NO774155L

NO774155L - Nye fenylderivater.

Info

Publication number: NO774155L
Application number: NO774155A
Authority: NO
Inventors: Ernest Mohacsi
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1976-12-06
Filing date: 1977-12-05
Publication date: 1978-06-07
Also published as: FI773636A; PT67363B; PT67363A; AR219510A1; SE7713779L; FR2372808B1; JPS5392776A; IL53532A0; ATA869277A; ES464751A1; DK540977A; AU514827B2; ES472572A1; AT364826B; IE46003L; FR2372808A1; AU3126477A; GB1589792A; MC1172A1; DE2754062A1

Description

Nye fenylderivater

Foreliggende oppfinnelse vedrører venstredreiende 3-fenoksy-N-substituerte morfinanderivater med den generelle formel

hvor R betyr halogen, nitro, lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksy eller hydrogen,

R-^hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl, gruppen

-CH2(CH2)pR2 eller -CO~(CH2)p-R2,

R2en hetero-aromatisk eller aromatisk rest eller cyklo-lavere alkyl,

p et helt tall fra 0 til 3, og

n betyr et helt tall fra 1 til 5,

samt farmasøytisk anvendelige salter derav.

Uttrykket "halogen" som anvendt i denne beskrivelsen omfatter

de fire formene brom, klor, fluor og jod, idet fluor og brom er foretrukket. Begrepet "lavere alkyl" omfatter såvel rettkjedete som forgrenete mettete hydrokarbonrester med 1-7 C-atomer, som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl og lignende, hvorved metyl er foretrukket. Uttrykket "lavere alkenyl" betegner både rettkjedete og forgrenete alifatiske hydrokarbonrester med 2-7 C-atomer, som har en olefinisk dobbelt-binding, som vinyl, allyl, prop-2-en-l-yl og lignende. De foretrukne lavere alkenylgrupper er -CH2-CH=CH2,

Uttrykket "cyklo-lavere alkyl" betegner mettete cykliske alifa-^tiske hydrokarbongrupper med en ring på 3-6 C-atomer. Foretrukne cyklo-lavere alkylgrupper er: cyklopropyl, cyklobutyl og cyklo-heksyl. Uttrykket "lavere alkoksy" betegner lavere alkoksygrupper med 1-7 C-atomer, som metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy og lignende.

Uttrykket "hetero-aromatisk rest" betegner resten av en hydro-karbonringmed 5 eller 6 ringledd og et oksygen-, nitrogen- eller svovelatom som heteroatom. Foretrukne hetero-aromatiske ringer er tienyl, pyrolyl, furyl, pyridyl, pyranyl og lignende.

Uttrykket "aromatisk rest" betegner resten av et aromatisk hy-drokarbon, som fenyl eller naftyl, hvorved fenyl er foretrukket.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelsen kan erholdes idet man

a) omsetter en forbindelse med formelen

hvori R-^ har ovennevnte betydning, med en forbindelse med den generelle formel

hvori R og n har de ovenfor nevnte betydninger,

og X er halogen,

eller

b) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori

! R er hydroksy, spalter en eter med formelen

hvori n og R-^har de ovenfor nevnte betydninger,

og R3 betyr lavere alkyl,

eller

c) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori R^betyr -CO-(CH2)p-R2'omsetter en forbindelse med formelen

hvori n og R har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med en forbindelse med formelen hvor R2, p og X har de ovenfor nevnte betydninger, eller d) for fremstilling av en forbindelse med formelen I, hvori R-^betyr -CH2 (CH2) ^R.-,, reduserer en forbindelse med formelen hvori R, R2og p har de foran angitte betydninger, eller e) for fremstilling av en forbindelse med formelen I, hvori R-^ betyr hydrogen, behandler en forbindelse med formelen

hvori R og n har de foran angitte betydninger,

med sink i en lavere alkankarbonsyre, eller

f) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori R-^ betyr -CH2(CH2)^R2, omsetter en forbindelse med formelen

hvori R og n har de ovenfor angitte betydninger,

med en forbindelse med formelen

i i

hvori X, R2og p har de ovenfor angitte betydninger,

eller

g) for fremstilling av en forbindelse med formelen I, hvori'

R-j^ betyr hydrogen, dvs. en forbindelse med formel VII, desalky-lerer en forbindelse med formelen I-C, eller

h) for fremstilling av en forbindelse med formelen I, hvori R^betyr -CH2 (CH2) ^R,,, omsetter en forbindelse med formel VII med

en forbindelse med formel IV, eller

i) for fremstilling av en forbindelse med formelen I, hvori R^betyr lavere alkyl eller lavere alkenyl, omsetter en forbindelse med formel VII med en forbindelse med formelen

hvori X har ovenfor angitte betydning, og

R^betyr lavere alkyl eller lavere alkenyl, eller

k) sykliserer en forbindelse med "formelen

hvori R, R^ og n har den ovenfor nevnte betydning,-

og om ønsket,

1) overfører en forbindelser méd formel I i et farmasøytisk anvendelig syreaddisjonssalt.

Ifølge fremgangsmåtevariant a) fremstilles en forbindelse med

I

i formelen I ved reaksjon av en forbindelse med formel II med

en forbindelse med formel III.

Omsetningen av en forbindelse med formel II med en forbindelse med formelen III skjer i nærvær av en kobberkatalysator. Reaksjonen utføres i et organisk løsningsmiddel og i nærvær av en uorganisk alkalimetallbase. Prinsipielt kan ethvert konvensjonelt organisk løsningsmiddel anvendes, dog er nitrobenzen, kolli-din, diglym og tertiære aminer foretrukne. Ved de tertiære aminer kommer de cykliske tertiære aminer, som pyridin og tri-iavere alkylaminene, som trimetylamin, trietylamin og lignende i betraktning. Som allerede nevnt gjennomføres reaksjonen i nærvær av en uorganisk alkalimetallbase. Foretrukne baser er alkalime-tallhydroksyder, som kalium- og natriumhydroksyd, samt" alkalimetallkarbonater og -bikarbonater, som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumbikarbonat og kaliumbikarbonat. En foretrukken uorganisk base for denne fremgangsmåten er en sva.k base, som kaliumkarbonat. Ved denne reaksjon er temperatur og trykk ikke kritisk. Reaksjonen kan utføres ved romtemperatur og atmosfærestrykk. På den andre siden kan imidlertid om ønsket også høyere temperaturer anvendes. I alminnelighet er det foretrukket å velge temperaturer fra 100 - 250°. Som nevnt finner reaksjonen sted under nærvær av en kobberkatalysator, som kobber(II)klorid, kobber(II)bromid, kobber(II)sulfat, kobber(I)jodid eller en blanding av kobberbronse og metallisk kobber, hvorunder kornet kobber er foretrukket.

Forbindelser med formel I, hvori R betyr hydroksy, kan erholdes ifølge den foran nevnte reaksjon mellom en forbindelse med formelen II og en forbindelse med formel III bare i dårlige utbyt-ter. Det er derfor foretrukket å fremstille disse forbindelsene ifølge fremgangsmåtevariant b). Herved anvendes en forbindelse med formel I, hvor R betyr lavere alkoksy, altså en forbindelse med formel I-A, som utgangsmateriale. Ifølge denne fremgangsmåte erholdes en forbindelse med formelen

Forbindelsen med formel I-A overføres ved eterspaltning i forbindelsen med formel I-B. Enhver konvensjonell metode for eterspaltning kan herunder benyttes. Foretrukne metoder omfatter behandlingen av en forbindelse med formel I-A med kaliumhydroksyd i diglym eller behandlingen av en forbindelse med formelen I-A med pyridinhydroklorid eller vandig hydrogenbromid" i eddiksyre. Ved denne eterspaltning kan de konvensjonelle betingelser for eterspaltninger anvendes. Det skal bemerkes at denne eter-spaltningen ikke spalter fenoksygruppen og at derfor ingen pro-dukter oppstår som ville ha en vanedannende narkotisk virkning.

Fremgangsmåtevariant c) utføres-ved høyere temperatur, fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperaturen, og i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel. Ethvert konvensjonelt aromatisk løsningsmiddel kan anvendes ved denne reaksjonen. Foretrukne løsningsmidler er: aromatiske hydrokarboner, som benzen eller toluen.

Reduksjonen ifølge fremgangsmåtevariant d) utføres med et sterkt metallhydridreduksjonsmiddel, som et alkalimetallaluminiumhy-drid, f.eks. litiumaluminiumhydrid eller et di(lavere-alkyl)-aluminiumhydrid, som diisobutylaluminiumhydrid. Ved denne re-duksjonene kan de vanlige betingelser ved anvendelsen av slike aluminiumhydridreduksjonsmidler anvendes.

Ifølge fremgangsmåtevariant e) overføres forbindelser med formel VI ved behandling med sink i en lavere alkankarbonsyre i forbindelser med formelen VII. Den lavere alkankarbonsyre tje-ner ved denne reaksjonen som løsningsmiddel. Enhver vanlig lavere alkankarbonsyre, som eddiksyre, propionsyre og lignende kan anvendes. Temperatur og trykk er ved denne reaksjon ikke kritisk. Reaksjonen kan på den ene side gjennomføres ved rom- ' temperatur og atmosfærestrykk eller på den annen side ved temperaturer over 100°.

Forbindelsene med formel VI er nye og kan fremstilles ved behandling av en forbindelse med formel I-C med klormaursyretriklor-etyleter. Ved denne reaksjonen kan hvilket som helst organisk, løsningsmiddel anvendes. Foretrukne løsningsmidler er aromatiske hydrokarboner, som benzen, toluen og lignende. Normalt gjennom-føres denne reaksjon i nærvær av en svak, uorganisk base. Til dette kommer enhver vanlig svak, uorganisk base i betraktning. Foretrukne svake baser er alkalimetallkarbonater og-bikarbonater, som kalium-eller natriumkarbonat. Temperatur og trykk er ikke kritiske ved denne reaksjonen. Reaksjonen kan på den ene side utføres ved romtemperatur og atmosf ærestrykk og på. den "annen si-de ved høyere temperaturer og trykk. Fortrinnsvis gjennomføres reaksjonen ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.

Ifølge fremgangsmåtevariant f) omsettes en forbindelse med formel VII i nærvær av et organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis et polart løsningsmiddel, med en forbindelse med formel X. Omsetningen skjer mellom romtemperatur og 300°C, idet et temperatur-område på 120°C - 300°C er foretrukket. Ved denne reaksjon kan ethvert polart løsningsmiddel med et kokepunkt fra 120°C - 300°C anvendes. Foretrukne løsningsmidler er høytkokende polare løs-ningsmidler, som dimetylsulfoksyd eller dimetylformamid. Reaksjonen utføres i nærvær av en base. Enhver vanlig uorganisk alkalimetallbase, som natriumbikarbonat, kaliumkarbonat, natriumkarbonat kan anvendes ved denne reaksjon. Generelt er det foretrukket å anvende en svak uorganisk base, som natrium- eller kaliumkarbonat- eller -bikarbonat. På den andre side kan også ster-ke tertiære aminer, som trietylamin eller diisopropyletylamin, anvendes som base. Temperatur og trykk er ikke kritisk ved denne reaksjonen. Reaksjonen kan utføres ved romtemperatur og atmosfærestrykk, idet man fortrinnsvis arbeider under tilbakeløpsbe-tingelser.

Ifølge fremgangsmåtevariant g> overføres en forbindelse med formel I-C ved desalkylering i en forbindelse med formel VII. Ved dette kan ethvert konvensjonelt desalkyleringsmiddel henh. des-

I I

I i alkyleringsfremgangsmåte anvendes. Fortrinnsvis utføres denne ' desalkylering ved behandling med bromcyan og etterfølgende behandling med en uorganisk mineralsyre eller ved behandling med en .klormaursyreetyl- eller -fenylester og etterfølgende behandling med et alkalimetallhydroksyd i en lavere alkanol. Ved denne desalkyleringen anvendes de for desalkyleringer vanlige betingelser.

Reaksjonen av en forbindelse med formel VII med en forbindelse med formel IV ifølge fremgangsmåtevariant h) utføres i et inert organisk løsningsmiddel, idet et polart løsningsmiddel er foretrukket. Ethvert polart løsningsmiddel kan anvendes hertil. Foretrukne polare løsningsmidler er benzen, toluen eller metylenklorid. Reaksjonen skjer i nærvær av en base. Herunder-er"organiske baser som trietylamin, pyridin og lignende foretrukket. Temperatur og trykk er ikke kritisk ved denne reaksjon. Reaksjonen kan utføres ved romtemperatur eller høyere temperatur.

Fremgangsmåtevariant i) utføres på samme måte som fremgangsmåtevariant f) .

Cykliseringen av en forbindelse med formel XIII ifølge fremgangsmåtevariant k) skjer ved behandling av en forbindelse med formel XIII med en sterk mineralsyre. Enhver konvensjonell sterk mineralsyre, som fosforsyre, svovelsyre eller saltsyre kan anvendes til dette, idet dog fosforsyre er foretrukket. Den anvencte uorganiske syre kan tjene som et reaksjonsmedium. Temperatur og trykk er ikke kritiske ved denne reaksjon. Reaksjonen kan utfø-res ved romtemperatur og atmosfæretrykk eller ved temperaturer opp til 250°C. Generelt er det foretrukket å utføre denne reaksjon ved en temperatur på fra 100-200°C.

Utgangsforbindelsene med formel XIII er nye og kan fremstilles

ut fra forbindelser med formel

hvor R-^ har foran angitte betydning, og Rg betyr lavere alkyl, over et mellomprodukt med formelen

hvori R, R-^og n har de ovenfor angitte betydninger.

Overføringen av en forbindelse med formel XI. i en forbindelse med formel XII skjer ved eterspaltning. Til dette kan anvendes en vanlig eterspaltningsrnetode. Det er foretrukket å utføre reaksjonen av forbindelsen med formel XI med et alkalimetallhydroksyd, som natrium- eller kaliumhydroksyd i en eter, som diglym, som løsningsmiddel. Normalt utføres denne reaksjon ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Forbindelsen med formel XII overføres ved omsetning med en forbindelse med formel III i forbindelsen med formel XIII. Denne reaksjon utføres på samme måte som reaksjonen av en forbindelse med II med en forbindelse med formel III.

Mellomproduktene med formlene II, IV og X er kjente eller kan fremstilles på analog måte ved fremstillingen av de kjente forbindelser .

j Forbindelsene med formel I danner farmasøytisk anvendelige syre-

addisjonssalter med uorganiske syrer, som saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre og fosforsyre. Også med organiske syrer som vinsyre, oksalsyre, sitronsyre, kamfersulfonsyre, etansulfonsyre, toluensulfonsyre, salicylsyre, askorbinsyre, maleinsyre, ravsyre, maursyre, eddiksyre og lignende kan det dannes farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter.

Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendelige syre-addis jonssalter er verdifulle som analgetika og/eller narkotika-antagonister. Forbindelsene bevirker, når administrert oralt eller peroralt, en smertelindring på samme måte som kodein. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan ikke nedbrytes kjemisk til forbindelser som ville virke vanedannende, som f.eks. dromo-ran.

Forbindelsene med formel I og deres salter kan bringes i farma-søytiske standardiseringsformer. De er (anvendelige for oral eller parenteral applisering) blitt anvendt med de vanlige far-masøytiske hjelpestoffer, som f.eks. organiske eller uorganiske

hjelpestoffer, som f.eks. organiske eller uorganiske bærermate-rialer, som vann, gelatin, laktose, stivelse, magnesiumstearat, kalk, vegetabilske oljer, gummi, polyalkylenglykoler og lignende: De farmasøytiske formuleringer kan anvendes i fast form, f. eks. som tabletter, suppositorier eller kapsler, eller i flytende form, f.eks. som løsninger, suspensjoner eller emulsjoner.

Det kan tilsettes farmasøytiske hjelpestoffer, som konserve-ringsmidler, stabiliseringsmidler, fukte- eller emulgeringsmid-ler eller salter for endring av det osmotiske trykk-eller puffer. De farmasøytiske formuleringer kan også inneholde andre terapeutisk aktive stoffer.

Dæ daglige dosering for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse avhenger av virkningsgraden til den enkelte anvendte nye forbindelse, den valgte administreringsrute og pasientens størrelse. Den dosering som skal følges er ikke underlagt noen skarpe grenser, men man vil anvende en virksomt avstemt dosis for den farmakologiske funksjon av forbindelsen med formel I.

En representativ, typisk metode for administrering av en forbin-Ldeise med formel I er den orale rute. Ved denne administrerings-

I I

måten kan administreres en tablett som inneholder en forbindelse ned formel I i området 0,01 mg - 0,15 mg pr. dag og kg kropps-r vekt.

Forbindelsene med formel I og deres salter er verdifulle som smertestillende midler. Den analgetiske virkning kan vises ifølge standarden "Phenylquinone Writhing test" (Sigmund et al., Proe. Soc.Exp.Biol.Med. 9_5: 729 (1957). Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse lindrer smerten betydelig og viser hos mus, hvor kjemisk-intraabdominal smerte fremkalles, analgetisk virkning. ED5Q var den dosering som reduserte det totale antall krum-ninger med 50%. De følgende forbindelser med formel I viser i sammenligning med kodein en analgetisk virkning (uttrykt som<ED>50<>>

(-)-3-fenoksy-N-metylmorfinan-tartrat, ED5Q2,0 mg/kg (s.c.) (-)-3-(p-metyl)fenoksy-N-metylmorfinan-hydroklorid, ED^q 23 mg/ kg (s .c . ) (-)-3-(p-metoksy)fenoksy-N-metylmorfinan-hydroklorid, ED^q 2,0 mg/kg (s.c.) (-)-3-fenoksy-N-cyklobutylmetylmorfinan-hydroklorid, ED^013,0 mg/kg (s.c.)

(.-)-3-f enoksy-N-fenetylmorf inan-oksalat, ED^q 0,9 mg/kg (s.c.)

(-)-3-fenoksy-N-[2-(2-furyl)etyl]morfinan-oksalat, ED5Q1,0 mg/ kg (s.c.) (-)-3-fenoksy-N-[2-(2-tienyl)etyljmorfinan-sulfat, ED5Q13,0 mg/ kg (s.c.) (-)-3-(m-fluor)fenoksy-N-metylmorfinan-d-tartrat, ED^Q6,0 mg/ kg (s . c .) (-)-3-(o-metoksy)fenoksy-N-cyklopropylmetylmorfinan-hydroklorid EDj-0 2,5 mg/kg (s.c.) (~)-3-(p-metoksy)fenoksy-N-cyklopropylmetylmorfinan-hydroklorid, EDj-0 1,3 mg/kg (s.c.) (-)-3-(m-metoksy) f enoksy-N-metylmorf inan-oksalat, EDj-Q 2,5 mg /kg (s.c.) (-)-3-(o-metoksy)fenoksy-N-metylmorfinan-oksalat, ED5Q0,49 mg/ kg (s.c.)

(-)-3-(p-hydroksy)fenoksy-N-metylmorfinan-hydroklorid, ED5Q

I 1 1,3 mg/kg (s.c.)<i>'

(-)-3-(m-hydroksy)fenoksy-N-metylmorfinan-d-tartrat, ED^Q 9,0 i mg/kg (s.c.) (.-) -3- (o-hydroksy) f enoksy-N-metylmorf inan-d-tartrat, ED^q 1,8 mg/kg (s.c.) (-•)-3-(o-nitro) f enoksy-N-metylmorf inan-hydroklorid, ED(-Q 2,8 mg/ kg (s.c.) (-)-3-(p-fluor)fenoksy-N-metylmorfinan-hydroklorid, ED,-Q 1,0 mg/kg (s.c.) (-)-3-(o-fluor)fenoksy-N-metylmorfinan-oksalat, ED503,0 mg/kg

(s.c.)

(-)-3-pentafluorfenoksy-N-metylmorfinan-oksalat, ED,-q 9,2 mg/kg

(s.c.)

(-)-3-fenoksy-N-cyklopropylmetylmorfinan-hydroklorid (17) , ED^q 1,7 mg/kg (s.c), og kodein, ED^Q 3,9 mg/kg (s.c.)

Forbindelsene med formel I er virksomme mot morfinanalgese. Denne aktiviteten kan vises for morfinantagonisme ved "Mice taii flick test". Dette forsøket anvendes for å måle narkotikaantagonisme. Forbindelsene administreres 10 minutter før administrering av morfinsulfat subkutant. Den prosentuelle evaluering av reaksjons-tiden ble bestemt hver dag for 10 mg/kg sc morfinsulfat, og den aktuelle prosentøkning ble benyttet for beregning av den prosentuelle antagonisme av morfinanalgese. Den prosentuelle antagonisme ble beregnet ifølge formel til Harris og Pierson, J. Phar-makol.Exp.Ther., 143:141, 1964. Under anvendelse av (-)-3-fenoksy-N-cyklopropy lmetylmorf inanhydroklorid som representativ repre-sentant for en forbindelse ifølge oppfinnelsen kunne erholdes en morfinantagonistisk virkning, som det fremgår av ED^ på 40,28 mg/kg s.c.

De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen men begren-ser den dog ikke. Alle temperaturer er angitt i °C. Uttrykket eter refererer seg til dietyleter. Såfremt millimeter (mm) anvendes, betyr det mm Hg.

EKSEMPEL 1

En blanding av 6,0 g (0,0023 mol) (-)-3-hydroksy-N-metylmorfinan, 60 ml nydestillert pyridin, 4,8 g kaliumkarbonat, 9,0 g heksa-fluorbenzen og 6,0 g kornet pulver oppvarmes i en rustfri stål-behandler i 7 dager ved 120°C. Etter avkjøling åpnes beholderen. Reaksjonsblandingen filtreres, og filtratet konsentreres under redusert trykk. Resten fordeles mellom eter (700 mi) og 5-N-vandig natriumhydroksyd. Den etter fjerning av eteren erholdte rest ekstraheres med heksan (200 ml). Den etter fjerningen av heksan erholdte rest (5,Og) kromatograferes over nøytralt aluminium-oksyd (75 g) og elueres med metylenklorid , dietyleter og eddikester. Etter forening av fraksjonene fjernes løsningsmidler ved redusert trykk, hvorved man erholder rått (-)-3-pentafluorfen-oksy-N-metylmorf inan. For analyseformål destilleres en-prøve av denne forbindelsen. Kokepunkt 150-160°/0,1 mm [a]^ -39,69° (c = 1,21 i metanol).

Til 3,6 g (0,01 mol av ovenstående base i 20mi dietyleter tilsettes en løsning av 0,8 g oksalsyre i 20 ml eter. Det rå oksalat krystalliseres fra eddikester og gir (-)-3-pentafluorfenoksy-N-metylmorf inanoksalat-hemihydrat, smeltepunkt 157-160°, ta]^

- 24,50 °(c = 1,00 i metanol).

EKSEMPEL 2

En løsning av 10,2 g (0,04 mol) (-)-3-hydroksy-N-metyl-morfinan i 240 ml nydestillert pyridin oppvarmes' .under Trøring -bgr-Tiitrogen^med 18,5 g brombenzen, 13,8 g kaliumkarbonat og 13,0 g kornet kobber i 8 dager under tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen filtreres, og filtratet konsentreres under redusert trykk. Resten fordeles mellom eter (500 ml) og 5-N-vandig natriumhydroksyd (200 ml). Eterløsningen vaskes med vann og tørkes. Den etter fjerning av eteren erholdte rest destilleres. Man får (-)-3-fenoksy-N-metylmorf inan med kokepunkt 180-185°/0,1 mm Hg. En prøve av denne

o 25 forbindelse omkrystalliseres fra eter, smeltepunkt 87-88 ,

-60,10° (c = 0,01 i metanol).

10,0 g (0,03 mol) av den ovenfor nevnte base i 150 mi eter tilsettes en løsning av 3,2 g oksalsyre i 100 ml eter. Det rå oksalat.omkrystalliseres og gir (-)-3-fenoksy-N-metylmorfinanoksa-|

i

j lat med smeltepunkt 184-185° (spaltning), [a]" -35 ,47° (c = 1,00 i metanol).

Til 7,0 g (0,02 mol) av den tidligere nevnte base i 25 ml aceton tilsettes under omrøring en løsning av 3,5 g D-vinsyre i 75 ml aceton. Reaksjonsblandingen røres i 1/2 time ved romtemperatur og i 4 timer ved 0-5°. Tartratsaltet fjernes ved filtrering og omkrystalliseres fra etanol (40 ml). Man får (-)-3-fenoksy-N-metylmorf inan d-tartrat med smeltepunkt 131-133°, [<*]j^ -20,08° ;(c = 0,99 i metanol).. ;EKSEMPEL 3;En løsning av 5,0 g (0,01 mol) (-)-3-hydroksy-N-metylmorfinan;i 20 ml nydestillert pyridin oppvarmes under røring og nitrogen med 6,4 g p-bromtoluen, 4,0 g kaliumkarbonat og 0,2 g kornet kobber i 9 dager til tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen filtreres, og filtratet konsentreres under redusert trykk. Resten ekstraheres med eter (200 ml). Eteriøsningen vaskes først med 2-N-natriumhydroksyd (100 ml) og deretter med vann og tørkes deretter. Den etter fjerning av eteren erholdte rest destilleres og gir (-)-3-(p-metyl)-fenoksy-N-metylmorfinan med kokepunkt 125-140°/0,15 mm Hg. En prøve av denne forbindelse krystalliseres ;o 25 ;fra eter, smeltepunkt 94-96 , [a]D -55,98 (c = 1,00 i metanol). ;Ved behandling av 3,3 g (0,01 mol) av den ovennevnte base med vannfritt hydrogenklorid i eddikester (5 ml) får man 3,3 g rått hydroklorid. Omkrystallisasjon fra eddikester gir (-)-3-(p-metyl) -fenoksy-N-metylmorfinan-hydroklorid, smeltepunkt 223-224°, [a]^ (c = 0,59 i metanol). ;EKSEMPEL 4;En løsning av 5,1 g (0,02 mol (-)-3-hydroksy-N-metylmorfinan i 20 ml nydestillert pyridin oppvarmes under røring og nitrogen ;med 7,5 g p-bromanisol, 4,01 g kaliumkarbonat og 0,2 g kornet kobber i 7 dager til tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen filtreres, og filtratet konsentreres under redusert trykk. Resten fordeles mellom eter (400 ml) og 10-N-natriumhydroksyd (100 ;ml). Eteriøsningen vaskes med vann og tørkes. Den etter fjer-j ning av eteren erholdte rest destilleres og gir (-)-3-(p-met- ;i oksy)fenoksy-N-metylmorfinan med kokepunkt 139-155°/0,15 mm Hg. Denne forbindelse krystalliseres fra eter og gir et rent produkt med smeltepunkt 130-132°, [a]J<5>-51,59° (c = 0,99 i metanol). ;2,0 g (0,006 mol) av det ovenfor nevnte produkt gir etter behandling med vannfritt hydrogenklorid i eddikester rått hydroklorid, som etter krystallisasjon fra eddikester gir (-)-3-(p-metoksy ) f enoksy-N-metylmorf inanhydroklorid med smeltepunkt 170-172°. ;[a]p<5>-34,22° (c = 0,99 i metanol).;EKSEMPEL 5;En .løsning av 5,1 g (0,02 mol) (-)-3-hydroksy-N-metylmorfinan i 20 ml nydestillert pyridin oppvarmes under røring og nitrogen med ;7,5 g N-bromanisol, 4,1 g kaliumkarbonat og 0,2 g kornet kobber i 10 dager ved tilbakeløpskjøling. Til reaksjonsblandingen tilsettes det dobbelte volum eter, hvorpå man filtrerer. Resten fordeles mellom eter og 5-N-natriumhydroksyd. Eteriøsningen vaskes med vann og tørkes. Den etter fjerning av eteren erholdte rest destilleres og gir (-)-3-(N-metoksy)fenoksy-N-metylmorfi-nan med kokepunkt 14 5-160°/0,1 mm Hg. For analyseformål krystalliseres en prøve av denne forbindelse fra eter, smeltepunkt 88-90°, [a]^<5>-61,81° (c = 1,00 i metanol) . ;Til 1,5 g (0,04) mol av produktet foran i eter'tilsettes en løs-ning av 0,4 g oksalsyre i eter. Det rå oksalat krystalliseres fra etanol/eter og gir (-)-3-(N-metoksy)fenoksy-N-metylmorfinan-oksalat med smeltepjnkt 148-150°, [a].^<5>-39,60 (c = 1,00 i metanol) . ;EKSEMPEL 6;En løsning av 5,1 g (0,02 mol (-)-3-hydroksy-N-metylmorfinan i 20 ml nydestillert pyridin oppvarmes under røring og nitrogen ;med 7,5 g o-bromanisol, 4,1 g kaliumkarbonat og 5,0 g kornet kobber i 3 dager til tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen filtreres, og filtratet konsentreres under redusert trykk. Resten fordeles mellom eter og 5-N-natriumhydroksyd. Eteriøsningen vaskes med vann og tørkes. Den etter fjerning av eteren erholdte rest destilleres og gir (-)-3-(o-metoksy)fenoksy-N-metylmorfi-nan med kokepunkt 165°/0,2 mm Hg. For analyseformål krystalli-j ;i seres en prøve av denne forbindelse fra eddikeste" r, smeltep' unktI 87-89°, [a]<25>-59,32° (c = 1,16 i metanol). ;Til 2,7 g (0,01 mol av produktet ovenfor i eter tilsettes en løs-ning av 0,7 g oksalsyre i eter. Det rå oksalat omkrystalliseres fra etanol)eter og gir (-)-3-(o-metoksy)fenoksy-N-metylmorfinan-oksalat, smeltepunkt 185-187° (spatlning), U]<25>-37,19° (c = 0,9 9 i metanol). ;EKSEMPEL 7;En blanding av 2,0 g (0,005 mol) (-)-3-(p-metoksy)fenoksy-N-metyl-morfinan og 20 g pyridinhydroklorid oppvarmes under røring og nitrogen i■ 25 minutter ved 220°, kjøles deretter i isbad og fortynnes til slutt med vann (50 ml). Reaks jonsblandingen"gjøres basisk med konsentrert ammoniumhydroksyd og ekstraheres med kloroform (100 ml). Kloroformløsningen vaskes med vann (50 ml) og tørkes. Ved fjerning av løsningsmidlet i vakuum får man en rest, som behandles med eter og filtreres og gir (-)-3-(p-hydroksy)-fenoksy-N-metylmorfinan. For analyseformål krystalliseres en prøve av denne forbindelse fra etanol/eter, smeltepunkt 188-190°, [a]<25>-51,6° (c 0,86 i metanol). ;D ;Ved behandling av 1,4 g (0,004 mol) av forannevnte produkt med vannfritt hydrogenklorid i eddikester (10 ml) får man det rå hydroklorid. Ved krystallisasjon av denne • forbindelse fra etanol/eddikester får.man (-)-3-(p-hydroksy)fenoksy-N-metylmorfi-nanhydroklorid med smeltepunkt 160-163° (spaltning), -34,55° ;(c = 0,99 i metanol).;EKSEMPEL 8;En blanding av 3,8 g (0,01 mol) (-)-3-(m-metoksy)fenoksy-N-metylmorf inan og 30 g pyridinhydroklorid oppvarmes under røring og nitrogen i 25 minutter til 220°, kjøles i et isbad og fortynnes deretter med vann. Reaksjonsblandingen gjøres basisk med konsentrert ammoniumhydroksyd og ekstraheres med eter. Etereks-traktene vaskes med vann og tørkes. Den etter fjerning av løs-ningsmidlet erholdte rest gir - (-)-(m-hydroksy)fenoksy-N-metyl-morfinan. For analyseformål omkrystalliseres en prøve av denne [.forbindelse fra etanol, smeltepunkt 212-214°, [a]^<5>-53,13° j ;(c = 1,00 i metanol). j ;Til 2,2 g (0,01 mol) av forannevnte produkt i etanol tilsettes en løsning av 1,0 g d-vinsyre i etanol (20 ml). Løsningen fortynnes med eter, og de utfelte krystaller samles. Det rå salt krystalliseres fra etanol/eddikester og gir (-)-3-(m-hydroksy)fenoksy-N-metylmorf inan-d-tartrat-etanolat , smeltepunkt 135-138°, [a]2<5>-19,21° (c = 1,26 i metanol). ;EKSEMPEL 9;En blanding av 2,5 g (0,007 mol) (-)-3-(o-metoksy)-fenoksy-N-metylmorf inan og 2 5,0 g pyridinhydroklorid oppvarmes under røring og nitrogen i 25 minutter til 220°, kjøles i isbad og fortynnes med vann (50 ml). Reaksjonsblandingen gjøres basisk med konsentrert vandig ammoniumhydroksyd og ekstraheres med kloroform (80 ml). Kloroformløsningen vaskes med vann og tørkes. Etter fjerning av løsningsmidlet i vakuum får man en rå base, som etter krystallisasjon fra eddikester/heksan gir rent (-)-3-(o-hydroksy-fenoksy-N-metylmorfinan, smeltepunkt 167-168°, [a]^ -52,91° ;(c = 1,07 i metanol).;0,152 g (0,001 mol) av det forannevnte produkt og 0,07 g d-vinsyre løses i 1 ml varm etanol, hvorpå man lar krystalliserer ved romtemperatur. Det rå salt omrkrystalliseres fra etanol og gir (-)-3-(o-hydroksy)fenoksy-N-metylmorfinan-d-tartrat-etano-lat ., smeltepunkt 111-112°, [a]<25>-15,96° (c = 1,07 i metanol). ;EKSEMPEL 10;En løsning av 6,4 g (0,02 mol (-)-3-hydroksy-N-metylmorfinan i 30 ml nydestillert pyridin oppvarmes under røring og nitrogen ;med 10,0 g l-brom-2-nitrobenzen, 6,0 g kaliumkarbonat og 0,3 g kornet kobber i 3 dager til tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblan-dignen filtreres, og filtratet konsentreres under redusert trykk. Resten fordeles mellom eter og 5-N-natriumhydroksyd. Eteriøs-ningen vaskes med vann og tørkes. Den etter fjerning av eteren erholdte rest fordeles igjen mellom kloroform og 5-N-natriumhydroksyd. Den etter fjerning av kloroformen i vakuum erholdte rest krystalliseres fra eter og gir (-)-3-(o-nitro)fenoksy-N-metylmorfinan, smetelpunkt 158-160°, [a]^<5>-53,16° (c = 0,99 j i metanol). ;Ved behandling av 2,0 g (0,005 mol) av forannevnte produkt med vannfritt hydrogenklorid får man rått hydroklorid, som etter krystallisasjon fra eddikester gir (-)-3-(o-nitro)fenoksy-N-metylmorf inan-hydroklorid-hemihydrat,' smeltepunkt 155-157° ;(spatlning), [a]25 -32,62° (c = 0,99 i metanol).;EKSEMPEL 11;En løsning av 5,1 g (0,02 mol) (-)-3-hydroksy-N-metylmorfinan;i 20 ml nydestillert pyridin oppvarmes under røring og nitrogen med 17,0 g p-fluorbrombenzen, 4,1 g kaliumkarbonat og 0,2 g kornet kobber.i 5 dager til tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen tilsettes den dobbelte mengde eter og filtreres. Filtratet konsentreres i vakuum. Resten suspenderes i 150 ml varmt heksan og filtreres. Filtratet vaskes med 5-N-natriumhydroksyd og deretter med vann og tørkes. Den etter fjerning av løsningsmidlet erholdte rest krystalliseres fra heksan og gir (-)-3-(p-fluor)fenoksy-N-metylmorf inan, smeltepunkt 102-104°C, [a]25 -53,36° (c = 1,00 i metanol). ;4,0 g (0,01 mol) av forannevnte produkt gir etter behandling med vannfritt hydrogenklorid rått hydroklorid. Omkrystallisasjon fra eddikester gir (-)-3-(p-fluor)fenoksy-N-metylmorfinanhydro-klorid-hemihydrat med smeltepunkt 162-164°, [ci]^ -34 ,83° (c<=>0,9 8 i metanol). ;EKSEMPEL 12;En løsning av 2,0 g (0,007 mol) (-)-3-hydroksy-N-metylmorfinan;i 10 ml nydestillert pyridin oppvarmes under røring og nitrogen med 3,5 g o-fluorbrombenzen, 2,0 g kaliumkarbonat og 2,0 g kornet kobber i 2 dager til tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen tilsettes den dobbelte mengde eter og filtreres. Filtratet konsentreres i vakuum. Resten tas opp i eter (200 ml) og vaskes med 5-N-natriumhydroksyd. Eteriøsningen vaskes med vann og tørkes. Ved fjerning av eteren får man rått (-)-3-(o-fluor)-fenoksy-N-metylmorf inan.. For analyseformål krystalliseres en prøve av denne forbindelse fra eter, smeltepunkt 113-115° [a]<2>^ -48,67° (c<=>0,9 5 i metanol). ;I ;Til 2,5 g (0,007 mol) av det forannevnte produkt i eter til-<I>j settes en løsning av 0,7 g oksalsyre i eter (25 ml). Det rå oksalat omkrystalliseres fra etanol og gir (-)-3-(o-fluor)fenoksy-N-metylmorf inanoksalat med smeltepunkt 180-182°, t*]^ -30,98° (c = 1,00 i metanol).

EKSEMPEL 13

Til en blanding av 2,3 g (0,007 mol) (-)-3-fenoksy-N-metylmorfi-nan, 150 ml benzen og 0,35 kaliumkarbonat tilsettes dråpevis 3,3 g klormaursyre-2,2,2-trikloretylester. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 6 dager under røring til tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen fortynnes med eter og ekstraheres med 4-N-saltsyre. Den organiske fase vaskes med fortynnet ammoniumhydroksyd og med vann og tørkes deretter. Ved fjerning av løsningsmidlet får man (-)-3-fenoksy-N-triklorkarbetoksymorfinan. For analyseformål destilleres en prøve av denne forbindelse, kokepunkt 230-240°/0,05 mm Kg, [cx]<25>-119,65° (c = 0,95 i metanol).

EKSEMPEL 14

Til en løsning av 3,4 g (0,007 mol) (-)-3-fenoksy-N-triklorkarb-etoksymorf inan i 40 ml 90%ig eddiksyre tilsettes porsjonsvis 2,0 g sinkstøv. Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 16 timer og filtreres. Filtratet konsentreres i vakuum. Resten fordeles mellom eter og fortynnet ammoniumhydroksyd. Eteriøsningen ekstraheres med 4-N-saltsyre. Den sure løsning ekstraheres med kloroform. Etter fjerning av kloroformen krystalliseres det rå hydroklorid fra etanol og gir (-)-3-fenoksymorfinan-hydroklorid med smeltepunkt•322-324°, [a]<25>-33,88° (c = 1,00 i metanol).

EKSEMPEL. 15

Til en løsning av 3,7 g (0,011 mol) (-)-3-fenoksy-N-metylmorfi-nan i 50 ml toluen tilsettes ved 5° dråpevis en løsning av 5,8 g cyklopropankarboksylsyreklorid i 2 5 ml toluen. Man lar reaksjonsblandingen oppvarmes først til romtemperatur og oppvarmer den deretter i 15 timer til tilbakeløpskjøling. Den etter fjerning av løsningsmidlet erholdte rest fordeles mellom eter og fortynnet saltsyre. Eteriøsningen vaskes med vann og tørkes. Ved fjerning av løsningsmidlet i vakuum får. man (-)-3-fenoksy-N-cyklo-

! propylkarbonylmorfinan. For analyseformål destilleres en prøve!

o 25

av denne forbindelse, kokepunkt 230-240 /0,05 mm Hg, [a]D

-173,45° (c = 0,99 i metanol).

EKSEMPEL 16

Til en suspensjon av 0,4 g litiumaluminiumhydrid i 20 ml vannfritt tetrahydrofuran tilsettes i løpet av 15 minutter en løs-ning av 4,6 g (0,011 mol) (-)-3-fenoksy-N-cyklopropyl-karbonyl-morfinan i 30 ml vannfritt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen oppvarmes under nitrogen i 16 timer .til tilbakeløpskjøling og kjøles deretter til romtemperatur. Derpå tilsettes vann dråpevis. Den erholdte suspensjon filtreres, og filtratet konsentreres. Resten fordeles mellom eter og 4-N-saltsyre. Den sure fase gjø-res basisk med konsentrert ammoniumhydroksyd. Den vandige løs-ning ekstraheres med eter. Eteriøsningen vaskes med vann og tør-kes. Ved fjerning av eteren under redusert trykk får man (-)-3-fenoksy-N-cyklopropylmetylmorfinan. For analyseformål destilleres en prøve av denne forbindelse, kokepunkt 190-200°/0,l mm Hg, [a]<25>-89,07° (c = 0,99 i metanol).

Ved behandling av 2,6 g (0,007 mol) av forannevnte produkt med vannfritt hydrogenklorid i eter får man det rå hydroklorid, som gir, etter krystallisasjon fra eddiketer,(-)-3-fenoksy-N-cyklopropylmetylmorfinan-hydroklorid, smeltepunkt 186-188°, [a]^ -67,16°

(c = 1,00 i metanol).

EKSEMPEL 17

En blanding av 253,9 g (0,935 mol) (-)-1-(p-metoksybenzyl)-2-metyl-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydroisokinolin og 1,2 1 dietylengly-kol oppvarmes til 80-100°, hvorpå kaliumhydroksyd tilsettes. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 210° og holdes under røring og en konstant nitrogenstrøm i 3 6 timer ved denne temperatur. Herunder åpnes fra tid til annen sperrekranen for å la damp unnvike. Hvis dette ikke gjøres kan den ønskete indre temperatur ikke holdes på 210°. Den svartbrune løsning kjøles til romtemperatur, fortynnes med vann (600 ml) og ekstraheres med eter (400 ml). Den vandige løsning surgjøres med konsentrert saltsyre og derpå gjøres den alkalisk med konsentrert ammoniumhydroksyd. Den vandige suspensjon ekstraheres med eddikester (4 ganger 250 ml).

! I Eddikesterløsningen vakses med vann og tørkes. Ved fjerning avi

I

i løsningsmidlet får man (-)-1-(p-hydroksybenzyl)-2-metyl-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydroisokinolin. For analyseformål krystalliseres en prøve av denne forbindelse fra tetrahydrofuran/heptan smeltepunt 119-120°, [a]<25>-36,01° (c = 0,98 i metanol).

EKSEMPEL 18

En løsning av 2,4 g (0,009 mol) (-)-1-(p-hydroksybenzyl)-2-metyl-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydroisokinolin og 10 ml nydestillert pyridin oppvarmes under røring og nitrogen med 3,1 g brombenzen,- 2,0 g kaliumkarbonat og 0,1 g kornet kobber i 9 dager til tilbakeløps-kjøling. Reaksjonsblandingen filtreres, hvoretter filtratet konsentrert under redusert trykk. Resten tilsettes eter (150 ml), hvorpå av eter uløselig materiale filtreres fra. Filtratet ekstraheres med 2-N-natriumhydroksyd, vaskes med vann og tørkes. Ved fjerning av løsningsmidlet får man (-)-(p-fenoksy-benzyl)-2-metyl-l,2,3,4,5,6,7,8-oktahydroisokinolin. For analyseformål destilleres en prøve av denne forbindelse. Kokepunkt 120°/0,15 mm Hg, [alD 25 -18,53 o (c = 1,14 i metanol).

Til en løsning av 1,0 g (0,003 mol) av forannevnte produkt i 5 ml eter tilsettes en løsning av 0,3 g oksalsyre i eter. Det rå oksalat omkrystalliseres fra etanol og gir (-)-1-(p-fenoksybenzyl)-2-metyl-l,2,3,4,5,6,7,8-oktahydroisokinolinoksalat med smeltepunkt160-162°. [a]<25>-37,17° (c = 1,00 i metanol).

EKSEMPEL 19

En blanding av 0,5 g (0,002 mol) (-)-1-(p-fenoksybenzyl)-2-metyl-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydroisokinolin og 5 ml 99 % 1ig fosforsyre oppvarmes under røring og nitrogen i 3 dager til 135°. Reaksjonsblandingen helles på isvann og innstilles basisk med konsentrert ammoniumhydroksyd. Den vandige suspensjon ekstraheres med kloroform. De forenete kloroformekstrakter vaskes med vann og tørkes. Fjerning av løsnningsmidlet gir rått (-)-3-fenoksy-N-metylmorf inan .

EKSEMPEL 20

Til en løsning av'3,9 g (0,01 mol) (-)-3-fenoksy-N-metylmorfinan i 50 ml toluen tilsettes dråpevis ved romtemperatur en løsning

; av 6,9 g cyklobutankarboksylsyreklorid i 30 ml toluen. Reak-

sjonsblandingen kjøles til romtemperatur og vaskes suksessivt med 4-N-saltsyre, vann og 5-N-natriumyydroksyd. Den organiske fase tørkes og filtreres. Ved fjerning av løsningsmidlet i vakuum får man (-)-3-fenoksy-N-cyklobutylkarbonyl-morfinan. For analyseformål destilleres en prøve av denne forbindelse. Kokepunkt 220° (0,1 mm Hg), [a]<25>-163,25° (c = 0,98 i metanol)..

EKSEMPEL 21

Til en suspensjon av 0,4 g litiumaluminiumhydrid i 40 ml vannfritt tetrahydrofuran tilsettes dråpevis en løsning av 2,1 g (0,005 mol) (-)-3-fenoksy-N-cyklobutylkarbonyl-morfinan i 20 ml vannfritt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen oppvarmes under nitrogen i 3 timer til tilbakeløpskjøling, kjøles deretter til romtemperatur og tilsettes til slutt dråpevis vann. Den erholdte suspensjon filtreres. Filtratet konsentreres<p>g resten løses i eter (50 ml). Løsningen ekstraheres med 4-N-saltsyre (75 ml). Den vandige løsning gjøres alkalisk med 10-N-natriumhydroksyd og ekstraheres med eter (75 ml). Den eteriske løsning vaskes

med vann og tørkes. Ved fjerning av løsningsmidlet i vakuum får man rått (-)-3-fenoksy-N-cyklobutylmetylmorfinan. For analyseformål destilleres en prøve av denne forbindelse. Kokepunkt 215-225° (0,5 mm Hg), [cx]<2>)<5>-73,25° (c = 0,99 i metanol).

Ved behandling av 1,1 g (0,003 mol) av forannevnte base med vannfritt hydrogenklorid i eddikester får man det rå hydroklorid, som etter krystallisasjon fra eddikester gir rent (-)-3-fénoksy-N-cyklobutylmetylmorfinan-hydroklo'rid med smeltepunkt 17 5-17 7°.

[a]D^ -66,59° (c = 1,03 i metanol).

EKSEMPEL 2 2

Til en blanding av 4,0 g (0,012 mol) (-)-3-fenoksymorfinan,

2,5 g trietylamin og 15 ml metylenklorid tilsettes dråpevis en løsning av '2,9 g fenylacetylklorid i 15 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 14 timer til tilbakeløpskjøling, derpå kjøles og vaskes deretter suksessivt med vann, 4-N-saltsyre, 2-N-ntriumhydroksyd og vann. Den organiske løsning tørkes, hvorpå løsningsmidlet dampes av. For analyseformål destilleres

en prøve av denne forbindelse. Kokepunkt 240-250° (0,05 mm Hg)

[cx]<2>/"133,27° ( c 1,11 i metanol). 1

I I

' EKSEMPEL 23 Til en suspensjon av 0,8 g litiumaluminiumhydrid i 40 ml vannfritt tetrahydrofuran tilsettes i løpet av 4 5 minutter en løs-ning av 4,2 g (0,01 mol) (-)-3-fenoksy-N-fenylacetylmorfinan i 40 ml vannfritt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen oppvarmes

under nitrogen i 3 timer til tilbakeløpskjøling, kjøles derpå, til romtemperatur og tilsettes vann dråpevis. Den erholdte suspensjon filtreres, og filtratet konsentreres. Resten fordeles mellom eter og vann. Den eteriske løsning tørkes. Ved avdamp - ning av løsningsmidlet får man rått (-)-3-fenoksy-N-fenetyl-morfinan. For analyseformål destilleres en prøve av denne forbindelse. Kokepunkt 160-165° (0,1 mm Hg), [a]25 -100,27° (c = 0,55 i metanol).

Til en løsning av 3,2 g (0,007 mol) av den forannevnte base i eter tilsettes en løsning av 0,8 g oksalsyre i eter. Det rå oksalat omkrystalliseres to ganger fra etanol og. gir rent (-)-3-fenoksy-N-fenetylmorfinan-oksalat med smeltepunkt 217-219°.

[a]<25>-72,17° (c = 1,06 i metanol).

EKSEMPEL 24

Til en blanding av 4,0 g (0,012 mol) (-)-3-fenoksymorfinan, 2,5 g trietylamin og 15 ml metylenklorid tilsettes dråpevis en løs-ning av 2,7 g 2-furylacetylklorid. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 14 timer til tilbakeløpskjøling, kjøles deretter til romtemperatur og vaskes suksessivt med vann, 4-N-saltsyre, 5-N-natriumhydroksyd og vann. Den organiske løsning tørkes og dampes inn og gir rått (-)-3-.f enoksy-N- [(2-f ur ylme tyl) karbonyl] morf inan. For

analyseformål destilleres en prøve av denne forbindelse. Kokepunkt 215-225° (0,1 mm Hg), [cx]<25>-135,36° (c = 1,06 i metanol).

EKSEMPEL 25

Til en suspensjon av 0,8 g litiumaluminiumhydrid i 40 ml vannfritt tetrahydrofuran tilsettes dråpevis en løsning av 5,1 g (0,012 mol) (-)-3-fenoksy-N-[(2-furylmetyl)karbonyl]morfinan i 40 ml vannfritt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen oppvarmes

under nitrogen i 3 timer til tilbakeløpskjøling, deretter kjø-les den til romtemperatur og tilsettes dråpevis vann. Den erhold-i ■ j ' te suspensjon filtreres. Filtratet konsentreres. Resten forde-!

les mellom eter og vann. Den eteriske løsning vaskes med 5-N-natriumhydroksyd og tørkes. Ved fjerning av løsningsmidlet i vakuum får man en oljeaktig rest. Resten renses ved kromatografi over silika-gel (50 g) og eluering med eter og gir (-)-3-fenoksy-N-[-2-(2-furyl)etyl]morfinan. For analyseformål destilleres en

o 25 prøve av denne forbindelse. Kokepunkt 145-150 (0,1 mm Hg), [a]^

-94,15° (c = 1,06 i metanol).

Til en løsning av 1,2 g (0,003 mol av denne base i eter tilsettes en løsning av 0,3 g oksalsyre i eter. Det rå oksalat omkrystalliseres to ganger fra etanol og gir (-)-3-fenoksy-N-[2-(2-furyl)-etyl]morfinanoksalat med smeltepunkt 195-197° (spaltning), [ot]D2 5

-64,52° (c = 1,03 i metanol).

EKSEMPEL 2 6

Til en blanding av 4,0 g (0,012 mol) (-)- 3- fenoksymorfinan, 2,5 g trietylamin og 15 ml metylenklorid tilsettes dråpevis en løs-ning av 3,3 g 2-tienylacetylklorid i 15 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 15 timer til tilbakeløpskjøling, kjøles til romtemperatur, fortynnes metylenklorid og vaskes suksessivt med vann, 4-N-saltsyre, 5-N-natriumhydroksyd og vann. Den organiske fase tørkes og inndampes. Man erholder rått (-)-3-fenoksy-N-[(2-tienylmetyl)karbonyl]morfinan. For analyseformål destilleres en prøve av denne forbindelse. Kokepunkt 235-240°

(0,05 mm Hg), [a]<25>-134,17° (c = 1,03 i metanol).

EKSEMPEL 27

Til en suspensjon av 0,8 g litiumaluminiumhydrid i 40 ml vannfritt tetrahydrofuran tilsettes dråpevis en løsning av 6,2 g (0,014 mol) (-)-3-fenoksy-N-[(2-tienylmetyl)karbonyl]morfinan i 40 ml vannfritt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 3 timer til tilbakeløpskjøling, kjøles deretter til romtemperatur og vann tilsettes dråpevis. Den erholdte suspensjon filtreres. Filtratet inndampes. Resten løses i eter. Den eteriske løs-ning ekstraheres med 4-N-saltsyre. Den vandige fase innstilles alkalisk med 10-N-hatriumhydroksyd og ekstraheres med eter. Den organiske fase tørkes. Etter f-jerning av løsningsmidlet får man rått (-')-3-f enoksyJSI-[2-(2-tienyl) etyl]morf inan. For analysefor-

i ol' I mål destilleres en prøve av denne forbindelse. Kokepunkt 150 i

i (0,05 mm Hg), [a]£ -96,45° (c = 1,23 i metanol).

En løsning av 3,0 g (0,007 mol) av den forannevnte base i eter behandles med svovelsyre. Det rå sulfat krystalliseres fra metanol/eter og gir rent (-)-3-fenoksy-N-[2-(2-tienyl)etyl]morfinan-sulfat med smeltepunkt 135-138°. [a]<25>-67,28 (c = 1,00 i metanol) .

- EKSEMPEL 28

En blanding av 3,0 g (0,011 mol) (-)-3-hydroksy-N-metylmorfinan, 50 ml nydestillert pyridin, 2,2 g 3-bromfluorbenzen, 2,4 g kaliumkarbonat og 3 g kornet kobber oppvarmes i en rustfri stålbe-holder i 8 dager til 120°. Etter avkjøling åpnes beholderen og reaksjonsblandingen filtreres. Filtratet konsentreres under redusert trykk. Resten fordeles mellom eter og 10-N-natriumhydroksyd. Eteriøsningen vaskes med vann og tørkes. Ved fjerning av løsningsmidlet i vakuum får man en svart rest, som ved 131-140° (0,15 mm Hg) destilleres og gir (-)-3-(m-fluor)fenoksy-N-metylmorf inan . [4Jy5 -56,79° (c = 1,04 i metanol).

En løsning på 0,4 g (0,001 mol) av forannevnte base i 2 ml aceton tilsettes en løsning av 0,2 g d-vinsyre i 10 ml aceton. Det rå tartrat omkrystalliseres fra aceton og gir (-)-3-(m-fluor)fenoksy-N-metylmorf inan-d-tartrat-hemihydrat med smeltepunkt 121-123° [a]^<5>-18,61° ( c = 1,03 i metanol).

EKSEMPEL 29

Til en løsning av 1,7 g (0,005 mol) (-)-3-(o-metoksy)fenoksy-N-metylmorf inan i 25 ml toluen tilsettes ved romtemperatur under røring og nitrogen dråpevis en løsning av 2,5 g cyklopropankarboksylsyreklorid i 15 ml toluen.Reaksjonsblandingen oppvarmes i 13 dager til tilbakeløpskjøling. Den etter fjerning av løsningsmidlet i vakuum erholdte rest fordeles mellom eter (500 ml) og 4-N-saltsyre (200 ml). Den eteriske løsning vaskes med fortynnet ammoniumhydroksyd og vann og tørkes derpå. Ved fjerning av løsningsmidlet får man rått (-)-3-(o-metoksy)-fenoksy-N-eyklopropylkarbonylmorfinan, som reduseres uten ytterligere rensing.

i . ■ i

Ti• l en suspensjon av 0,2 g litiumaluminiumhydrid i 20 ml vann-I'1

fritt tetrahydrofuran tilsettes dråpevis en løsning av 1,0 g (0,002 mol) (-)-3-(o-metoksy)fenoksy-N-cyklopropylkarbonylmorfi-nan i 10 ml vannfritt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen oppvarmes under nitrogen i 15 timer til tilbakeløpskjøling, kjøles til romtemperatur og tilsettes deretter vann dråpevis.. Den erholdte suspensjon filtreres. Den etter konsentrering av filtratet erholdte rest fordeles mellom eter og 4-N-saltsyre. Den vandige løsning innstilles alkalisk med 10-N-natriumhydroksyd og ekstraheres med eter. Eteriøsningen vaskes med vann og tørkes. Ved fjerning av løsningsmidlet i vakuum får man rått (-)-3-(o-metoksy )fenoksy-N-cyklopropylmetylmorfinan. For analyseformål destilleres en prøve av denne forbindelse. Kokepunkt 210-220° (0,1 mmHg), [a]<25>-57,34 (c = 0,52 i metanol).

Ved behandling av 0,5 g (0,001 mol) av forannevnte base med vannfritt hydrogenklorid i eddikester får man rått hydroklorid, som etter krystallisasjon fra etanol/eter gir (-)-3-(o-metoksy)-fenoksy-N-cyklopropyImety1-morfinan-hydroklorid med smeltepunkt 226-227° (spaltning), [a]<25>-71,-18° (c = 1,00 i metanol).

EKSEMPEL 30

Til en løsning av 1,9 g (0,005 mol) (-)-3-(p-metoksyfenoksy-N-metylmorf inan i 25 ml toluen tilsettes ved romtemperatur under nitrogen dråpevis en løsning av 2,9 g cyklopropankarboksylsyreklorid i 12 ml toluen. Reaksjonsblandingen oppvarmes under rø-ring i 13 dager til tilbakeløpskjøling. Den etter fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk erholdte rest fordeles mellom eter og 4-N-saltsyre. Den eteriske løsning vaskes med fortynnet ammoniumhydroksyd og vann og tørkes deretter. Ved fjerning av løsningsmidlet får man en oljeaktig rest, som etter de-stillasjon gir (-)-3-(p-metoksy)fenoksy-N-cyklopropylkarbonyl-morfinan med kokepunkt 170° (0,05 mm Hg). Denne forbindelse anvendes uten ytterligere rensning for reduksjonen.

Til en suspensjon av 0,4 g litiumaluminiumhydrid i 20 ml vannfritt tetrahydrofuran tilsettes dråpevis en løsning av 2,2 g >

(0,005 mol) (-)-3-(p-metoksy)fenoksy-N-cyklopropylkarbonylmorfi-! I nan i 10 ml vannfr- itt tetrahydrofuran.Reaksjonsblandingen opp-Ii

' I

varmes under nitrogen i 15 timer til tilbakeløpskjøling, kjø-les til romtemperatur og tilsettes deretter vann dråpevis. Den erholdte suspensjon filtreres. Den etter konsentrasjon av filtratet erholdte rest fordeles mellom eter' og 4-N-saltsyre. Den vandige løsning gjøres alkalisk med 10-N-natriumhydroksyd og ekstraheres med eter. Eteriøsningen vaskes med vann og tørkes. Ved fjerning av løsningsmidlet i vakuum får man rått (-)-3-(p-metoksy)-fenoksy-N-cyklopropylmetylmorfinan. For analyseformål destilleres en prøve av denne forbindelse. Kokepunkt 215-220°

(0,25 mm Hg), [a]2<5>-77,78° (c =0,45 i metanol).

Ved behandling av 1,5 g (0,004 mol) av forannevnte base med vannfritt hydrogenklorid i eddikester får man rått hydroklorid. Ved omkrystallisasjon. fra etanol/eter får man (-)-3-(p-metoksy) fenoksy-N-cyklopropylmetylmorfinan-hydroklorid med smeltepunkt 204-206°. [cx]2<5>-60,50° ( c = 0,99 i metanol).

EKSEMPEL 31

En tablett fremstilles som følger:

Fremgangsmåte

1. Bestanddelene 1,2,3,4 og 5 blandes i en egnet blandeanord ning og granuleres med vann. Man tørker i ovn over natten og maler deretter i en mølle. 2. Bestandel 6 tilsettes, hvorpå, tabletter utpresses på en egnet presse. EKSEMPEL 32 En tablett fremstilles som følger:

Fremgangsmåte

1. Bestanddelene 1,2,3,4 og 5 blandes i 10-15 minutter"i et egnet blandeapparat. 2. Magnesiumstearatet (bestanddel 6) tilblandes, hvoretter det blandes ytterligere 4 minutter. Tablettene presses på en egnet presse.

EKSEMPEL 33

En kapsel fremstilles som følger:

Fremgangsmåte

1. Bestanddelene 1,2 og 3 blandes i en egnet blandeanordning og males deretter i en egnet mølle, 2. Bestanddelene 4 og 5 tilblandes, hvoretter man maskinelt fyl-ler blandingen i kapsler.

EKSEMPEL 34

En kapsel fremstilles som følger:

I i i . i

Fremgangsmåte

1. Bestanddelene 1, 2 og 3 blandes i en egnet blandeanordning og males deretter i en egnet mølle. 2. Bestanddelene 4 og 5 tilblandes, hvoretter man maskinelt fyl-ler blandingen i kapsler.

EKSEMPEL 35

En kapsel fremstilles på samme måte som i eksempel 14, hvorved det dog som virksomt stoff anvendes (-)-(p-metyl)fenoksy-N-metylmorf inan.

EKSEMPEL 3 6

En tablett, (våtgranulering) fremstilles som følger:

Fremgangsmåte

1. Bestanddelene 1-4 blandes i en egnet blandeanordning.

2. Granulatet blandes med tilstrekkelig vann til at en ren konsistens erholdes. Deretter males. 3. Det tørkes i en egnet ovn. Det blandes i 3 minutter med magnesiumstearat 4. Det presses til tabletter på en egnet tablettpresse.

I I

EKSEMPEL 37i|

En tablett (vatgranulering) fremstilles som følger:

Fremgangsmåte:

1. Bestanddelene 1-4 blandes i en egnet blandeanordning.

2. Granulatet tilsettes tilstrekkelig destillert vann for å

oppnå en ren konsistens. Derpå males.

3. Det tørkes i en egnet ovn. Det blandes i 3 minutter med magnesiumstearat.

4. Tablettene presses på en egnet tablettpresse.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av venstredreiende 3-fenoksy-N-substituerte morfinanderivater med den generelle formel

hvor R betyr halogen, nitro, lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksy eller hydrogen, R^ hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl, gruppen -CH2 (CH2 )pR2 eller -CO-(CH2)p R2, R2 en hetero-aromatisk eller aromatisk rest eller cyklo-lavere alkyl, P et helt tall fra 0 til 3, og n betyr et helt tall fra 1 til 5, samt farmasøytisk anvendelige salter derav, karakterisert ved at mana) omsetter en forbindelse med formelen

hvori R-^ har foran angitte betydning, med en forbindelse med den generelle formel

hvori R og n har foran angitte betydninger, og X betyr halogen, eller b) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori R. er hydroksy, spalter en eter med formelen li I

hvor i n og R-^ har foran angitte betydninger, og <R>3 betyr lavere alkyl, eller c) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori R^ betyr -CO-(CH2)p-R2' omsetter en forbindelse med formelen

hvori n og R har de foran angitte betydninger, med en forbindelse med formelen X—CO—(CH2 )p—R2 IV hvori R2, p og X har de foran angitte betydninger, ellerd) for fremstilling av en forbindelse med formelen I, hvori ' R^ betyr -CH2 (CH2) ^R2, reduserer en forbindelse med formelen

hvori R, R2 og p har de foran angitte betydninger, eller N e) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori R-j^ betyr hydrogen, behandler en forbindelse med formelen

hvori R og n har de foran angitte betydninger, med sink i en lavere alkankarboksylsyre, eller f) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori R-^ betyr -CH2(CH2) R2, omsetter en forbindelse med formel

hvori R og n har de foran angitte betydninger, med en forbindelse med formelen

hvori X, R2 og p har de foran angitte betydninger, eller g) for fremstillingen av en forbindelse med formel I, hvori R-^ betyr hydrogen, dvs. en forbindelse med formel VII, desalkyle-rer en forbindelse med formel I-C, eller II I h) for fremstillingen av en' forbindelse med formel I, hvori~" R-^ betyr -CH2 (CH2) ^R2, omsetter en forbindelse med formel VII - med en forbindelse med formel IV, eller ii) for fremstillingen av en forbindelse med formel I, hvori R betyr lavere alkyl eller lavere alkenyl, omsetter en forbindelse med formel VII med en forbindelse med formel

hvori X har foran angitte betydning, og Ry betyr lavere alkyl eller lavere alkenyl, ellerk) sykliserer en forbindelse med formel

hvori R,R-l og n har foran angitte betydning, og hvis ønsket,

1) overfører en forbindelse med formel I i et farmasøytisk anvendelig syreaddisjonssalt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R, betyr cyklo-lavere alkyl.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert vedatR1 betyr lavere alkyl.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at Rj betyr metyl. II

5 . Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakter i-I s e r t ved at R1 betyr -CO-(CH2 )p-R2 . I

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert v e d at p er 0.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at er cyklopropyl.

8. Fremgangsmåte. ifølge krav 5, karakterisert ved at p er 1.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at' R2 betyr fenyl.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at R, betyr 2-furyl.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R-j- betyr -CH2(CH2) R2.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert v e d at p er 0.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at Rj er cyklopropyl. .

14. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R betyr hydrogen.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R betyr lavere alkyl.

16. Fremgangsmåte ifølge krav 14, karakterisert ved at R betyr metyl,

17. Fremgangsmåte ifølge krav 16, karakterisert ved at n er 1.

18. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R betyr lavere alkoksy. i i

19. Fremgangsmåte ifølge krav 18, karakterisert ved at R betyr metoksy.

20. Fremgangsmåte ifølge krav 19, karakterisert v e d at n er 1.

21. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R betyr hydroksy.

22. Fremgangsmåte ifølge krav 21, karakterisert , ved at n er 1.

23. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R betyr nitro.

24. Fremgangsmåte ifølge krav 23, karakterisert ved at n er 1.

25. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R betyr halogen.

26. Fremgangsmåte ifølge krav 25, karakterisert ved at R betyr fluor.

27. Fremgangsmåte ifølge krav 26, karakterisert ved at n er 1 eller 5.

28. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller (-)-3-fenoksy-N-metylmorfinan.

29. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller (-)-3-(p-metyl)fenoksy-N-metylmorfinan.

30. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller (-)-3-fenoksy-N-fenetylmorfinan.

31. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller (-)-3-fenoksy-N-[2-(2-furyl)etyl]- i morfinan.

32. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakteriserit ved at man fremstiller (-)-3-(o-metoksy)fenoksy-N-cyklopro-py lmetylmorfinan.

33. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller (-)-3-(p-metoksy)fenoksy-N-cyklopro-py lmetylmorf inan .

34. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller (-)-3-(m-metoksy)fenoksy-N-metylmor-finan.

35. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller (-)-3-(o-metoksy)fenoksy-N-metylmor-finan.

36. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller (-)-3-(p-hydroksy)fenoksy-N-metylmorf inan .

37. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller (-)-3-(o-hydroksy)fenoksy-N-metylmorf inan.

38. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller (-)-3-(o-nitro)fenoksy-N-metylmorfinan.

39. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller (-)-3-(p-f luor) fenoksy-N-rhetylmorfinan.

40. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller (-)-3-(o-fluor)fenoksy-N-metylmorfinan.

41. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller (-)-3-pentafluorfenoksy-N-metylmorfi-nan.

42. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert v e d at man fremstiller (-)-3-fenoksy-N-cyklopropylmetylmorfi nan. i

43. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller (-)-3-fenoksy-17-cyklopropylkarbonyl-morfinan.

44. Fremgangsmåte for fremstilling av preparater med analgetiske og/eller narkotika-antagonistiske egenskaper, karakterisert ved at man blander et morfinan-derivat ifølge den generelle formel I i krav 1 eller et farmasøy-tisk anvendelig syreaddisjonssalt av dette som virksom bestanddel med for terapeutisk administrasjon egnete, ikke-giftige, inerte, i og for seg i slike preparater vanlige faste og flytende bærere og/eller eksipienter.

45. Preparater med analgetiske og/eller narkotika-antagonistiske egenskaper, karakterisert ved at de inneholder en forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1 eller et farmasøytisk anvendelig syreaddisjonssalt av denne sammen med et egnet bæremateriale.

46. Forbindelser, karakterisert ved formelen

hvori R betyr halogen, nitro, lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksy eller hydrogen, og n betyr et helt tall på 1 - 5.

47. (-)-3-fenoksy-N-triklorkarbetoksymorfinan.

48. Forbindelser, karakterisert ved formelen i

hvori R betyr halogen, nitro, lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksy eller hydrogen, R-^ betyr hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl, -CO-(CH2 ) -R2 eller -CH2(CH2), R2 en heteroaromatisk rest, en aromatisk rest eller cyklo-lavere alkyl, p et helt tall på 0 - 3, og n et helt tall fra 1-5, såvel som farmasøytisk anvendelige salter derav.

49. (-)-1-(p-fenoksybenzyl)-2-metyl-l,2,3,4,5,6,7,8-okta-hydroisokinolin.

5 0. Venstredreiende 3-fenoksy-N-substituerte morfinanderivater, karakterisert ved den generelle formel

hvori R betyr halogen, nitro, lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksy eller hydrogen, R-L hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl, -CO-(CH2) p-R2 eller -CH9(CH9) R,, R2 en heteroaromatisk eller aromatisk rest eller ! cyklo-lavere alkyl, p betyr et helt tall fra 0-3, og n et helt tall fra 1-5, såvel som farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter derav.

51. Forbindelse ifølge krav 50, karakterisert ved at R2 betyr cyklo-lavere alkyl.

52. Forbindelse ifølge krav 50, karakterisert ved at R-^ betyr lavere alkyl.

53. Forbindelse ifølge krav 52, karakterisert ved at betyr metyl.

54. Forbindelse ifølge krav 50, karakterisert ved at R1 betyr -CO-(CH2 )p-R7 .

55. Forbindelse ifølge krav 54, karakterisert ved at p er 0.

56. Forbindelse ifølge krav 55, karakterisert ved at R2 er cyklopropyl.

57. Forbindelse ifølge krav 54, karakterisert v e d at p er 1.

58. Forbindelse ifølge krav 57, karakterisert ved at Rj betyr fenyl.

59. Forbindelse ifølge krav 58, karakterisert ved at R2 betyr 2-furyl.

60. Forbindelse ifølge krav 50, karakterisert ved at R1 betyr -CO-(CH2 )p-R2 .

61. Forbindelse ifølge krav 60, karakterisert ved at p er 0. ! I i ;

62. Forbindelse ifølge krav 61, karakterisert1 ved at er cyklopropyl.

63. Forbindelse ifølge krav 50, karakterisert ved at R er hydrogen.

64. Forbindelse ifølge krav 50,. karakterisert ved at R betyr lavere alkyl.

65. Forbindelse ifølge krav 64, karakterisert ved at R betyr metyl.

66. Forbindelse ifølge krav 65,; ., karakterisert v e d at n er 1.

67. Forbindelse ifølge krav 50, karakterisert ved at R betyr lavere alkoksy.

68. Forbindelse ifølge krav 67, karakterisert ved at R betyr metoksy.

69. Forbindelse ifølge krav 68, karakterisert ved at n er 1. ,,,

70. Forbindelse ifølge krav 50, karakterise'rt ved at R betyr hydroksy.

71. Forbindelse ifølge krav 70, karakterisert v e d at n er 1.

72. Forbindelse ifølge krav 50, karakterisert ved at R betyr nitro.

73. Forbindelse ifølge krav 72, karakterisert ved at n er 1.

74. Forbindelse ifølge krav 50, karakterisert ved at R betyr halogen. i i i i I I <!>

75. Forbindelse ifølge krav 74, karakterisert ved at R betyr fluor.

76. Forbindelse ifølge krav 75, karakterisert ve d at n er 1 eller 5.

77. (-)-3-fenoksy-N-metylmorfinan.

78. (-)-3-(p-metyl)fenoksy-N-metylmorfinan.

79 . (-)-3-fenoksy-N-fenetylmorfinan.

80. (-)-3-fenoksy-N-[2-(2-furyl)etyl]morfinan.

81. (-)-3-(o-metoksy)fenoksy-N-cyklopropylmetylmorfinan.

82. (-)-3-(p-metoksy)fenoksy-N-cyklopropylmetylmorfinan.

83. (-)-3-(m-metoksy)fenoksy-N-metylmorfinan.

84. (-)-3-(o-metoksy)fenoksy-N-metylmorfinan.

85. (-)-3-(p-hydroksy)fenoksy-N-metylmorfinan.

86. (-)-3-(o-hydroksy)fenoksy-N-metylmorfinan.

87. (-)-3-(o-nitro)fenoksy-N-metylmorfinan.

88. (-)-3-(p-fluor)fenoksy-N-metylmorfinan.

89. (-)-3-(o-fluor)fenoksy-N-metylmorfinan.

90. (-)-3-pentafluorfenoksy-N-metylmorfinan.

91. (-)-3-fenoksy-N-cyklopropylmetylmorfinan.

92. (-)-3-fenoksy-17-cyklopropylkarbonylmorfinan. • i I