DD257391A5 - Stereoselektives verfahren zur herstellung von renin inhibierenden verbindungen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein stereoselektives Verfahren zur Herstellung Renin inhibierender Verbindungen der Formel, worin die Substituenten, die in der Beschreibung angegebene Bedeutung aufweisen. Verfahren zur Herstellung einer Reihe von neuen Polypeptid-Derivaten, enthaltend 5-Amino-2,5-disubstituierte-4-hydroxypentansaeure Reste werden offenbart, die die Angiotensinogenspaltende Wirkung des Enzyms Renin hemmen. Gewisse andere 5-Amino-2,5-disubstituierte-4-hydroxypentansaeure Derivate sind besonders wertvolle Vorlaeufer fuer viele dieser Verbindungen. Formel
Description
Wir haben nun entdeckt, daß gewisse neue Verbindungen außergewöhnlichen Wert als Renin-hemmende Mittel besitzen. Diese Verbindungen sind Polypeptidderivate der Formel
R-W-(W1Jn-N
n H
oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon, worin bedeuten:
η und m sind je 1 oder 0, wobei die Summe von η und m mindestens 1 ist;
Wist,
wobei R5 Phenyl, 1-Naphthyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-lmidazolyl, Propyl oder Isopropyl ist; WTist
| N | C- |
| I | Il |
| H | O |
W2ISt
oder
falls η T ist, ist R Wasserstoff, ein Amino-schützender Acylrest mit einem Molekulargewicht von weniger als 500, Prolyl, Pyrolglutamyl oder Prolyl oder Pyroglutamyl geschützt am Stickstoff mit diesem Amino-schützenden Acylrest; und falls η 0 ist, ist R Phenoxyacetyl oder 2-Benzyl-3-phenylpropionyl (Dibenzylacetyl);
R1 und R2 sind jedes unabhängig Wasserstoff, (Ci-C6)Alkyl, (^-CeJAIkenyl, Phenyl, Naphthyl, (C4-C7)Cycloalkyl, (C4-C7)Cycloalkenyl, (C7-C9)Phenylalkyl, (Cn-C13)Naphthylalkyl, (Cs-C10)(Cycloalkyl)-alkyl, (C5-C10)(Cycloalkenyl)-alkyl oder eine dieser Gruppen mono-oder disubstituiert am aromatischen Ring durch gleiche oder verschiedene Gruppen, ausgewählt aus
(C1-C3)AIIo/!, (C1-C3)AIkOXy, Fluor oder Chlor; und
(a) R3 und R4, falls getrennt genommen, sind jedes unabhängig Wasserstoff, (C1-C6)AIkYl, Phenyl, Naphthyl, (C4-C7)Cycloalkyl, (Cr-CglPhenylalkyl, (Cn-C^JNaphthyl-alkyl, (C5-C10)(Cycloalkyl)-alkyl oder Adamantyl; oder R3 ist Wasserstoff und R4 ist
-CH(CH2) '(Q) rCH (CH2) gY
p und q sind jedes unabhängig Null oder eine Zahl von 1 bis 6;
r ist Null oder 1;
Q ist-CH2-,-CH=CH-,-0-,-NH-,-CHOH-oder-CO-;
Y ist Methyl, Phenyl, -COOR9, -CONR9R10, -CONHCOOCH2C6H51-NH^-NHCOCh2C6H5,
OR"
oder
und
R7, R8, R9 und R10 sind jedes unabhängig Wasserstoff, (C,-C6)Alkyl, Phenyl, (C4-C7)Cycloalkyl, (C7-C9)Phenylaikyl, (Cs-CioXCycloalkyll-alkyl oder Adamantyl;
(b)R3 und R4, falls zusammengenommen, bilden mit dem Stickstoff, mit dem sie verbunden sind, ein Pyrrol-, Indolin-, Isoindolin-, Piperidin-, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-, Perhydroazepin- oder Morpholin-Ringsystem.
Der Ausdruck „Amino-schützender Acylrest" bezieht sich auf solche Acylgruppen, die in der Lage sind, die Wirkung desalpha-Stickstoffs von W (oder W1 wenn η = O) in vivo wesentlich zu hemmen. R hat ein Molekulargewicht von weniger als 500, um eine übermäßige nachteilige Wirkung auf die Löslichkeitseigenschaften zu verhindern. Beispiele geeigneter Amino-schützender Acylreste sind dem Fachmann wohl bekannt, z. B. die t-Butyloxycarbonyl-, t-Butylacetyl-, Benzyloxycarbonyl-, t-Butylureido-, (Tris-hydroxy)-(t-butylureido)-und Phenoxyacetyl-Reste.
Wenn η für 1 steht, ist die bevorzugte Bedeutung von R t-Butoxycarbonyl, und die bevorzugten Bedeutungen von W und W1 sind Phenylalanyl bzw. Histidyl. Wenn m für 1 steht, ist die bevorzugte Bedeutung von W2 Lysyl. In allen Fällen ist die bevorzugte Bedeutung von R1 Cyclohexylmethyl und die bevorzugten Bedeutungen von R2 2-Methylpropyl, Benzyl, 2-Methylpropenyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Methylbenzyl, 4-Methoxybenzyl, 3,4-Dichlorbenzyl, 2-Chlorbenzyl, 3-Chlorbenzyl und Cyclohexylmethyl, insbesondere 2-Methylpropyl. Wenn m für 0 und η für 1 stehen, sind die bevorzugten Bedeutungen von NR3R4 NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCH2C6H5, NH(CH2)3COOH, NH(CH2I4NH2, NH(CH2J4NHCOCH2C6H5 und Tetrahydroisochinolin. Wenn m und η je für 1 stehen, sind die bevorzugten Bedeutungen von NR3R4 Phenylalanin und Statin-äthylester.
Der Ausdruck pharmazeutisch verwendbares Salz bezieht sich auf Säureadditionssalze irgendwelcher Verbindungen der Formel (I), die eine basische Funktionalität enthalten, mit einer Säure, wie (aber nicht beschränkt darauf) HCI, HNO3, H2SO4, H3PO4, CH3SO3H, PCH3C6H4SO3H, CH3COOH oder HOOCCH2Ch2COOH. Wenn die Verbindung (I) mehr als eine basische Funktion enhält, enthält das Salz gewünschtenfalls mehr als ein Säureäquivalent. Alternativ bezieht sich der Ausdruck, wenn die Verbindung der Formel I eine saure Funktion enthält, auf kationische Salze, wie (aber nicht beschränkt darauf) ein Alkalimetallsalz (z. B. Na, K), ein Erdalkalimetallsalz (z. B. Ca, Mg) oder ein Aminsalz (z. B. Diethanolamin, Meglumin). Konventionelle Methoden werden zur Herstellung solcher Salze verwendet.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate, die eine zur Renin-Hemmung wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) als wesentlichen aktiven Bestandteil in einem pharmazeutisch verwendbaren Trägermaterial enthalten; und ein Verfahren zur Hemmung der Spaltung von Angiotensinogen durch Renin im Körper eines Säugetieres, welches darin besteht, daß man dem Säugetier eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) verabreicht. Zusätzlich umfaßt die vorliegende Erfindung Zwischenprodukte der Formel f
— (II)
worin bedeuten:
R1 und R2 sind wie oben definiert;
.14
C-Il
wobei R14 -NHCO2CH2CH2C6H5, -ΝΗΟΝΗΟΟ,ΟΗ,Ο,Η, oder
-CH2NHCO2C6H5ISt;
R11 ist Wasserstoff oder t-Butoxycarbonyl; und
(a) R12 und R13, falls getrennt genommen, sind jedes unabhängig Wasserstoff, (C1-C6)AIkYl, Phenyl, Naphthyl, (C4-C7)Cycloalkyl, Adamantyl, (Cr-C9)Phenylalkyl, (Cn-C13)Naphthylalkyl oder (Cs-C^MCycloaikyO-alkyl; oder R12 ist Wasserstoff und R13 ist
-CH(CH2) (Q)rCH(CH2) Υ"
p, q, r und Q sind wie oben definiert;
Y1 ist Methyl, Phenyl,-COOR18,-CONR9R10,
-CONHCOOCH2C6H5, -NHCOCH2C6H5,
NR9R10
R7, R8, R9 und R10 sind unabhängig wie oben definiert;
R18 hat unabhängig eine Bedeutung von R7, die von Wasserstoff verschieden ist; oder
(b) R12 und R13, falls zusammen genommen, bilden mit dem Stickstoff, mit dem sie verbunden sind ein Pyrrol-, Indolin-, Isoindolin-, Piperidin-, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-, Perhydroazepin- oder Morpholin-Ringsystem; und ein Zwischenprodukt der Formel
Η" -JCH
(CH3) 3C-O-C-H/>
Il I
O H
Schließlich umfaßt die vorliegende Erfindung die folgenden stereoselektiven Verfahren:
t-Boc-NH
CHO
t-Boc-NH
= -CO2R
worin R1 wie oben definiert, aber von Wasserstoff verschieden und R15 (C1-C3)AIkYl sind; und
t-Boc-NH
t-Boc-NH
worin X Chlor, Brom oder eine andere nucleophil austauschbare Gruppe ist, R1 und R2 wie oben definiert sind, R2 aber von Wasserstoff verschieden und vorzugsweise eine aktivierende Gruppe vom Allyl- oder Benzyltypus ist; und die entstehenden, reinen, bisher nicht-erhältlichen chiralen Zwischenprodukte der Formeltypen (D), (E), (F), (G) und (H) unten. Die bevorzugte Bedeutung von X ist Brom.
Die Verbindungen der Erfindung werden im allgemeinen durch Methoden hergestellt, die dem Fachmann vertraut sind. Die grundlegende Untereinheit der bevorzugten chemischen Synthese ist die Acylierung der ungeschützten alpha-Aminogruppe eines Aminosäurerestes mit einer Aminosäure, die eine aktivierte (für Acylierungszwecke) Carboxy !funktion und eine geeignete, an das eigene alpha-Stickstoffatom gebundene Schutzgruppe aufweist, um eine Peptidbindung zwischen den zwei Aminosäureresten zu bilden, gefolgt von der Entfernung dieser Schutzgruppe. Diese synthetische Untereinheit des Kuppelns-Deblockierens wird wiederholt durchgeführt, um das Polypeptid aufzubauen, ausgehend vom C-terminalen Ende der molekularen Struktur und fortschreitend zum N-terminalen Ende. Die Standard-alpha-Aminosäuren, die bei der Synthese der Verbindungen der vorliegenden Erfindung benutzt werden, sind im Handel erhältlich (als freie Säuren, Salze oder Ester etc.),
sowohl in alpha-Amino-geschützten als auch in alpha-Amino-ungeschützten Formen. Statin ist im Handel erhältlich als N-(t-Butyloxycarbonyö-statin; außerdem kann man Statin (aisfreie Säure oder Ester) sowohl in gamma-Amino-geschützten als auch gamma-Amino-ungeschützten Formen durch in der Literatur angegebenen Methoden herstellen (siehez. B. U. S. Patent 4397786 und Rieh, D.H. et al., J.Org.Chem.Bd.43, Seiten 3624ff. (1978). Erwünschtenfalls wird ein geeignetes N-ungeschütztes Aminosäure-Analogen (freie Säure, Salz oder Ester etc.), wie 4-Aminobuttersäure, 4-Aminovaleriansäure, 5-(Benzyloxycarbonylamino)pentylamin oder Äthyl-3-(2-amino-äthoxy)propionat als Reagens in der ersten Kupplungsstufe verwendet. Falls nicht im Handel erhältlich oder bereits bekannt, werden solche Verbindungen leicht durch in der organischen Chemie gut bekannte Methoden hergestellt. Wenn das gewünschte Produkt einen basischen Aminosäurerest W2 (d.h. m = 1) enthält, wird das erforderliche Zwischenprodukt H-(W3J-NR12R13 (worin R3, R12 und R13 wie oben definiert sind) aus Lysin, Ornithin oder Arginin, geschützt an der alpha-NH2-Gruppe mit einer hydrolysierbaren Gruppe, wie t-Butoxycarbonyl (t-Boc), die unter wasserfreien Säurebedingungen (z. B. ca. 3-5 N HCI in Dioxan oder wasserfreie Trifluoressigsäure) gespalten werden kann, und am omega-Stickstoffatom mit einer hydrogenoiytisch spaltbaren Gruppe, wie Benzyloxycarbonyl (Cbz), hergestellt, indem man sie mit einem Amin HNR12R13 kuppelt. Bevorzugte Kupplungsbedingungen verwenden mehr oder weniger äquimolare Mengen der zu kuppelnden Reagentien, Dicyclohexylcarbodiimid (oder ein ähnliches dehydratisierendes Kupplungsmittel) in einer äquimolaren Menge und 1-Hydroxybenzotriazol in 1-2 molarer Menge, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie CH2CI2 bei 0-500C (zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur). Wenn ein Reagens in Form eines Säuresalzes vorliegt, wird ein tertiäres Amin (z. B. Triäthylamin, N-Methylmorpholin) in einer Menge, die zur Neutralisation dieser Säure ausreicht, verwendet. Vor der nächsten Kupplungsstufe wird die alpha-Aminogruppe des basischen Aminosäurerestes W2 von der Schutzgruppe befreit, d. h. eine alpha-t-Boc-Gruppe wird einfach durch die Einwirkung von 3,5bis4,5N HCI in Dioxan bei -100C bis 400C, zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur, entfernt; oder durch die Einwirkung von wasserfreier Trifluoressigsäure bei -20°C bis 20°C, zweckmäßigerweise bei etwa 0-5X.
Die erforderlichen 2,5-disubstituierten-4-Hydroxypentansäurereste müssen im allgemeinen synthetisiert werden. Ein vorliegender stereoselektiver Weg geht von einem Vorläufer mit geeigneter Chiralität, zweckmäßigerweise einer L-Aminosäure, aus, z. B. in den Anfangsstufen:
t-Boc-NH
CO2CH3
t-Boc-
(A)
(B)
t-Boc-ΝΉ
(C) ÖH.
Ξ -CO2R
t-Boc-NH
t-Boc-NH
(D)
Die geschützte L-Aminosäure, von der ausgegangen wird, wird kommerziell oder durch auf dem Fachgebiet gut bekannte Standardmethoden erhalten, erwünschtenfalls unter Einschluß der Reduktion des aromatischen Rings, z. B. diejenige von N-(t-Butoxycarbonyl)phenylalanin-methylester, wie unten exemplifiziert. Der niedere Alkylester, vorzugsweise der Methylester wie gezeigt, wird leicht zum Aldehyd reduziert, zum Beispiel mit Diisobutylaluminniumhydrid in Toluol bei -50 bis -800C. Der Aldehyd seinerseits wird mit LiC=CCOOR15 (üblicherweise ist R15Äthyl, gebildet in situ aus Äthylpropiolat) umgesetzt, abermals bei -50 bis 8O0C in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran. Im allgemeinen wird in dieser Stufe ein Stereoisomerenpaar gebildet, wobei das gewünschte Diastereoisomere (C) stark überwiegt Das geringer vorhandene, unerwünschte Isomere wird vorzugsweise entfernt, worauf die Dreifachbindung hydriert wird (durchgeführt unter Standard-Hydrierbedingungen, z. B. über einem Palladiumkatalysator, vorzugsweise Pd in BaSO4 unter relativ milden Bedingungen) und . Bildung des Lactone (z. B. durch Umsetzen in Toluol in Gegenwart von Essigsäure).
Das gewünschte Lacton-Epimere, das die in Formel (E) und (F) gezeigte 4S-Stereochemie aufweist, wird dann mit einem Halogenid R2X(X=CI, Broder J; vorzugsweise X=Br) in Gegenwart eines wesentlichen Überschusses, z.B. 2 bis 2,5 Moläquivalente, einer starken Base mit niedriger Nucleophilität, wie LiN[CH(CH3)J2 oder vorzugsweise Lithiumhexamethyldisilazid, kondensiert. Vorzugsweise ist das Halogenid eine solches vom Allyl- oder Benzyltypus (z. B. 2-Methyl-2-propenyl-bromid, Benzylbromid), wobei die Doppelbindung oder der aromatische Ring anschließend hydriert wird, falls die gesättigte Gruppe R2 gewünscht wird, z. B.
t-Boc-NH
(F)
t-Boc-NH
(H)
Abermals überwiegt das gewünschte Diastereoisomere, das die gezeigte trans (2R)-Stereochemie aufweist. Es wird durch Chromatographie abgetrennt (entweder vor oder nach irgendeiner zur Herstellung der gewünschten Gruppe R2 erforderlichen Hydrierung). Alternativ kann die Hydrierung, insbesonder dann, wenn R2 in der Stufe der Kondensation eine Benzylgruppe ist, auf später in der Gesamtsynthese der gewünschten Verbindung hinausgeschoben werden. Die bevorzugten Katalysatoren für die Hydrierung eines einfachen Olefins umfassen Pd oder Rh, während für die Reduktion von Phenyl zu Cyclohexyl Rh bevorzugt ist.
In gewissen bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, insbesondere dann, wenn NR12R13 ein einfaches Arnin, wie NH2, NHCH3, N(CH3I2 oder NHCH2C6H5 ist, wird das Lacton direkt mit dem geeigneten Amin umgesetzt, z. B.
t-boc-NH
(J)
t-Boc-NH
CONR12R13
(II, m=0,
(K) R11=t-Boc)
Die Lactone reagieren glatt mit einem Überschuß an basischeren Aminen mit niedrigem Molekulargewicht, wie NH3, NH2CH3 und NH(CH3)2, bei niedrigen Temperaturen (z. B. O bis 4O0C) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel. Bei stärker gehinderten oder weniger basischen Aminen werden höhere Temperaturen, z. B. 80—100 0C, verwendet, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Essigsäurekatalysators.
Bei komplexeren NR12R13-Gruppen ist es bevorzugt, das Lacton via Verseifung des blockierten Lactons (J) mit verdünnter NaOH in einem wäßrigen Lösungsmittel in die Säure umzuwandeln, die Säure durch Verwendung von Benzylbromid in Anwesenheit von K2CO3In einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, in den Benzylester umzuwandeln, durch Einwirkung von 3,4-Dihydro-2H-pyran in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators, wie Pyridinium-p-tosylat, den Tetrahydropyranyläther zu bilden und schließlich mittels Hydrogenoylse zur Säure zu gelangen.
t-boc-NH
Die letztere wird dann mit einer Aminoverbindung H-(W3)m-NR12R13
gekuppelt unter Verwendung einer dehydratisierenden Kupplungsmethode (z. B. mit Dicyclohexylcarbodiimid), wie sie oben beschrieben ist, oder des sogenannten gemischten Anhydrid-Verfahrens, das ebensogut auf dem Fachgebiet bekannt und unten exemplifiziert ist, gefolgt von selektiver Hydrolyse des Tetrahydropyranyläthers durch Erwärmen in wäßriger Essigsäure, um das Zwischenprodukt der Formel (II), worin R11 t-Butoxycarbonyl ist, zu bilden.
Die Verbindung der Formel (II), worin R'1 t-Boc ist, wird dann, unabhängig vom Ursprung, selektiv gespalten (durch die oben beschriebenen Methoden), um die freie Aminoverbindung (II), worin R11 Wasserstoff ist, zu erhalten.
In den Schlußstufen des bevorzugten Verfahrens wird das Zwischenprodukt mit
R-W4-(W5)„-OH
worin R und η wie oben definiert sind; und W4 und W5 mit den obigen W bzw. W1 korrespondieren, wobei aber der Imidazolstickstoff irgendeines Histidinrestes mitt-Butoxycarbonyl blockiert ist, gekuppelt. Die bevorzugte Kupplungsmethode verwendet Dicyclohexylcarbodiimid unter Bedingungen, wie sie oben beschrieben wurden. Diese bevorzugte Methode ist von besonderem Vorteil, wenn η die Bedeutung 1 hat, im Vergleich zu der üblichen Methode der Einführung jeder Aminosäure in einzelnen fortlaufenden Stufen. Schließlich wird irgendeine Imidazol-t-Boc-Schutzgruppe selektiv durch Hydrolyse in wäßriger Essigsäure (z.B. 80%ige Essigsäure) bei 10-400C und irgendwelche N-Benzyloxycarbonyl-oder Benzylester-Blockierungsgruppen werden selektiv durch Standard-Hydriermethoden, wie vorstehend beschrieben, entfernt, wobei im allgemeinen die gewünschte n-terminale Schutzgruppe intakt bleibt.
Die Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Hemmer der Aktivität von Renin auf die Angiotensinogen-Spaltung wird bestimmt durch (1) Untersuchung ihrer Fähigkeit, die Aktivität von Renin auf die Angiotensinogen-Spaltung in vitro zu hemmen. In diesem Test wird Blutplasma von gesundem Laborpersonal erhalten, vereinigt und gefroren bis zum Gebrauch gelagert. Vor der Verwendung wird ein Quantum dieses Splasmas aufgetaut und zentrifugiert und die überstehende Flüssigkeit mit Proteasehemmer vermischt und auf einen pH von 7,4 gepuffert. Reninhemmer verschiedener Menge werden zu verschiedenen aliquoten Teilen von überstehendem Plasma zugesetzt und die erhaltenen Mischungen (310 lambda) während drei Stunden bei 37°C zusammen mit Reninhemmer-freien Kontroll-Mischungen bebrütet. Nach dem Bebrüten werden die Mischungen in Eiswasser abgeschreckt und jede unter Verwendungs von Angiotensin-I-Antikörper auf Angiotensin I geprüft. Die Erzeugung von Angiotensin I in Anwesenheit von Reninhemmer wird mit derjenigen verglichen, die in Abwesenheit des Hemmers erzeugt wird, und die prozentuelle Hemmung wird berechnet. Unter Verwendung von Werten aus Doppelbebrütungen bei jeder von mehreren verschiedenen Hemmerkonzentrationen wird die Hemmerkonzentration in der Bebrütungsmischung, die erforderlich ist, eine 50%ige Hemmung der Aktivität von Renin auf die Angiotensinogen-Spaltung zu bewirken, d.h. die IC50 an Hemmer, für verschiedene Hemmer berechnet, das Angiotensin I in den abgeschreckten Bebrütungsmischungen wird durch einen Radioimmunotest bestimmt, wobei Komponenten eines Renen-Radioimmunotest-Kits von Becton Dickinson and Co. (Orangeburg, N. Y) verwendet werden. Dieser Radioimmunotest basierte auf einem von Haber et al., J.Clin.Endocrinol., 29, Seiten 1349-1355 (1969), entwickelten Test.
Die Aktivität der vorliegenden Verbindungen kann auch durch ihre Fähigkeit festgestellt werden, der exogenen Renin-induzierten Druckreaktion in vivo entgegenzuwirken. Männliche Sprague-Dawley Ratten (230 bis 300g Körpergewicht) werden mit Natriumpentobarbital (65 mg/kg Körpergewicht, intraperitoneal) anästhesiert, worauf in jedem Tier Katheder in der Vena femoralis und Arteria carotis implantiert werden. Nach Durchführung des chirurgischen Eingriffs werden die Tiere in Bauchlage gebracht und die rektale Temperatur fortlaufend gemessen. Der mittlere arterielle Blutdruck (MAP) wird über den Carotis-Arterie-Katheder aufgezeichnet unter Verwendung eines Statham P23 ID Druckwandlers und eines Physiograph. Am Anschluß an eine Stabilisierungsperiode werden Kontroll-Renin-Druckreaktionen (dP) von 20 bis 30 mm Hg durch Verabreichung von Schweinerinen (30 bis 80mE/kg Körpergewicht, intravenös) erhalten. Die Tiere werden abermals mit Schweinerenin (gleiche Dosis für die Kontrollreaktion) nach 5,15 und 30 Minuten nach der Reninhemmer-Verabreichung beansprucht, und die entsprechenden Renin-Druckreaktionen werden gemessen. Die prozentuelle Gegenwirkung wird berechnet als
(KontroldP - experimentelle dP) x 100% Kontroll dP
wobei Kontroll dP und experimentelle dP die Druckänderungen in MAP vor bzw. nach der Reninhemmer-Verabreichung sind. Vorzugsweise werden mindestens drei Tiere in jedem Test verwendet und die Ergebnisse gemittelt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als antihypertensive Mittel sowohl auf oralem als auch auf parenteralem Wege verabreicht wrden und sind gewöhnlich auf dem letzteren Wege wirksam, insbesondere, wenn sie als intravenöse Lösung dosiert werden. Falls es die gastrointestinale Adsorption erlaubt, ist die orale Verabreichung aus Gründen der Annehmlichkeit für den Patienten und der Zweckmäßigkeit bevorzugt. Im allgemeinen werden diese antihypertensiven Verbindungen in üblicher Weise in Dosierungen im Bereich von etwa 0,1 mg bis etwa 10mg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht, wobei
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Abweichungen notwendigerweise vorhanden sein werden in Abhängigkeit von den Umständen des zu behandelnden Patienten und der besonderen zu verabreichenden Verbindung. In charakteristischer Weise wird die Behandlung mit einer niedrigen täglichen Dosis begonnen und durch den Arzt nur erforderlichenfalls erhöht. Es ist zu bemerken, daß diese Verbindungen in Kombination mit pharmazeutisch verwendbaren Trägermaterialien auf irgendeine der vorstehend aufgezeigten Wege verabreicht werden können, und daß eine solche Verabreichung sowohl in Einzel- als auch in Mehrfachdosierungen vorgenommen werden kann.
Für die parenterale Verwendung werden die vorliegenden Verbindungen in bekannter Art unter Verwendung geeigneter Dispergier- oder Netzmittel und Suspendiermittel formuliert. Die sterile injizierbare Formulierung kann auch eine Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen parenteral verwendbaren Verdünnungs- oder Lösungsmittel, zum Beispiel als eine Lösung in 1,3-Butandiol, ein. Unter den verwendbaren Trägermaterialien Und Lösungsmitteln sind Wasser, Ringer'sche Lösung und isotonischen NaCI-Lösung, fixierte OeIe unter Einschluß synthetischer Mono- oder Diglyceride, Fettsäuren, wie Oelsäuren, und Mischungen davon.
Für die orale Verabreichung wird eine breite Vielfalt von Dosierungsformen verwendet, Z.B.Tabletten, Kapseln, Rauten, Pastillen, Hartbonbons, Pulver, Sprays, wäßrige Suspensionen, Elixiere, Sirups und dgl. formuliert mit verschiedenen pharmazeutisch verwendbaren inerten Trägermaterialien. Solche Trägermaterialien schließen feste Verdünnungs- oder Füllmittel, sterile wäßrige Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel etc. ein. Im allgemeinen sind die Verbindungen dieser Erfindung in solchen oralen Dosierungsformen in einer Konzentration vorhanden, die von etwa 0,5Gew.-% bis etwa 90Gew.-%des Gesamtpräperates reichen und in Mengen, die ausreichen, die gewünschte Einzeldosierung zu bilden. Tabletten können verschiedene Hilfsstoffe enthalten, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke (vorzugsweise Kartoffel- oder Tapiokastärke), Alginsäure und gewisse komplexe Silikate, zusammen mit Bindemittel, wie Polyvinylpyrrolidon, Rohrzucker, Gelatine und Akazie. Zusätzlich sind Gleitstoffe, wie Magnesiumstearat, Natrium-Iaurylsulfat und Talk, häufig für Tablettierungszwecke nützlich. Feste Präparate einer ähnlichen Art können auch als Füllstoffe in gefüllten Weich- und Hartgelatinekapseln verwendet werden; bevorzugte Materialien in dieser Beziehung wurden auch Lactose oder Milchzucker und auch Polyäthylenglycole mit hohem Molekulargewicht umfassen. Wenn wäßrige Suspensionen und/oder Elixiere für die orale Verabreichung gewünscht werden, kann der essentielle aktive Bestandteil darin kombiniert werden mit verschiedenen Süß-oder Geschmacksmitteln, Färbungsmitteln oder Farbstoffen und erwünschtenfalls auch Emulgier- und/oder Suspendiermitteln, zusammen mit solchen Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Äthanol, Propylenglycol, Glycerin und verschiedene ähnliche Kombinationen davon. ·- Alle hierin gezeigten Strukturangaben der Stereochemie stellen die absolute Stereochemie dar.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Es ist jedoch klar, daß die Erfindung nicht auf die Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt ist. Alle Temperaturen werden in 0C angegeben und sind Raumtemperatur, wenn nicht anders vermerkt. Jedes Abziehen der Lösungsmittel erfolgte im Vakuum. Alle Standardlösungen sind in Wasser, wenn nicht anders vermerkt. THF steht für Tetrahydrofuran; DMFstehtfür Dimethylformamid; DME steht für 1,2-Dimethoxyäthan; und DMSO stehtfür Dimethylsulfoxid. Alle Standard-alpha-Aminosäuren oder Derivate sind in der L-Form. Statin ist 3S,4S-4-Amino-3-hydroxy-6-methylheptansäure.
Beispiel 1 S-S-Cyclohexyl^-ft-butoxycarbonylaminoJ-propionaldehyd
Methyl-S-3-Cyclohexyl-2-(t-butoxycarbonylamino)-propionat (51,2 g, 0,179 Mol) wurde in 728 ml trockenem Toluol gelöst und auf -78°C gekühlt. Diisobutylaluminiumhydrid (449ml von 1 M in Toluol, 0,449 Mol) wurde tropfenweise im Verlaufe einer Stunde zugesetzt, wobei -700C bis -78°C aufrechterhalten wurde. Methanol (12 ml) wurde bei -700C zugesetzt, gefolgt von 608 ml halbgesättigter Natrium-Kaliumtartat-Lösung, und die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Äther (300 ml) wrude zugesetzt und die organische Schicht abgetrennt und mit 11 gesättigter Natrium-Kalium-tartrat-Lösung gewaschen. Die ursprüngliche wäßrige Schicht wurde mit 600ml frischen Äther extrahiert und mit 600 ml frischer gesättigter Natrium-Kaliumtartrat-Lösung rückgewaschen. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über MgSO4 getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wodurch das Titelprodukt als ein Gummi erhalten wurde, verunreinigt mit Toluol auf Basis des 1H-NMR, 45,6g; DC Rf 0,45 (1:3Äthylacetat:Hexan); 1H-NMR (CDCI3) delta: 0,9 bis 2,3 (m), welches das t-Butyl-Singulett bei 1,4 einschließt, 3,0-4,8 (m), 4,9-5,2 (d), 9,6 (s).
Beispiel 2 Äthyl^RS.BRS^S-e-Cyclohexyl-B-tt-butoxy-carbonylaminol^-hydroxy-a-hexinoat Trockenes, frisch destilliertes THF (117 ml) und Diisopropylamin (22,0ml, 15,8g, 0,156 Mol) wurden unter Stickstoff in einen mit der Flamme getrockneten Reaktionskolben gebracht und die erhaltene Lösung wurde auf -3O0C abgekühlt und im Verlaufe von 5 Minuten mit Butyllithium (76,9ml von 1,6M in Hexan, 0,123 Mol) versetzt. Die Lösung wurde dann auf-78°C gekühlt und im Verlaufe von 20 Minuten tropfenweise mit Äthylpropiolat( 12,5 ml, 12,1g, 0,123 Mol) versetzt, wobei eine Temperatur von -650C bis -780C aufrechterhalten wurde. Nach 30 Minuten bei -780C wurde im Verlaufe von 20 Minuten die Titelverbindung des vorhergehenden Beispiels (19,52g, 0,0866 Mol) in 35ml THF zugesetzt, wobei abermals -56°C bis -780C aufrechterhalten wurden. Nach 2 Stunden wurden 200 ml 5:1 THF:Essigsäure zur Reaktionsmischung zugesetzt. Diese konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde mit einem halben Volumen Äther und einem gleichen Volumen 10%iger Zitronensäure verdünnt.
Die organische Schicht wurde abgetrennt, der Reihe nach mit 2 χ 200 ml frischer 10%iger Zitronensäure, 200ml gesättigter Kochsalzlösung und 2 χ 200ml gesättigter NaHCO3 gewaschen, über MgSo4 getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wodurch ein dunkelrotes Öl erhalten wurde, 38,2g. Letzteres wurde an einer 10cm χ 42cm Kolonne von Kieselgel mit DC-Überwachung und Elution mit 511:9 Äthylacetat: Hexan Chromatographien. Nach 1 500 ml zur Entwicklung der Kolonne wurden 500 ml Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen 29-37 wurden vereinigt und vom Lösungsmittel befreit, wodurch das Titelprodukt in Form eines Öls erhalten wurde, 15,3g; DCRf 0,44 (3:7 Äthylacetat:Hexan); 1H-NMR (CDCI3) delta: 1,0-2,0 (m, 25H) umfassend dasSingulettdert-Butylgruppe bei 1,5,3,8-5 (m,6H).
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Beispiel 3 4S,5S-6-Cyclohexy!-5-{t-butyloxycarbonylamino)-gamma-hexanolacton
Das Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (18,28 g) und 5% Pd/BaSO4 (10,97 g) wurden mit 150 ml Äthylacetat vereinigt und
2 Stunden unter 4 Atmosphären Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration abgetrennt und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit, wodurch das Zwischenprodukt Äthyl-4RS,5S-6-Cyclohexyl-4-hydroxy-4-hydroxy-5-(tbutyloxyamino)hexanoat erhalten wurde, 19g. Letzteres wurde in250ml 2,5%iger Essigsäure in Toluol aufgenommen, 2,5 bis
3 Stunden zum Rückfluß erhitzt, vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand an einer 10cm χ 30cm Kolonne von Kieselgel unter Überwachung durch DC und Elution mit4l 9:11 Äther:Hexan, 811:1 Äther:Hexan, 2111:9 Äther:Hexan und schließlich 31 3:2Äther:Hexan chromatographiert, wobei 28 χ 400ml Fraktionen, 6 χ 150ml Fraktionen und schließlich 11 χ 400ml Fraktionen gesammelt wurden. Die Fraktionen 17-24 wurden vereinigt und zusammen mit Äther vom Lösungsmittel befreit, wodurch das vorherrschende und gewünschte, weniger polare 4S,5S-Titelprodukt in Form eines Öls erhalten wurde, 9,13g; DC Rf 0,5 (7:3 ÄthenHexan). Das mehr polare, 4R,5S-Epimere des Titelproduktes wurde durch Entfernung des Lösungsmittels von den kombinierten Fraktionen 28-45 isoliert und kristallisierte durch Verreiben mit Hexan, 1,77g; Schmp. 101,5-103,50C.
Beispiel 4 2R,4S,5S-und2S,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-(t-butoxycarbonylamino)-2-(2-methyl-2-propenyl)-gamma-hexanoiacton Trockenes frisch destilliertes THF (30 ml) und Diisopropylamin (3,51 ml, 2,52g, 0,0249 Mol) wurden unter Stickstoff in einen mit der Flamme getrockneten Reaktionskolben gebracht. Die erhaltene Lösung wurde auf -500C gekühlt und mit Butyllithium (13,9 ml von 1,6 M in Hexan, 0,0222 Mol) versetzt, und die Mischung wurde weiter auf-780C gekühlt. Das Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (2,77g, 0,0089 Mol) in 15ml THF wurde im Verlaufe von 10 Minuten tropfenweise zugesetzt. Während weiteren 20 Minuten bei -78°C konnte sich das Enolat bilden, zu welchem Zeitpunkt 3-Brom-2-methyl-1 -propen in 5ml THF im Verlaufe von 10 Minuten zugesetzt wurde. Die Mischung wurde eine weitere Stunde bei ^780C gerührt, mit 5 ml gesättigter NH4CI abgeschreckt, auf Raumtemperatur erwärmt, mit einem halben Volumen Äther verdünnt, mit 2 χ 50 ml 10%iger Zitronensäure, 2 x 50ml gesättigter NaHCO3 und 1 χ 25ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter Bildung eines Öl vom Lösungsmittel befreit, 3,06g, eine Mischung derTitelepimeren. Letztere wurden durch Chromatographie an 7cm χ 20cm Kieselgel getrennt; Überwachung durch DC; Elution der Reihe nach mit2l 1:9 Äther:Hexan,4l3:17Äther:Hexan, 211:4Äther:Hexan, 211:3Äther:Hexan,2l7:13Äther:Hexan und 211:1 ÄthenHexan; Auffangen von T25ml Fraktionen. Das weniger polare Titelprodukt mit der trans(2R)-Stereochemie wurde in den Fraktionen 30-48 gesammelt, vereinigt und vom Lösungsmittel befreit, wodurch dieses als Öl erhalten wurde, 1,17g; DCRf 0,45 (2:3 ÄthenHexan); 1H-NMR (CDCI3) delta: 1,4 (s, 9H), 1,8 (s,3H), 0,3-3,0 (m,18 H), 3,6-4,0 (m, IH), 4,69 (s,1 H), 4,75 (s,1 H), 4,1-4,8 (m, 2H). Die Fraktionen 55-76 lieferten das mehr polare Titelprodukt auch in Form eines Öls, 0,358g, mit cis(2 S)-Stereochemie; RC Rf 0,36 (2:3 Äther.Hexan); 1H-NMR identisch mit demjenigen des weniger polaren Epimeren.
2R,4S,5S- und 2S,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-(t-butoxycarbonylamino)-2-(2-methylpropyl)-gamma-hexanolacton j
Das weniger polare Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (1,17 g) und 10% Pd/C (0,351g) wurden in 20ml Äthylacetat j
vereinigt und während 2,5 Stunden bei 4 Atmosphären Druck hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration abgetrennt und |
das Filtrat vom Lösungsmittel befreit, wodurch das weniger polare Titelprodukt (ebenfalls mit trans, d.h. 2R-Stereochemie) in !
Form eines Öls erhalten wurde, das beim Stehe'η kristallisierte, 1,20 g; Schmp. 88-930C; DC Rf 0,65 (1:1 ÄthenHexan), Rf 0,73 (2:1 \
Äthylacetat:Hexan). Das andere Isomere mit cis(2S)-Stereochemie wurde in gleicherweise erhalten; DC Rf 0,59(1:1 j
ÄthenHexan). In folgenden Beispielen, die das vorliegende weniger polare Epimere mit Rf 0,65 (1:1 Äther: Hexan) verwenden, ist j
die 2R-Stereochemie angegeben. j
Benzyl-2 R,4S,5 S-6-cyclohexyl-5-(t-butoxycarbonylamino)-4-hydroxy-2-(2-methylpropyl)-hexanoat j Das weniger polare 2 R-Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (1.0g, 2,72 mMol), DME (14ml) und NaOH (4,4ml von 5N, 0,022 Mol) wurde, vereinigt, während 12 Stunden gerührt und dann vom organischen Lösungsmittel befreit. Der wäßrige
Rückstand wurde mit Wasser (5 ml) verdünnt, mit einem gleichen Volumen Äther überschichtet, auf 00C abgekühlt und mit 22 ml !
von 1 N HCI angesäuert, zu welchem Zeitpunkt die wäßrige Schicht trübe wurde. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und die j
wäßrige Schicht (pH 2,0) mit einem gleichen Volumen frischenÄthern gewaschen. Die Ätherschichten wurden vereinigt, über j MgSO4 getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wodurch das Zwischenprodukt 2 R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-(t-
butoxycarbonylamino)-4-hydroxy-2-(2-methylpropyl)hexansäure als weißer Schaum erhalten wurde, 0,909 (2,36mMol). j
Letzterer wurde zusammen mit K2CO3 (0,330g, 2,36 mMol) in 20 ml DMF gebracht und auf OX gekühlt. Benzylbromid (0,308ml, !
0,443g, 2,59 mMol) wurde zugesetzt und die gerührte Mischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 4 Stunden '
wurdedieReaktionsmischungmiteinemgleichenVolumenÄtherverdünntmiti χ 75ml 10%igerZitronensäureund 1 χ 75ml j
gesättigter NaHCO3 gewaschen, über MgSO4 getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wodurch ein Öl erhalten wurde, 1,35g. I
Letzteres wurde an 4cm χ 20cm Kieselgel chromatographiert; Überwachung durch DC; Elution mit111:9 ÄthenHexan, 111:4 ι
ÄthenHexan und schließlich 11 3:7 ÄthenHexan; und Auffangen von 23ml Fraktionen. Die Fraktionen 46-75 wurden vereinigt j
und vom Lösungsmittel befreit, wodurch kristallines Ausgangsmaterial erhalten wurden, 0,583g, geeignet zur I
Wiederverwendung. Die Fraktionen 85-199 wurde vereinigt und vom Lösungsmittel befreit, wodurch das vorliegende j
Titelprodukt als Öl erhalten wurde, 0,275g; DC Rf 0,47 (1:1 ÄthenHexan); 1H-NMR (CDCI3): 0,3-2,0 (m, 24H), 1,4 (s, 9 H), 2-2,4 (m, |
1 H), 2,6-3,0 (m, 1 H), 3,2-3,7 (m, 2H), 4,65 (d, 1 H), 5,1 (s, 2H), 7,3 (s, 5H). j
Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (0,442g, 0,929 mMol), 3,4-Dihydro-2H-pyran (97%ig, 0,255ml, 0,235g, 2,79 mMol) und Pyridinium-p-tosylat (23 mg, 0,093 mMol) wurden in 6,5ml CH2CI2 vereinigt und in einem mit einem Stopfen verschlossenen Kolben 18 Stunden gerührt und dann vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in 100ml Äther aufgenommen, mit 2 χ 100ml halbgesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zusammen mit CH2CI2 vom Lösungsmittel befreit und im Hochvakuum getrocknet, wodurch das vorliegende Titelprodukt als Öl erhalten wurden, 0,565g; DC Rf 0,59(2:3 ÄthenHexan).
Beispiel 8 aR^S^S-e-Cyclohexyl-B-it-butoxycarbonylaminoJ-a-fa-methylpropylJ-^ta-tetrahydropyranyloxyJ-hexansäure
Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (0,565g) und 10% Pd/C (0,170g) wurden in 10ml Äthylacetat vereinigt und 2,5 Stunden bei 4 Atmosphären Druck hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration abgetrennt und das Filtrat zusammen mit CH2Cl2VOm Lösungsmittel befreit, wodurch das Titelprodukt als Öl erhalten wurde, 0,55g, das die theoretische Ausbeute (0,474g) an Produkt enthielt; DC Rf 0,0 (2:3 Äther:Hexan), 0,35 (1:1 Äthylacetat:Hexan); 1H-NMR (CDCI3) enthält 9,5-10,1 (bs, 1 H, COOH) und keine Peaks, die von einer Benzylgruppe stammen.
Dieses Beispiel wurde mit einem 300 mg Ansatz wiederholt, wobei nach Trocknung des Produkts im Hochvakuum 250,5mg erhalten wurden (quantitative Ausbeute an Titelprodukt als weißer Schaum).
Beispiel 9 N-tN-alpha-lt-ButoxycarbonyO-N-epsilon-lbenzyloxycarbonyOlysyOphenylalanin-benzylester N-Hydroxybenzotriazol (162mg, 1,2 mMol), N-Methylmorpholin (101,2mg, 1 mMol), L-Phenylalanin-benzylester-ptoluolsulfonat (428mg, 1 mMol), N-alpha-ft-ButyloxycarbonyO-N-epsilon-benzyloxycarbonyl-L-lysin (456mg, 1,2mMol.) und 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoäthyl)carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat (635mg, 80% rein, 1,2mMol) wurden der Reihe nach bei 0°C in Methylenchlorid (50ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde 19 Stunden bei 2O0C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann der Reihe nach mit 75 ml 5,5%iger wäßriger HCI, 75 ml gesättigter wäßriger NaHCO3 und 75 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wodurch das Titelprodukt als trockener Schaum erhalten wurde, 0,669g; 1H-NMR (CDCI3) enthält delta 1,5 (s, 9H,t-Butyl). Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung direkt im nächsten Beispiel verwendet.
Beispiel 10 N-tN-epsilon-IBenzyloxycarbonyOlysyl-phenylalanin-benzylester-hydrochlorid Das Produkt der vorhergehenden Stufe (0,650 g) wurde in 7 ml von 3,7 N HCI in Dioxan gelöst, 1 Stunde stehen gelassen und vom Lösungsmittel befreit, wodurch das Titelprodukt erhalten wurde, 0,583g; 1H-NMR (CD3OD) enthält delta 5,2 (s, 2 H,-CH2C6H5).
(benzyloxycarbonyOlysyOl-phenylalanin-benzylester-hydrochlorid
Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (0,560g, 1,01 mMol) wurde mit 5ml CH2CI2 gerührt und unter Stickstoff auf 00C abgekühlt. Triethylamin (0,211 ml, 1,51 mMol) und dann das Produkt von Beispiel 8 (0,474g, 1,01 mMol) in 5ml CH2CI2 wurden zugesetzt. Schließlich wurden 1-Hydroxybenzotriazol (0,204g, 1,51 mMol) und dann Dicyclohexylcarbodiimid (0,208g, 1,01 mMol) in 5ml CH2CI2 zugesetzt. Die Reaktionsmischung konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde 18 Stunden gerührt. Die erhaltene Suspension wurde filtriert und das Filtrat von CH2CI2 befreit, mit 15 ml Äthylacetat verdünnt und neuerlich filtriert. Das zweite Filtrat wurde mit 2 χ 10ml 10%iger Zitronensäure, 2 χ 10 ml gesättigter NaHCO3 und 1 x 10 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zusammen mit CH2Cl2 vom Lösungsmittel befreit, wodurch als Zwischenprodukt der Tetrahydro-2-pyranyläther des Titelproduktes erhalten wurde, 0,97 g. Letzterer wurde 20 Stunden mit 35 ml 70%iger Essigsäure gerührt. Die Mischung wurde auf ein kleines Volumen eingeengt und der Rückstand zusammen mit Toluol vom Lösungsmittel befreit, wodurch ein fester weißer Rückstand erhalten wurde. Letzterer wurde in 20ml CH2CI2 aufgenommen, mit 1 χ 10ml gesättigter Kochsalzlösung und2 χ 10mlgesättigterNaHCO3gewaschen,überMgSO4getrocknet und vom Lösungsmittel unter Bildung eines weißen Feststoffs befreit, 1,02g, der an 7 cm χ 15cm Kieselgel unter Elution mit 21 0,5%igem Methanol in CHCI3 und Überwachung mit DC chromatographiert wurde, wobei 125ml Fraktionen aufgefangen wu rden. Das Titelprodukt wurde als weißer Feststoff erhalten, indem die vereinigten Fraktionen 29-40 vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mit Äther verrieben wurde, 0,497 g; Schmp. 157-159°C; DC Rf 0,39 (1:1 Äthylacetat:Hexan); 1H-NMR (CDCI3) enthält 1,4 (s, 9H, t-Butyl) und 6,5-7,4 (m, 15H, aromatisch).
methylpropyOhexanoylD-N-epsilon-Kbenzyl-oxycarbonyOllysyl-phenylalanin-benzylester Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (250mg, 0,282 mMol) wurde mit 3 ml Trifluoressigsäure, geschützt vor Feuchtigkeit durch einen Trockenaufsatz, gerührt und auf O0C abgekühlt. Nach 35 Minuten wurde das Reaktionsgemisch zusammen mit Äther vom Lösungsmittel befreit, wodurch das Zwischenprodukt N-((N-alpha-[2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-amino-4-hydroxy-2-(2-methylpropylJhexanoyll-N-epsilon-ibenzyloxycarbonylllysyDl-phenylalanin-benzylester-trifluoracetat-Salz als weißer Schaum erhalten wurde, 0,291 g. LetztererwurdeunterN2in 2 ml CH2CI2 aufgenommen, auf 0°C gekühlt und der Reihe nach mit Triäthylamin (0,0471 ml, 0,0342g, 0,338mMol), 1-Hydroxybenzotriazol (0,0571 g, 0,423mMol), N-alpha-[N-(t-ButoxycarbonyOphenylalanylJ-Nfimidazoll-ft-butoxycarbonyl(-histidin (149,7mg, 0,296mMol) und Dicyclohexylcarbodiimid (61,1 mg, 0,296mMol) in 5ml CH2CI2 versetzt. Die Reaktionsmischung konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde 18 Stunden gerührt. Die erhaltene Suspension wurde vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand in 5 ml Äthylacetat suspendiert und zur Entfernung von Dicyclohexylharnstoff filtriert, Wodurch 373g Feststoff erhalten wurde, wobei im DC festgestellt wurde, daß es ebenfalls beträchtliche Mengen an gewünschtem Zwischenprodukt enthielt, das die Histidinimidazol-(t-butoxycarbonyl)-Schutzgruppe am gamma-Histidinstickstoff behatten hatte; DC Rf 0,51 (1:19 Methanol:CHCI3). Das Filtrat wurde zu 140mg Rückstand eingeengt, enthaltend weiteres Zwischenprodukt gemäß DC und 1H-NMR (CDCI3), das für die zwei t-Butylgruppen Singulettsbei 1,3 und 1,6 und für das Methylen der Benzylgruppe ein Singulett bei 5,1 zeigte. Beide Zwischenprodukte enthaltenden Materialien wurden vereinigt und unter Rühren unter Stickstoff während 3 Stunden mit 70 ml einer gesättigten Lösung von Dimethylamin in CHCI3 behandelt. Die Reaktionsmischung wurde zu einem von Amingeruch freien Feststoff eingeengt und an 7cm χ 15cm Kieselgel chromatographiert, wobei Gradientelution mit 2- bis5%igem Methanol in CHCI3 vorgenommen und mit DC überwacht wurde. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, vom Lösungsmittel befreit und mit Hexan/Äther verrieben, wodurch das Titelprodukt in Form eines weißen Feststoff erhalten wurde, 0,182g; DC Rf 0,85 (1:1:1:1 Äthylacetat:Butanol:Essigsäure:H2O), Rf 0,24 (1119Me^nOkCHCI3); 1H-NMR (CDCI3 mit einem kleinen Anteil an CD3OD) enthält 1,3 (s, 9H, t-Butyl), 6,8 (s, 1 H) und 7,5 (s, 1 H)-Imidazol-Protonen und 5,0 (s, 2H, CH2C6H5).
methylpropyljhexanoylljlysyl-phenyl-alanin-diacetat
Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (70 mg) und 10%iges Pd/C (70mg) wurden mit 10ml 4:1 Methanol !Essigsäure vereinigt und 2 Stunden bei 4 Atmosphären hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat zusammen mit Toluol vom Lösungsmittel befreit, wodurch das Titelprodukt in Form eines weißen Pulvers erhalten wurde, 73 mg; DC Rf 0,63 (1:1:1:1 Äthylacetat:Butanol:Essigsäure:H20), Rf 0,0 (1:19 Methanol:CHCI3); 1H-NMR (DMSO-d6) enthält 1,3 (s, 9H, t-Butyl), keine CH2-Protonen und aromatische Protonen bei 6,8-7,8ppm; Schmp. Zers. über 200°C.
2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-(t-butoxycarbonyl-amino)-4-hydroxy-2-(2-methylpropyl)-N-methyl-hexanamid (Methode A) 2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-(t-butoxycarbonylamino)-2-(2-methylpropyl)-gamma-hexanolacton (197mg, 0,536mMol, Beispiel 5) wurde in 1 ml Wasser gelöst und in einem Eiswasserbad gekühlt. In die kalte Lösung wurde während 3 Minuten CH3NH2 eingeleitet, dann mit einem Stopfen verschlossen und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, nach welcher Zeit das DC anzeigte, daß die Reaktion vollständig war. Die Mischung wurde vom Lösungsmittel befreit und im Hochvakuum getrocknet, was das Titelprodukt als weißen festen Schaum lieferte, 204mg; DCRf 0,31 (3:1 Äthylacetat:Hexan).
Beispiel 15 2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-amino-4-hydroxy-2-(2-methylpropyl)-N-methylhexanamid-hydrochlorid Das Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (199 mg, 0,499 mMol) wurde in 4N HCI in Dioxan (1 ml) gelöst und 25 Minuten unter N2 gerührt, zu welchem Zeitpunkt das DC zeigte, daß das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht war. Die Reaktionsmischung wurde dann vom Lösungsmittel befreit und im Hochvakuum getrocknet, wodurch das Titelprodukt als nicht ganz trockenes, schwach gelbes Pulver erhalten wurde, 185 mg; DC Rf 0,20 (18:2:1 CHCI3:ÄthanolEssigsäure; die DC-Platte wurde vor der Elution mit NH3-Dämpfen behandelt, um das HCI-Saiz in die freie Base umzuwandeln).
2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-[N-(N-(t-butoxycarbonyl)-phenylalanyl)norleucyl]amino-4-hydroxy-2-(2-methylpropyl)-N-methylhexanamid
Das Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (61,8mg, 0,185mMol), CH2CI2 (0,5ml), Triäthylamin (0,033 ml, 0,24OmMoI), [N-ft-Butoxycarbonyllphenylalanyllnorleucin (70mg, 0,185mMol), 1-Hydroxybenzotriazol (43mg, 0,278mMol) und Dicyclohexylcarbodiimid (38mg, 0,185mMol) wurden der Reihe nach in einen 2-ml-Kolben gebracht. Die Mischung wurde 18 Stunden bei 0°C gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 2,5ml CH2CI2 verdünnt, mit 2 χ 3ml 1 N NaOH und 1 χ 3 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und vom Lösungsmittel befreit unter Bildung eines fast weißen Pulvers. Letzteres wurde an 2g Kieselgel mitGradientelution mit je 50ml 0,5-, 1-, 2-, 4-und 6%igem Äthanol in CH2CI2 chromatographiert, wodurch 21,1 mg weißes Pulver, verunreinigt mit Dicyclohexylharnstoff (DCU) erhalten wurde. Letzteres wurde mit den das Produkt und DCU enthaltenden Feststoffen, die aus der Reaktionsmischung zu Beginn erhalten wurden, vereinigt und an 15g Kieselgel mit Gradientelution mit je 500 ml 1,2,3 und 4%igem Äthanol in CH2CI2 chromatographiert. Die von DCU freien Produktfraktionen wurden vereinigt und vom Lösungsmittel befreit, wodurch das Titelprodukt erhalten wurde, 60,4mg; 1H-NMR (DMSO-de) 300MHz (ppm) enthält 0,9-0,95 (m, 9H, C(CH3I2 und C-CH3); 1,33 (s, 9H, Boc); 2,56 (d, 3H, NCH3; J = ca. 5 Hz); 3,8,4,18 und 4,32 (m, 1 H, jedes); 4,62 (d, 1 H, J = ca. 4 Hz); 7,06,7,46 und 7,95 (d, 1 H, jedes, J = ca. 8 Hz); 7,68 (q, 1 H, J = ca.0,5 Hz); 7,2-7,4 (m, aromatisch).
Beispiel 17 2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-(t-butoxycarbonylamino)-4-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-(2-methylpropyl)-N-methylhexanamid Das Titelprodukt von Beispiel 8(211 mg, 0,449 mMol) wurde in 1 ml trockenem THF gelöst und unter Stickstoff auf-5O0C gekühlt. Unter Rühren wurde N-Methylmorpholin (0,0545 ml, 0,494mMol) zugesetzt und nach 2-3 Minuten wurde tropfenweise Chlorameisensäureisobutylester(0,0641 ml, 0,494mMol) zugesetzt. Nach weiteren 10 Minuten bei -500C wurde dieTemperatur auf -300C erhöht und im Verlauf von 20 Minuten tropfenweise mit Methylamin (37,6mg, 1,21 mMol) in 0,068ml THF versetzt. Nach 10 Minuten wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt, mit 5 ml Äthylacetat verdünnt, mit 3 χ 5 ml gesättigter NaHCO3 und dann mit 1 χ 5ml H2O gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu einem Öl eingedampft, 245mg. Letzteres wurde an 5g Kieselgel chromatographiert, wobei mit 1:1 Äther:Hexaneluiert und mit DC überwacht wurde, wodurch das Titelprodukt in Form eines weißen festen Schaums erhalten wurde, 102,2 mg; DC Rf 0,2 und 0,25 (3:1 ÄtherHexan), was 1:1-Epimerein der Tetrahydropyranylgther-Seitenkette zeigt.
Beispiel 18 2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-(t-butoxycarbonyl-amino)-4-hydroxy-2-(2-methylpropyl)-N-methylhexanamid (Methode B) Das Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (98,6 mg, 0,204 mMol) wurde in 1,5 ml 2:1 Essigsäure: H2O gelöst und 6 Stunden gerührt. Dann wurde es vom Lösungsmittel befreit und mit 2 χ CH3C6H5 eingedampft, um ein Öl zu erhalten, 99,2 mg. Letzteres wurde an 5g Kieselgel chromatographiert, wobei mit 200ml 1:1 und dann 100ml 3:1 ÄthylacetatiHexan eluiert und mit DC überwacht wurde. Die reinen Produktfraktionen wurden vereinigt und vom Lösungsmittel befreit, wodurch das Titelprodukt als weißer fester Schaum erhalten wurde, 61,5mg; DCRf 0,22(2:1 Äthylacetat:Hexan); 1H-NMR (CDCI3) 300MHz (ppm) enthält 0,9 (d, 6H), 1,46 (s, 9H), 2,82 (d, 3H); identisch mit dem Titelprodukt von Beispiel 14.
Das vorliegende Produkt (59,2 mg) wurde durch die Methode von Beispiel 15 in 2 R,4S,5 S-6-Cyclohexyl-5-amino-4-hydroxy-2-(2-methylpropyl)-N-methylhexanamid-hydrochlorid umgewandelt, 50,0mg, das identisch war mit dem Produkt jenes Beispiels.
2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-[N-alpha-(N-t-butoxy-carbonylphenylalanyl)-N(imidazol)-(t-butoxy-carbonyl)histidyl]amino-4-hydroxy-2-(2-methyl-propyl)-N-methylhexanamid
Das Titelprodukt von Beispiel 15 (47,3 mg, 0,141 mMol; hergestellt gemäß den unmittelbar vorhergehenden Beispielen) und N-alpha-tN-d-ButoxycarbonyDphenylalanyn-NfimidazpO-it-butoxycarbonyOhistidin (74,4mg, 0,148mMol) in 1 ml CH2CI2 wurden nach der Methode von Beispiel 16 in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt. Nach der Filtration der Reaktionsmischung wurde.das Filtrat vom CH2CI2 befreit und mit 1 ml Äthylacetat verdünnt, mit 2 χ 1 ml 1 N NaOH und 1 χ 1 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu einem Schaum (123,6 mg) eingedampft, der an 4g Kieselgel chromatographiert wurde, wobei mit je 100 ml 0,5-, 1-, 2-, 4-und 6%igem Äthanol in CH2CI2 eluiert und mit DC überwacht wurde. Die reinen Produktfraktionen wurden vereinigt und vom Lösungsmittel befreit, wodurch das Titelprodukt in Form eines weißen festen Schaums erhalten wurde, 48,4mg; DCRf 0,58(18:2:1 CHC^AethanokEssigsäure).
2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-[N-alpha-{N-t-butoxy-carbonylphenylalanyl)histidyl]amino-4-hydroxy-2-(2-methylpropyl)-!M-methylhexanamid
Das Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (81,1 mg, 0,104mMol) wurde in 1 ml Methanol gelöst und unter Stickstoff während einer Stunde mit etwa 5 mg K2CO3 gerührt. Das K2CO3 wurde mit Essigsäure neutralisiert und die Mischung annähernd zur Trockene eingeengt, mit Wasser verdünnt und an einem Ionenaustauscher (5 g RPC-18) entsalzt, wobei mit dem zweifachen Kolonnenvolumen von 2:3 Methanol:H20 und dann mit dem vierfachen Kolonnenvolumen von Methanol eluiert wurde. Die nicht-wäßrigen Fraktionen wurden vereinigt, vom Lösungsmittel befreit und im Hochvakuum getrocknet, wodurch das Titelprodukt als weißes Pulver erhalten wurde, 63,5mg; DCRf 0,03 (18:2:1 CHCI3:Äthanol:Essigsäure); 1H-NMR (DM'SO-d6) 300MHz (ppm) enthaltend: 0,90 und 0,95 (Dubletten, 6H total, J = 7Hz, C(CH3I2); 1,30 (s, 9H, C(CH3I3); 2,56 (d, 3H, J = ca. 5Hz, NCH3); 3,72 (m, 1 H); 4,14 (m, 1 H); 4,47 (m, 1 H); 7,53 (s, 1 H, ein Imidazolyl CH); 6,86,7,12,7,76 und 8,22 (m, 1 H jedes, NH); 7,16-7,40 (m, aromatisch).
2-[2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-(t-butoxycarbonyl-amino)-4-{2-tetrahydropyranyloxy)-2-{2-methyl-propyl)hexanoyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Das Titelprodukt von Beispiel 8 (0,243g, 0,517 mMol), Tetrahydroisochinolin (0,044ml, 0,069 g, 0,517 mMol) und 1-Hydroxybenzotriazol (70mg, 0,517mMol) wurden mit 5ml CH2CI2 vereinigt und auf 00C gekühlt. Dicyclohexylcarbodiimid (107 mg, 0,517 mMol) wurde zugesetzt und die Mischung 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, das Filtrat vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mit 5ml Äthylacetat verrieben und neuerlich filtriert. Das zweite Filtrat wurde mit 1 χ 5ml5%igerHCI, 1 x 5ml gesättigter NaHCO3 und 1 x 5ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), vom Lösungsmittel befreit und der zweite Rückstand an 36g Kieselgel unter Verwendung von 1 % Methanol in CHCI3 als Elutionsmittel Chromatographien, 229mg; 1H-NMR (CDCI3) enthaltend delta 1,4ppm (s, 9H, C(CH3J3).
Beispiel 22 2-[2R,4S.5S-6-Cyclohexyl-5-amino-4-hydroxy-2-(2-methylpropyl)hexanoyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (176 mg, 0,301 mMol) wurde nach der Methode von Beispiel 15 zum nicht ganz trockenen Titelprodukt umgewandelt, 153mg; 1H-NMR (CD3OD) enthält delta 1,2ppm (6H, J = 7, -CH(CH3J2).
2-[2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-(N-alpha-(N-t-butoxycarbonylphenylalanyl)-N(imidazol)-{t-butoxycarbonyl)histidyl)amino-4-hydroxy-2-(2-methylpropyl)hexanoyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin /
Das nasse Produkt des vorhergehenden Beispiels (153mg, 0,301 mMol angenommen) und N-alpha-(N-tbutoxycarbonylphenylalanyll-NOmidazolMt-butoxycarbonyOhistidin (186mg, 0,367 mMol) wurden nach der Methode von Beispiel 16 unter Verwendung von N-Methylmorpholin anstelle von Triäthylamin in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat an Kieselgel unter Verwendung von 2,5% Methanol in CHCI3 als Elutionsmittel chromatographiert, wodurch das vorliegende Titelprodukt erhalten wurde, 286 mg; 1H-NMR (CDCI3) enthält delta 1,4ppm(s,9H,C(CH3)3).
2-[2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-(N-(N-t-butoxycarbonylphenylalanyl)histidyl)amino-4-hydroxy-2-(2-methylpropyl)hexanoyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Das Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (286 mg) wurde während 6 Tagen mit 10 ml 4:1 Essigsäure: H2O gerührt, dann mit Hilfe von Toluol vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand an 20g Kieselgel unter Verwendung von 10% Methanol in CHCI3 als Elutionsmittel chromatographiert, wodurch das Titelprodukt, das weniger polare von 2 Produkten erhalten, wurde, 110mg; 1H-NMR (CDCI3) enthält 1,4ppm (s, 9H, C(CH3)3).
methylester
Mit Ausnahme der Anwendung einer Reaktionszeit von 2 Stunden bei 00C und von 16 Stunden bei Raumtemperatur, der Verwendung von N-Methylmorpholin anstelle von Triäthylamin und der Verwendung von 1 % Methanol in CHCI3 als Elutionsmittel bei der Chromatographie wurde die Methode des Beispiels 19 verwendet, um das Produkt von Beispiel 8 (300 mg, 0,639mMol) und Prolinmethylester-hydrochlorid (106mg, 0,639mMol) in das Titelprodukt umzuwandeln, 215mg; 1H-NMR (CDCI3) enthält delta 1,4ppm (s, 9H, C(CH3)3); DC Rf 0,7 (2,5% CH3OH in CHCI3).
Beispiel 26 N^R^S^S-e-Cyclohexyl-B-lt-butoxycarbonylaminoJ-^hydroxy^-iZ-methylpropylJhexanoyn-prolin-methylester Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (165 mg) wurde 18 Stunden in 10 ml 4:1 Essigsäure: H2O gerührt, vom Lösungsmittel befreit und mit 2 χ 5ml Toluol und 1 χ 5ml CHCI3 eingedampft, um das etwas nasse Titelprodukt als Öl zu erhalten, 166 mg; DC Rf 0,6 (2,5% CH3OH in CHCI3).
Beispiel 27 N-[2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-amino-4-hydroxy-2-(2-methylpropyl)hexanoynprolin-methylester Das Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (166 mg, naß) wurde mit 3,7 HCI in Dioxan (1 ml) vereinigt. Nach 2 Stunden wurde die Mischung vom Lösungsmittel befreit, in 5ml Acethylacetat aufgenommen, mit 1 χ 5ml gesättigter NaHCO3 und dann mit 1 χ 5ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (IVIgSO4) und abermals vom Lösungsmittel befreit, wodurch das Titelprodukt erhalten wurde, 1H-NMR (CD3OD) enthält delta 3,8ppm (s, 3H7CO2CH3).
hydroxy-2-(2-methylpropyl)hexanoyl]prolin-methylester
Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (123 mg, 0,334mMol), N-alpha-fN-t-Butoxycarbonylphenylalanyll-NOmidazoO-ftbutoxycarbonyl)histidin (168mg,0,334mMo<), 1-Hydroxybenzotriazol (45mg, 0,334mMol) und Dicyclohexylcarbodiimid (69mg, 0,334mMol) wurden bei O0C in 5 ml CH2CI2, geschützt mit einem CaCI2-Aufsatz, vereinigt und 18 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Dann wurde vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand mit 5 ml Äther verrieben und filtriert. Das Ätherfiltrat wurde zu einem Rückstand eingeengt (230mg), der an Kieselgel unter Verwendung von 1% CH3OH in CHCI3 als Elutionsmittel chromatographiert wurde, wodurch das gereinigte Titelprodukt erhalten wurde, 110mg; 1H-NMR (CDCI3) enthält delta 1,4ppm (s, 9H1C(CH3J3).
Beispiel 29 2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-[N-alpha-(N-t-butoxycarbonylphenylalanyl)histidyl]amino-2-(2-methylpropyl)-gamma-hexanolacton Das Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels wurde nach der Methode des Beispiels 26 in N-[2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-(N-alpha-(N-t-butoxycarbonylphenylalanyl)histidyl)amino-4-hydroxy-2-(2-methylpropyl)hexanoyl]prolin-methylester umgewandelt, 110mg; 1H^NMR zeigte die Entfernung der Histidin-t-butoxycarbonyl-Schutzgruppe. Dieses Zwischenprodukt bildete beim Chromatographieren an Kieselgel mit 1:24 CH3OH:CHCI3 unter Abspaltung des Prolinmethy!esters das Titelprodukt, 51 mg; 1H-NMR (CDCI3) enthält delta 1,4ppm (s, 9H, C(CH3I3), aber keinen Methylester-Peak; IR (CDCI3) enthält Lactoncarbonyl bei 1785cm"1.
Beispiel 30 -
2R/4S,5S-6-Cyclohexyl-5-[N-alpha-(N-t-butoxy-carbonylphenylalanyl)histidyl]amino-4-hydroxy-2-{2-methylpropyl)hexanamid Das Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (23,7 mg) in 0,5 ml Methanol wurde bei O0C mit überschüssigem trockenem NH3 behandelt. Nach etwa 10 Minuten wurde die Reaktionsmischung vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand mit Äther verrieben und das Titelprodukt durch Filtration als weißer Feststoff gewonnen, 23mg; 1H-NMR (CDCI3) enthält delta 1,4ppm (s, 9 H, C(CHa)3).
Beispiel 31 N-fN-alpha-lt-ButoxycarbonyO-N-epsilon-fbenzyloxycarbonylJlysyllstatin-äthylester Statin-äthylester-hydrochlorid (0,467g, 0,00195 Mol), N-alpha-lt-ButoxycarbonyO-N-epsilon-fbenzyloxycarbonyDlysin (0,198g, 0,00195 Mol), N-Methylmorphoiin (0,215ml, 198mg, 0,00195 Mol), 1-Hydroxybenzotriazol (264mg, 0,00195 Mol) und Dicyclohexylcarbodiimid (403mg, 0,00195 Mol) in 25ml CH2CI2 wurden nach der Methode des Beispiels 19, wobei chromatographische Reinigung unnötig war, in dasTitelprodukt in Form eines festen Schaums umgewandelt, 0,704g; DC Rf 0,65 (9:1 CHCI3:CH3OH); 1H-NMR (CDCI3) enthält delta 1,4ppm (s, 9 H, C(CH3J3).
Beispiel 32 N-CN-epsilon-fBenzyloxycarbonyOlysyll-statin-äthylester-hydrochlorid
Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (0,805g, 0,00142 Mol) wurde 2 Stunden in 10 ml 3,7N HCI in Dioxan gerührt, vom Lösungsmittel befreit, und der Rückstand wurde mit Äther verrieben und filtriert, wodurch das Titelprodukt erhalten wurde, 0,650g; 1H-NMR (CD3OD) delta 5,2ppm (s, 2H, Benzyl-CH2).
epsilon-lbenzyloxy-carbonyOlysyljstatin-äthylester
Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (332mg, 0,662 mMol) und das Produkt von Beispiel 8 (311 mg, 0,662 mMol) wurden, nach dem Verfahren von Beispiel 28 unter Verwendung von 0,5% Methanol in CHCI3 als Elutionsmittel zum chromatographierten Titelprodukt umgewandelt, 300 mg; 1H-NMR (CDCI3) enthält delta 1,4 (s, 9 H, C (CH3I3).
(benzyloxycarbonyljlysyll-statin-äthylester
Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (300 mg) wurde nach dem Verfahren von Beispiel 26 in das Titelprodukt übergeführt, mit 2 χ 10ml Toluol vom Lösungsmittel befreit und im Hochvakuum getrocknet, 200mg; 1H-NMR (CDCI3) enthält delta 1,4ppm (s, 9 H, C(CH3J3). - ·
(benzyloxycarbonyl)lysyl]statin-äthylester
Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (200mg) und 10ml 3,7N HCI in Dioxan wurden 2 Stunden gerührt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit Äther verieben und ein weißer Feststoff durch Filtration gewonnen. Chromatographie dieses Feststoffs an 35 g Kieselgel unter Verwendung von 1:19 CH3OH :CHCl3 lieferte das HCI-freie Titel produkt, 52mg; 1H-NMR (CD3OD) enthält delta 5,2 (s, 2H, Benzyl-CH2). ·
butoxycarbonyl)histidyl))amino-4-hydroxy-2-(2-methylpropyl)hexanoyl]-N-epsilon-[benzyloxy-carbonyl]lysyl]]statinäthylester
Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (52 mg, 0,0709 mMol) und N-alpha-IN-t-ButoxycarbonylphenylalanyO-Niimidazoll-tthutoxycarbonyOhistidin (36 mg, 0,0709 Mol) wurden, mit Ausnahme der Verwendung von 2 Äquivalenten 1-Hydroxybenzotriazol und der Verwendung von 2,5% CH3OH in CHCI3 als Elutionsmittel, in das chromatographierte Titelprodukt umgewandelt, 28 mg; 1H-NMR (CDCI3) enthält delta 1,4ppm (s, 9H, C(CH3J3); Hochdruckflüssigkeitschromatographie: Retentionszeit 10,28 Minuten (Gegenphasen C18 Kolonne, Elution mit 1:1 Acetonitril:pH 2,1 Phosphatpuffer mit 3ml/Minute).
Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (28mg) wurde nach der Methode von Beispiel 26 in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, 22 mg; 1H-NMR (CDCI3) zeigte den Verlust der Imidazol-t-butoxycarbonyl-Schutzgruppe, enthält jedoch delta 1,4ppm (s, 9H) wegen der nichtentfernten t-Butoxycarbonyl-Gruppe.
lM-[[N-alpha-[2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-(N-t-butoxycarbonylphenylalanyl-histidyl)amino-4-hydroxy-2-(2-methylpropyi)hexanoyl]lysyl]]statin-äthylester
Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (22 mg) wurde 3 Stunden in 2 ml Äthanol über 10%igem Pd/C bei AtmosphäVendruck hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration über Diatomeenerde mit Waschen mit 2 χ 1ml Äthanol abgetrennt. Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat wurde zu einem glasartigen Produkt eingedampft und durch Verreiben mit einer minimalen Menge Äther in ein weißes, filtrierbares Pulver umgewandelt, 13mg; 1H-NMR (CDCI3) enthält delta 1,5ppm (s, 9H, C(CH3I3).
Beispiel 39 2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-(t-butoxycarbonylamino)-2-benzyl-gamma-hexanolacton Trockenes Diisopropylamin (2,48ml, 0,0177 Mol; destilliert über CaH2) in trockenem THF (7,4ml, destilliert über K) wurde unter Stickstoff auf 00C abgekühlt. Während 5 Minuten wurde tropfenweise Butyllithium (11,0ml von 1,62 M in Hexan, 0,0177 Mol) zugesetzt. Nach dem Rühren während 15 Minuten bei 00C wurde die Mischung auf -78°C abgekühlt und während 5 Minuten das weniger polare 4S,5S-Titelprodukt von Beispiel 3 (3,20g, 0,0074 Mol) in 3,7 ml trockenem THF zugesetzt. Nach Rühren während weiterer 30 Minuten bei -78°C wurde während 5 Minuten tropfenweise Benzylbromid (0,923 ml, 0,0078 Mol) in 3,7 ml trockenem THF zugesetzt. Nach 1 Stunde bei -78°C wurde die Reaktion durch Zusatz von 10 ml gesättigter NH4CI abgebrochen, auf Raumtemperatur erwärmt, mit 25ml Äther verdünnt und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit 2 χ 15ml gesättigter NaHCO3 gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu einem Öl eingeengt (3,29g). Das Öl wurde an 150 g Kieselgel unter Verwendung von 2,5 Liter 1:9 Äthylacetat:Hexan als Elutionsmittel und Überwachung durch DCchromatographiert. Die reinen Produktfraktionen wurden vereinigt und vom Lösungsmittel befreit, wodurch das gereinigte Titelprodukt in Form eines weißen öligen Feststoffs erhalten wurde, 1,46g; DC Rf 0,60(1:1 Äthylacetat:Hexan). Das mehr polare Ausgangsmaterial (0,91 g gelbes Öf, etwa 70% rein, DC Rf 0,4 im gleichen System) wurde ebenfalls aus der Kolonne gewonnen.
Beispiel 40 ZR^S.SS-e-Cyclohexyl-S-tt-butoxycarbonyl-aminoJ^-hydroxy^-benzyl-N-methylhexanamid Das Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (157 mg) wurde in 2 ml CH3OH gelöst, auf O0C gekühlt und es wurde während 3 Minuten CH3NH2 durchgeleitet. Der Kolben wurde mit einem Stopfen verschlossen und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, mit 2 χ 2 ml Äther vom Lösungsmittel befreit und im Hochvakuum getrocknet, wodurch das Titelprodukt als weißer, fester Schaum erhalten wurde, 164mg; DCRf 0,17(1:1 Äthylacetat:Hexan), Rf 0,29(3:1 Äthylacetaf.Hexan); 1H-NMR1(CDCI3, 300 MHz) zeigte die erwarteten Peaks für C(CH3J3 (s, 9 H), N-CH3 (d, 3 H), aromatische Resonanzen und t-Butoxycarbonyl-NH (d, 1 H).
Beispiel 41 2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-amino-4-hydroxy-2-benzyl-N-methylhexanamid-hydrochlorid Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (159mg) wurde in 2ml 4N HCI in Dioxan gelöst, unter N2 0,5 Stunden gerührt, eingedampft, mit 3 χ 2 ml Äther vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand im Hochvakuum zum Titelprodukt in Form eines schwach gelben Pulver getrocknet, 135 mg; DC 0,20 (18:2:1 CHCI3:Äthanol Essigsäure; die Platte mit aufgetragener Probe wurde NH3 ausgesetzt, um das HCI-SaIz vor der Elution zu neutralisieren).
2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-[N-alpha-(N-t-butoxycarbonylphenylalanyl)-N(imidazol)-(t-butoxy-carbonyl)histidyl]amino-4-hydroxy-2-benzyl-N-methylhexanamid
Das Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (123 mg, 0,333 mMol), CH2CI2 (1 ml), Triäthylamin (0,060 ml, 0,433 mMol), N-alpha-fN-t-ButoxycarbonylphenylalanayD-N-fimidazoD-ft-butoxycarbonyDhistidin (176mg, 0,35OmMoI), 1-Hydroxybenzotriazol (84mg, 0,55OmMoI) und Dicyclohexylcarbodiimid (72mg, 0,35OmMoI) wurden der Reihe nach bei O0C vereinigt und 16 Stunden
unter Stickstoff bei dieser Temperatur gerührt. Das Nebenprodukt DCU wurde durch Filtration unter Waschen mit 3 ml CH2CI2 abgetrennt. Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat wurde mit 2 χ 3ml 1 N NaOH und dann mit 1 χ 3 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), zu 342 mg blaß weißem Feststoff eingeengt und an 20g Kieselgel unter Anwendung von Gradientelution mit je 250 ml 0,5,1,2,4 und 6% Äthanol in CH2CI2 und unter Überwachung mit DC chromatographiert, wodurch das gereinigte Titelprodukt erhalten wurde, 154 mg; DC Rf 0,55 (18:2:1 CHCI3:Äthanol Essigsäure).
Beispiel 43 2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-(t-butoxycarbonylphenylalanyl-histidyl)amino-4-hydroxy-2-benzyl-N-methyl-hexanamid Das Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (147 mg) wurde unter Stickstoff während 7 Stunden mit 1,5ml 4:1 Essigsäure: H2O gerührt, dann mit 3 x 3 ml Äther vom Lösungsmittel befreit und im Hochvakuum getrocknet, wodurch das Titelprodukt als weißes Pulver erhalten wurde, 135 mg; DC Rf 0,05 (18:2:1 CHCI3:Äthanol:Essigsäure); 1H-NMR (DMS0-d6), 250 MHz enthält delta (ppm): 1,32 (s, 9 H, t-Butyl), 3,72,4,15 und 4,48 (3 M, 1 H, jedes), 6,87 und 7,52 (s, 1 H, jedes, Imidazolyl-CH), 7,0-7,35 (m, aromatisch), 7,40,7,62 und 8,17 (3d, 1 H, jedes).
Beispiel 44 2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-(t-butoxycarbonylamino-4-hYdroxy-2-(cyclohexylmethyl)-N-methylhexanamid Das Titelprodukt von Beispiel 40 (83,1 mg) wurde während 1,5 Stunden über 45 mg 10%igem Rh/Cin 10 ml Methanol bei 4 Atmosphären H2 hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration über Diatomeenerde und Waschen mit Methanol abgetrennt. Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat wurde mit 2 x 5 ml Äther vom Lösungsmittel befreit und im Hochvakuum getrocknet, wodurch das Titelprodukt als weißer, fester Schaum erhalten wurde, 76,9 mg; 1H-NMR (CDCI3,300MHz) enthält C(CH3J3 Singulett, keine Phenylprotonen und N-CH3 Dublett; DC Rf 0,32 (3:1 Acethylacetat:Hexan).
Beispiel 45 2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-amino-4-hydroxy-2-(cyclohexylmethyl)-N-methylhexanamid-hydrochlorid Das Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (75 mg) wurde nach der Methode von Beispiel 41 in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, 64,1 mg; DCRf 0,18(18:2:1 CHCI3:Äthanol:Essigsäure; Platte mit aufgetragener Probe mit NH3-Dampf vorder Elution neutralisiert.
2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-[N-alpha-(N-t-butoxycarbonylphenylalanyl)-N(imidazol)-(t-butoxycarbonyl)histidyl]amino-4-hydroxy-2-(cyclohexylmethyl)-N-methylhexanamid
Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (59,1 mg 0,158 mMol) wurde nach der Methode von Beispiel 42 zum ,_ chromatographierten Titelprodukt in Form eines weißen, festen Schaums übergeführt, 76,4mg; DC Rf 0,60(18:2:1 CHCI3:Äthanol:Essigsäure); 1H-NMR (DMSO-d6,250MHz) enthält zwei C(CH3J3 Singuletts gemittet bei 1,6ppm.
Beispiel 47 2R,4S,5S-6-Cyc!ohexyl-5-(t-butoxycarbonylphenylalanyl-histidyl)amino-4-hydroxy-2-(cyclohexylmethyl)-N-methylhexanarnid Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (71,5mg) wurde nach der Methode von Beispiel 43 in das Titelprodukt in Form eines weißen Pulvers umgewandelt, 59;1 mg; DC Rf 0,05 (18:2:1 CHCI3:ÄthanolEssigsäure); 1H-NMR (DMSO-de, 250MHz) enthält C(CH3)3-Singulett bei 1,32ppm, N-CH3-Dublett bei 2,58ppm und Imidazol-CH-Singuletts bei 6,86 und 7,52ppm.
Beispiel 48 aR^S.SS-e-Cyclohexyl-B-tt-butoxycarbonylaminoJ^-hydroxy^-ta-methylpropylJ-N-benzylhexanamid Das Titelprodukt des Beispiels 5 (150mg, 0,408 mMol), trockenes Toluol (2 ml), Benzylamin (0,29 ml, 5 Äquivalente) und Essigsäure (0,023 ml, 1 Äquivalent) wurden unter Stickstoff gerührt, allmählich auf 900C erhitzt und bei dieser Temperatur 6 Stunden gehalten. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, mit 3 ml Äthylacetat verdünnt mit 2 χ 3 ml 1 N HCI und 1 χ 3ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und vom Lösungsmittel befreit, wodurch das Titelprodukt als weißer, öliger Schaum erhalten wurde, 187 mg; DC Rf 0,58(2:1 Äthylacetat:Hexan).
Beispiel 49 2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-amino-4-hydroxy-2-(2-methylpropyl)-N-benzylhexanamid-hydrochlorid Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (172 mg) wurde nach der Methode des Beispiels 41 in das vorliegende Titelprodukt in Form eines weißen Pulvers umgewandelt, 146mg; DC Rf 0,30 (18:2:1 CHCI3:Äthanol:Essigsäure; Platte mit aufgetragener Probe vor der Elution NH3-Dampf ausgesetzt).
2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-[N-alpha-(N-t-butoxy-carbonylphenylalanyl)-N(imidazol)-(t-butoxy-carbonyl)histidyl]amino-4-hydroxy-2-(2-methylpropyl)-N-benzylhexanamid
Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (136mg, 0,331 mMol) wurde nach der Methode des Beispiels 42 in das chromatographierte Titelprodukt in Form eines weißen, festen Schaums übergeführt, 167mg; DC Rf 0,60(18:2:1 CHCI3:Äthanol'.Essigsäure).
Beispiel 51 2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-(t-butoxycarbonyl-phenylalanyl-histidyl)amino-4-hydroxy-2-(2-methylpropyl)-N-benzylhexanamid Das Produkt des vorhergehenden Beispiels wurde nach der Methode des Beispiels 43 in das Titelprodukt in Form eines weißen, festen Schaums übergeführt, 146mg; DC Rf 0,18 (18:2:1 CHCI^ÄthanokEssigsäure); 1H-NMR (DMSO-d6, 250MHz) enthält delta (ppm): 0,83 und 0,90 (d, 3H, jedes, J = 6Hz, C(CH3)2,1,32 (s, 9H, C(CH3J3), 3,72,4,16 und 4,50 (m, 1 H, jedes), 4,28 (m, 2H, NCH2), 6,86 (br, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,1-7,4 (m, 11-13H, aromatisch und NH), 8,25 (d, 1 H, NH), 8,36 (t, 1 H).
Beispiel 52 2R,4S,5S-6-Cyciohexyl-5-(t-butoxycarbonylamino)-4-hydroxy-2-(2-methylpropyl)-N,N-dimethylhexanamid Das Titelprodukt des Beispiels 5 (595 mg) wurde in 5 ml Methanol gelöst, auf 10°C abgekühlt, es wurde während 3 Minuten Dimethylamin durchgeleitet, mit einem Stopfen verschlossen und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das DC zeigte 80%ige Umsetzung an. Durch die Lösung wurde dann während 2 Minuten Dimethylamin durchgeleitet, abermals mit einem Stopfen verschlossen und 18 Stunden stehen gelassen, zu welchem Zeitpunkt das DC vollständige Umwandlung anzeigte. Die Lösung wurde vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet, wodurch das Titelprodukt in Form eines weißen, festen Schaums erhalten wurde, 112mg; DC Rf 0,31 (3:1 Äthylacetat:Hexan); MS enthält Peaks bei 281,0,230,9, 212,0,186,1,131,0,100,0,80,9, 68,9 und 57,0.
Beispiel 53 2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-amino-4-hydroxy-2-(2-methylpropyl)-N,N-dimethylhexanamid-hydrochlorid Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (107 mg) wurde nach der Methode des Beispiels 41 in das vorliegende Titelprodukt in Form eines nahezu weißen, festen Schaums umgewandelt, 94,7mg; DCRf 0,16(18:2:1 CHCI3:Äthanol:Essigsäure; Platte mit aufgetragener Probe vor der Elution NH3-Dampf ausgesetzt); MS enthält 313,3,256,1,215,2,186,1,156,0,143,1,126,1,111,1, 100,1,83,0 und 69,1.
2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-[N-alpha-(N-t-butoxycarbonylphenylalanyl)-N(imidazol)-(t-butoxycarbonyl)histidyl]amino-4-hydroxy-2-(2-methylpropyl)-N,N-dimethylhexanamid
Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (87 mg, 0,249mMol) wurde nach der Methode des Beispiels 42, jedoch unter zusätzlicher Verwendung von je 250 ml 8,12,20 und 50% Äthanol in CH2CI2 für die chromatographische Elution in das vorliegende Titelprodukt in Form eines weißen, festen Schaums umgewandelt, 107 mg; DC Rf 0,52(18:2:1 CHCI3:Äthanol:Essigsäure); 1H-NMR (DMSO-d6,250MHz) enthält zwei C(CH3)3-Singuletts, aromatische Peaks und Imidazol-Peaks; MS511,4,357,3,329,1, 301,2,257,0,211,1,165,1,136,0,120,1,110,0,91,0,57,1,41,0.
2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-(t-butoxycarbonylphenylalanyl-histidyl)amino-4-hydroxy-2-(2-methylpropyl)-N,N-dimethylhexanamid
Das Produkt des vorhergehenden Beispiels wurde nach der Methode des Beispiels 43 in das rohe Titelprodukt übergeführt, 78,2mg, das eine wesentliche mp-Verunreinigung gemäß Hochdruckflüssigkeitschromatographie enthält. Das rohe Produkt wurde an einer 5g Gegenphasen-C-18-Kolonne einer präparativen Hochdruckflüssigkeitschromatographie unterworfen, wobei mit vier Kolonnenvolumina von je 1:1,3:1,17:3 und 100:0 Methanol :H2Oeluiert wurde. Die Verunreinigung eluierte mit dem 3:1-Elutionsmittel, während das gereinigte Titelprodukt mit dem 17:3 Elutionsmittel eluierte, das durch Einengen als weißes Pulver isoliert wurde, 46,0 mg; DCRf 0,02 (18:2:1 CHCI^Äthanol-Essigsäure); Hochdruckflüssigkeitschromatographie-Retentionszeit 5,87 Minuten (C-8 4,6mm χ 25cm Kolonne, eluiert mit 3:2 CH3CN:pH2,1 Phosphatpuffer bei 1,5ml/min); MS322A311,1,283,1,218,9,165,1,131,0,110,1,97,0,91,0,69,1,59,1,43,0; 1H-NMR (DMSO-d6,250MHz) enthält delta 1,32 (s,9H, C(CH3J3), 2,85 und 3,07 (2s, 6H, N(CH3J2), 6,92 und 7,52 (2s, 2H, Imidazol-CH).
5-[2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-(t-butoxycarbonylamino)-4-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-(2-methylpropyl)hexanoyl]amino-1-(benzyloxycarbonylamino)-pentan
DasTitelprodukt des Beispiels 8 (160mg, 0,341 mMol) und der Herstellung 3 (80,5 mg, 0,341 mMol) wurden nach der Methode des Beispiels 31, mit Ausnahme der Verwendung von Äther anstelle von Äthylacetat bei der Isolierung, in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, 222mg; 1H-NMR (CDCI3) enthält delta 1,4ppm (s, 9H, C(CH3)3).
5-[2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-(t-butoxycarbonylamino)-4-hydroxy-2-(2-methylpropyl)hexanoyl]amino-1-(benzyloxycarbonylamino)pentan
Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (221 mg) wurde nach der Methode des Beispiels 26 in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, 193mg; 1H-NMR (CDCI3) enthält delta 1,4ppm (s, 9H, C(CH3I3).
Beispiel 58 ^
5-[2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-amino-4-hydroxy-2-(2-methylpropyl)hexanoyl]amino-1-(benzyloxycarbonylamino)pentan Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (193 mg) wurde während 2 Stunden mit 10 ml 3,7 N HCI in Dioxan gerührt, vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mit Äther verrieben, wodurch das Titelprodukt erhalten wurde, 144mg; 1H-NMR CD3OD) enthält delta 5,2 ppm (s, 2 H, Benzyl-CH2).
5-[[2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-[N-alpha-(N-t-butoxycarbonylphenylalanyl)-N(imidazol)-(t-butoxycarbonyl)histidyl]amino-4-hydroxy-2-(2-methylpropyl)hexanoyl]]amino-1-(benzylcarbonyl-amino)pentan Die Methode des Beispiels 28 unter Verwendung von CHCI3 als Elutionsmittel wurde verwendet, um das Produkt des vorhergehenden Beispiels in das vorliegende chromatographierte Titelprodukt umzuwandeln, 25mg; 1H-NMR (CDCI3) enthält delta 1,4ppm (s, 9H, C(CH3J3).
5-[2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-(t-butoxycarbonylphenylalanyl-histidyl)amino-4-hydroxy-2-(2-methylpropyl)hexanoyl]amino-1-(benzyloxycarbonylamino)-pentan
Das Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (25 mg) wurde nach der Methode des Beispiels 43 in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt. Nach dem Einengen wurde der Rückstand zweimal mit Toluol vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mit
Äther verrieben, wodurch dasTitelproduktals weißer Feststoff erhalten wurde, 11 mg; 1H-NMR (CDCl3) enthält delta 1,4ppm (s,
Hydrierung über Pd/C gemäß Beispiel 13 wird verwendet, um dieses Produkt in 5-[2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-(tbutoxycarbonylphenylalanyi-histidyl)amino-4-hydroxy-2-(2-methylpropyl)hexanoyl]aminopentylamin umzuwandeln.
methylpropyl)hexanoyl]aminobutyrat
Das Titelprodukt des Beispiels 8 (160mg, 0,341 mMol) und Benzyl-4-aminobutyrat-hydrochlorid (66 mg, 0,341 mMol) wurden gemäß dem Verfahren des Beispiels 23 gekuppelt. Am Ende der Reaktionsperiode wurde die Mischung vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in 5ml Äther aufgenommen, mit 1 χ 3ml gesättigter NaHCO3,1 χ 3ml 5%iger HCI und 1 χ 3ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und neuerlich zu einem rohen Produkt eingeengt, 172 mg, das an 20 g Kieselgel mit CHCI3 als Elutionsmittel chromatographiert wurde, wodurch das gereinigte Titelprodukt erhalten wurde, 107 mg; 1H-NMR (CDCI3) enthält delta 1,4ppm (s, 9H, C(CH3J3).
Beispiel 62 Benzyl-4-[2R,4S,5S-6-cyclohexyl-5-(t-butoxycarbonylamino)-4-hydroxy-2-(2-methylpropyl)hexanoyl]aminobutyrat Das Produkt des vorgehenden Beispiels (380 mg) wurde nach der Methode des Beispiels 43 in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, 330mg; 1H-NMR enthält delta 1,4ppm (s, 9H, C(CH3I3).
Beispiel 63 Benzyl-4-[2R,4S,5S-6-cyclohexyl-5-amino-4-hydroxy-2-(2-methylpropyl)hexanoyl]aminobutyrat Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (330 mg) in 10 ml 3,7 N HCI in Dioxan wurde während 2 Stunden stehen gelassen. Die Mischung wurde vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand in 5ml Äthylacetat aufgenommen, mit je 5 ml gesättigter NaHCO3 und dann gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und abermals vom Lösungsmittel befreit, wodurch das Titelprodukt in Form eines Öls erhalten wurde, 220mg; 1H-NMR (CD3OD) enthält delta 5,2ppm (s, 2H, CH2C8H5).
butoxycarbonyl)histidyl]amino-4-hydroxy-2-(2-methylpropyl)hexanoylamino]]butyrat Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (270mg, 0,586mMol) wurde nach der Methode des Beispiels 42 gekuppelt, um das Titelprodukt zu bilden. Nach der Abtrennung von DCU wurde das Filtrat vom Lösungsmittel befreit, in Äther aufgenommen, abermals filtriert und das Filtrat zu 480 mg Rohprodukt eingeengt. Letzteres wurde an 50g Kieselgel unter Verwendung von 2,5% Methanol in CHCI3 als Elutionsmittel chromatographiert, wodurch das gereinigte Titelprodukt erhalten wurde, 132mg; 1H-NMR (CDCI3) enthält delta 1,4ppm (s, 9H, C(CH3)3).
4-[2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-(N-(t-butoxycarbonyl)phenylalanyl-histidyl)amino-4-hydroxy-2-(2-methylpropyl)hexanoylamino]buttersäure
Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (93 mg) wurde während 2 Stunden in 2,5ml 1:1 Äthylacetat:Methanol über 23mg 10%igem Pd/C bei 4 Atmosphären hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration abgetrennt und das Filtrat zu einem Öl eingeengt, das in Äther aufgenommen wurde und nach Filtrieren und neuerlichem Einengen das Titelprodukt lieferte, 62 mg; 1H-NMR (CD3OD) enthält delta 1,4ppm (s, 9H, C(CH3I3).
Beispiel 66 2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-(t-butyloxycarbonylamino)-2-[(2-naphthyl)methyl]-gamma-hexanolacton Das Titelprodukt des Beispiels 3 (0,295g, 0,95 mMol) und 2-(Brommethyl)-naphthalin (220mg, 0,99 mMol) wurden nach der Methode des Beispiels 39 in das rohe Titelprodukt (0,43g; gelbes Öl) umgewandelt, das an 20g Kieselgel chromatographiert wurde, wobei mit 700 ml 1:9Äthylacetat:Hexanunddannmit300ml 1:1 Äthylacetat:Hexaneluiert und mit DC überwacht wurde. Das reine Titelprodukt wurde aus mittleren Schnitten isoliert, 139 mg; Rf 0,62 (1:1 Äthylacetat: Hexan).
Beispiel 67 ZR^S.SS-e-Cyclohexyl-B-it-butoxycarbonylaminoJ^-hydroxy^-H-naphthyllmethyn-N-methylhexanamid Das Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (113 mg) in 2 ml Methanol wurde auf 0-50C abgekühlt und in die kalte Lösung während 2 Minuten CH3NH2 eingeleitet, mit einem Stopfen verschlossen, während 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, eingeengt, mit 2 χ 2 ml Äther vom Lösungsmittel befreit und im Hochvakuum getrocknet, wodurch das Titelprodukt in Form eines weißen Schaums erhalten wurde, 114mg; DC Rf 0,15 (1:1 Äthylacetat:Hexan), Rf 0,48 (18:2:1 CHCI3:Äthanol !Essigsäure).
Beispiel 68 2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-amino-4-hydroxy-2-[(2-naphthyl)methyl]-N-methylhexanamid-hydrochlorid Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (107,4mg) wurde nach der Methode des Beispiels 15 unter Zusatz von Äther beim Abziehen des Lösungsmittels in das vorliegende Titelprodukt, ein Lösungsmittel-nasses Pulver, umgewandelt, 102,5mg; Rf 0,2 (18:2:1 CHCI3:Äthanol:Essigsäure; Platte mit aufgetragener Probe vorher mit NH3-Dampf neutralisiert.
ZR.AS.BS-e-Cyclohexyl-B-iN-fN-alpha-tN-t-butoxycarbonyDphenylaianyD-NfimidazoO-tt-butoxycarbonyDhistidyllamino^- hydroxy-2-[(2-naphthyl)methyl]-N-methylhexanamid
Das Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (96mg, 0,229 mMol) und das Titelprodukt der Herstellung 1 (121 mg, 0,240 mMol) wurden nach der Methode des Beispiels 16 in das rohe Titelprodukt in Form eines öligen Schaums umgewandelt, 235 mg, das an 5g Kieselgel chromatographiert wurde, wobei mit je 200 ml 0,5,1, 2,4 und 6% Äthanol in CH2CI2 eluiert und mit DC überwacht wurde. Die reinen Produktfraktionen wurden vom Lösungsmittel befreit, wodurch das gereinigte Titelprodukt als ein weißer Schaum erhalten wurde, 124mg; DC Rf 0,6 (18:2:1 CHCI3:Äthanol:Essigsäure).
2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-(N-t-butoxycarbonylphenylalanyl-histidyl)amino-4-hydroxy-2-t(2-naphthyl)methyl)-N-methylhexanamid
Das Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (116 mg) in 1,5 ml Methanol wurde mit K2CO3 (1 g) während 1 Stunde gerührt und dann mit2Tropfen Essigsäure neutralisiert. Die Mischung wurde zusammen mit Äther vom Lösungsmittel befreit, wodurch das Titelprodukt in Form eines weißen Pulvers erhalten wurde, 101,4mg; DC Rf 0,08 (18:2:1 :Äthanol:Essigsäure); MS kein m+
aber enthaltend Massen-Peaks 311,1,283,0,257,0,213,0,192,1,179,1,141,0,111,0,97,1 und 57,1; 1H-NMR (DMSOd6) delta (300MHz), 1,30 (s, 9 H, C(CH3I3), 2,46 (d, 3 H, NCH3), 3,70, 4,14,4,47 (3 m, 1 H jedes), 6,86,7,62 (2s, 1 H jedes), 7,10, 8,22 (2d, 1 H jedes), 7,15-7,41 (m, aromatisch), 7,48,7,84 (2 m, aromatisch).
2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-[[N-[N-alpha-methyl-N-alpha-(N-t-butoxycarbonylphenylalanyl)-N(imidazol)-(t-
butoxycarbonyl)]histidyl]]amino-4-hydroxy-2-(2-methylpropyl)-N,N-dimethylhexanamid
Das Produkt des Beispiels 53 (0,534g, 0,00153 Mol) und N-alpha-Methyl-N-alpha-fN-t-butoxycarbonylphenylalanylJ-Nfimidazol)-(t-butoxycarbonyl)histidin (0,790g, 0,00153 Mol) wurden nach der Methode der Beispiele 16 und 69 in das vorliegende, chromatographierte Produkt in Form eines annähernd weißen Schaums übergeführt, 0,394g; DCRfO,52 (18:2:1 :Äthanol:Essigsäure).
2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-[N-alpha-methyl-N-alpha-(N-(t-butoxycarbonyl)phenylalanyl)histidyl]amino-4-hydroxy-2-(2-methylpropyl)-N,N-dimethylhexanamid
Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (195mg) wurde nach der Methode des Beispiels 70 in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, durch präparative Hochdruckflüssigkeitschromatographie an einer RP C-18 Kolonne unter Elution mit 4 Kolonnenvolumina 1:1 CH3OHiH2O und 6 Kolonnenvolumina 3:1 CH3OHiH2O als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Produktfraktionen wurden im letzteren Elutionsmittel gefunden und nach Abziehen des Lösungsmittels als weißes Pulver gewonnen, 153,6mg; DC Rf 0,09 (18:2:1 CHCI3:Äthanol:Essigsäure); MS kein m+ aber enthaltend 575,3,525,3, 511,3,472,3, 442,2,416,2, 399,2, 288,2,371,2,343,1, 291,0, 247,1,186,1,165,1,123,9,109,0,95,0,69,1,59,0,43,0; 1H-NMR (DMSO-d6) delta (30ÖMHz) 0,78 (2d, 6H, (CH3)2-Rotamere), 3,0 (3s, 3H), 3,10,3,76,4,50,4,60,4,95, 5,10, 6,92,7,48,7,60 (Multipletts), 7,10-7,35 (breite Multipletts, aromatisch).
epsilon-[benzyloxycarbonyl]lysin-methylester
Das Titelprodukt des Beispiels 8 (0,318 g, 0,00068 Mol) wurde mit N-epsilon-fBenzyloxycarbonyOlysin-methylester-hydrochlorid (0,223g, 0,00068 Mol) gemäß der Methode des Beispiels 9 gekuppelt. Das rohe Produkt (0,261 g) wurde durch Chromatographie an 30g Kieselgel unter Verwendung von 99:1 CHCI3:CH3OH als Elutionsmittel gereinigt, wodurch das gereinigte Titelprodukt erhalten wurde, 0,147g; 1H-NMR (CDCI3) enthält delta 3,8 (s, 3H, OCH3).
epsilon[benzyloxycarbonyl]lysin-methylester
Das Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (0,131 g, 0,00018 Mol) wurde während 16 Stunden in 5ml 4:1 Essigsäure:H2O gerührt und dann unter Zusatz von Toluol vom Lösungsmittel befreit, wodurch das Titelprodukt als weißer Feststoff erhalten wurde, 95mg; 1H-NMR (CDCI3) enthält delta 3,8 (s, 3H, OCH3).
methylester
Das Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (95 mg) wurde bei O0C in 2 ml Trifluoressigsäure gelöst, während 1 Stunde gehalten und unter Zusatz von Toluol vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde zwischen 10 ml Äthylacetat und 10 ml gesättigter Bicarbonatlösung verteilt, die wäßrige Schicht mit 2 χ 10 ml frischem Äthylacetat extrahiert, die organischen Schichten vereinigt und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wodurch das Titelprodukt als ein Öl erhalten wurde, 80 mg; 1H-NMR (CDCI3) enthält delta 3,8 (s, 3 H, OCH3).
hydroxy-2-(2-methylpropyl)hexanoyl]]-N-epsilon-[[benzyloxycarbonyl]]lysin-methylester Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (80 mg, 0,142 mMol) und das Produkt der Herstellung 9 (70 mg, 0,142 mMol) wurden nach der Methode der Beispiele 16 und 69, ausgenommen die Verwendung von 99:1 CHCI3:CH3OH als Elutionsmittel bei der Chromatographie, gekuppelt, wodurch das vorliegende Titelprodukt erhalten wurde, 113 mg roh, 80 mg chromatographiert; 1H-NMR (CDCI3) enthält delta 1,6 (s, 9 H, C(CH3I3).
methylpropyOhexanoylH-N-epsilon-KbenzyloxycarbonylHlysin-methylester
Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (80 mg) wurde in 3 ml 4:1 Essigsäure:H2O gelöst, während 24 Stunden gehalten, unter Zusatz von Toluol vom Lösungsmittel befreit, mit 3 ml 1:1 Äther: Hexan verrieben und filtriert, wodurch das Titelprodukt als weißes Pulver erhalten wurde, 40 mg; 1H-NMR (CDCI3) zeigt keine C(CH3)3-Peaks und enthält delta 3,8 (s, 3 H, OCH3).
methylpropyl)hexanoyl]]lysin-methylester
Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (40mg) in 1 ml Methanol und 1 ml Essigsäure wurden während 1,5 Stunden über 40 mg 10%igem Pd/C hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration abgetrennt und das Filtrat zu einem Öl eingeengt und zweimal unter Zusatz von Toluol eingedampft, wodurch ein weißes Pulver erhalten wurde, das mit Äther verrieben und filtriert das vorliegende Titelprodukt lieferte, 18mg; 1H-NMR (CD3OD) enthält delta 3,8 ppm (s,3H). Dieses Produkt wird nach der Methode des Beispiels 30 in das entsprechende Lysinamid-Derivat umgewandelt.
Beispiel 79 S-4-Methyl-2-(t-butoxycarbonylamino)pentanal
N-(t-Butoxycarbonyl)leucin-methylester (28,0g 0,114 Mol) wurde nach der Methode des Beispiels 1 in das vorliegende Titelprodukt übergeführt, 21,7g (88%), in Form eines schwach gelben Öls; DC RfO,36 (2:3 Äthylacetat:Hexan); 1H-NMR (CDCI3) delta (90MHz) 0,97 (d, J = 6,6H), 1,1-1,8 (m, 3H), 1,4 (s, 9H), 3,3-5,0 (m, 2H), 9,53 (s, 1 H).
Beispiel 80 Äthyl^RS-BS^-methyl-S-lt-butoxycarbonyl-aminoJ^-hydroxy^-octinoat
Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (10,4g, 0,048 mMol) wurde nach der Methode des Beispiels 2, ausgenommen die Anwendung von Gradientelution mit 3:17 bis 1:4Äthylacetat:Hexan bei der Chromatographie, in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, 5,45g; DC Rf 0,40 (3:7 Äthylacetat:Hexan); IR (CHCI3) 3438,3340,2233,1711 cm"1; 1H-NMR (CDCI3) delta (300 MHz) 0,97 (t, J = 7,6 H), 1,34 (t, J = 6,3 H), 1,48 (s, 9 H), 1,48 (m, 2 H), 1,70 (m, 1 H), 3,3-3,4 (m, 1 H), 3,81-3,96 (m, 1 H), 4,28 (q, J = 7, 2H), 4,45-4,58 (m, 1 H), 4,68-4,78 (m, 1 H)
Anal. CaIc. für C18H27NO5:
C,61,32;H,8,68;N,4,47 Gef. C, 61,38; H, 8,58; N,4,42
Beispiel 81 ,
4S,5S-7-Methyl-5-(t-butoxycarbonylamino)-gamma-octanolacton
Das Produkt des vorhergehenden Beispiels wurde nach der Methode des Beispiels 3, ausgenommen die Anwendung von Gradientelution mit 2:3 bis 1:0Äthylacetat:Hexan bei der Chromatographie, in das gewünschte weniger polare (4S,5S)-Lacton-Produkt umgewandelt und durch Verreiben mit Hexan kristallisiert, 3,10g (78%); Schmp. 76-77°C; IR (CHCI3) 3439,1775, 1711 Cm^1J1H-NMR (CDCI3) delta (300MHz) 0,92 (d, J = 6, 6H), 1,44 (s, 9H), 1,28-1,81 (m, 3H), 2,06-2,32 (m, 2H), 2,48-2,58 (m, 2H), 3,79-3,92 (breites s, 1 H), 4,42-4,58 (m, 2H)
Anal. CaIc. für C14H25NO4:
C, 61,97; H, 9,29; N, 5,16 Gef. C,62,15;H,9,26;N,5,12
Das mehr polare (4R,5S)-Lacton wurde auch bei der Chromatographie in wesentlich niedrigerer Ausbeute isoliert und durch Verreiben in Hexan kristallisiert, 0,68g; Schmp. 113,5-1160C.
Beispiel 82 2R,4S,5S-7-Methyl-5-(t-butoxycarbonylamino)-2-(2-methyl-2-propenyl)-gamma-octanolacton
Methode A
Das Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (das weniger polare 4S,5S-Epimer; 0,51 g, 0,0019 Mol) wurde nach der Methode des Beispiels 4 in das vorliegende Titelprodukt (zum größeren Teil), zusammen mit dessen mehr polaren 2S,4S,5S-Epimer, umgewandelt. Die Rohprodukte (0,60g) wurden an einer 4,5 χ 20 cm Säule von Kieselgel unter Elution mit je 111:9,3:17,1:5,1:4, 3:7 und 1:1 ÄthenHexan und Auffangen von 23ml Fraktionen chromatographiert. Die Fraktionen 51-85 lieferten das gereinigte Titelprodukt, 0,21 g; Schmp. 128-132°C.
[alpha]g° -23,7°C (c = 0,529, CH3OH)
Das mehr polare 2S,4S,5S-Epimere wurde aus den Fraktionen 89-120 isoliert, 105mg; 1H-NMR (CDCI3) enthält delta 4,8 (2s, 2H, Vinyl-Protonen) und 1,75(s, 3 H, Vinylmethyl); ein Teil dieses Epimers wurde durch langsames Eindampfen ausCH2CI2:Hexan kristallisiert, was nadeiförmige Kristalle vom Schmp. 99-1010C lieferte. V_~_
Methode B
Zu einer Suspension von Lithium-hexamethyldisilazid bei -780C, hergestellt durch tropfenweisen Zusatz von 5,1 ml (8,11 mMol) einer 1,6M Lösung von n-Butyllithium in Hexan zu 1,79ml (1,39g, 8,49mMol) Hexamethyldisilazan in 3,5ml THF bei 00C, wurde tropfenweise eine Lösung von 1,00g (3,69 mMol) 4S,5S-Lacton des vorhergehenden Beispiels in 3 ml THF zugesetzt. Am Ende des Zusatzes wurde die Lösung klar und wurde weitere 15 Minuten bei -780C rühren gelassen. Eine Lösung von 0,548g (4,06mMol) frisch destilliertes Methallylbromid in 2ml THF wurde dann im Verlauf von 5 Minuten tropfenweise zugesetzt. Die Mischung konnte sich während 2 Stunden langsam auf-4O0C erwärmen, bevor die Reaktion mit 2ml gesättigter NH4CI unterbrochen wurde.
Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung zwischen 30 ml Äther und 30 ml 10%iger Zitronensäure verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 10%iger Zitronensäure (3 x 30 ml) und gesättigter NaHCO3 gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu 1,11 g einer rohen Mischung von cis(2S) und trans(2R) eingedampft. Diese Lactone wurden an 88g Kieselgel mit Äther-Hexan (1:9 bis 3:7) als Elutionsmittel getrennt. Die Fraktionen, die das weniger polare trans(2S)-Lacton [DC RfO,55(1:1 ÄtherHexan)] enthielten, wurden vereinigt und zu 0,613g (51%) eines weißen Feststoffs eingedampft, Schmp. 132-1350C. Geringe Verunreinigungen (wie das DC zeigte) wurden durch Verreiben in Hexan entfernt, wodurch 0,562 g (47%) des analytisch reinen Titel-2R,4S,5S-Lactons erhalten wurde, Schmp. 133-135°C. Für die Röntgenanalyse geeignete Kristalle wurden durch langsames Eindampfen aus Hexan-Methyienchlorid erhalten. 1H-NMR (CDCI3) delta (250MHz) 0,90 (J, J = 6,3H), 0,92 (d, J = 6,3H), 1,42 (s, 9H), 1,70 (s, 3H), 1,92-2,15 (m, 2H), 2,26-2,39 (m, 1 H), 2,57 (dd, J = 15 und 3,1 H), 2,72-2,88 (m,1 H), 3,77-3,90 (m,1 H), 4,34 (d, J = 9,1 H), 4,33-4,51 (m, 1 H),4,70(s,1 H), 4,81 (s,1 H); 13C-NMR (75MHz) delta 21,8, 23,0,24,7,28,3,30,0,37,9,39,5,41,8, 51,7,79,8,80,7,112,8,141,9,156,0,179,3; IR (CHCI3) 3439,1768,1712,1 654crrT1; [alpha]D-25,00C (C = 0,5, CH3OH). Anal. CaIc. für C18H31NO4: C, 66,43; H, 9,60; N, 4,30. Gef. C, 66,47; H, 9,59; N, 4,27. Einkristall-Röntgenanalysen bestätigten die Richtigkeit der Struktur und die stereochemische Zuordnung für diese Verbindungen. Die Fraktionen, die das mehr polare cis(2S)-Lacton (DC Rf 0,44 1:11 Äther:Hexan) enthielten, wurden vereinigt und zu 39mg (3%) eines weißen Feststoffs eingedampft, Schmp. 96-98°C; 1H-NMR (CDCI3) delta (250MHz) 0,92 (d, J = 6, 6H), 1,43 (s, 9H), 1,72 (s, 3H), 2,02-2,14 (m, 1 H), 2,23-2,36 (m, 1 H), 2,60-2,87 (m, 2H), 3,74-3,89 (m, 1 H), 4,35-4,47 (m, 2H), 4,69 (s, 1 H), 4,78 (s, 1 H); 13C-NMR (75 MHz) delta 21,9,22,0,23,0,24,8,28,3,30,7,38,8,38,9,42,3,50,1,79,6,80,4,112,6,142,0,155,9,178,7; IR(CHCI3) 3443, 1774,1714,1 656cm"1; [alpha]D-0,6°C (C = 0,5,CH3OH). Anal. CaIc.fürC18H31NO4: C,66.43; H,9,60; N,4,30; Gef. C, 66,94; H,9,45; N, 4,27.
Beispiel 83 2R,4S,5S-7-Methyl-5-(t-butoxycarbonylamino)-2-{2-methylpropyl)-gamma-octanolacton Eine Lösung von 438mg (1,35mMol) desTitellactons des vorhergehenden Beispiels in 10ml Äthylacetat, enthaltend 44mg 10%iges Pd/C, wurde 2 Stunden auf einer Parr Shaker-Apparatur bei 50 psi hydriert. Nach dem Abfiltfieren des Katalysators und Abdampfen des Lösungsmittels wurden 437 mg (99%) des vorliegenden Titelprodukts in Form eines weißen Feststoffs erhalten, Schmp. 130-131 °C. 1H-NMR (CDCI3) delta (300MHz) 0,84-0,97 (m, 12H), 1,41 (s, 9H), 1,86-1,96 (m, 1 H), 2,30-2,42 (m, 1 H), 2,56-2,68 (m, 1 H), 3,76-3,89 (m, 1 H), 4,35 (d, J = 8,1 H), 4,45 (breites t, 1 H); 13C-NMR (75MHz) delta 21,3,21,8, 22,9, 23,0,24,8, 26,1,28,3,31,0, 37,7,40,5,41,9, 51,7, 79,8,80,5,156,0,180,3; IR (CHCI3) 3439,1769,1713cm'1; [alpha]D-32,1°C (C = 1,0, CH3OH). Anal. CaIc. für C18H33NO4: C, 66,02; H, 10,16; N, 4,28. Gef. C, 66,07; H, 10,03; N, 4,05.
Nach den verschiedenen Verfahren der vorhergehenden Beispiele wird das vorliegende Produkt in analoge Renin-hemmende Produkte, worin R1 2-Methylpropyl anstelle von Cyclohexylmethyl ist, umgewandelt.
methylpropyl)hexanoylamino]propionat
Das Produkt des Beispiels 8 (0,30g, 0,64mMol) und Benzylbeta-alanin-hydrochlorid (0,15g, 0,7OmMoI) wurden bei 00C in 5ml CH2CI2 vereinigt. N-Methylmorpholin (0,154 ml, 1,41 mMol) wurden unter Rühren zugesetzt, gefolgt von . Diäthylcyanophosphonat (0,109ml, 0,7OmMoI). Nach Rühren bei O0C während 16 Stunden und bei Raumtemperatur während 1 Stunde wurde die Mischung zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Äthylacetat (20 ml) aufgenommen, mit 2 x 20 ml gesättigter NaHCO3,1 χ 20ml H2O und 1 χ 20ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu 0,394g Rohprodukt eingeengt, das an 45g Kieselgel unter Elution mit 99:1 CHCI3 --CH3OH das vorliegende gereinigte Titelprodukt lieferte, 0,30g; DC RfO,8 (19:1 CHCI3:CH3OH).
Beispiel 85 Benzyl-3-[2R,4S,5S-6-cyclohexyl-5-(t-butoxycarbonylamino)-4-hydroxy-2-(2-methylpropyl)-hexanoylamino]propionat Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (300 mg) wurde 16 Stunden mit 10ml 4:1 Essigsäure:H2O gerührt und im Hochvakuum und unter Zusatz von Toluol vom Lösungsmittel befreit, wodurch das Titelprodukt erhalten wurde, 273 mg.
Beispiel 86 Benzyl-3-[2R,4S,5S-6-cyclohexyl-5-amino-4-hydroxy-2-(2-methylpropyl)hexanoylamino]propionathydrochlorid Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (273 mg) wurde in 3 ml Äther gelöst und bei 00C mit 3 ml 3,7 N HCI in Dioxan behandelt. Nach 4 Stunden bei O0C wurde die Reaktionsmischung vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mit Äther-Hexan verrieben, wodurch das Titelprodukt in Form eines weißen Feststoffs erhalten wurde, 248mg.
butoxycarbonyl)histidyl]amino-4-hydroxy-2-(2-methyipropyl)hexanoylamino]propionat Mit Ausnahme der Verwendung von 39:1 CHCI3:CH3OH als Elutionsmittel bei der Chromatographie wurde die Methode des Beispiels 84 verwendet, um das Produkt des vorhergehenden Beispiels (248mg, 0,589mMol) und das Produkt der Herstellung 1 (357 mg, 0,707 mMol) in Gegenwart von N-Methylmorpholin (0,155ml, 1,413 mMol) und Diäthylcyanophosphonat (0,11 ml, 0,707 mMol) zu kuppeln, wodurch das gereinigte Titelprodukt erhalten wurde, 0,225g; DC 0,5 (9:1 CHCI3:CH3OH).
methylpropyl)hexanoylamino]propionat
Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (342 mg) wurde nach der Methode des Beispiels 85 in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, 305mg; DC RfO,2 (9:1 CHCI3:CH3OH).
3-[2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-[N-(t-butoxycarbonyl)-phenYlalanylhistidyl]amino-4-hydroxy-2-(2-methylpropyl)hexanoylaminopropionsäure
Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (0,305g) wurde unter Verwendung von 10 ml reinem Methanol als Lösungsmittel gemäß dem Beispiel 13 hydriert. Nach Entfernung des Katalysators wurde das Filtratvom Lösungsmittel befreit, wodurch das vorliegende Titelprodukt erhalten wurde, 0,234g; 1H-NMR (CDCI3) enthält delta 1,5ppm (s, 9H).
Beispiel 90 ·
2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-(t-butoxycarbonylamino)-4-hydroxy-2-(2-methyl-2-propenyl)-N-methylhexanamid Das trans(2R)-Titelprodukt des Beispiels 4 (0,20 g, 0,55 mMol) wurde in 10 ml CH3OH gelöst, auf 0°C abgekühlt und die Lösung mit CH3NH2 gesättigt. Nach dem Stehen bei O0C während 60 Stunden wurde die Mischung vom Lösungsmittel befreit und der feste Rückstand mit Hexan verrieben, wodurch das Titelprodukt erhalten wurde, 0,220 g.
Beispiel 91 2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-amino-4-hydroxy-2-(2-methyl-2-propenyl)-N-methylhexanamid Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (0,220g) wurde während 0,5 Stunden bei —11°C mit2mlTrifluoressigsäure gerührt. Die Reaktionsmischung wurde vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in 5ml Äthylacetat aufgenommen, mit 5ml gesättigter NaHCO3 und 5ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und vom Lösungsmittel befreit, wodurch das Titelprodukt erhalten wurde, 0,169g.
2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-[N-alpha-{N-(t-butoxy-carbonylphenylalanyl)-N(imidazol)-(t-butoxycarbonyl)-histidyl]amino-4-hydroxy-2-(2-methyl-2-propenyl)-N-methylhexanamid
Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (169 mg, 0,57 mMol) und das Produkt der Herstellung 1 (288 mg, 0,57 mMol) wurden bei O0C in 15ml CH2CI2 mit 1-Hydroxybenzotriazol (77mg, 0,57 mMol) und Dicyclohexylcarbodiimid (118mg, 0,57 mMol) vereinigt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur während 18 Stunden wurde der Dicyclohexylhamstoff durch Filtration entfernt, das Filtratvom Lösungsmittel befreit und der erhaltene Rückstand in 10 ml Äthylacetat aufgenommen, mit 1 χ 5 ml gesättigter NaHCO3,1 x 5ml 5%iger HCI und 1 χ 5ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), vom Lösungsmittel befreit und an 35g Kieselgel unter Verwendung von 40:1 CHCI3:CH3OH alsElutionsmittel chromatographiert, wodurch das gereinigte Titelprodukt erhalten wurde, 0,129g.
2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-[N-(t-butoxycarbonyl)-phenylalanylhistidyl]amino-4-hydroxy-2-(2-methyl-2-propenyl)-N-methylhexanamid
Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (0,129g) wurde nach der Methode des Beispiels 85, mit Verreibung des Produkts mit Äther am Schluß, in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, 75 mg; 1H-NMR (CDCI3) enthält delta 1,5ppm (s, 9H).
propylhexanoylamino]butyrat
Die Methode des Beispiels 84 wurde, ohne Chromatographie, verwendet, um das Produkt des Beispiels 8 (300 mg, 0,64 mMol) mit Äthyl-4-aminobutyrat-hydrochlorid (118mg, 0,7OmMoI) zu kuppeln, wodurch das Titelprodukt erhalten wurde,385mg.
Beispiel 95 Äthyl-4-[2R,4S,5S-6-cyclohexyl-5-(t-butoxycarbonyl-amino)-4-hydroxy-2-(2-methylpropyl)hexanoyl-amino]butyrat Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (0,385g) wurde gemäß Beispiel 85 mit 4:1 Essigsäure:H2O behandelt, wodurch rohes, Lacton-enthaltendes Produkt (330mg) durch Gefriertrocknung isoliert wurde. Das Titelprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel isoliert, wobei das Lacton mit 1:1 Äther:Hexan und dasTitelprodukt mit 19:1 CHCI3:CH3OHeluiert wurden, 161 mg; DC RfO,6 (9:1 CHCI3:CH3OH).
Beispiel 96 Äthyl-4-[2R,4S,5S-6-cyclohexyl-5-amino-4-hydroxy-2-(2-methylpropyl)hexanoylamino]butyrat-hydrochlorid Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (0,161 g) wurde in 5ml Äther gelöst und auf 00C abgekühlt. 7,4N HCI in Dioxan (3ml) wurde zugesetzt und die Mischung während 3,5 Stunden bei 00C gerührt, dann vom Lösungsmittel berfreit und im Hochvakuum getrocknet, wodurch dasTitelprodukt erhalten wurde, 0,141g; DCRfO,1 (9:1 CHCI3:CH3OH).
4-hydroxy-2-(2-methylpropyl)hexanoylamino]butyrat j
Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (140 mg, 0,323 mMol) und das Produkt der Herstellung 1 (179 mg, 0,355 mMol) wurde |
nach der Methode des Beispiels 87 gekuppelt, isoliert und gereinigt, wodurch dasTitelprodukt erhalten wurde, 136mg. Dieses j
Produkt wurde nach der Methode des Beispiels 88 in Äthyl-4(2R,4S,5S-6-cyclohexyl-5-[N-(t-butoxycarbonyl)phenylalanyl- j
histidyl]amino-4-hydroxy-2-(2-methylpropyl)hexanoylamino]butyrat umgewandelt. j
Beispiel 98 2R,4S,5S-6-Cyc!ohexyl-5-(t-butoxycarbonylamino)-2-(p-chlorben2yl)-gamma-hexanolacton Das weniger polare 4S,5S-Produkt des Beispiels 3 (2,5g, 0,008 Mol) und 4-Chlorbenzylbromid (1,81 g 0,008 Mol) wurde nach der Methode des Beispiels 39 in das vorliegende chromatographierte Titelprodukt in Form eines farblosen gummiartigen Produkts umgewandelt, 1,91 g; DC RF0,6 (3:1 Hexan:Äthylacetat) 0,7 (2:1 Hexan:Äthylacetat mit 1 % Essigsäure).
Beispiel 99 2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-(t-butoxycarbonylamino)-2-(p-methylbenzyl)-gamma-hexanolacton Die Methode des Beispiels 39 unter Verwendung von 5:1 Hexan:Äthylacetat als Elutionsmittel bei der Chromatographie wurde verwendet, um das 4S,5S-Produkt des Beispiels 3 (1,5g, 0,0048 Mol) und alpha-Brom-p-xylol (0,98g, 0,0053 Mol) in das vorliegende Titelprodukt in Form eines weißen gummiartigen Produkts umzuwandeln, 0,985g; DC Rf 0,55 (2:1 Hexan :Äthylacetat), 0,75 (1:1 Hexan:Äthylacetat).
Beispiel 100 2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-(t-butoxycarbonylamino)-2-(p-methoxybenzyl)-gamma-Hexanolacton Das4S,5S-Produkt des Beispiels 3 (3,79g, 0,0118 Mol) und p-Methoxybenzylbromid (2,61 g, 0,130 Mol) wurden nach der Methode des Beispiels 99 in das chromatographierte Titelprodukt in Form eines weißen gummiartigen Produkts umgewandelt, 1,06g; DCRfO,4(3:1 Hexan:Äthylacetat).
Beispiel 101 2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-(t-butoxycarbonylamino)-2-(3,4-dichlorbenzyl)-gamma-hexanolacton Das4S,5S-Produkt des Beispiels 3 (2,0g, 0,0064 Mol) und 3,5-Dichlorbenzylbromid (1,68g, 0,007 Mol) wurden nach der Methode des Beispiels 39 unter Verwendung von 3:1 Hexan:Äthylacetat als Elutionsmittel bei der Chromatographie in das Titelprodukt in Form eines klaren gummiartigen Produkts umgewandelt, 1,36g; DC Rf 0,22 (3:1 Hexan:Äthylacetat), 0,9 (1:2 Hexan:Äthylacetat mit 1% Essigsäure).
Beispiel 102 2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-(t-butoxycarbonyl-amino)-2-(o-chlorbenzyl)-gamma-hexanolacton Das4S,5S-Produktdes Beispiels 3 (2,0g, 0,0064 Mol) und o-Chlorbenzylchlorid (1,44g, 0,007 Mol) wurden nach der Methode des Beispiels 39 unter Verwendung von 6:1 Hexan:Äthylacetat als Elutionsmittel bei der Chromatographie in das Titelprodukt in Form eines klaren gummiartigen Produkts umgewandelt, 1,51 g; DCRfO,75(3:1 Hexan:Äthylacetat), 0,65 (2:1 Hexan :Äthylacetat mit 1 % Essigsäure).
Beispiel 103 2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-(t-butoxycarbonylamino)-2-(m-chlorbenzyl)-gamma-hexanolacton Das4S,5S-Produkt des Beispiels 3 (2,0g, 0,0064 Mol) und m-Chlorbenzylchlorid (0,92ml, 1,44g, 0,007 Mol) wurden nach der Methode des vorhergehenden Beispiels in das chromatographierte Titelprodukt in Form eines farblosen gummiartigen Produkts übergeführt, 2,11g; DC Rf0,4 (3:1 Hexan:Äthylacetat), 0,75 (2:1 Hexan:Äthylacetat mit 1% Essigsäure).
Beispiel 104 2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-{t-butoxycarbonylamino)-4-hydroxy-2-(p-chlorbenzyl)-N-methylhexanamid Das Verfahren des Beispiels 90 unter Anwendung einer Reaktionszeit von 2 Stunden bei Raumtemperatur und ohne Hexan-Verreibüng wurde benützt, um das Produkt des Beispiels 98 (1,0g) in das vorliegende Titelprodukt in Form eines weißen Feststoffs umzuwandeln, 1,07g, DC Rf 0,75 (2:1 Hexan:Äthylacetat mit 1% Essigsäure), 0,6 (18:2:1 CH2Cl2:C2H5OH:Essigsäure).
Beispiel 105 '
2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-(t-butoxycarbonyl)-4-hydroxy-2-(p-methylbenzyl)-N-methylhexanamid Das Produkt des Beispiels 99 (0,885g) wurde unter Anwendung der Methode des vorhergehenden Beispiels in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, wobei das Produkt an Kieselgel unter Verwendung von 1:1 Hexan :Äthylacetat als Elutionsmittel Chromatographien wurde, 0,518g; DC Rf 0,1 (1:1 Äthylacetat:Hexan), 0,55 (18:2:1 CHCI3:C2H5OH:Essigsäure).
Beispiel 106 2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-(t-butoxycarbonylamino)-4-hydroxy-2-(p-methoxybenzyl)-N-methylhexanamid Das Produkt des Beispiels 100 (1,06g) wurde nach der Methode des Beispiels 4 in das vorliegende Titelprodukt in Form eines annähernd weißen Feststoffs umgewandelt, 1,07g; DC Rf 0,2 (2:1 Äthylacetat:Hexan mit 1% Essigsäure), 0,8 (9:1 CH2CI2IC2H5OH mit 1 % konzentriertem NH4OH).
Beispiel 107 2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-(t-butoxycarbonylamino)-4-hydroxy-2-(3,4-dichlorbenzyl)-N-methylhexanarnid Das Produkt des Beispiels 101 (1,36g) wurde nach der Methode des Beispiels 104 in das vorliegende Titelprodukt in Form eines weißen gummiartigen Produkts umgewandelt, 1,39g; DC RfO,25 (1:1 Hexan:Äthylacetat mit 1% Essigsäure), 0,55 (9:1 CH2CI2:C2H5OH mit 1 % konzentriertem NH4OH).
Beispiel 108 2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-(t-butoxycarbonylamino)-4-hydroxy-2-(o-chlorbenzyl)-N-methylhexanamid Die Methode des Beispiels 104, ausgenommen eine Reaktionszeit von 16 Stunden bei Raumtemperatur, wurde angewendet, um das Produkt des Beispiels 102 (1,51 g) in das vorliegende Titelprodukt in Form eines weißen gummiartigen Produkts umzuwandeln, 1,56g; DC Rf 0,09 (2:1 Hexan: mit 1 % Essigsäure).
Beispiel 109 2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-{t-butoxycarbonylamino)-4-hydroxy-2-(m-chlorbenzyl)-N-methylhexanamid Das Produkt des Beispiels 103 (2,11 g) wurde nach der Methode des Beispiels 104 in das vorliegende Titelprodukt in Form eines weißen gummiartigen Produkts übergeführt, 1,68g; DC RfO,25 (2:1 Hexan:Äthylacetat mit 1 % Essigsäure), 0,5 (9:1 CH2CI2^2H5OH mit 1 % Essigsäure).
Beispiel 110 2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-amino-4-hydroxy-2-(p-chlorben2yl)-N-methylhexanamid-hydrochlorid Das Produkt des Beispiels 104 (1,07g) wurde während 10 Minuten unter N2 in 10 ml 3,78 N HCI in Dioxan gerührt und dann vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde dreimal mit 10 ml Äther verein igt und erneut abgedampft, wodurch das Titel produkt als Feststoff erhalten wurde, 1,11g; DC RfO,18 (18:2:1 CH2CI2:C2H5OH:Essigsäure).
Beispiel 111 2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-amino-4-hydroxy-2-{p-methylbenzyl)-N-methylhexanamid-hydrochlorid Das Produkt des Beispiels 105 (0,454g) wurde nach der Methode des vorhergehenden Beispiels in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt,0,4g; DCRfO,1 (18:2:1 CHCI3:C2HsOH:Essigsäure).
Beispiel 112 2R,4S,5S-6-Cyclohexyi-5-amino-4-hydroxy-2-(p-methoxybenzyl)-N-methylhexanamid-hydrochlorid Das Produkt des Beispiels 106 (1,07g) wurde nach der Methode des Beispiels 110 in quantitativer Ausbeutein das vorliegende Titelprodukt umgewandelt (Gewichtsausbeute 1,14g, 0,22 g größer als die Theorie) DC Rf 0,2 (9:1 CH2CI2:C2H5OH mit 1 % konzentriertem NH4OH).
Beispiel 113 2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-amino-4-hydroxy-2-(3,4-dichlorbenzyl)-N-methylhexanamid-hydrochlorid Das Produkt des Beispiels 107 (1,38g) wurde nach der Methode des Beispiels 110 in quantitativer Ausbeutein das vorliegende Titelprodukt übergeführt (Gewicht 1,52g, 0,30g größer als die Theorie); DC Rf 0,25 (CH2Clj:C2H6OH 9:1 mit 1 % konzentriertem NH4OH).
Beispiel 114 2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-amino-4-hydroxy-2-(o-chlorbenzyl)-N-methylhexanamid-hydrochlorid Das Produkt des Beispiels 108 (1,56g) wurde nach der Methode des Beispiels 110 in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, 1,4g; DC RfO,1 (9:1 CH2CI2:C2H5OH mit 1 % Essigsäure).
Beispiel 115 2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-amino-4-hydroxy-2-(m-chiorbenzyl)-N-methylhexanamid-hydrochlorid Das Produkt des Beispiels 109 (1,67g) wurde nach der Methode des Beispiels 110 in quantitativer Ausbeute in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt (0,23g größer als die Theorie); DC 0,1 (9:1 CH2CI2:C2H6OH mit 1% Essigsäure).
2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-[N-(t-butoxycarbonyl)-phenylalanyl-N(imidazol)-(t-butoxycarbonyl)-histidyl]amino-4-hydroxy-2-(pchlorbenzyl)-N-methylhexanamid
Das Produkt des Beispiels 110 (1,11g, 0,0023 Mol) wurde unter Stickstoff mit 8 ml CH2CI2 gerührt. Der Reihe nach wurden Triäthylamin (0,42 ml, 0,0030 Mol), das Produkt der Herstellung 1 (1,20g, 0,0024 Mol), 1-Hydroxybenzotriazol (0,583g, 0,0038 Mol) und Dicyclohexylcarbodiimid (0,495g, 0,0024 Mol) zugesetzt und die Mischung während 24 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 25ml CH2CI2 verdünnt, mit 2 x 12ml 1 N NaOH und 1 χ 12ml gesättigter NaCI gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und zu einem Schaum eingeengt, 1,31g. Letzterer wurde an Kieselgel mit 19:1 CH2CI2:C2H5OH als Elutionsmittel Chromatographien, wodurch das gereinigte Titelprodukt erhalten wurde, 0,70g; DC Rf 0,65 (18:2:1 CH2CI2:C2H5OH:Essigsäure).
2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-[N-(t-butoxycarbonyl)-phenylalanyl-N(imidazol)-(t-butoxycarbonyl)-histidyl]amino-4-hydroxy-2-(pmethylbenzyl)-N-methylhexanamid
Die Methode des vorhergehenden Beispiels mit Ausnahme, daß die Reagentien bei O0C vereinigt wurden, die Reaktionsmischung sich dann erwärmen konnte und 5:1 CH2CI2:C2H5OH als Elutionsmittel bei der Chromatographie angewendet wurde, wurde benützt, um das Produkt des Beispiels 111 (0,4g) in das vorliegende Titelprodukt überzuführen, 0,60g; DC Rf 0,9 (18:2:1
2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-[N-(t-butoxycarbonyl)-phenylalanyl-N(imidazol)-(t-butoxycarbonyl)-histidyl]amino-4-hydroxy-2-(pmethoxybenzyl)-N-methylhexanamid
Das Produkt des Beispiels 112 (0,92g, korrigiert wegen Reinheit) wurde nach der Methode des vorhergehenden Beispiels unter Verwendung von 20:1 CH2CI2:C2H6OH als Elutionsmittel bei der Chromatographie in das vorliegende Titelprodukt in Form eines weißen Feststoffs umgewandelt, 0,73g; DC Rf 0,7 (9:1 CH2CI2=C2H6OH), 0,85 (9:1 CH2CI2:CH3OH mit 1% konzentriertem NH4OH).
2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-[N-(t-butoxycarbonyl))-phenylalanyl-N(imidazol)-(t-butoxyoarbonyl)-histidyl]amino-4-hydroxy-2-(3,4-dichlorbenzyl)-N-methylhexanamid
Das Produkt des Beispiels 113 (1,22 g korrigiert wegen Reinheit) wurde nach der Methode des Beispiels 117 unter Verwendung von 24:1 CH2C^C2H5OH als Elutionsmittel bei der Chromatographie in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, 1,08g; DC RfO,75 (9:1 CHCI3:C2H5OH).
2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-[N-{t-butoxycarbonyI)-phenylalanyl-N(imidazol)-(t-butoxycarbonyl)histidyl]-amino-4-hydroxy-2-(ochlorbenzyl)-N-methylhexanamid
Das Produkt des Beispiels 114 (1,33g, korrigiert wegen Reinheit) wurde nach der Methode des Beispiels 119 in das chromatographierte Titelprodukt in Form eines weißen Feststoffs übergeführt, 1,02g; DC Rf 0,55 (9:1 CH2CI2:Äthylacetat mit 1% Essigsäure).
2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-[N-(t-butoxycarbonyl)-phenylalanyl-N(imidazol)-(t-butoxycarbonyl)-histidyl]amino-4-hydroxy-2-(mchlorbenzylJ-IM-methylhexanamid
Das Produkt des Beispiels 115 (1,45g, korrigiert wegen Reinheit) wurde nach der Methode des Beispiels 119 in das chromatographierte Titelprodukt in Form eines weißen gummiartigen Produkts übergeführt, 1,68g; DC Rf 0,62 (9:1 CH2CI2:C2H5OH mit 1 % Essigsäure).
Beispiel 122 2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-(t-butoxycarbonyl-phenylalanyl-histidyl)amino-4-hydroxy-2-(p-chlorbenzyl)-N-methylhexanamid Das Produkt des Beispiels 116 (0,25 g) wurde mit 2 ml Eisessig und 0,5 ml H2O vereinigt, unter N2 während 8 Stunden gerührt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit 3 x 0,5 ml Toluol verrieben und dann in 3 x 5ml Äther aufgeschlämmt, wobei jedesmal neuerlich eingedampft wurde, wodurch 83 mg Rohprodukt erhalten wurde. Letzteres wurde an 5g einer gebundenen-Phase-Octadecylsilan (Ci3) Umkehrphasen-Packung in einer 10mm i.d. Kurzwegkolonne mit 1:1 CH3OH: H2O als initiale mobile Phase gereinigt. Das Rohprodukt wurde in 2 ml 1:1 CH3OH :H20 gelöst, filtriert und auf die Kolonne gegeben. Die Kolonne wurde mit 4 Kolonnenvolumina 1:1 CH3OH:H20,2 Kolonnenvolumina 6:4 CH3OH:H20,2 Kolonnenvolumina 7:3 CH3OHiH2O und 2 Kolonnenvolumina 8:2 CH3OHiH2O zur Entfernung der mehr polaren Verunreinigungen eluiert. Das Titelprodukt wurde mit 2 Kolonnenvolumina 9:1 CH3OH:H2O eluiert und as weißer Feststoff gewonnen, 30 mg; 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) enthält delta (ppm) 1,28 (s,9H,t-Butyl) und 6,99 (d, J = 7Hz, 1 H, Imidazol-Wasserstoff). :*
Beispiel 123 2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-(t-butoxycarbonylphenyl-alanyl-histidyl)amino-4-hydroxy-2-(p-methylbenzyl)-N-methylhexanamid Das Produkt des Beispiels 117 (100 mg) wurde nach der Methode des vorhergehenden Beispiels mit Ausnahme, daß das Produkt etwas später in 2 Kolonnenvolumina 100%igem CH3OH eluiert wurde, in das gereinigte Titelprodukt in Form eines weißen Feststoffs übergeführt,41 mg; 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) delta (ppm) enthält 1,25 (s, 9H, t-Butyl), 6,83 (d, J = 12Hz, 1 H, Imidazol-Wasserstoff).
Beispiel 124 2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-(t-butoxycarbonyl-phenylalanyl-histidyl)amino-4-hydroxy-2-(p-methoxybenzyl)-N-methy!hexanamid Das Produkt des Beispiels 118 (0,362g) wurde nach der Methode des vorhergehenden Beispiels in das vorliegende gereinigte Titelprodukt in Form eines weißen Feststoffs übergeführt, 0,126g; DC Rf 0,55 (9:1 CH2CI2:CH3OH mit 1 % konzentriertem NH4OH; 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) delta (ppm) enthält 1,27 (s, 9H, t-Butyl),2,42 (d, J = 4Hz, 3H, NCH3) und 3,66 (s, 3H, OCH3).
Beispiel 125 2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-{t-butoxycarbonyl-phenylanalyl-histidyl)amino-4-hydroxy-2-(3,4-dichlorbenzyl)-N-methylhexanamid Das Produkt des Beispiels 119 (1,08g) wurde nach der Methode des Beispiels 122, ohne Chromatographie, in das vorliegende Titelprodukt in Form eines weißen Feststoffs übergeführt, 0,90g; 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) delta (ppm) enthält 1,29 (s, 9H, t-Butyl), 2,47 (d, J = 5Hz,3H, NCH3).
Beispiel 126 2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-(t-butoxycarbonyl-phenylalanyl-histidyl)amino-4-hydroxy-2-(o-chlorbenzyl)-N-methylhexanamid Das Produkt des Beispiels 120 (1,01g) wurde nach dem Verfahren des vorhergehenden Beispiels in das rohe Titelprodukt übergeführt (0,48g) und durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 9:1 CH2CI2:CH3OH als Elutionsmittel gereinigt, 0,22g; DC Rf 0,5 (9:1 CH2CI2:CH3OH mit 1 % konzentriertem NH4OH); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-df6) delta (ppm) enthält 1,27 (s, 9H/t-Butyl),2,45 (d, J = 4Hz, 3H, NCH3).
Beispiel 127 2R,4S,5S-6-Cyclohexyl-5-(t-butoxycarbonyl-phenylalanyl-histidyl)amino-4-hydroxy-2-(m-chlorbenzyl)-N-methylhexanamid Das Produkt des Beispiels 121 (0,94 g) wurde nachdem Verfahren des vorhergehenden Beispiels in das chromatographierte Titelprodukt in Form eines weißen Feststoffs übergeführt, 0,58g; DC Rf 0,15 (9:1 CH2CI2:C2H5OH mit 1 % Essigsäure); 1H-NMR (300MHz, DMSO-ds) delta (ppm) enthält 1,27 (s, 9H, t-Butyl), 2,45 (d, J = 5Hz, 3H, NCH3).
Herstellung 1 N-alpha-tN-t-Butoxycarbonylphenylalanyfl-Nfimidazoll-fbutoxycarbonylJhistidin Eine Aufschlämmung von 36,4g L-Histidin-methylester-dihydrochlorid in Dichlormethan (1000 ml) wurde auf 5°C gekühlt und mit 52ml Triäthylamin behandelt. Nach 10 Minuten wurden 40g t-Butoxycarbonyl-phenylalanin zugesetzt, gefolgt von 1-Hydroxybenzotriazol (30,6g) und, nach weiteren 5 Minuten, Dicyclohexylcarbodiimid (30,8g). Die Mischung wurde dann filtriert und mit Dichlormethan gewaschen. Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat wurde vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in 1000 ml Äthylacetat gelöst. Nachdem weitere 10 Minuten gerührt wurde, wurde die Mischung filtriert und das Filtrat mit 1 N NaOH (3 x 150 ml) und gesättigter Kochsalzlösugn gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt, wodurch 45,9g des Zwischenproduktes t-Butoxycarbonyl-phenylalanyl-histidin-methylester als farbloser Feststoff erhalten wurden. Ohne weitere Reinigung wurden 40 g dieses festen Zwischenprodukts in 600 ml Methanol gelöst und mit 200 ml Wasser versetzt. Die Mischung wurde auf 00C gekühlt und mit 40g wasserfreiem Kaliumcarbonat behandelt. Nach Rühren während 2,5 Stunden bei 15-200C und sodann während 1,5 Stunden bei 28°C wurde auf 1O0C gekühlt und mit 12 N HCI auf pH4,2 eingestellt. Die erhaltene Lösung wurde auf etwa 250 ml eingeengt und mit 70 ml Wasser versetzt, gefolgt von 660 ml Dioxan. Bei O0C wurde der pH auf 13,5 gebracht, und 29 ml Di-(t-butyl)dicarbonat wurden zugesetzt. Nach 30 Minuten (während welcher Zeit die Temperatur auf 20°C erhöht wurde) hat sich der pH auf 9,5 erniedrigt, und es wurden 10 ml Di-(t-butyl)dicarbonat zugesetzt. Nach einer weiteren Stunde war der pH 8,0 und die Reaktion war vollständig. Die Mischung wurde eingeengt, um das Dioxan zu entfernen und 300 ml Wasser wurden zugesetzt. Die Mischung wurde zweimal mit Äther gewaschen. Äthylacetat (500 ml) wurde zugesetzt und der pH mit konzentrierter HCI bei 100C auf 1,2 gebracht. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht zweimal mit Äthylacetat gewaschen. Die Äthylacetatschichten wurden vereinigt mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, was nach mehrmaligem Abdampfen zusammen mit Äther und Trocknen bei 25°C bis zur Gewichtskonstanz einen farblosen Schaum von 44g Gewicht lieferte. Hochdruckflüssigkeitschromatographie mit 60/40 MeCN/pH2,1 0,1 M Phosphat an Zorbax 25cm χ 4,6mm bei214nm, 1,5ml/min, Retentionszeit 3,23 Minuten (94% der Gesamtabsorption bis 10 Minuten); 1H-NMR (CDCI3) ppm: 1,40 (s, 9H, C(CH3)3), 1,60 (s, 9H, C(CH3J3), 3,0-3,4(m,4H, CH2), 4,40 (m, 1 H), 4,71 (m, 1 H), 5,32 (m, 1 H), 6,89 (br, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,1-7,4 (m, 7H).
Herstellung 2 1,5-Di(benzyloxycarbonylamino)pentan
Unter N2 wurde 1,5-Diaminopentan (2,86ml, 2,5g, 0,0245MoI) in 50ml CH2CI2 gelsöt und auf 00C gekühlt. Unter Rühren wurde tropfenweise unter Aufrechterhaltung der Temperatur in der Nähe von O0C Benzyloxycarbonylchlorid (3,67 ml, 4,17 g, 0,0245 Mol) zugesetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, mit 2 χ 50 ml 5%iger HCI, 1 x 50 ml gesättigter NaHCO3 und 1 χ 50ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und vom Lösungsmittel befreit, wodurch das Titelprodukt als weißer Feststoff erhalten wurde, 4g; 1H-NMR (CDCI3) enthält delta 5,2 ppm (s, 4 H, zwei Benzyl-CH2-Gruppen)iDie Ausbeute wird durch die Verwendung von zwei Moläquivalenten Säurechlorid stark erhöht.
Herstellung 3 B-IBenzyloxycarbonylaminolpentylamin-hydrobromid
Unter Stickstoff wurde das Produkt der vorhergehenden Herstellung (4,0g, 0,0108 Mol) in CH2CI2 (11 ml) und Äther (5,4ml) aufgeschlämmt. 30%iges HBr in Essigsäure (2,7 ml) wurde unter Rühren zugesetzt. Innerhalb 2 Minuten begannen sich aus der erhaltenen Lösung Feststoffe auszuscheiden. Nach 20 Minuten wurden 5 ml Äther zugesetzt, und das Titelprodukt wurde durch Filtration und Waschen mit Äther gewonnen, 2,7g. 1H-NMR (CD3OD) enthält delta 5,2 ppm (s, 2 H, Benzyl-CH2).
Herstellung 4 N-alpha-Methylhistidin-methylester-dihydrochlorid
N-alpha-Methylhistidin (Reinhold et al., J. Med. Chem. 11, S. 258,1968,4,0g 0,0195 Mol) wurde bei 00C in 40 ml Methanol aufgeschlämmt, trockene HCI während 8 Minuten eingeleitet (nach 3 Minuten trat Lösung ein), während 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt und mit Äther zusammen vom Lösungsmittel befreit, wodurch das Titelprodukt als weißes Pulver erhalten wurde, 4,94g.;
Herstellung 5 N-alpha-Methyl-N-alpha-EN-ft-butoxycarbonylJ-phenylalanyllhistidin-methylester Das Produkt der vorhergehenden Herstellung (1,6g, 0,0087 Mol), N-(t-Butoxycarbonyl)phenylalanin (2,55g, 0,096 Mol), 1-Hydroxybenzotriazol (2,44 g, 0,016 Mol) und Dicyclohexylcarbodiimid (1,98g, 0,0096 Mol) wurden bei 00C während 4 Stunden in 10 ml CH2CI2 vereinigt. Die Reaktionsmischung wurde mit 10 ml frischem CH2CI2 verdünnt und filtriert, um ein erstes festes Produkt zu erhalten. Das Filtrat wurde vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand in 15 ml Äthylacetat aufgenommen und abermals zur Gewinnung eines zweiten festen Produkts filtriert. Das zweite Filtrat wurde mit 2 χ 7,5 ml 1 N NaOH und 1 χ 7,5 ml H2O gewaschen, worauf nach Kühlen auf O0C ein drittes festes Produkt durch Filtration abgetrennt wurde. Das dritte Filtrat wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Äthylacetat verrieben, was ein viertes festes Produkt lieferte, die ersten und zweiten Feststoffe (DCU) wurden verworfen. Die dritten und vierten Feststoffe, enthaltend sehr wenig DCU, wurden vereinigt, wobei 2,47g Titelprodukt erhalten wurden.
Herstellung 6 N-alpha-Methyl-N-alpha-IN-t-butoxy-carbonyOphenylalanyllhistidin
Das Produkt der vorhergehenden Herstellung (2,32 g, 0,054 Mol) in 70 ml Aceton und 20 ml H2O wurde während 3,5 Stunden mit 1,1 N NaOH (5,4 ml, 1,1 Äquivalente) hydrolysiert. Das Aceton wurde abgedampft und der wäßrige Rückstand mit verdünnter HCI auf pH 5,8 eingestellt. Die erhaltene Lösung des Titelprodukts wurde ohne Isolierung in der nächsten Stufe verwendet.
Herstellung 7 N-alpha-Methyl-N-alpha-tN-t-butoxycarbonyO-phenylalanyl-NlimidazoO-lt-butoxycarbonyllhistidin Die gesamte Lösung des Produkts von der vorhergehenden Herstellung wurde mit H2O auf 30 ml verdünnt und mit 30 ml Dioxan weiter Verdünnt und auf 00C gekühlt. Der pH wurde mit verdünnter NaOH auf 11,0 eingestellt, und Di(t-butoxy-carbonyl)anhydrid [(t-Boc)2O; 1,61 ml, 0,007 Mol, ca. 1,3 Äquivalente) wurde zugesetzt und die Temperatur während einer Stunde bei 00C gehalten und dabei ein pH von 8,5-11,0 durch Zusatz von verdünnter NaOH aufrechterhalten. Das Bad wurde entfernt, zusätzliche 0,5 ml Anhydrid zugesetzt und der pH rasch bei 10,5 stabilisiert. Das Dioxan wurde abgedampft und der wäßrige Rückstand mit 2 χ 30 ml Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 1 χ 30 ml H2O rückgewaschen und die Waschflüssigkeit mit der ursprünglichen wäßrigen Schicht vereinigt, mit 50ml frischem Äthylacetat bedeckt und der pH mit verdünnter HCI auf 1,4 eingestellt. Die saure Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit einer weiteren 30 ml Äthylacetat-Waschflüssigkeit der sauren wäßrigen Schichten vereinigt, mit 30 ml frischem H2O rückgewaschen, über Na2SO4getrocknet und zusammen mit Äther vom Lösungsmittel befreit, wodurch das Titelprodukt erhalten wurde, 1,9 g.
Herstellung 8 N-alpha-(2-Benzyl-3-phenylpropionyl)-histidin-methylester
Unter Stickstoff wurden 2-Benzyl-3-phenylpropionsäure (Dibenzylessigsäure, 5,0g, 0,0208 Mol) und Histidin-methyl-esterdihydrochlorid (4,72g, 0,0208 Mol) in 100ml CH2Cl2 vereinigt und auf 00C gekühlt. Dicyclohexylcarbodiimid (4,29g, 0,0208 Mol) und dann N-Methylmorpholin (4,58 ml, 0,0416 Mol) wurden zugesetzt und die Mischung gerührt, auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und während 16 Stunden gerührt. Unlösliches Material wurde durch Filtration entfernt, das Filtrat mit 2 χ 100ml H2O, 2 x 100ml gesättigter NaHCO3 und 1 x 100ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zu einem Rückstand von 6,8g Gewicht eingedampft. Der Rückstand wurde an 600 g Kieselgel unter Verwendung von 99:1 CHCI3:CH3OH als Elutionsmittel chromatographiert, wodurch das gereinigte Titelprodukt erhalten wurde, 4,5g; 1H-NMR (CDCI3) delta enthält 3,8 (s,3H, OCH3).
Herstellung 9 M-alpha-(2-Benzyl-3-phenylpropionyl)-N(imidazol)-(t-butoxycarbonyl)histidin DasTitelprodukt der vorhergehenden Herstellung (4,5g, 0,0108 Mol) und K2CO3 (4,66g, 0,0378 Mol) wurden in 25 ml CH3OH und 8 ml H2O vereinigt und 16 Stunden gerührt. Das Methanol wurde abgedampft und der wäßrige Rückstand mit 25 ml Dioxan und 15ml H2O verdünnt. Die Mischung und Di-(t-butyl)dicarbonat (2,8g, 0,013 Mol) wurden 16 Stunden gerührt. Das Dioxan wurde abgedampft und der basische wäßrige Rückstand mit 20 ml Äther extrahiert, mit 5%igerHCI auf pH 2,5 eingestellt und mit 30 ml frischem Äther extrahiert. Die letztere organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit 15 ml 1:1 ÄthenHexan verrieben und filtriert, wodurch das Titelprodukt erhalten wurde, 1,6g; 1H-NMR (CDCI3) enthält delta 1,6 (s, 9H, C(CH3I3).
Claims (5)
- Stereoselektives Verfahren zur Herstellung von Renin inhibierenden Verbindungen der Formel,worin R16 (C1-C6)AIkYl, (Cr-C6)Alkenyl, Phenyl, Naphthyl, (C4-C7)Cycloalkyl, (C4-C7)Cycloalkenyl, (C7-Cg)Phenylalkyl, (Cn-C13)Naphthylalkyl, (C5-C10)(Cycloalkyl)-alkyl oder eine dieser Gruppen mono- oder disubstituiert am aromatischen Ring mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, die (Ci-C3)Alkyl, (C1-C3)AIkOXy, Fluor oder Chlor sind; und R17 (C1-C6)^-Alkenyl), (C4-C7)(Cyclo-2-alkenyl), Benzyl oder Naphthylmethyl oder eine dieser Gruppen mono- oder disubstituiert am aromatischen Ring mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, die (C1-C3)AIkYl, (C1-C3)AIkOXy, Fluor oder Chlor sind, bedeuten;gekennzeichnet dadurch, daß in der ersten Stufe
1) ein Aldehyd der Forme^"-16O-C-NH
OCHOworin R16 obige Bedeutung hat mit LiCsCCOOR15,worin R15 (C1-C3)AIkYl ist,umgesetzt wird, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei -5O0C bis -8O0C, um überwiegend eine Verbindung der FormelCsC-CO2RH OHzu bilden, in weiteren Stufen - 2) die Hydrierung der Verbindung der Formel (C) zur Bildung einer Verbindung der FormelH ''OHund anschließend
- 3) die Cyclisierung der Verbindung der Formel (D) zur Bildung einer Verbindung der Formelerfolgt und in der vierten Stufe
- 4) dieses Lacton (E) mit im wesentlichen einem Moläquivalent eines organischen Halogenide der FormelR17X,worin X Chlor, Brom oder Jod bedeutet und R17 obige Bedeutung hat, in Gegenwart eines wesentlichen Überschusses einer starken Base mit niedriger Nucleophilität umgesetzt wird.Anwendungsgebiet der ErfindungDie vorliegende Erfindung betrifft ein stereoselektives Verfahren zur Herstellung Renin inhibierender Verbindungen, enthaltend
- 5-Amino-2,5-disubstituierte-4-hydroxypentansäure-Reste, die zur Hemmung der Wirkung des Enzyms Renin auf die Angiotensinogen-Spaltung nützlich sind; und Zwischenprodukte dazu, insbesondere N-alpha-[N-(t-butoxy-carbonyl)-phenylalanyl]-N(imidazol)-(t-butoxycarbonyl)histidin.Charakteristik des bekannten Standes der TechnikDas proteolytische Enzym Renin, das ein Molekulargewicht von etwa 40000 besitzt, wird in der Niere produziert und von ihr in das Blut ausgeschieden. Es ist bekannt, daß es in vivo aktiv ist, indem es das natürlich vorkommende Plasma Glycoprotein Angiotensinogen spaltet. Im Falle von menschlichem Angiotensinogen tritt die Spaltung an der Bindung zwischen den Leucin (10.)-und Valin (11.(-Aminosäureresten am N-terminalen Ende des Angiotensinogens ein:Äsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-12 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Ile-His-Ser-Glu-12 13 H 15Das zirkulierende durch die obige Spaltungswirkung von Renin gebildete N-terminale Decapeptid (Angiotensin I) wird dann durch den Körper zu einem als Angiotensin Il bekannten Octapeptid abgebaut. Angiotensin Il ist als potente Drucksubstanz bekannt, d. h. eine Substanz, die in der Lage ist, eine beträchtliche Blutdrucksteigerung herbeizuführen, wobei angenommen wird, daß sie dadurch wirkt, daß sie eine Kontraktion der Blutgefäße und eine Ausschüttung des Natrium-zurückhaltenden Hormons Aldosteron aus der Nebenniere bewirkt.Man hat deshalb das Renin-Angiotensinogen-System als ursächlichen Faktor mit gewissen Formen der Hypertonie in Zusammenhang gebracht.Ein Mittel, die ungünstigen Folgen der Wirkungsweise des Renin-Angiotensinogen-Systems zu mildern, besteht in der Verabreichung einer Substanz, die zur Hemmung der Wirkung des Enzyms Renin auf die Angiotensinogen-Spaltung fähig ist. Eine Reihe derartiger Substanzen sind bekannt, einschließlich Antirenin-Antikörper, Pepstatin und natürlich vorkommende Phospholipid-Verbindungen. Die Europäische Patentanmeldung Nr.77028 offenbart eine Reihe von Renin-hemmenden Polypeptidverbindungen, die ein nicht-terminales Statin (Sta; 4-Amino-3-hydroxy-6-methylheptansäure) oder Statin-Derivat aufweisen. Unter Einschluß von Sta enthält die große Mehrheit von exemplifizierten Verbindungen 6 oder mehr Aminosäurereste. Beispiele der wenigen dort offenbarten kürzesten Ketten sind:Acetyl-Phe-His-Sta-Leu-Phe-NH2, und
t-Butyloxycarbonyl-Phe-His-Sta-Leu-Phe-NH2.Es gibt konstant mindestens zwei Aminosäurereste auf jeder Seite von Statin. Die Di- oder Polypeptidyl-statyl-Gruppe ist konstant mit einer lipophilen Aminosäure verbunden, am häufigsten Leucin. (Siehe auch U.S. Patente 4470971 und 4478826). Die Europäische Patentanmeldung Nr.45665 und das U.S. Patent 4424207 offenbaren eine Reihe von Renin-hemmenden Polypeptid-Derivaten der Formel" " " Ra q 'A-B-Pro-Phe-His-NOHworin Azurn Beispiel t-Butoxycarbonyl, B His oder ein anderer lipophiler Aminoacylrest, D VaI, He oder ein anderer lipophiler Aminoacylrest, ETyr, Phe, His oder ein anderer aromatischer Aminoacylrest, Ra und Rbje Isopropyl, Isobutyl, Benzyl oder eine andere Seitenkette vom Typus einer lipophilen Aminosäure und Y" eine terminale Gruppe vom Säure-, Ester- oder Amidtypus bedeuten. Unter Einschluß der zentralen 5-Aminopentansäurereste sind diese Verbindungen in jedem Fall Heptapeptide, d. h. N-Tetrapeptidyl-S-aminopentanoyl-lilophile-aminoacyl-aromatische-aminosäure-Derivate.
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