KR0144575B1 - 벤조피란 유도체의 에난티오머 분할방법 - Google Patents
벤조피란 유도체의 에난티오머 분할방법Info
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 트란스-3-히드록시-3,4-디히드로-2,2-디메틸-4-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일)-2H-1벤조피란-6-카보니트릴[트란스-2,2-디메틸-4-(2-피리돈-1-일)-6-시아노-크로만-3-올; 이하 I로 약기함]의 에난티오머를 분할하는 방법에 관한 것이다.
라세미 화합물(I), 즉 두개의 에난티오머의 콘글로머레이트(conglomerate)는 독일연방공화국 특허출원공개 제 36 44 094호로부터 공지되어 있다. 화합물(I)을 포함하여, 특정 일반식을 갖는 화합물로부터 공지된 그 자체의 방법으로 그들의 에난티오머로 분리할수 있는 정보도 상기 문헌에서 찾아볼 수 있다. 그런, 화합물(I)로부터 에난티오머 (+)-I 및 (+)-I의 제법에 대한 보다 상세한 설명은 기재되어 있지 않다.
화합물(I)을 키랄 시약으로 유도화하고 후속 분별 결정하여 분할시킬 수 있다. 특히, 화합물(I)을 키랄 이소시아네이트와 반응시켜 상응하는 우레탄을 얻고, 예를 들면 (+)- 또는 (-)-1-펜에틸 이소시안에이트와 반응시켜 상응하는 1-펜에틸우레탄을 얻을 수 있으며, 이들을 분별 결정한 다음, 각 경우에 얻어진 두개의 디아스테레오머를 가수분해할 수 있다.
그러나, 실제로 에난티오머를 화학적으로 분할시키는 이러한 방법들은 큰 단점들을 지니고 있다. 즉, 고가의 보조 시약이 필요하고, 또한 분할하는데 부가적인 두 화학반응이 요구된다.
본 발명의 목적은 상기한 방법이 지니고 있는 단점을 해소하기 위한 화합물(I)의 에난티오머를 분할하는 방법을 제공하는데 있다. 이 목적은 본 발명에 따라 엔트레인먼트(entrainment)에 의한 결정화의 방법을 알아냄으로써 달성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 (I)의 에난티오머를 분할하는 방법에 있어서, 라세미 화합물(I)을 소량의 (-)-I [또는 (+)-I]과 함께 불활성 용매 또는 용매혼합물에 용해하고, 이 용액에 (-)-I [또는 (+)-I]를 시딩하여 침전된 (-)-I [또는 (+)-I]을 분리시키고, 다시 라세미 화합물(I)을 여액에 용해한 후, (+)-I [또는 (-)-I]을 분리시키고, 필요에 따라, 이 결정화 싸이클을 한번 또는 여러번 반복함을 특징으로 하는 화합물(I)의 에난티오머를 분할하는 방법에 관한 것이다.
이 엔트레인먼트 방법을 화합물(I)의 경우에 성공적으로 사용할 수 있다는 것은 놀라운 일이다. 관련된 화합물의 에난티오머, 예를 들면 화합물(I)의 3-메틸유도체의 분할은 성공적이지 못했다.
적합한 용매는 바람직하게는 할로겐화 탄화수소, 특히 메틸렌 클로라이드와 탄소수 1 내지 4의 저급알콜, 특히 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과의 혼합물이다. 메틸렌 클로라이드와 에탄올을 용적비로 10:1 내지 30:1, 특히 20:1로 함유하는 혼합물이 바람직하다.
상술하면, 라세미 화합물(I)을 약 1.5 내지 2.5중량%의 (-)-I 또는 (+)-I과 함께, 유리하게는 가열하에 메틸렌 클로라이드 약 30 내지 50용적(예를 들면 ㎖, 화합물(I) 1g기준)과 1.5 내지 2.5용적의 에탄올의 혼합물에 용해하고, 이어서 용액을 냉각시킨 후, 이 용액에 순수한 (-)-I [또는 (+)-I] 약 0.1 내지 0.3중량%을 시딩한다. 결정으로 석출된 (-)-I [또는 (+)-I]을 분리하고, 유리하게는 여과해낸다. 미리 여과해 낸 에난티오머 양에 상응하는 양의 라세미 화합물을 여액에 추가하고 첨가한 물질을 가열하에 용해한다. 다시 냉각하고 (+)-I [또는 (-)-I], 즉 다른 에난티오머를 시딩하여 (+)-I [또는 (-)-I]의 결정화를 유도하고, 이를 상기한 바와 같이 분리시키고 유리하게는 여과해낸다. 이 결정화 싸이클을 한번 또는 여러번 반복하는데, 이 결정화 싸이클은 마지막에 얻어진 여액에 추가의 라세미 화합물(I)을 용해시키고, 냉각 및 시딩에 의해 추가의 (-)-I [또는 (+)-I]을 결정화하고, 이 여액에 라세미 화합물(I)을 다시 용해시키고, 냉각 및 시딩에 의해 추가의 (+)-I [또는 (-)-I]을 분리시키고, 이의 여액에 라세미 화합물(I)을 다시 용해시키고 냉각 및 시딩에 의해 추가의 (+)-I [또는 (-)-I]을 분리시킨다.
[실시예]
49g의 라세미 화합물(I) 및 1g의 순수한 (-)-I를 2ℓ의 메틸렌 클로라이드 및 100㎖의 에탄올의 비등 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 교반하면서 20℃로 냉각하고, 100㎎의 순수한 (-)-I를 시딩하였다. 2시간 후, 7g의 (-)-I를 여과해내었다. 광학순도 : 96%ee
7g의 라세미 화합물(I)을 모액에 가하고, 끓여서 용해시켰다. 20℃로 냉각한 후, 혼합물에 100㎎의 순수한 (-)-I를 시딩하고, 2시간 후, 6g의 (+)-I를 여과해내었다. 광학순도 : 93%ee
결정화 싸이클은 여러번 반복할 수 있다.
생성된 에난티오머를 에탄올 또는 메틸렌 클로라이드/에탄올 혼합물로 추가로 재결정화하여 에난티오머 순도 ≥ 99%ee의 생성물을 얻었다.
(-)-에난티오머, 융점. 262 내지 263° ; [α]
-88.5°(c=1, 메탄올중)
(+)-에난티오머, 융점. 262 내지 263° ; [α]
+87.8°(c=1, 메탄올중)
광학순도는 다음과 같이 측정하였다 :
2.5㎎의 화합물(I)을 2㎖의 무수 테트라히드로푸란에 용해하였다. 30㎕의 1,8-디아지비시클로[5,4,0] 운데크-7-엔 및 10㎕의 (R)-(+)-1-펜에틸 이소시안에이트를 첨가한 후, 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 에틸아세테이트로 처리한 다음, NaHCO3용액 및 물로 세척하였다. 그후 건조하고 용매를 제거한후, 디아스테레오머를 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 : Merck RP_18 ; 이동상 : 물/아세토니트릴 65 : 35)로 분석하였다.
Claims (2)
- 트란스-3-히드록시-3,4-디히드로-2,2-디메틸-4-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일)-2H-1벤조피란-6-카보니트릴[트란스-2,2-디메틸-4-(2-피리돈-1-일)-6-시아노-크로만-3-올; 이하 I로 약기함]의 에난티오머를 분할하는 방법에 있어서, 라세미 화합물(I)을 소량의 (-)-I [또는 (+)-I]과 함께 불활성 용매 또는 용매혼합물에 용해시키고, 이 용액에 (-)-I [또는 (+)-I]를 시딩하여 침전된 (-)-I [또는 (+)-I]을 분리시키고, 추가의 라세미 화합물(I)을 여액에 용해시킨 후, 상기 혼합물에 (+)-I [또는 (-)-I]를 시딩하여, 침전된 (+)-I [또는 (-)-I]를 분리시키고, 필요에 따라, 이 결정화 싸이클을 한번 또는 여러번 반복함을 특징으로 하는 분할방법.
- 제1항에 있어서, 상기한 메틸렌 클로라이드와 저급알콜과의 혼합물을 용매 혼합물로서 사용함을 특징으로 하는 분할방법.
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