HU177640B

HU177640B - Process for preparing new laevorotatory derivatives of 3-phenoxy-morphinene

Info

Publication number: HU177640B
Application number: HU77HO2029A
Authority: HU
Inventors: Ernest Mohacsi
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1976-12-06
Filing date: 1977-12-05
Publication date: 1981-11-28
Also published as: FR2372808B1; DK540977A; PT67363A; ES472573A1; IL53532A0; AT364826B; AU514827B2; FI773636A; ES464751A1; LU78638A1; AR219510A1; SE7713779L; ES472572A1; GB1589792A; PT67363B; NL7713432A; JPS5392776A; IE46003L; IE46003B1; NO774155L

Description

Találmányunk (I) általános képletű új balraforgató 3-fenoxi-morfinán-származékok és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására vonatkozik (mely képletben

R jelentése halogénatom, nitro-, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-csoport, hidroxilcsoport vagy hidrogénatom;

Rt jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy egy —CH₂—(CH₂)_p—R₂ vagy —CO— —(CH₂)_p— R₂ általános képletű csoport;

R₂ jelentése furil-, tienil-, fenil-, ciklopropil vagy ciklobutil-csoport;

p jelentése 0—3 és n jelentése 1—5).

A találmányunk szerinti eljárással előállított új 3-fenoxi-morfinán-származékok fájdalomcsillapító gyógyászati készítmények hatóanyagaként alkalmazhatók. A 2.030.981 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban a 3-hidroxi-N-metil-morfinánt írták le, melyet N-metil-morfinán előállítása céljából píridínnel étereztek. A 3-piridil-származék csupán a közbenső termék szerepét tölti be a 3-hidroxi-N-metil-morfinánnak N-metil-morfinánná történő átalakítása során. A píridil- és fenil-csoport közötti különbséget az igazolja, hogy a fenil-éter képzésének egészen más a célja, mint a piridil-éter kialakításának. A piridil-csoport célja a hidroxilcsoport lehasítása, míg a fenil-csoport analgetikus hatású vegyületek előállítását célozza.

A Tetrahedron 15, 144—153 (1961) közleményben a

3-metoxi-4-fenoxi-N-metil-morfinánt írták le. A fenilcsoport jelenlétének célja csupán a 3-metoxi-4-hidroxi2

-N-metil-morfinán 4-hidroxi-csoportjának lehasítása. A lehasítást az N-metil-morfinán 3-helyzetében helyet foglaló metoxi-csoport jelenlétében végzik el. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek 5 nagy mértékben különböznek a fentiekben tárgyalt ismert származékoktól, minthogy a 3-helyzetben metoxicsoportot és a 4-helyzetben fenoxi-csoportot nem tartalmaznak. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek analgetikus hatással rendelkeznek és a fenil-csoportnak a J-helyzetben történő bevitelének célja fájdalomcsillapító hatású vegyületek előállítása, nem pedig a 4-hidroxi-3-metoxi-N-metil-morfinán 4-hidroxi-csoportjának eltávolítása.

A leírásban használt „halogénatom” kifejezés a bróm-, klór-, fluor- és jódatomot öleli fel, előnyösen fluor- vagy brómatom. A „kis szénatomszámú alkil-csoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú telített 1—4 szénatomos szénhidrogén-csoportok értendők (pl. metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butii-, izobutil-csoport stb., előnyösen metil-csoport).

A „kis szénatomszámú alkoxi-csoport” 1—4 szénatomos lehet (pl. metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxicsoport stb).

Az (1) általános képletű vegyületeket és sóikat a találmányunk szerinti eljárással oly módon állíthatjuk elő, hogy

a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R! jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képlet177640 ben R és n a fenti jelentésű és X jelentése halogénatom): vagy

b) R helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol Rj és n jelentése az előzőkben megadott), valamely (I—A) általános képletű étert (mely képletben n és Rj jelentése a fent megadott és R₃ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport) éter-hasításnak vetünk alá; vagy

c) Rj helyén valamely —CO—(CH₂)_p—R₂ általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R, n, R₂ és p jelentése a fent megadott), valamely (I—C) általános képletű vegyületet (mely képletben n és R jelentése a fent megadott) valamely (IV) általános képletű vegyülettel hozunk reakcióba (mely képletben R₂, p és X jelentése a fent megadott; vagy

d) Rj helyén valamely —CH₂—(CH₂)_P—R₂ általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R, n, R₂és p jelentése a fent megadott), valamely (I—E) általános képletű vegyületet redukálunk (mely képletben R, R₂, p és π jelentése a fent megadott); vagy

e) Rj helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R és n jelentése a fent megadott), valamely (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben R és n jelentése a fent megadott) egy kis szénatomszámú alkánkarbonsavban cinkkel kezelünk; vagy

f) R j helyén kis szénatomszámú alkil-csoportot vagy egy —CH₂—(CH₂)_p—R₂ általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R, n, R₂ és p jelentése a fent megadott), valamely (VII) általános képletű vegyületet (mely képletben R és n jelentése a fent megadott) valamely X—R₇ általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R₇ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport vagy valamely —CH₂—(CH₂)_p—R₂ általános képletű csoport és X, R₂ és p jelentése a fent megadott); vagy

g) Rj helyén valamely —CO—(CH₂)_p—R₂ általános képletű csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R, n, R₂ és p jelentése a fent megadott), valamely (VII) általános képletű vegyületet (mely képletben R és n jelentése a fent megadott) valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben X, p és R₂ jelentése a fent megadott); vagy

h) valamely (XIII) általános képletű vegyületet (mely képletben Rj, R és n jelentése a fent megadott) ciklizálunk: és kívánt esetben valamely, az a)—h) eljárásváltozatok bármelyike szerinti előállított (1) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sójává alakítunk.

Eljárásunk a) változata szerint egy (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.

A reakciót réz-katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót szerves oldószerben és szervetlen alkálifémbázis jelenlétében végezzük el. Reakcióközegként elvileg bármely szokásos iners szerves oldószer felhasználható (előnyösen nitrobenzolt, kollidint, diglimet vagy tercier aminokat alkalmazhatunk). A tercier aminok közül a ciklikus tercier aminok (pl. piridin) és tri-(kis szénatomszámúj-alkilaminok (pl. trimetilamin, trietilamin stb.) jöhetnek tekintetbe. A reakciót — mint már emlí tettük — szervetlen alkálifém-bázis jelenlétében végezzük el. E célra előnyösen alkálifémhidroxidokat (pl. kálium- vagy nátriumhidroxidot), alkáli fém karbonátokat és -hidrogénkarbonátokat (pl. nátriumkarbonátot, kálium karbonátot, nátriumhidrogénkarbonátot vagy káliumhidrogénkarbonátot) alkalmazhatunk. Különösen előnyösnek bizonyultak a gyenge bázisok (pl. káliumkarbonát). A reakciónál a hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező, így szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson, vagy kívánt esetben melegítés közben dolgozhatunk. A reakciót előnyösen 100— 250 C°-on hajthatjuk végre. A reakciót rézkatalizátor jelenlétében végezzük el. E célra pl. réz(II)kloridot, réz(II)bromidot, réz(Il)szulfátot, réz(I)jodidot, vagy rézbronz és fémréz keverékét alkalmazhatjuk. Előnyösen szemcsés rezet használhatunk.

Az R helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciójával csak gyenge kitermeléssel állíthatjuk elő. Ezért e vegyületek előállítása előnyösen b) eljárás-változatunkkal történik.

Eljárásunk b) változata szerint egy (I—A) általános képletű vegyületet (R helyén kis szénatomszámú alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület) éter-hasítással egy (I—B) általános képletű vegyületté alakítunk (ahol Rj és n jelentése az előzőekben megadott). A reakciót bármely szokásos éter-hasítási módszerrel elvégezhetjük. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy az (I—A) általános képletű vegyületet diglimben káliumhidroxiddal kezeljük, vagy piridin-hidrokloriddal vagy ecetsavban vizes hidrogénbromiddal hozzuk reakcióba. A reakciónál az éterhasításnál használatos körülmények között dolgozhatunk. A reakciónál arra kell ügyelnünk, hogy a fenoxi-csoport ne hasadjon le és ne keletkezzenek hozzászokás veszélyét magukban rejtő narkotikus hatású termékek.

Eljárásunk c) változatát magasabb hőmérsékleten, előnyösen visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben és iners szerves oldószer jelenlétében végezzük el. Reakcióközegként bármely szokásos iners szerves oldószer felhasználható, előnyösen aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt vagy toluolt) alkalmazhatunk.

Eljárásunk dj változata szerint a redukciót erős, alkálifémhidrid típusú redukálószerekkel [pl. alkálifémalumíniumhidridek, mint pl. lítiumalumíniumhidrid; vagy di-(kis szénatomszámú)-alkil-alumíniumhidridek, pl. diizobutilalumíniumhidrid] végezhetjük el. A redukciót az alumíniumhidrides redukcióknál használatos körülmények között hajthatjuk végre.

Eljárásunk e) változata szerint egy (VI) általános képletű vegyületet cinkkel kis szénatomszámú alkánkarbonsavban történő kezeléssel egy (VII) általános képletű vegyületté alakítunk. A kis szénatomszámú alkánkarbonsav az oldószer szerepét tölti be. E célra szokásos kis szénatomszámú alkánkarbonsavakat alkalmazhatunk (pl. ecetsav, propionsav stb). A reakciónál a nyomás és hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező. A reakciót szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson, vagy 100C°-nál magasabb hőmérsékleten hajthatjuk végre.

A (VI) általános képletű vegyületek újak és előállításuk egy (I—C) általános képletű vegyület és klórhangyasavtriklóretilészter reakciójával történik. A reakciót bármely iners szerves oldószerben elvégezhetjük, előnyö177640 sen aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt stb.) alkalmazhatunk. A reakciót általában gyenge szervetlen bázis jelenlétében hajthatjuk végre. E célra előnyösen alkálifémkarbonátokat és -hidrogénkarbonátokat (pl. kálium- vagy nátriumkarbonátot) alkalmazhatunk. A hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező. A reakciót szobahőmérsékleten hajthatjuk végre. Előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben dolgozhatunk.

Eljárásunk f) változata szerint egy (VII) általános képletű vegyületet iners szerves oldószerben (előnyösen poláros oldószerben) valamely X—R₇ általános képletű vegyülettel reagáltatunk (ahol R₇ jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport vagy valamely —CH₂(CH₂)_p— —R₂ általános képletű csoport és X halogénatom). R₇helyén valamely —CH₂—(CH₂)_p—R₂ általános képletű csoportot tartalmazó X—R₇ általános képletű vegyületek [azaz (X) általános képletű vegyületek — ahol R₂, X és p a fenti jelentésű —] felhasználása esetén a reakciót szobahőmérséklet és 300 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen 120—300C°-on végezhetjük el. Reakcióközegként bármely, 120—300 C° forráspontú iners szerves oldószer felhasználható. Előnyösen alkalmazhatunk magas forráspontú poláros oldószereket (pl. dimetilszulfoxidot vagy dimetilformamidot). A reakciót bázis jelenlétében végezhetjük el. E célra bármely szokásos szervetlen alkálifém-bázis (pl. nátrium- vagy káliumkarbonátot vagy -hidrogénkarbonátot) alkalmazhatunk. Erős tercier aminok (pl. trietilamin vagy diizopropiletilamin) is felhasználhatók. A hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező, a reakciót szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson végezhetjük el, vagy előnyösen a reakcióelegy forráspontján dolgozhatunk. Az R₇ helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó X—R₇ általános képletű vegyületek és (VII) általános képletű vegyületek reakcióját a fenti körülmények között végezhetjük el.

Eljárásunk g) változata szerint egy (VII) általános képletű vegyületet valamely (IV) általános képletű vegyülettel iners szerves oldószerben — előnyösen poláros oldószerben — reagáltatunk. Reakcióközegként bármely poláros oldószer (előnyösen benzol, toluol, metilénklorid) alkalmazható. A reakciót bázis jelenlétében végezzük el. E célra előnyösen szerves bázisokat (pl. trietilamint, piridint stb.) alkalmazhatunk. A hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező és szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten dolgozhatunk.

Eljárásunk A) változata szerint a (XIII) általános képletű vegyületek ciklizációját erős ásványi savval történő kezeléssel végezzük el. E célra bármely erős ásványi savat (pl. foszforsavat, kénsavat vagy sósavat, előnyösen foszforsavat) alkalmazhatunk. Az alkalmazott ásványi sav a reakcióközeg szerepét is betöltheti. A hőfok és nyomás nem döntő tényező. A reakciót szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson vagy 250 C°-ig terjedő hőmérsékleten végezhetjük el. Előnyösen 100—200 C°on dolgozhatunk.

A (XIII) általános képletű kiindulási anyagok új vegyületek és valamely (XI) általános képletű vegyületből (ahol Rj jelentése az előzőekben megadott és R₉ jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport) kiindulva egy (XII) általános képletű közbenső terméken (ahol R, R| és n jelentése a korábbiakban megadott) keresztül állíthatók elő. A (XI) általános képletű vegyületet éter-hasí tással alakítjuk a (XII) általános képletű vegyületté. E célra bármely szokásos éterhasító módszer felhasználható. A (XI) általános képletű vegyületet előnyösen aikálifémhidroxiddal (pl. nátrium- vagy káliumhidroxiddal) reagáltatjuk valamely éterben (pl. diglimben). A reakciót általában a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben végezhetjük el. A kapott (XII) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel történő reagáltatással alakítjuk a (XIII) általános képletű vegyületté. A reakciót a (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatásánál ismertetett módon hajthatjuk végre.

A (II), (IV) és (X) általános képletű közbenső termékek ismertek, vagy ismert vegyületek előállításával analóg módon állíthatók elő.

Az (I) általános képletű vegyületek szervetlen savakkal (pl. sósav, hidrogénbromid, kénsav vagy foszforsav) vagy szerves savakkal (pl. borkősav, oxálsav, citromsav, kámforszulfonsav, etánszulfonsav, toluolszulfonsav, szalicilsav, aszkorbinsav, maleinsav, borostyánkősav, hangyasav, ecetsav stb.) gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sókat képeznek.

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik értékes analgetikumok és/vagy narkotikum-antagonisták. E vegyületek orális vagy perorális adagolás esetén ugyanolyan módon csökkentik a fájdalmat, mint a kodein. Az (I) általános képletű vegyületek nem bonthatók le kémiailag hozzászokást előidéző vegyületekké (pl. Dromoran).

Az (1) általános képletű vegyületeket és sóikat a standard gyógyászati készítmények alakjában formulázhatjuk. E készítmények orálisan vagy parenterálisan adagolhatok. A gyógyászati készítmények előállításához a szokásos gyógyászati segédanyagokat, pl. szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat alkalmazhatjuk (pl. víz, zselatin, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, mész, növényi olajok, gumi, polialkilénglikolok stb.). A gyógyászati készítmények szilárd (pl. tabletta, kúp, kapszula), vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban formulázhatók. A készítmények gyógyászati segédanyagokat is tartalmazhatnak (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket). A gyógyászati készítményekhez további, gyógyászatilag hatásos anyagokat is adhatunk.

Az (1) általános képletű vegyületek napi dózisa a hatóanyag erősségétől, az adagolás módjától és a beteg súlyától függ. Az alkalmazandó dózis nagyságára nehezen adhatók meg határértékek; mindenkor a kívánt gyógyászati hatást kifejtő mennyiségű hatóanyagot kell alkalmazni. Az (I) általános képletű vegyületek adagolása előnyösen orális úton történik. A napi orális hatóanyag dózis általában kb. 0,01—0,15 mikrogramm/kg (nap) testsúly.

Az (I) általános képletű vegyületek és sóik értékes fájdalomcsillapító szerek. Az analgetikus hatékonyság a „fenilkinon rángatódzó (writhing) teszt” segítségével határozható meg [Sigmund és tsai: Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 95,729 (1957)]. E teszt szerint az (I) általános képletű vegyületek szignifikáns fájdalomcsillapító hatást fejtenek ki és egerek kémiai úton előidézett intraabdominális fájdalomérzetét csökkentik. ED^-nek azt az értéket tekintjük, mely a fájdalomtól való összegömyedés össz-számát 50%-kal csökkenti. Az alábbi (1) általános képletű vegyületek kodeinnel összehasonlítva analgetikus hatást mutatnak (ED₅₀ alakjában kifejezve). (—)-3-fenoxi-N-metil-morfinán-tartarát (ED_S0= = 2,0 mg/kg, s. c.); (_).3.(p._rnetil)-fenoxi-N-metil-morfinán-hidroklorid (£0^=23 mg/kg, s. c.);

(_)-3-(p-metoxi)-fenoxi-N-metil-morfinán-hidroklorid (ED₅₀=2,l mg/kg, s. c.):

(—)-3-fenoxi-N-ciklobutilmetil-morfinán-hidroklorid (ED₅₀= 15,0 mg/kg, s. c.):

(—)-3-fenoxi-N-fenetil-morfinán-oxalát (ED₅₀= = 2,6 mg/kg, s. c.);

(—)-3-fenoxi-N-[2-(2-furil)-etil]-morfinán-oxalát (ED₅₀=0,94 mg/kg, s. c.);

(—)-3-fe_noxi-N-[2-(2-tienil)-etil]-morfinán-szulfát (ED_S0=9,6 mg/kg, s. c.);

(—)-3-(m-fluor)-fenoxi-N-rnetil-morfinán-d-tartarát (ED_S0= 1,85 mg/kg, s. c.);

(—)-3-(o-metoxi)-fenoxi-N-ciklopropilmetil-morfinán-hidroklorid (ED_5O=1,17 mg/kg, s. c.);

(—)-3-(p-metoxi)-fenoxi-N-ciklopropilmetil-morfinán-hidroklorid (ED₅₀=l,15 mg/kg, s. c.);

(—)-3-(m-metoxi)-fenoxi-N-metil-morfinán-oxalát (ED₅₀==2,5 mg/kg, s. c.);

(—)-3-(o-metoxi)-fenoxi-N-metil-morfinán-oxalát (ED₅₀=0,49 mg/kg, s. c.);

(—)-3-(p-hidroxi)-fenoxi-N-metil-morfinán-hidroklorid (ED_5O=1,3 mg/kg, s. c.);

(—)-3-(m-hidroxi)-fenoxi-N-metil-morfinán-d-tartarát (ED_JO=9,0 mg/kg, s. c.);

(—)-3-(o-hidroxi)-fenoxi-N-metil-morfinán-d-tartarát (ED₅₀= 1,8 mg/kg, s. c.);

(—)-3-(o-nitro)-fenoxí-N-metil-morfinán-hidroklotid (ED₅₀=2,8 mg/kg, s. c.);

(—)-3-(p-fluor)-fenoxi-N-metil-morfinán-hidroklorid (ED₅₀= 1,0 mg/kg, s. c.);

(—)-3-(o-fluor)-fenoxi-N-metil-morfinán-oxalát (ED₅₀=3,0 mg/kg, s. c.);

(—)-3-pentafluor-fenoxi-N-metiI-morfinán-oxalát (ED₅₀=9,2 mg/kg, s. c.);

(—)-3-fenoxi-N-ciklopropilmetil-morfinán-hidroklorid (17), ED_SO=1,7 mg/kg, s. c.) és kodein (ED₅₀=3,9 mg/kg, s. c.).

Az (I)általános képletű vegyületek a morfin-analgéziával szemben hatékonynak bizonyultak. A morfin-antagönista hatást az egérfarkcsóváló teszttel („mice tail flick test”) igazoljuk. A teszt a narkotikum-antagonizmus mérésére szolgál. A teszt-vegyületet morfinszulfát beadagolása előtt 10 perccel szubkután adjuk be. A reakcióidő százalékos értékelését minden tesztben 10 mg/kg s. c. morfinszulfátra határozzuk meg és a tényleges százalékos növekedést a morfinanalgézia százalékos antagonizmusának kiszámítására használjuk. A százalékos antagonizmust Harris és Pierson képlete szerint számítjuk ki [J. Pharmakol. Exp. Ther. 143: 141, (1964)]. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek egyik reprezentatív képviselője — a (—)-3-fenoxi-N-ciklopropilmetil-morfinán-hidroklorid — felhasználása esetén morfinantagonista hatást kapunk, mely az ED₅₀=40,28 mg/kg s. c. értékből kitűnik.

Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

A példákban alkalmazott „éter” kifejezés „dietiléter”-t jelént.

1. példa

6,0 g (0,0023 mól) ( )-3-hidroxi-N-mctil-morfinán, 60 ml frissen desztillált piridin, 4,8 g káliumkarbönát, 9,0 g hexafluor-benzol és 6,0 g szemcsés réz elegyét rozsdamentes acélból készült berendezésben 7 napon át 120C°-on melegítjük. Lehűlés után a berendezést kinyitjuk. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 700 ml éter és 5 n vizes nátriumhidroxidoldat között megosztjuk. Az éter eltávolítása után kapott maradékot 200 ml hexánnal extraháljuk. A hexánt ledesztilláljuk, majd a maradékot (5,0 g) semleges agyagon (75 g) kromatografáljuk és metilénkloriddal, dietiléterrel és etilacetáttal eluáljuk. A frakciók egyesítése után az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. Nyers (—)-3-pentafluor-fenoxi-N-metil-morfinánt kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintájának forráspontja 150—160 C°/0,l Hgmm, [<x]d = = — 39,69° (c=1,21 %, metanolban).

3,6 g fenti bázis (0,01 mól) és 20 rül dietiléter oldatához 0,8 g oxálsavnak 20 ml éterrel képezett oldatát adjuk. A nyers oxalátot etilacetátból kristályosítjuk. A kapott (—)-3-pentafluor-fenoxi-N-metil-morfinán-oxalát-hemihidrát 157—160 C°-on olvad, [a]“= = — 24,50° (c=l,00%, metanolban).

2. példa

10,2 g (0,04 mól) (—)-3-hídroxi-N-metil-morfinán és 240 ml frissen desztillált piridin oldatát kevetés közben nitrogén-atmoszférában 18,5 g brómbenzollal, 13,8 g káliumkarbonáttal és 13,0 g szemcsés rézzel 8 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 500 ml éter és 200 ml 5n vizes nátriumhidroxid-oldat között megosztjuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk és szárítjuk. Az éter eltávolítása után kapott maradékot ledesztilláljuk. A kapott (-)-3-fenoxi-N-metil-morfinán forráspontja 180—185 C°/ /0,1 Hgmm. A termék analitikai tisztaságú mintája éteres átkristályosítás után 87—88 C°-on olvad, [αβ>⁵ = = —60,10 (c=0,01%, metanolban).

10,0 g (0,03 mól) fenti bázis és 150 ml éter oldatát 3,2 g oxálsavnak 100 ml éterrel képezett oldatával elegyítjük. A nyers oxalátot etanolból átkristályosítjuk. A kapott (—)-3-fenoxi-N-metiI-morfinán-oxalát 184— 185C°-on olvad (bomlás); [α]“=—35,47° (c=l,00%, metanolban).

7,0 g (0,02 mól) fenti bázis és 25 ml aceton oldatához keverés közben 3,5 g D-bor kősavnak 75 ml acetonnal képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 0,5 órán át szobahőmérsékleten, majd 4 órán keresztül 0—5 C°-on keverjük. A tartarát-sót leszűrjük és 40 ml etanolból átkristályosítjuk. A kapott (—)-3-fenoxi-N-metil-morfinán-d-tartarát 131—133C°-on olvad, [<χ]^=—20,08° (c=0,99%, metanolban).

3. példa

5,0 g (0,019 mól) (—)-3-hidroxi-N-metil-morfinán és ml frissen desztillált piridin oldatát keverés közben nitrogén-atmöszférában 6,4 g p-bróm-toluollal, 4,0 g káliumkarbonáttal és 0,2 g szemcsés rézzel 9’napöh át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot előbb 100 ml 2 n nátriumhidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk és szárítjuk. Az éter eltávolítása után kapott maradékot ledesztilláljuk. A kapott (-)-3-(p-metíl)-fenoxi-N-metil-morfinán forráspontja 125— 140 C°/0,15 Hgmm. A termék analitikai tisztaságú mintája éteres kristályosítás után 94—96 C°-on olvad, [a]p = — 55,98° (c=l,00%, metanolban).

3,3 g (0,01 mól) fenti bázis és 5 ml etilacetát oldatát száraz hidrogén-klorid gázzal reagáltatva 3,3 g nyers hidrokloridot kapunk. Etilacetátos átkristályosítás után 223—224 C°-on olvadó (—)-3-(p-metil)-fenoxi-N-metil-morfinán-hidrokloridot kapunk, [α]θ = — 37,85° (c= =0,69%, metanolban).

4. példa

5,1 g (0,02 mól) (—)-3-hidroxi-N-metil-morfinán és 20 ml frissen desztillált piridin oldatát keverés közben nitrogén-atmoszférában 7,5 g p-bróm-anizollal, 4,01 g káliumkarbonáttal és 0,2 g szemcsés rézzel 7 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 400 ml éter és 100 ml 10 n nátriumhidroxid-oldat között megosztjuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk és szárítjuk. Az éter eltávolítása után kapott maradékot ledesztilláljuk. A kapott (—)-3-(p-metoxi)-fenoxi-N-metil-morfinán 139—155C°-on/0,15 Hgmm forr. Éteres kristályosítás után 130—132 C° olvadáspontú tiszta terméket kapunk, [α]θ = — 51,59° (c= =0,99%, metanolban).

2,0 g (0,006 mól) előző bázisból etilacetátos közegben száraz hidrogén-klorid gázzal nyers hidrokloridot képezünk, mely etilacetátos átkristályosítás után 170— 172C°-on olvad. A kapott (—)-3-(p-metoxi)-fenoxi-N-metil-morfinán-hidroklorid forgatóképessége [a]^ = = — 34,22° (c=0,99%, metanolban).

5. példa

5,1 g (0,02 mól) (—)-3-hidroxi-N-metil-morfinán és 20 ml frissen desztillált piridin oldatát keverés közben nitrogén-atmoszférában 7,5 g m-bróm-anizollal, 4,1 g káliumkarbonáttal és 0,2 g szemcsés rézzel 10 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyhez kétszeres mennyiségű étert adunk, majd leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot éter és 5 n nátriumhidroxid-oldat között megosztjuk, Az éteres oldatot vízzel mossuk és szárítjuk. Az éter eltávolítása után kapott maradékot ledesztilláljuk. A kapott (—)-3-(m-metoxi)-fenoxi-N-metil-morfinán forráspontja 145—160 C°/0,l Hgmm. A termék analitikai tisztaságú mintája éteres kristályosítás után 88—90C°-on olvad, [a]“=-61,81° (c=l,00%, metanolban).

1,5 g (0,04 mól) fenti tennék éteres oldatához 0,4 g oxálsav éteres oldatát adjuk, A nyers oxalátot etanoléter elegyből kristályosítjuk. A kapott (—)-3-(m-metoxi)-fenoxi-N-metil-morfin-oxalát 148—150 C°-on olvad,

39,60° (c=l,00%, metanolban)

6. példa

5,1 g (0,02 mól) (—)-3-hidroxi-N-metil-morfinán és 20 ml frissen desztillált piridin oldatát keverés közben nitrogén-atmoszférában 7,5 g o-bróm-anizollal, 4,1 g káliumkarbonáttal és 5,0 g szemcsés rézzel 3 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot éter és 5 n nátriumhidroxid-oldat között megosztjuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk és szárítjuk. Az éter eltávolítása után kapott maradékot ledesztilláljuk. A kapott (—)-3-(o-metoxi)-fenoxi-N-metil-morfinán forráspontja 165 C°/0,2 Hgmm. A termék analitikai tisztaságú mintája etilacetátos kristályosítás után 87—89C°-on olvad, [«£=-59,32° (c=l,l6%, metanolban).

2.7 g (0,01 mól) fenti bázis éteres oldatához 0,7 g oxálsav éteres oldatát adjuk. A nyers oxalátot etanol-éter elegyből átkristályosítjuk. A kapott (—)-3-(o-metoxi)-fenoxi-N-metil-morfinán-oxalát 185—187 C°on bomlás közben olvad, [a£ = —37,19° (c=0,99%, metanolban).

7. példa

2,0 g (0,005 mól) (—)-3-(p-metoxi)-fenoxi-N-metil-morfinán és 20 g piridin-hidroklorid elegyét keverés közben nitrogén-atmoszférában 25 percen át 220 C°-on melegítjük, majd jégfürdőn lehűtjük és 50 ml vízzel hígítjuk. A reakcióelegyet tömény ammóniumhidroxidoldattal meglúgosítjuk és 100 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot 50 ml vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot éterrel kezeljük, majd szűrjük. A kapott (-)-3-(p-hidroxi)-fenoxi-N-metil-morfinán analitikai tisztaságú mintája etanol-éter elegyből történő kristályosítás után 188—190C°-on olvad, [a]p=—51,6° (c=0,86%, metanolban).

1,4 g (0,004 mól) fenti termék 10 ml etilacetáttal képezett oldatát száraz hidrogén-klorid gázzal kezeljük. A nyers hidrokloridot etanol-atilacetát elegyből kristályosítjuk. A kapott (—)-3-(p-hidroxi)-fenoxi-N-metil-morfinán-hidroklorid 160—163 C°-on bomlás közben olvad, [«£ = —34,55° (c=0,99%, metanolban).

8. példa

3.8 g (0,01 mól) (—)-3-(m-metoxi)-fenoxi-N-metil-morfinán és 30 g piridin-hidroklorid elegyét keverés közben nitrogén-atmoszférában 25 percig 220 C°-on melegítjük, majd jégfürdőn lehűtjük és vízzel hígítjuk. A reakcióelegyet tömény ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk. A maradék (-)-3-(m-hidroxi)-fenoxi-N-metil-morfinánból áll; a termék analitikai tisztaságú mintája etanolos átkristályosítás után 212—214 C°-on olvad, [«£=-53,13° (c=l,00%, metanolban).

2,2 g (0,01 mól) fenti termék etanolos oldatához 1,0 g d-borkősav és 20 ml etanol oldatát adjuk. Az oldatot éterrel hígítjuk és a kiváló kristályokat összegyűjtjük.

A nyers sót etanol-etilacetát elegyből kristályosítjuk.

A kapott (—)-3-(m-hidroxi)-fenoxi-N-metil-morfinán-d11 tartarát-etanolát 135—138 C°-on olvad, [α]ρ -19,21° (c= 1,26/_O, metanolban).

9. példa

2,5 g (0,007 mól) (—)-3-(o-metoxi)-fenoxi-N-metil-morfinán és 25,0 g piridin-hidroklorid elegyét keverés közben nitrogén-atmoszférában 25 percen át 220 C°-on melegítjük, majd jégfürdőn lehűtjük és 50 ml vízzel hígítjuk. A reakcióelegyet tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és 80 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott nyers bázist etilacetát-hexán elegyből kristályosítjuk. A kapott tiszta (—)-3-(o-hidroxi)-fenoxi-N-metiI-morfinán 167—168C°-on olvad, [α]^⁵=—52,91° (c = = 1,07%, metanolban).

0,152 g (0,001 mól) fenti bázist és 0,07 g d-borkösavat 1 ml forró etanolban oldunk és szobahőmérsékleten kristályosodni hagyjuk. A kiváló nyers sót etanolból átkristályosítjuk. A kapott (—)-3-(o-hidroxi)-fenoxi-N-metil-morfinán-d-tartarát-etanolát 111—112C°-on olvad, [a]o = —15,96° (c= 1,07%, metanolban).

10. példa

6,4 g (0,02 mól) (—)-3-hidroxi-N-metil-morfinán és 30 ml frissen desztillált piridin oldatát keverés közben nitrogén-atmoszférában 10,0 g l-bróm-2-nitro-benzollai, 6,0 g káliumkarbonáttal és 0,3 g szemcsés rézzel 3 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot éter és 5 n nátriumhidroxid-oldat között megosztjuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk és szárítjuk. Az éter eltávolítása után kapott maradékot kloroform és 5 n nátriumhidroxidoldat között ismét megosztjuk. A kloroformot vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott (—)-3-(o-nitro)-fenoxi-N-metil-morfinán 158— 160C°-on olvad, [a]g=-53,16° (c = 0,99%, metanolban).

2,0 g (0,005 mól) fenti bázist etilacetátos közegben száraz hidrogén-klorid gázzal reagáltatunk. A kapott nyers hidroklorid etilacetátos kristályosítás után 155— 157 C°-on bomlás közben olvadó (—)-3-(o-nitro)-fenoxi-N-metil-morfinán-hidroklorid-hemihidrátot ad, [a]^⁵— = — 32,62° (c = 0,99° _o, metanolban).

11. példa

5,1 g (0,02 mól) ( —)-3-hidroxi-N-metil-morfinán és 20 ml frissen desztillált piridin oldatát keverés közben nitrogén-atmoszférában 17,0 g p-fluor-bróm-benzollal,

4,1 g káliumkarbonáttal és 0,2 g szemcsés rézzel 5 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet kétszeres mennyiségű éterrel elegyítjük és leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 150 ml forró hexánban szuszpendáljuk és leszűrjük. A szűrletet előbb 5 n nátriumhidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, végül szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot hexánból kristályosítjuk. A kapott (—)-3-(p-fluor)-fenoxi-N-metil-morfinán 102—

177640 _J2

104C°-on olvad, [ag =—53,36° (c = l,00%, metanolban).

4,0 g (0,01 mól) fenti bázisból száraz hidrogén-klorid gázzal nyers hidrokloridot képezünk, mely etilacetátos 5 átkristályosítás után 162—164C°-on olvadó (—)-3-(p-fluor)-fenoxi-N-metil-morfinán-hidroklorid-hemihidrátot szolgáltat, [a]p = — 34,83° (c = 0,98%, metanolban).

12. példa

2,0 g (0,007 mól) ( )-3-hidroxi-N-metil-morfmán és 10 ml frissen desztillált piridin oldatát keverés közben nitrogén-atmoszférában 3,5 g o-fluor-bróm-benzollal, 15 2,0 g káliumkarbonáttal és 2,0 g szemcsés rézzel 2 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet kétszeres mennyiségű éterrel elegyítjük és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 ml éterben felvesszük és 5 n nátriumhidroxid20 oldattal mossuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk és szárítjuk. Az éter eltávolítása után nyers (—)-3-(o-fluor)-fenoxi-N-metil-morfinánt kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája éteres kristályosítás után 113— 115C°-on olvad, (^)^=-48,67° (c=0,95%, metanolban).

2,5 g (0,007 mól) fenti termék éteres oldatához 0,7 g oxálsav és 25 ml éter oldatát adjuk. A nyers oxalátot etanolból átkristályosítjuk. A kapott (—)-3-(o-fluor)-fenoxi-N-metil-morfinán-oxalát 180—182 C°-on olvad, [a]p = —30,98° (c=l,00%, metanolban).

13. példa

2.3 g (0,007 mól) (—)-3-fenoxi-N-metil-morfinán, 150 ml benzol és 0,35 g káliumkarbonát elegyéhez 3,3 g klórhangyasav-2,2,2-triklór-etilésztert csepegtetünk. A reakcióelegyet keverés közben 6 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk és 4n sósavval extraháljuk. A szerves fázist híg ammóniumhidroxid-oldattal és vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után (—)-3-fenoxi-N-triklórkarbetoxi-morfinánt kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintájának forráspontja 230—240 C°/0,05 Hgmm, [ag = -119,65° (c = = 0,95%, metanolban).

14. példa

3.4 g (0,007 mól) (—)-3-fenoxi-N-triklórkarbetoxi-morfinán és 40 ml 90%-os ecetsav oldatához 2,0 g cinkport adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, A maradékot éter és híg ammóniumhidroxid-oldat között megosztjuk. Az éteres oldatot 4 n sósavval extraháljuk. A savas oldatot kloroformmal extraháljuk, a kloroformot eltávolítjuk és a nyers hidrokloridot etanolból kristályosítjuk. A kapott (-)-3-fenoxi-morfinán-hidroklorid 322—324 C°-on olvad, (α)ο = -33,88° (c=l,00%, metanolban).

15. példa

3,7 g (0,011 mól) (—>3-fenoxi-N-metil-morfinán és ml toluol oldatához 5 C°-on 5,8 g ciklopropánkar177640 bonsavklorid és 25 ml toluol oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet előbb szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 15 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot éter és híg sósav között megosztjuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk és szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott (—)-3-fenoxi-N-ciklopropilkarbonil-morfinán analitikai tisztaságú mintájának forráspontja 230—240 C°/0,05 Hgmm, [α]θ = = -173,45° (c=0,99%, metanolban).

16. példa

0,4 g lítiumalumíniumhidrid és 20 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához 15 perc alatt 4,6 g (0,011 mól) (—)-3-fenoxi-N-ciklopropilkarbonil-morfinán és 30 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát adjuk. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 16 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és vizet csepegtetünk hozzá. A képződő szuszpenziót leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot éter és 4 n sósav között megosztjuk. A savas fázist tömény ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A vizes oldatot éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk és szárítjuk. Az étert vákuumban eltávolítjuk. A kapott (—)-3-fenoxi-N-ciklopropilmetil-morfinán analitikai tisztaságú mintájának forráspontja 190—200C°/0,l Hgmm, [«]“= -89,07° (c=0,99%, metanolban).

2,6 g (0,007 mól) fenti bázist éteres közegben száraz hidrogén-klorid gázzal reagáltatunk. A kiváló nyers hidrokloridot etilacetátból kristályosítjuk. A kapott (—)-3-fenoxi-N-ciklopropilmetil-morfinán-hidroklorid olvadáspontja 186—188 C°, [a]^ = —67,16° (c=l,00%, metanolban).

17. példa

253,9 g (0,935 mól) (—)-l-(p-metoxi-benzil)-2-metil-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidro-izokinolin és 1,2 liter dietilénglikol elegyét 80—100C°-ra melegítjük, majd káliumhidroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 210 C°-ra melegítjük és keverés közben állandó nitrogén-áramban 36 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A vízgőzt időnként kiengedjük — ha ezt elmulasztjuk, a belső hőmérsékletet nem lehet a kívánt 210 C°-os értéken tartani. A bamásfekete oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, 600 ml vízzel hígítjuk és 400 ml éterrel extraháljuk. A vizes oldatot tömény sósavval megsavanyítjuk, majd tömény ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A vizes szuszpenziót 4 x 250 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A kapott (-)-l-(p-hidroxi-benzil)-2-metil-l,2,3,4,5,6,7,8-oktahidro-izokinolin analitikai tisztaságú mintája tetrahidrofurán-heptán elegyből történő kristályosítás után 119—120 C°-on olvad, [a]£⁵ = —36,01° (c=0,98%, metanolban).

18. példa

2,4 g (0,009 mól) (—)-l-(p-hidroxi-benzil)-2-metil-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidro-izokinolin és 10 ml frissen desztillált piridin oldatát keverés közben nitrogén-atmoszférában 3,1 g brómbenzollal, 2,0 g káliumkarbonáttal és 0,1 g szemcsés rézzel 9 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet leszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 150 ml éterrel elegyítjük, majd az éterben oldhatatlan anyagot leszűrjük. A szűrletet 2 n nátriumhidroxid-oldattal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, majd az oldószert eltávolítjuk. A kapott (-)-l-(p-fenoxi-benzil)-2-metil-l,2,3,4,5,6,7,8-oktahÍdro-izokinolin analitikai tisztaságú mintája 120C°-on/0,15 Hgmm forr, [α]θ = — 18,53° (¢=1,14%. metanolban).

1,0 g (0,003 mól) fenti vegyület és 5 ml éter oldatához 0,3 g oxálsav éteres oldatát adjuk. A nyers oxalátot etanolból átkristályositjuk. A kapott (-)-l-(p-fenoxi-benzil)-2-metil-l,2,3,4,5,6,7,8-oktahidro-izokinolin-oxalát 160—162 C°-on olvad, [α]” = — 37,17° (c 1,00%, metanolban),

19. példa

0,5 g (0,002 mól) (—)-l-(p-fenoxi-benzil)-2-metil-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidro-izokinolin és 5 ml 99%-os foszforsav elegyét keverés közben nitrogén-atmoszférában 3 napon át 135 C°-on melegítjük. A reakcióelegyet jegesvízbe öntjük és tömény ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A vizes szuszpenziót kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Nyers (—)-3-fenoxi-N-metil-morfinánt kapunk.

20. példa

3,9 g (0,01 mól) (—)-3-fenoxi-N-metil-morfinán és 50 ml toluol oldatához szobahőmérsékleten 6,9 g ciklobutánkarbonsavklorid és 30 ml toluol oldatát csepegtetjük, A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 12 napon keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd egymás után 4 n sósavval, vízzel és 5 n nátriumhidroxid-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és szűrjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, ( — )-3-fenoxi-N-ciklobutilkarbonil-morfinán marad vissza. A termék analitikai tisztaságú mintájának forráspontja 220 C /OJ Hgmm, [zjp 163,25 (c 0,98%, metanolban).

21. példa

0,4 g lítiumalumíniumhidrid és 40 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához 2,1 g (0,005 mól) (-)-3-fenoxi-N-ciklobutilkarbonil-morfinán és 20 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és vizet csepegtetünk hozzá. A képződő szuszpenziót leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot 50 ml éterben oldjuk. Az oldatot 75 ml 4 n sósavval extraháljuk. A vizes oldatot 10 n nátriumhidroxid-oldatta) meglúgosítjuk és 75 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Nyers (—)-3-fenoxi-N177640

-ciklobutilmetil-morfinán marad vissza, melynek analitikai tisztaságú mintája 215—225 C’-on/0,5 Hgmm forr, [a]“=-73,25° (c -=0,99%. metanolban).

1,1 g (0,003 mól) fenti bázist etilacetátos közegben száraz hidrogén-klorid gázzal reagáltatunk. A kiváló nyers hidrokloridot etilacetátból kristályosítjuk. A kapott (—)-3-fenoxi-N-ciklobutilmetil-morfinán-hidroklorid 175—177 C°-on olvad, [ag=-66,59° (c = l,03%, metanolban).

22. példa

4,0 g (0,012 mól) (—)-3-fenoxi-morfinán, 2,5 g trietilamin és 15 ml metilénklorid elegyéhez 2,9 g fenacetilkloridnak 15 ml metilénkloriddal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 14 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és egymás után vízzel, 4 n sósavval, 2 n nátriumhidroxid-oldattal és vízzel mossuk. A szerves oldatot szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A kapott nyers (-)-3-fenoxi-N-fenilacetil-morfinán analitikai tisztaságú mintája 240—250 C°-on/0,05 Hgmm desztillál át, [ot]p = = — 133,27° (c=l,ll%, metanolban).

23. példa

0,8 g lítiumalumíniumhidrid és 40 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához 45 perc alatt 4,2 g (0,01 mól) (—)-3-fenoxi-N-fenilacetil-morfinán és 40 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát adjuk. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és vizet csepegtetünk hozzá. A képződő szuszpenziót leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot éter és víz között megosztjuk. Az éteres oldatot szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után nyers (—)-3-fenoxi-N-feniletil-morfmánt kapunk, melynek analitikai tisztaságú mintája 160—165 C°-on/0,l Hgmm desztillál át, [α]θ = —100,27° (c=0,55%, metanolban).

3,2 g (0,007 mól) fenti bázis éteres oldatához 0,8 g oxálsav éteres oldatát adjuk. A kiváló nyers oxalátot etanolból átkrístályosítjuk. A kapott tiszta (—)-3-fenoxi-N-feniletil-morfinán-hidroklorid 217—219 C°-on olvad, [a]p “—72,17° (c = l,06%, metanolban).

24. példa

4,0 g (0,012 mól) (— )-3-fenoxi-morfinán, 2,5 g trietilamin és 15 ml metilénklorid elegyéhez 2,7 g 2-furil-acetilklorid oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 14 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és egymás után vízzel, 4 n sósavval, 5 n nátriumhidroxid-oldattal és vízzel mossuk. A szerves oldatot szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers (—)-3-fenoxi-N-[(2-furil-metil)-karbonil]-morfinán analitikai tisztaságú mintája 215—225 C°on/0,1 Hgmm desztillál át, [a]²⁵= —135,36° (c=l,06%, metanolban).

25. példa

0,8 g lítiumalumíniumhidrid és 40 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához 5,1 g (0,012 mól) (-)-3-fenoxi-N-[(2-funl-metil)-karbonil]-mortinán és 40 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és vizet csepegtetünk hozzá. A képződő szuszpenziót szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot éter és víz között megosztjuk. Az éteres oldatot 5 n nátriumhidroxid-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 50 g szilikagélen kromatografáljuk és éterrel eluáljuk. A kapott (—)-3-fenoxi-N-[2-(2-furil)-etil]-morfinán analitikai tisztaságú mintája 145—150 C-on/ 0,1 Hgmm desztillál át, [a]/j —94,15’ (c = l,06%, metanolban).

1,2 g (0,003 mól) fenti bázis éteres oldatához 0,3 g oxálsav éteres oldatát adjuk. A kiváló nyers oxalátot etanolból kétszer átkristályosítjuk. A kapott (-)-3-fenoxi-N-[2-(2-furil)-etil]-morfinán-oxalát 195—197 C⁼on olvad (bomlás); [α]θ =— 64,52^: (c = l,03°_o, metanolban).

26. példa

4,0 g (0,012 mól) (—)-3-fenoxi-morfinán, 2,5 g trietilamin és 15 ml metilénklorid elegyéhez 3,3 g 2-tienil-acetilklorid és 15 ml metilénklorid oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 15 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, metilénkloriddal hígítjuk és egymás után vízzel, 4 n sósavval, 5 n nátriumhidroxid-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers (—)-3-fenoxi-N-[(2-tieml-metil)-karbonil]-morfinán analitikai tisztaságú mintája 235—240 C’-on) (0,05 Hgmm desztillál át, [α]θ = —134,17° (c=l,03%, metanolban).

27. példa

0,8 g lítiumalumíniumhidrid és 40 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához 6,2 g (0,014 mól) (-)-3-fenoxi-N-[(2-tienil-metil)-karbonil]-morfinán és 40 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és vizet csepegtetünk hozzá. A képződő szuszpenziót leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk. Az éteres oldatot 4 n sósavval extraháljuk. A vizes fázist 10 n nátriumhidroxidoldattal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A kapott nyers (—)-3-fenoxi-N-[2-(2-tienil)-etil]-morfinán analitikai tisztaságú mintája 150 C’-on/0,05 Hgmm desztillál út, [α]θ = —96,45° (c = l,23%, metanolban).

3,0 g (0,007 mól) fenti bázis éteres oldatát kénsavval reagáltatjuk. A kiváló nyers szulfátot metanol-éter elegyből kristályosítjuk. A kapott (—)-3-fenoxi-N-[2-(2 -tienil)-etil]-morfinán-szulfát 135—138 C°-on olvad, Μο ^ξ-67,28’ (c= 1,00%, metanolban).

28. példa

3,0 g (0,011 mól) (-)-3-hidroxi-N-metil-morfinán, ml frissen desztillált piridin, 2,2 g 3-bróm-fluor-ben177640 zol, 2,4 g káliumkarbonát és 3 g szemcsés réz elegyét rozsdamentes acélból készült berendezésben 8 napon át 120 C°-on melegítjük. A tartályt lehűlés után kinyitjuk és a reakcióelegyet leszűrjük, A szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot éter és 10 n nátriumhidroxidoldat között megosztjuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A fekete maradékot ledesztilláljuk. A kapott (—)-3-(m-fluor)-fenoxi-N-metil-morfinán forráspontja 131 — 140 C°/0,15 Hgmm, [a]²,⁵ = —56,79° (c=l,04%, metanolban).

0,4 g (0,001 mól) fenti bázis és 2 ml aceton oldatát 0,2 g d-borkösavnak 10 ml acetonnal képezett oldatával elegyítjük. A kiváló nyers tartarátot acetonból átkristályosítjuk. A kapott (—)-3-(m-fluor)-fenoxi-N-metil-morfinán-d-tartarát hemihidrát 121—123 C⁼-on olvad, [ac]” = —18,61° (c= 1,03%, metanolban).

29. példa

1,7 g (0,005 mól) (—)-3-(o-metoxi)-fenoxi-N-metil-morfinán és 25 ml toluol oldatához szobahőmérsékleten nitrogén-atmoszférában keverés közben 2,5 g ciklopropánkarbonsavklorid és 15 ml toluol oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 13 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot 500 ml éter és 200 ml 4 n sósav között megosztjuk. Az éteres oldatot híg ammóniumhidroxid-oldattal és vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után nyers (—)-3-(o-metoxi)-fenoxi-N-ciklopropilkarbonil-morfinánt kapunk, melyet további tisztítás nélkül vetünk alá redukciónak.

0,2 g lítiumalumíniumhidrid és 20 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához 1,0 g (0,002 mól) (-)-3-(o-metoxi)-fenoxi-N-ciklopropilkarbonil-morfinán és 10 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 15 órán át visszafolyató hűtó alkalmazása mellett forraljuk, majd vizet csepegtetünk hozzá. A képződő szuszpenziót leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot éter és 4 n sósav között megosztjuk. A vizes oldatot 10 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyers (—)-3-(o-metoxi)-fenoxi-N-ciklopropilmetil-morfinán analitikai tisztaságú mintája 210—220C°-on) (0,1 Hgmm desztillál át, [a]p=—57,34° (c=0,52/0, metanolban).

0,5 g (0,001 mól) fenti bázist etilacetátos közegben száraz hidrogén-klorid gázzal reagáltatunk. A nyers hidrokloridot etanol-éter elegyből kristályosítjuk. A kapott (—)-3-(o-metoxi)-fenoxi-N-ciklopropilmetil-morfinán-hidroklorid 226—227 C' -on olvad (bomlás), (a]o = = —71,18° (c= 1,00/0, metanolban).

30. példa

1,9 g (0,005 mól) ( —)-3-(p-metoxi)-fenoxi-N-metil-morfinán 25 ml toluollal képezett oldatához szobahőmérsékleten nitrogén-atmoszférában 2,9 g ciklopropánkarbonsavklorid és 12 ml toluol oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet keverés közben 13 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot éter és 4 n sósav között megosztjuk. Az éteres oldatot híg ammóniumhidroxid-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. Az olajos maradékot ledesztilláljuk; a kapott ( — )-3-(p-metoxi)-fenoxi-N-ciklopropilkarbonil-morfinán forráspontja 170 C°/0,05 Hgmm. A kapott terméket további tisztítás nélkül vetjük alá redukciónak.

0,4 g lítiumalumíniumhidrid és 20 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához 2,2 g (0,005 mól) (—)-3-(p-metoxi)-fenoxi-N-ciklopropilkarbonil-morfinán és 10 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 15 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és vizet csepegtetünk hozzá. A képződő szuszpenziót leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot éter és 4 n sósav között megosztjuk. A vizes oldatot 10 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk és szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyers (—)-3-(p-metoxi)-fenoxi-N-ciklopropilmetil-morfinán analitikai tisztaságú mintája 215— 220 C°-on/0,25 Hgmm desztillál át, [0$=-77,78' (c=0,45%, metanolban).

1,5 g (0,004 mól) fenti bázist etilacetátos közegben száraz hidrogén-klorid gázzal reagáltatunk. A nyers hidrokloridot etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. A kapott (—)-3-(p-metoxi)-fenoxi-N-ciklopropilmetil-morfinán-hidroklorid 204—206C°-on olvad, [a]p = = —60.50° (c=0,99%, metanolban).

31, példa

2,4 g (0,01 mól) (—)-3-hidroxi-morfinán és 60 ml, kálium-hidroxid felett szárított piridin oldatát keverés közben, nitrogén-atmoszférában, 4 napon át 4,5 g bróm-benzol, 3,5 g porított vízmentes kálium-karbonát és 3,2 g szemcsés réz elegyével visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 ml éter és 2 x 50 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk. Az éteres fázist 2x50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. Nyers ( —)-3-fenoxi-morfinánt kapunk.

0,1 g (0,3 mól) fenti bázist etilacetátos oldatban száraz hidrogén-klorid gázzal kezelünk. A nyers hidrokloridot etanolból átkristályosítjuk. A kapott tiszta (-)-3-fenoxi-morfinán-hidroklorid 321—323 C-on olvad. [%]£= -35,2° (c= 1,00, metanol).

32. példa

1,1 g (0,003 mól) ( —)-3-fenoxi-morfinán, 0,75 g vízmentes kálium-karbonát és 5 ml dimetil-formamid elegyéhez szobahőmérsékleten 0,372 g 1-klór-butánt adunk. A reakcióelegyet 6 napon át nitrogén-atmoszférában 70—75 C°-on melegítjük, majd a dimetil-formamidot vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 50 ml éter és 30 ml víz között megosztjuk. Az éteres fázist 20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott nyers (—)-3-fenoxi-N-butil-morfmánt analitikai tisztaságú minta előállítása céljából ledesztilláljuk. F. p.: 220—

230 C°,0,1 Hgmm, [ag =-75,75° (c=l,07, metanol).

1,2 g (0,003 mól) fenti bázist etilacetátos oldatban 0,287 g oxálsavval reagáltatunk. A nyers oxalát 40 ml etilacetátból történő átkristályosítása után 171—173 C°on olvadó tiszta (—)-3-fenoxi-N-butil-morfinán-oxalátot kapunk; [a]o = -53,53° (c=l,02, metanol).

33. példa

Alábbi összetételű tablettákat készítünk:

Komponens	mg/tabletta
1, (—)-3-fenoxi-N-metil-morfinán	5,0
2. Laktóz	99,0
3. Előzselatinizált keményítő	10,0
4. Kukoricakeményítő	15,0
5. Módosított keményítő	10,0
6. Magnéziumsztearát	1,0
Tabletta összsúlya	140 mg

A tabletták előállítása a következőképpen történik:

1. Az 1—5. komponenst megfelelő keverőberendezésben összekeverjük, vízzel granuláljuk, majd egy éjjelen át kemencében szárítjuk és malomban megőröljük.

2. A 6. komponenst hozzákeverjük, majd a keverékből megfelelő présen tablettákká préselünk.

34. példa

Alábbi összetételű tablettákat készítünk: Komponens mg/tabletta

1. (—)-3-fenoxi-N-metil-morfinán	10,0
2. Vízmentes laktóz	103,0
3. Avicel	45,0
4. Módosított keményítő	10,0
5. Kukoricakeményítö	30,0
6. Magnéziumsztearát	2,0

Tabletta összsúlya 200 mg

A tabletták készítése a következőképpen történik:

1. Az 1—5. komponenst megfelelő keverőberendezésben 10—15 perc alatt összekeverjük.

2. A magnéziumsztearátot (6. komponens) hozzákeverjük, majd az egészet további 4 percen át keverjük. A keveréket megfelelő présen tablettákká préseljük.

35. példa

Alábbi összetételű kapszulákat készítünk:

Komponens mg/kapszula

1. ( — )-3-fenoxi-N-metil-morfinán	10,0
2. Laktóz	218,0
3. Kukoricakeményítő	50,0
4. Magnéziumsztearát	2,0
5. Talkum	10,0
Kapszula töltősúlya	290 mg

A kapszulák készítése a következőképpen történik:

1. Az 1—3. komponenst megfelelő keverőberendezésben összekeverjük, majd malomban megőröljük.

2. A 4. és 5. komponenst hozzákeverjük, majd a keveréket gépi úton kapszulákba töltjük.

36. példa

Alábbi összetételű kapszulákat készítünk:

Komponens mg/kapszula

1. (—)-3-(p-metoxi)-fenoxi-N-metil-morfmán 25,0

2. Laktóz257,0

3. Kukoricakeményítö70,0

4. Magnéziumsztearát3,0

5. Talkum15,0

Kapszula töltősúlya 370 mg

A kapszulák készítése a következőképpen történik:

2. A 4. és 5. komponenst hozzákeverjük és a keveréket gépi úton kapszulákba töltjük.

37. példa

A 34. példában leírt eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy a kapszulák hatóanyagaként (—)-3-(p-metil)-fenoxi-N-metil-morfinánt alkalmazunk.

38. példa

Nedves granulálási eljárással alábbi összetételű tablettákat készítünk:

Komponens mg/tabletta

1. (—)-3-(p-metoxi)-fenoxi-N-metil-morfinán	0,5
2. Laktóz	186,5
3. Módosított keményítő	35
4. Előzselatinizált keményítő
5. Desztillált víz	q. s.
6. Magnéziumsztearát	4
Tabletta összsúlya	250 mg

A tabletták készítése a következőképpen történik:

1. Az 1—4. komponenst megfelelő keveröberendezésben összekeverjük.

2. A granulátumot megfelelő konzisztencia eléréséhez elegendő vízzel összekeverjük, majd megőröljük.

3. Az őrleményt megfelelő kemencében szárítjuk, majd a magnéziumsztearáttal 3 perc alatt összekeverjük.

5. A keverékből megfelelő présen tablettákat préselünk.

39. példa

Komponens mg/tabletta

1. (—)-3-pentafluor-fenoxi-N-metil-morfinán 2,0

2. Laktóz253,0

3. Módosított keményítő55

4. Előzselatinizált keményítő35

5. Desztillált vízq. s.

6. Magnéziumsztearát5

Tabletta összsúlya 350 mg

A tabletták készítése a következőképpen történik:

1. Az 1—4. komponenst megfelelő keverőberendezésben összekeverjük.

2. A granulátumot megfelelő konzisztencia kialakításához elegendő mennyiségű vízzel elegyítjük, majd megőröljük.

3. Ezután megfelelő kemencében megszárítjuk és a magnéziumsztearáttal 3 perc alatt összekeverjük.

5. A keverékből megfelelő présen tablettákat préselünk.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás (I) általános képletű balraforgató 3-fenoxi-morfinán-származékok és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására (mely képletben

R jelentése halogénatom, nitro-, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy hidroxil-csoport vagy hidrogénatom;

Rj jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, valamely —CH₂—(CH₂)_p—R₂ vagy —CO— —(CH₂)_p—R₂ általános képletű csoport;

R₂ jelentése furil-, tienil-, fenil-, ciklopropil- vagy ciklobutilcsoport;

p jelentése 0, 1, 2 vagy 3 és n jelentése 1, 2, 3, 4 vagy 5) azzal jellemezve, hogy

a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben Rj jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R és n a fenti jelentésű és X jelentése halogénatom); vagy

b) R helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol Rj és n jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (I—A) általános képletű étert (mely képletben n és R_t jelentése a fent megadott és R₃ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport) éter-hasításnak vetünk alá; vagy

c) Rj helyén valamely —CO—(CH₂)_p—R₂ általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R, n, R₂ és p jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (I—C) általános képletű vegyületet (mely képletben n és R jelentése a fent megadott) valamely (IV) általános képletű vegyülettel hozunk reakcióba (mely képletben R₂, p és X jelentése a fent megadott); vagy

d) Rj helyén valamely —CH₂—(CH₂)_P—R₂ általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R, n, R₂ és p jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (1—E) általános képletű vegyületet redukálunk (mely képletben R, R₂, p és n jelentése a fent megadott); vagy ej Rj helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R és n jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben R és n jelentése a fent megadott) egy kis szénatomszámú alkánkarbonsavban cinkkel kezelünk; vagy

f) Rj helyén kis szénatomszámú alkil-csoportot vagy egy —CH₂—(CH₂)_p—R₂ általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R, n, R₂ és p jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (VII) általános képletű vegyületet (mely képletben R és n jelentése a fent megadott) valamely X—R₇ általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R₇ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport vagy valamely —CH₂—<CH₂)_p—R₂ általános képletű csoport és X, R₂ és p jelentése a fent megadott); vagy

g) R| helyén valamely —CO—(CH₂)_p—R, általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R, n, R₂ és p jelentése a tárgyi körben megadott) valamely (VII) általános képletű vegyületet (mely képletben R és n jelentése a fent megadott) valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben X, p és R₂ jelentése a fent megadott); vagy

h) valamely (XIII) általános képletű vegyületet (mely képletben R_|5 R és n jelentése a fent megadott) ciklizálunk; és kívánt esetben valamely, az a)—h) eljárásváltozatok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sójává alakítunk. (Elsőbbség: 1977. június 29.)
2. Eljárás (I) általános képletű balraforgató 3-fenoxi-morfinán-származékok és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására (mely képletben

R jelentése halogénatom, nitro-, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy hidroxil-csoport vagy hidrogénatom;

Rj jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, valamely —CH₂—(CH₂)_p—R₂ vagy —CO— —(CH₂)_p—R₂ általános képletű csoport;

R₂ jelentése ciklopropil- vagy ciklobutil-csoport;

p jelentése 0, 1, 2 vagy 3 és n jelentése 1, 2, 3, 4 vagy 5) azzal jellemezve, hogy

a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben Rj jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R és n a fenti jelentésű és Xjelentése halogénatom); vagy bj R helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R, és n jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (I—A) általános képletű étert (mely képletben n és Rj jelentése a fent megadott és R₃ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport) éter-hasításnak vetünk alá: vagy

c) Rj helyén valamely —CO—(CH₂)_p—R₂ általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R, n, R₂ és p jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (I—C) általános képletű vegyületet (mely képletben n és R jelentése a fent megadott) valamely (IV) általános képletű vegyülettel hozunk reakcióba (mely képletben R₂, p és Xjelentése a fent megadott); vagy

d) Rj helyén valamely —CH₂—(CH₂)_p —R₂ általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános kcpletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R, n, R₂ és p jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (I—E) általános képletű vegyületet redukálunk (mely képletben R, R₂, p és n jelentése a fent megadott); vagy

e) Rj helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R és n jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben R és n jelentése a fent megadott) egy kis szénatomszámú alkánkarbonsavban cinkkel kezelünk; vagy

f) Rj helyén kis szénatomszái.iú alkil-csoportot vagy egy —CH₂—(CH₂)_p—R₂ általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R, n, R₂ és p jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (VII) általános képletű vegyületet (mely képletben R és n jelentése a fent meg- adott) valamely X—R₇ általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R₇ jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport vagy valamely —CH₂—(CH₂)_p—R₂általános képletű csoport és X, R₂ és p jelentése a fent megadott); vagy

g) R_t helyén valamely —CO—(CH₂)_p—R₂ általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R, n, R₂ és p jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (VII) általános képletű vegyületet (mely képletben R és n jelentése a fent megadott) valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben X, p és R₂ jelentése a fent megadott); vagy hj valamely (XIII) általános képletű vegyületet (mely képletben R_p R és n jelentése a fent megadott) ciklizálunk; és kívánt esetben valamely, az a)—h) eljárásváltozatok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sójává alakítunk. (Elsőbbség: 1976. december 6.)
3. A 2. igénypont a),f) és h) változata szerinti eljárás foganatosítási módja (—)-3-fenoxi-N-metil-morfinán és gyógyászatilag alkalmas sói előállítására azzal jellemezve, hogy

a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R₍ jelentése metil-csoport) valamely (III) ál talános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R jelentése hidrogénatom és X jelentése halogénatom); vagy

f) valamely (VII) általános képletű vegyületet (mely 5 képletben R jelentése hidrogénatom) valamely X—R₇általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R₇ jelentése metil-csoport és X jelentése a fent megadott); vagy

h) valamely (XIII) általános képletű vegyületet (mely 10 képletben R_t jelentése metil-csoport és R jelentése hidrogénatom) ciklizálunk; és kívánt esetben az a),f) vagy h) eljárásváltozat szerint előállított vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sójává alakítunk. (Elsőbbség: 1976. december 6.)

15 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése analgetikus és/vagy narkotikum-antagonista hatású gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű morfinán-származékot (mely képletben R, R₁ és n jelentése az 1. igénypont20 bán megadott), vagy gyógyászatilag alkalmas sóját mint hatóanyagot gyógyászati felhasználásra alkalmas, iners, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati felhasználásra alkalmas formában kikészítünk. (Elsőbbség: 1977. június 29.)