samme aktivitetsgrad som de frie baseformer.
DK 165692B
5
Denne opfindelse angår også farmaceutiske præparater indeholdende en forbindelse med formel I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, og sådanne præparater indeholder også en farmaceutisk bærer eller fortyndingsmid-5 del. Præparaterne ifølge denne opfindelse kan fremstilles på konventionel måde og i konventionelle former, f.eks. kapsler eller tabletter.
Den anvendte farmaceutiske bærer kan være konventionelle 10 faste eller flydende bærere. Eksempler på faste bærere er lactose, terra alba, sucrose, talkum, gelatine, agar, pectin, acacia, magnesiumstearat og stearinsyre. Eksempler på flydende bærere er sirup, jordnøddeolie, olivenolie og vand. Bæreren eller fortyndingsmidlet kan ligeledes inde-15 holde et hvilket som helst velkendt protraherende materiale såsom glycerylmonostearat eller glyceryIdistearat alene eller blandet med voks.
Hvis der bruges en fast bærer til oral administration, 20 kan præparatet være i tabletform, anbragt i hårde gelatinekapsler i pulver- eller pelletform eller i form af en tablet. Mængden af fast bærer kan variere meget, men almindeligvis vil der være fra ca. 25 mg til ca. 1 g. Hvis der bruges en flydende bærer, kan præparatet være i form 25 af en sirup, en emulsion, bløde gelatinekapsler eller en steril injicerbar væske som f.eks. en vandig eller ikke-vandig flydende suspension.
De farmaceutiske præparater ifølge denne opfindelse kan 30 fremstilles ved den farmaceutiske industris konventionelle teknik, d.v.s. blanding, granulering og kompression eller hensigtsmæssig afvekslende blanding og opløsning af ingredienserne til opnåelse af det ønskede slutprodukt.
35 Administreringsmetoden kan være en hvilken som helst metode, der effektivt transporterer den aktive forbindelse til det hensigtsmæssige eller ønskede sted, det være sig
DK 165692 B
6 oralt eller parenteralt, idet dog den orale administreringsmetode foretrækkes.
Fremgangsmåden til fremstilling af forbindelser med for-5 mel I og præparater indeholdende disse illustreres yderligere i de følgende eksempler. Eksemplerne illustrerer nogle foretrukne udførelsesformer.
I det følgende er T.l.c. tyndtlagschromatografering, THF 10 tetrahydrofuran og EtOH ethanol.
EKSEMPEL 1
Cyclopropyl-(N-methylpyrrol-2-yl)phenylmethanol 15 -
En suspension af magnesiumspåner (5,29 g, 0,22 mol) i vandfrit tetrahydrofuran (70 ml), blev dråbe for dråbe tilsat cyclopropylbromid (26,35 g, 0,22 mol) i tetrahydrofuran 20 (50 ml) under nitrogen. Reaktionsblandingen blev opvarmet ved tilbageløb i én time efter at den første exotherme reaktion var aftaget, inden der dråbe for dråbe blev tilsat (N-methylpyrrol-2-yl)phenylketon (13,3 g, 0,072 mol) (J. White og G. McGillivray, J.Org.Chem., (1977), 42, 25 4248, R. Greenhouse og C. Ramirez, J.Org.Chem., (1985), 50, 2961) i vandfrit tetrahydrofuran (50 ml). Efter opvarmning af reaktionsblandingen ved tilbagesvaling i 3 timer blev blandingen afkølet, og der blev tilsat en mættet vandig ammoniumchloridopløsning (95 ml) og vand (150 ml).
30 Blandingen blev ekstraheret med ethylacetat (3 x 200 ml), og de kombinerede ekstrakter blev tørret (MgSO^). Flash-chromatografering af resten ved fordampning på silicagel elueret med heptan/tetrahydrofuran (9:1) gav den i overskriften nævnte forbindelse som en olie (9,9 g, 46%), som 35 blev fast efter henstand. T.l.c. rf = 0,35 (Si02, heptan/ THF (7:3)).
DK 165692B
7
Ringåbning af cyclopropylcarbinol: Metode A l-Bromo-4-(N-methylpyrrol-2-yl)-4-phenylbut~3-en 5 Cyclopropyl-(N-methylpyrrol-2-yl)phenylmethanol blev opløst i eddikesyre (60 ml), og en blanding af eddikesyre (30 ml) og 48% brombrintesyre (15 ml) blev tilsat ved 5°C. Blandingen blev omrørt i 30 min. og hældt i vand (300 ml). Den resulterende emulsion blev ekstraheret med 10 ethylacetat (2 x 100 ml). De kombinerede organiske faser blev vasket med en mættet natriumbicarbonatopløsning og saltvand og tørret (Na2S0^). Koncentratet, der indeholdt noget eddikesyre, blev ledt gennem en silicasøjle (Merck Art 9385) med heptan/tetrahydrofuran (19:1) som eluerings-15 middel. Efter yderligere flash-chromatografering i det samme opløsningsmiddelsystem blev det rene bromid udvundet (Z-isomer). T.l.c. rf = 0,35 (Si02, heptan/THF (9:1)).
Metode B (G. Balme, G. Fournet og J. Gore, Tetrahedron.
20 Lett., (1905), 1907.
4-(N-Methylpyrrol-2~yl)-4-phenylbut-3-en-l-ylchlorid og -jodid 25
Cyclopropyl-(N-methylpyrrol-2-yl)phenylmethanol (6,46 g, 28,4 mmol) blev opløst i dichlormethan (200 ml), og lithium jodid (4,56 g, 31,4 mmol) blev tilsat. Blandingen blev afkølet til 0°C, og chlortrimethylsilan (3,6 ml, 30 28,4 mmol) blev tilsat dråbe for dråbe. Efter 2 timer ved 0°C blev reaktionsblandingen filtreret og inddampet til en mørkegrøn olie (7,28 g). Flashchromatografering på si-licagel (Merck Art 9385) under eluering med heptan/tetrahydrofuran (19:1) gav de i overskriften nævnte forbindel-35 ser som en olie (6,3 g, 64%) (en blanding af E- og Z-iso-mere). T.l.c. rf = 0,29 (Si02, heptan/THF (9:1)).
DK 165692B
8 R-N- (4-(N-Methylpyrrol-2-yl)-4-phenylbut-3-en-l-yl)nipe-cotinsyreethylester 5 4-(N-Methylpyrrol-2-yl)-4-phenylbut-3-en-l-ylchlorid og -jodid (3,0 g, 8,7 mmol) blev opløst i vandfrit acetone (50 ml), og tørret kaliumcarbonat (4,8 g, 34,8 mmol), na-triumjodid (1,3 g, 8,7 mmol) og R-enantiomeren af ethyl-nipecotat (1,462 g, 9,3 mmol) (A.M. Akkerman et al., Rec.
10 Trav.Chem., 1951, 70, 899, G. Bettoni et al., Gazz.Chem.
Ital., 1972, 102, 189) blev tilsat. Opløsningen blev omrørt ved stuetemperatur i 10 dage, filtreret og inddampet til gummiagtig rest, der blev renset ved flash-chromato-grafering på silicagel (Merck Art 9385). Eluering med 15 heptan/tetrahydrofuran (19:1) gav den i overskriften nævnte ester (1,74 g, 54%) som en olie, T.l.c. rf = 0,06 (Si02, heptan/THF (9:1)).
R-N- (4-(N-Methylpyrrol-2-yl)-4-phenylbut-3-en-l-yl)nipe-20 cotinsyrehydrochlorid (NO-05-0356) R-N-(4-(N-Methylpyrrol-2-yl)-4-phenylbut-3-en-l-yl)nipe-cotinsyreethylester (1,74 g, 4,7 mmol) blev opløst i etha-25 nol (50 ml), og der blev tilsat 10 N natriumhydroxidopløsning (8,9 ml). Opløsningen blev omrørt ved stuetemperatur i 30 min og afkølet til 0°C. pH-værdien blev indstillet til 5 med 4 N saltsyreopløsning, og opløsningen blev ekstraheret med dichlormethan (4 x 25 ml). De kombinerede 30 ekstrakter blev vasket med vand (10 ml) og tørret (MgSO^). Remanensen efter inddampning blev behandlet med vand (100 ml) og aktivt kul. Filtrering gennem et milliporefilter gav en opløsning, der blev frysetørret for at give produktet som et cremeagtigt fast stof (1,53 g, 82%). Det viste 35 sig, at E- og Z-isomere kunne separeres ved HPLC.
DK 165692 B
9 EKSEMPEL 2 N-(4-(N-methy1pyrrol-2-y1)-4-phenylbut-3-en-1-y1)nipeco-tinsyreethylester 5 - l-Bromo-4-(N-methylpyrrol-2-yl)-4-phenylbut-3-en (4,58 g, 15,9 mmol) blev opløst i vandfrit acetone (115 ml), og tørret kaliumcarbonat (8,78 g, 63,6 mmol) blev tilsat efter-10 fulgt af ethylnipecotat (3,25 g, 20,7 mmol). Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 12 dage, filtreret og inddampet for at give en brun olie (6,4 g). Søjlechromatografering på silicagel (Merck Art 15111) under eluering med heptan/tetrahydrofuran (19:1) gav den i 15 overskriften nævnte forbindelse som en olie (3,68 g, 63%.
T.l.c. rf = 0,31 (Si02, THF/heptan (3:7)).
N-(4-(N-Methylpyrrol-2-yl)-4-phenylbut-3-en-l-yl)nipeco-tinsyrehydrochlorid (NO-05-0165) 20 - N-(4-(N-Methylpyrrol-2-yl)-4-phenylbut-3-en-l-yl)nipeco-tinsyreethylester (2,75 g, 7,5 mmol) blev opløst i ethanol (70 ml). 10 N natriumhydroxidopløsning (14 ml) blev tilsat, 25 og opløsningen blev omrørt i 30 min ved stuetemperatur, før den blev afkølet til 0°C. pH-værdien blev indstillet til 7 med 4 N saltsyreopløsning, og reaktionsblandingen blev ekstraheret med dichlormethan (4 x 100 ml) (emulsion).
De kombinerede organiske ekstrakter blev vasket med en 30 blanding af mættet saltopløsning (20 ml) og vand (20 ml). Faserne blev separeret, og den vandige fase blev vasket med dichlormethan (100 ml). De kombinerede ekstrakter blev tørret (Na2S04) og filtreret gennem "hyflo". Filtratet blev inddampet, og remanensen blev opløst i 150 ml vand, 35 affarvet (kul) og frysetørret. Den i overskriften nævnte aminosyre blev udvundet som et tykt hvidt pulver (Z-iso-mer) (1,83 g, 72%). T.l.c. rf = 0,33 (Si02, dichlormethan/
DK 165692 B
10 methanol (4:1)).
EKSEMPEL 3 5 2-Benzoyl-N-ethylpyrrol 2-Benzoylpyrrol (J. White og G. McGillivray, J.Org.Chem., (1977), 42, 4248, R. Greenhouse og C. Ramirez, J.Org.Chem., 10 (1985), 50, 2961) (10,27 g, 0,06 mol) blev opløst i tør Ν,Ν-dimethylformamid (120 ml) og blandet med natriumhydrid (2,016 g, 0,084 mol) (60% oliedispersion) i tør N,N-di-methylformamid (120 ml). Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 18 timer, og der blev tilsat vand 15 (100 ml). Reaktionsblandingen blev ekstraheret med di- ethylæter (3 x 100 ml), og de kombinerede ekstrakter blev vasket med vand (200 ml). Den organiske fase blev tørret (MgSO^) og inddampet for at give den i overskriften nævnte forbindelse som en olie (11,74 g, 98%). T.l.c. = 0,53 20 (SXO2, dichlormethan/methanol (98:2)).
Denne keton blev omdannet til en blanding af 4-(N-ethyl-pyrrol-2-yl)-4-phenylbut-3-en-l-ylchlorid og -jodid ved den i eksempel 1 beskrevne metode (Metode B).
25 R-N-((4-N-Ethylpyrrol-2-yl)-4-phenylbut-3-en-l-yl)nipeco-tinsyreethylester 30 4-(N-Ethylpyrrol-2-yl)-4-phenylbut-3-en-l-ylchlorid og -jodid (3,16 g, 9 mmol) blev opløst i vandfrit acetone (50 ml), og tørret kaliumcarbonat (4,97 g, 36 mmol), natrium jodid (2,7 g, 18 mmol) og R-enantiomeren af ethylni-pecotat (1,93 g, 13,7 mmol) blev tilsat.· Suspensionen 35 blev omrørt ved stuetemperatur i 10 dage, blev filtreret og inddampet til en remanens. Remanensen blev renset ved søjlechromatografering på silica-gel (Merck Art 9385) under
DK 165692B
11 eluering med heptan/tetrahydrofuran (19:1), hvilket gav den i overskriften nævnte ester (1,50 g, 43%) som en gummi. T.l.c. rf * 0,21 (Si02, heptan/THF (4:1)).
5 R-N-((4-N~Ethylpyrrol-2-yl)-4-phenylbut-3-en-l-yl )-nipecotinsyre R-N-((4-N-Ethylpyrrol-2-yl)-4~phenylbut-3-en-l-yl)nipecotin-10 syreethylester (0,14 g, 0,4 mmol) blev hydrolyseret ved den metode, der er beskrevet i eksempel 1. Den i overskriften nævnte syre blev udvundet som et frysetørret fast stof (Z-isomer) (54 mg, 33%); smeltepunkt 56,5 - 60°C (sønderdeling ).
15 EKSEMPEL 4 N-(4-(N-Methylpyrrol-2-yl)-4-phenylbut-3-en-l-yl)guvacin-methylester 20 - 4-(N-Methylpyrrol-2-yl)-4-phenylbut-3-en-l-ylchlorid og -jodid (1,46 g, 4,3 mmol) (eksempel 1) blev opløst i vandfrit acetone (30 ml), og tørret kaliumcarbonat (2,37 g, 25 17,2 mmol), natriumjodid (0,645 g, 4,3 mmol) og guvacin- methylesterhydrochlorid (0,995 g, 5,6 mmol) blev tilsat. Opløsningen blev omrørt ved stuetemperatur i 5 dage og oparbejdet som beskrevet i eksempel 1 for at give den i overskriften nævnte ester (1,1 g, 72%) som en lysebrun 30 olie (blanding af E- og Z-isomere). T.l.c. rf = 0,05 (Si02, heptan/THF (9:1)).
N-(4-(N-Methylpyrrol-2-yl)-4-phenylbut-3-en-l-yl)guvacin-hydrochlorid (blanding af E- og Z-isomere) (NO-05-0387) 35 - N-(4-(N-(Methylpyrrol-2-yl)-4-phenylbut-3-en-l-yl)guvacin-
DK 165692B
12 methylester (1,02 g, 2,9 mmol) blev hydrolyseret ved den i eksempel 1 beskrevne metode. Den i overskriften nævnte syre blev udvundet som et frysetørret fast stof (0,64 g, 52%); smeltepunkt: 81,5-84°C (E- og Z-isomere).
5 N-(4-(N-Methylpyrrol-2-yl)-4-phenylbut-3-en-l-yl)guvacin-methylester 10 l-Bromo-4-(N~Methylpyrrol-2-yl)-4-phenylbut-3-en (0,60 g, 2,08 mmol) blev opløst i vandfrit acetone, og tørret kali-umcarbonat (1,10 g, 8 mmol) blev tilsat efterfulgt af gu-vacinmethylesterhydrochlorid (0,37 g, 2,08 mmol). Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 10 dage 15 og oparbejdet som beskrevet i eksempel 1 for at give den i overskriften nævnte ester (Z-isomer) (380 mg, 52%) som en olie. T.l.c. rf = 0,32 (S1O2, heptan/THF (9:1)).
N-(4-(N-Methylpyrrol-2-yl)-4-phenylbut-3-en-l-yl)guvacin-20 hydrochlorid (Z-isomer) (NO-05-0227) N-(4-(N-Methylpyrrol-2-yl)-4-phenylbut-3-en-l-yl)guvacin-methylester blev hydrolyseret ved den i eksempel 1 beskrev-25 ne metode. Den i overskriften nævnte syre blev udvundet som et frysetørret hvidt pulver (60 mg, 38%); smeltepunkt: 70°C.
EKSEMPEL 5 30 2-Methylphenyl-(3-methyl-2-thienyl)methanol
Den i overskriften nævnte forbindelse blev fremstillet ud 35 fra 2-bromtoluen (35,55 g, 0/208 mol), magnesiumspåner (5,1 g, 0,208 mol) og 3-methylthiophen-2-aldehyd (23,6 g, 0,187 mol) med diethylæter (150 ml) som opløsningsmiddel.
DK 165692B
13
Udbyttet var 36,0 g (88%). T.l.c. rf = 0,39 (Si02, heptan/ THF (7:3)).
3-Methyl-2-(2-methylbenzoyl)thiophen 5 --— 2-Methylphenyl-(3-methyl-2-thienyl)methanol (36,0 g, 0,165 mol) blev opløst i dichlormethan (400 ml), og man-gandioxid (58 g, 0,667 mol) blev tilsat. Reaktionsblandin-10 gen blev opvarmet under tilbagesvaling i 18 timer og afkølet, og der blev tilsat yderligere mangandioxid (30 g, 0,34 mol); tilbagesvaling blev fortsat i yderligere 18 timer. Blandingen blev filtreret og inddampet til en remanens (32 g), og der blev destilleret i vacuum (0,2 mm Hg).
15 Fraktioner, der kogte ved 100-120°C (4,8 g) og 120-132°C (21,0 g), blev opsamlet, hvilket gav den i overskriften nævnte forbindelse som en olie (25,8 g, 72%). Ketonen blev omdannet til l-brom-4-(2-methylphenyl)-4-(3- methyl- 2-thienyl)but-3-en ved den i eksempel 1 beskrevne metode 20 (Metode A).
R-N-(4-(2-Methylphenyl)-4-(3-methyl-2-thienyl)but-3-en-1-yl)nipecotinsyreethylester 25 l-Brom-4-(2-methylphenyl)-4-(3-methyl-2-thienyl)but-3-en (3,0 g, 9,34 mmol) blev opløst i vandfri acetone (40 ml), og tørret kaliumcarbonat (1,38 g, 10 mmol), kaliumjodid (0,2 g, 1 mmol) og R-enantiomeren af ethylnipecotat (1,57 30 g, 10 mmol) blev tilsat. Suspensionen blev omrørt ved stuetemperatur i 18 timer, filtreret og inddampet til en remanens. Remanensen blev renset ved flash-chromatografering på silica-gel (Merck Art 9385) under eluering med heptan/ tetrahydrofuran (4:1) for at give den i overskriften nævn-35 te ester (2,4 g, 65%) som en olie. T.l.c. rf « 0,40 (Si02, heptan/THF (7:3)).
DK 165692B
14 R-N-(4-(2-Methylphenyl)-4-(3-methyl-2-thienyl)but-3-en-l-yl)nipecotinsyre (NO-05-0340) 5 R-N-(4-(2-Methylphenyl)-4-(3-methyl-2-thienyl)but-3-en-l- yl)nipecotinsyreethylester (1,4 g, 3,52 mmol) blev hydrolyseret ved den i eksempel 1 beskrevne metode. Den i overskriften nævnte syre blev udvundet som et fast stof (1,1 g, 85%); smeltepunkt: 65-67°C.
10 EKSEMPEL 6
Cyclopropy1- 2 -furylphenylmethanol 15
En suspension af magnesiumspåner (0,26 g, 10,5 mmol) i vandfri tetrahydrofuran (6 ml) blev dråbe for dråbe tilsat cyclopropylbromid (1,28 g, 10,5 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) under nitrogen. Reaktionsblandingen blev opvar-20 met ved tilbagesvaling i 1 time efter, at den oprindelige exotherme reaktion var standset, før der blev tilsat 2-ben-zoylfuran (12 g, 7.0 mmol) som en opløsning i tetrahydrofuran (10 ml). Reaktionsblandingen blev oparbejdet som beskrevet i eksempel 1 for at give den i overskriften nævnte 25 alkohol som en olie. T.l.c. rf = 0,23 (Si02, heptan/THF (7:3)). Denne forbindelse blev omdannet direkte til 1-brom-4-(2-furanyl)-4-phenylbut-3-en ved den i eksempel 1 beskrevne metode (Metode A).
30 N-(4-(2-Furanyl)-4-phenylbut-3-en-l-yl)nipecotinsyre- ethylester l-Brom-4-(2-furanyl)-4-phenylbut-3-en (0,23 g, 0,83 mmol) 35 blev opløst i vandfrit acetone (10 ml), og tørret kalium-carbonat (0,46 g, 3,32 mmol) blev tilsat efterfulgt af ethylnipecotat (0,16 g, 1 mmol). Suspensionen blev omrørt 15
DK 165692B
ved stuetemperatur i 9 dage, filtreret og inddampet til en remanens. Remanensen blev renset ved søjlechromatogra-fering på silica-gel (Merck Art 9385) under eluering med heptan/tetrahydrofuran (7:3) for at give den i overskrif-5 ten nævnte ester (140 mg, 47%) som en olie. T.l.c. rf * 0,36 (Si02, heptan/THF (7:3)).
N-(4-(2-Furanyl)-4-phenylbut-3-en-l-yl)nipecotinsyre 10 N-(4-(2-Furanyl)-4-phenylbut-3-en-l-yl)nipecotinsyreethyl-ester (130 mg, 0,36 mmol) blev hydrolyseret ved den i eksempel 1 beskrevne metode. Den i overskriften nævnte syre blev udvundet som et frysetørret fast stof. T.l.c.
15 rf = 0,43 (SiC^, methanol).
EKSEMPEL 7
Fremstilling af kapsler_ 20 Ingredienser_mg pr. kapsel N-(4-(N-methylpyrrol-2-yl)-4-phenylbut- 3-en-l-yl)nipecotinsyre 125
Magnesiumstearat 2
Lactose_200_ 25
Ovennævnte ingredienser blandes grundigt og placeres i hårde gelatinekapsler. Sådanne kapsler administreres oralt til behandlingskrævende individer 1-5 gange dagligt for 30 at forøge GABA-aktiviteten i centralnervesystemet.
35 EKSEMPEL 8 16
DK 165692B
Fremstilling af tabletter_
Ingredienser_____mg pr. tablet 5 N-(4-(N-methylpyrrol-2-yl)-4-phenyl- but-3-en-l-yl)nipecotinsyre 200
Majsstivelse 46
Polyvinylpyrrolidon 12
Magnesiumstearat 1 10
Forbindelsen blandes grundigt med to trediedele af majsstivelsen og granuleres. Det fremkomne granulat tørres, blandes med de resterende ingredienser og presses til tab-15 letter.
De således fremstillede kapsler eller tabletter administreres oralt. Andre forbindelser med formel I kan ligeledes anvendes.
20
FARMAKOLOGISK TEST
Introduktion 25
De krampetrækninger, der fremkaldes af høje lyde hos mus af arten DBA/2, anses for at være en pålidelig model til vurdering af virkningerne af antiepileptiske medikamenter, se E.N. Petersen et al.: Psychopharmacol. 83 (1984), 240, 30 og A.G. Chapman et al.: Arzneim.-Forsch. 10 (1984), 1261. Rotarod- og Traction-testene blev brugt for at vurdere de beroligende virkninger af det testede medikament.
35
DK 165692 B
17
Metoder
Hanmus af DBA/2-arten (8 + 1 g) blev brugt i alle eksperimenter. Dyrene blev på forhånd trænet på Rotarod (6 5 omdrejninger/minut; diameter 2,5 cm) i 1 minut. De testede forbindelser blev injiceret intraperitonealt. Femogtyve minutter senere gennemgik dyrene en 2 minutters test på Rotarod'en. Antallet af mislykkede forsøg på at blive på pinden blev talt. En fejlprocent højere end 10 blev givet 10 maximum point på 10. Umiddelbart efter Rotarod-testen blev dyrene testet i en Traction-test, se Psychopharmacol. ovenfor. I denne test skulle dyrene holde fast på en tynd pind (diameter 2,5 mm) med forpoterne i 5 sekunder, og i løbet af denne tid skulle de udvise en traktionsreaktion 15 (tage fat i pinden med et af bagbenene). Præstationen i testen blev baseret på, om der var en traktionsreaktion eller ej i løbet af test-periodens 5 sekunder. Sluttelig efter Traction-testen blev dyrene individuelt placeret i et kammer, hvor de i 30 sekunder blev udsat for en 14 kHz 20 sinus tone på 111 dB. I dette tidsrum blev følgende adfærd observeret: "Vildt løb", kloniske krampetrækninger og død.
Medikamenter 25 De testede forbindelser blev opløst i destilleret vand eller suspenderet i 5% chremophor. Injektionsmængden var 0,2 ml pr. mus.
Opnåede resultater 30 I nedenstående tabel I er forholdet ED,-,. Rotarod/EDCrt tool) ou niske krampetrækninger angivet for de testede forbindelser. NO-05-0340 er R-N-(4-(2-methylphenyl)-4-(3-methyl-2-thienyl)-but-3-en-l-yl)nipecotinsyre, og NO-05-0356 er 35 R-N-(4-(N-methylpyrrol-2-yl)4-phenylbut-3-en-l-yl)nipeco-tinsyre.
DK 165692B
18
Tabel I
Forbindelse Forhold 5 NO-05-0340 8 NO-05-0356 21 SK&F 100330A 1 SK&F 89976A 5 10 SK&F 100561 7 I nedenstående tabel II er for forbindelser med formel I angivet ICgQ-værdier, nemlig den koncentration, som in vitro giver 50% inhibering af optagelsen af tritieret 15 GABA, jfr. Acta Pharmacol.Toxicol. 42 (1978), 73ff.
20 25 30 35
Tabel II
DK 165692B
19
Forbindelse R*_R^_R3 IC^ 5 SK&F 89976 A phenyl phenyl NIP 350 SK&F 100604 J phenyl 2-thienyl NIP 470 NO-05-0165 phenyl N-methylpyrrol-2-yl NIP 240 -0232 phenyl 2-furanyl NIP 370 -0340 o-methylphenyl 3-methylthien-2-yl NIP 70 -0356 phenyl N-methylpyrrol-2-yl NIP 70 -0382/ 10 386/ 924 R phenyl N-methylpyrrol-2-yl NIP 120 -0442 phenyl - N-ethylpyrrol-2-yl NIP 70 -0464/ 465 phenyl 3-methylthien-2-yl NIP 200 -0713 o-methylphenyl N-iæthylpyrrol-2-yl NIP 40 -0765 m-methoxyphenyl 3-methylthien-2-yl NIP 50 -^5 -0771 o-ethylphenyl 3-methylthien-2-yl NIP 70 -0776 m-methoixyphenyl 3-methylthien-2-yl NIP 300 -0777 4-chlor-2-methylphenyl N-methylpyrrol-2-yl NIP 150 -0791 2,4-dichlorpheny 1 3-methylthien-2-yl NIP 110 -0892 3,4-dichlorpheny 1 3-methylthien-2-yl NIP 170 -0798 m-chlorphenyl 3-methylthien-2-yl NIP 120 -0803 o-branphenyl 3-methylthien-2-yl NIP 140 -0805 2,6-dimethylphenyl 3-methylthien-2-yl NIP 220 20 -0813 o-methylphenyl N-ethylpyrrol-2-yl NIP 80 -0819 4-chlor-2 -methylpheny 1 3-methylthien-2-yl NIP 90 -0821 o-fluorphenyl 3-methylthien-2-yl NIP 220 -0889 o-methylphenyl N-ethylpyrrol-2-yl NIP 50 -0939 4-fluor-2-methylphenyl 3-methylthien-2-yl NIP 320 -0942 R 3-chlor-2-methylphenyl 3-methylthien-2-yl NIP 100 SK&F 100330 phenyl phenyl GUV 330 0 NO-05-0227/ 387/ 912/ 949 phenyl N-methylpyrrol-2-yl GUV 130 -0767 o-methylphenyl N-methylpyrrol-2-yl GUV 150 -0793 3,4-dichlorpheny 1 3-methylthien-2-yl GUV 240 -0894 2,4-dichlorpheny 1 3-me thy lthien-2-yl GUV 210 30 -0797 m-chlorphenyl 3-methylthien-2-yl GUV 260 -0820 4-chlor-2-me thy lpheny 1 3-methylthien-2-yl GUV 290 -0885 o-methylphenyl 3-msthylthien-2-yl GUV 120 -0909 phenyl N-methylpyrrol-2-yl GUV 160 NO-05-0497_phenyl_N-methylpyrrol-2-yl HOM 240 25 N]Pf GUV og HOM er henholdsvis nipecotinsyre-, guvacin- og β-homoprolinrester.

Claims (11)

1. Phenylbutenderivater med den almene formel I 5 r1-c:=ch-ch2-ch2-r3 (i)
10 R2 hvori R betegner phenyl, som eventuelt er substitueret med én, to eller flere substituenter valgt blandt halogen, 2
15 C^_y-alkyl og C^_^-alkoxy, R betegner furanyl, C1_^-alkyl thienyl eller C^_^-alkyl pyrrolyl og R3 betegner 3-carboxy-piperid-l-yl, 3-carboxy-l,2,5,6-tetrahydropyrid-l-yl eller 3-carboxymethyl-pyrrolidin-l-yl og de tilsvarende C1_^-alkylestere og salte deraf med en farmaceutisk-20 acceptabel syre. Forbindelser ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at R2 betegner 3-methylthien-2-yl, N-methylpyrrol-2-yl eller furan-2-yl. 25 3^ Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at R1 er 2 3 2-methylphenyl, R er 3-methylthien-2-yl og R er nipeco- tinsyre. 30 4j_ Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at R1 er 2 3 phenyl, R er N-methylpyrrol-2-yl og R er nipecotinsyre og salte deraf med en farmaceutisk-acceptabel syre.
5. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at R^ er 2 3 35 phenyl, R er N-methylpyrrol-2-yl og R er guvacin og salte deraf med en farmaceutisk-acceptabel syre. DK 165692B
6. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at R1 er 2 3 phenyl, R er N-ethylpyrrol-2-yl og R er nipecotinsyre.
7. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse 5 ifølge krav 1, KARAKTERISERET ved: at man omsætter en forbindelse med den almene formel II H-R'3 (II) 3 3 10 hvori R' har samme betydning som R med det forbehold, at carboxygruppen er beskyttet som ester, med en forbindelse med den almene formel III r1-c=ch-ch2-ch2x (III)
15. I R2 1 2 hvori R og R er som angivet i krav 1, og X betegner halogen, hvorefter den dannede forbindelse hydrolyseres 20 basisk.
8. Farmaceutisk præparat, KENDETEGNET VED, at det indeholder en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmaceutisk-acceptabelt salt heraf og et farmaceutisk- 25 acceptabelt bærestof eller fortynder.
9. Farmaceutisk præparat egnet til anvendelse ved behandling af en tilstand relateret til GABA-optagelse, KENDETEGNET VED, at det indeholder en mængde af en forbindelse 30 ifølge krav 1, som er effektiv til inhibering af GABA-optagelse i mennesker, sammen med et farmaceutisk-acceptabelt bærestof eller fortynder.
10. Farmaceutisk præparat ifølge krav 8 eller 9, KENDE-35 TEGNET VED, at det indeholder 25-1000 mg af en forbindelse ifølge krav 1. 5 DK 165692B
11. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling af et medikament, der er nyttigt til inhibering af GABA-optagelse'i mennesker. 10 15 20 25 30 35
DK003887A 1986-01-07 1987-01-06 Phenylbutenderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutisk praeparat indeholdende disse, samt anvendelse af disse til fremstilling af et medikament nyttigt til inhibering af gaba-optagelse i mennesker DK165692C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK5186A DK5186D0 (da) 1986-01-07 1986-01-07 Aminosyrer
DK5186 1986-01-07
DK95686A DK95686D0 (da) 1986-03-03 1986-03-03
DK95686 1986-03-03

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK3887D0 DK3887D0 (da) 1987-01-06
DK3887A DK3887A (da) 1987-09-17
DK165692B true DK165692B (da) 1993-01-04
DK165692C DK165692C (da) 1993-11-08

Family

ID=26063196

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK003887A DK165692C (da) 1986-01-07 1987-01-06 Phenylbutenderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutisk praeparat indeholdende disse, samt anvendelse af disse til fremstilling af et medikament nyttigt til inhibering af gaba-optagelse i mennesker

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4931450A (da)
EP (1) EP0231996B1 (da)
JP (1) JPH0791289B2 (da)
AU (1) AU600248B2 (da)
CA (1) CA1297105C (da)
DE (1) DE3787657T2 (da)
DK (1) DK165692C (da)
ES (1) ES2059360T3 (da)
FI (1) FI89481C (da)
IL (1) IL81179A (da)
NO (1) NO170976C (da)
PT (1) PT84064B (da)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK704488D0 (da) * 1988-12-19 1988-12-19 Novo Industri As Nye n-substituerede azaheterocykliske carboxylsyrer
DK288385D0 (da) * 1985-06-26 1985-06-26 Novo Industri As Aminosyrederivater
DK270488D0 (da) * 1988-05-18 1988-05-18 Novo Industri As Hidtil ukendte o-substituerede ketoximer
DK588189D0 (da) * 1989-11-22 1989-11-22 Novo Nordisk As Nye heterocykliske carboxylsyrer
US5112980A (en) * 1989-12-27 1992-05-12 Monsanto Company Process of preparing substituted pyridine compounds
US5962449A (en) 1995-04-07 1999-10-05 Novo Nordisk A/S Tricyclic compounds in treating hyperalgesic conditions and NIDDM
US6191165B1 (en) * 1996-05-31 2001-02-20 Allelix Neuroscience Inc. Pharmaceutical for treatment of neurological and neuropsychiatric disorders
AU3104097A (en) * 1996-06-27 1998-01-14 Ciaran Regan Use of nipecotic acid or guvacine derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of postischemic neurodegenerative disorders
US6503926B2 (en) 1998-09-04 2003-01-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6288083B1 (en) * 1998-09-04 2001-09-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
DE19840611A1 (de) * 1998-09-05 2000-03-09 Klaus Wanner GABA-uptake-Inhibitoren mit Pyrrolidinstruktur
PL365024A1 (en) 2001-02-16 2004-12-27 Allelix Neuroscience, Inc. Thiophene substituted amine derivatives as glyt-1 inhibitors
US7355042B2 (en) * 2001-10-16 2008-04-08 Hypnion, Inc. Treatment of CNS disorders using CNS target modulators
US7189757B2 (en) * 2001-10-16 2007-03-13 Hypnion, Inc. Treatment of sleep disorders using CNS target modulators
EP1443929A4 (en) * 2001-10-16 2008-02-06 Hypnion Inc TREATMENT OF CNS DISTURBANCES WITH CNS TARGET MODULATORS
CN1382441A (zh) * 2002-05-21 2002-12-04 中国科学院上海生命科学研究院 γ－氨基丁酸转运蛋白抑制剂在制备镇痛药物中的应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4383999A (en) * 1981-05-26 1983-05-17 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of GABA uptake by N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and their esters
AU552050B2 (en) * 1981-05-26 1986-05-22 Smithkline Beckman Corporation N-substituted azeheterocyclic carboxylic acids and their esters
US4681884A (en) * 1983-09-01 1987-07-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Diazine-ethenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP0231996A2 (en) 1987-08-12
DE3787657T2 (de) 1994-02-03
DE3787657D1 (de) 1993-11-11
IL81179A (en) 1992-02-16
NO170976C (no) 1993-01-06
JPH0791289B2 (ja) 1995-10-04
DK165692C (da) 1993-11-08
NO170976B (no) 1992-09-28
FI870059A0 (fi) 1987-01-07
FI870059L (fi) 1987-07-08
AU6719387A (en) 1987-07-09
AU600248B2 (en) 1990-08-09
FI89481C (fi) 1993-10-11
NO870049D0 (no) 1987-01-06
FI89481B (fi) 1993-06-30
EP0231996B1 (en) 1993-10-06
ES2059360T3 (es) 1994-11-16
PT84064B (pt) 1989-07-31
DK3887D0 (da) 1987-01-06
CA1297105C (en) 1992-03-10
DK3887A (da) 1987-09-17
NO870049L (no) 1987-07-08
IL81179A0 (en) 1987-08-31
US4931450A (en) 1990-06-05
PT84064A (en) 1987-02-01
JPS62228073A (ja) 1987-10-06
EP0231996A3 (en) 1988-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK165692B (da) Phenylbutenderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutisk praeparat indeholdende disse, samt anvendelse af disse til fremstilling af et medikament nyttigt til inhibering af gaba-optagelse i mennesker
KR100310663B1 (ko) 트로판유도체,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물
RU2167152C2 (ru) N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ингибирования нейрогенного воспаления
DE68927875T2 (de) N-substituierte azaheterocyclische Carbonsäuren
US5010090A (en) N-(butenyl substituted) azaheterocyclic carboxylic acids
KR100523366B1 (ko) 티에닐아졸일알콕시에탄아민, 이의 제조방법 및 이의 용도
CZ283619B6 (cs) Použití derivátů kyseliny benzoové pro výrobu farmaceutických prostředků, deriváty kyseliny benzoo vé, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
US6699877B2 (en) Substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives
CH638187A5 (fr) 3-(2-hydroxy-4(substituant)-phenyl)-azacycloalcanes et medicament les contenant.
EP0604354A2 (en) Antidepressant and antiparkinsonian compounds
FR2526434A1 (fr) Nouveaux azepino-indoles, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
EP0604352B1 (en) Aryl-substituted heterocyclic compounds
JPH08503229A (ja) Ｇａｂａ−ｂアンタゴニストとしての２−置換モルホリンおよびチオモルホリン誘導体
EP0306825B1 (en) N-(substituted alkylidene)-1,2,3,4,-tetrahydro-9-acridinamines, a process for their preparation and their use as medicaments
EP1560825A1 (fr) Nouveaux derives de 2,3-dihydro-4(1h)-pyridinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPH11506470A (ja) 新規複素環式化合物
EP0848707B1 (fr) Derives de 4-(cycloalkyl)piperidines et de 4-(cycloalkylalkyl)pi peridines, leur preparation et leur application en therapeutique
US5827856A (en) Method of treating insulin resistance
IL103138A (en) Hetroaromatic acid derivatives process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5214057A (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids
FR2609715A1 (fr) Nouveaux diazepinoindoles, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
IL96370A (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH0378868B2 (da)
CZ198396A3 (en) Pharmaceutical preparation for treating neurogenous inflammations
CZ335095A3 (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed