PT93145B - Processo para a separacao dos enantiomeros de um derivado de benzopirano - Google Patents

Description

"PROCESSO PARA A SEPARAÇÃO DOS ENANTI0MEROS DE UM DERIVADO DE BENZOPIRANO" que apresenta MERCK PATENT GESEILSCHAFT MIT BESCHRANKTER HAFTUNG, alemã, industrial, com sede em D-6100 Darmstadt, Repdblica Federal da Alemanha Resumo A presente invenção refere—se a um processo para a separação dos onantiómeros de um derivados de benzopirano, o trans—3— -hidroxi-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-4- (2-oxo-l, 2-di-hidropiri-din-l-il)-2:i~l-hen3opirano-6-carbonitrilo (1), o qual compreende os passos que consistem em se dissolver o composto racé-| mico I, conjuntament-o cora uma reduzida quantidade do composto i| (-)-1 ( )-17 num dissolvente ou numa mistura de dissol- i! vente3 inertes, se inooular a solução com cristais gérmen de (—)—I /oa (+)-17, se isolar 0 composto (-)-I /õu (+)-l7 precipitado, se dissolver no filtrado mais compostos racétnico I, :e inocular com (+}-I /õu (—)-l7» se isolar o composto (+)-I /oa (-)-17 precipitado e, se desejado, se repet' r este ciclo de cristalização uma ou várias vezes.

j i A presente invenção refere-se a ur. processo para a separação de enantiómeros de trans— 3— hidroxi-',4-di-hidro-2,2-dirr.etil- 1 j

-4-(2-oxo-l,2-di-hidropiridin-l-il)-2'.-l-benzopirano-5-carbo-nitrilo rans-2,2-dimetil-4- (2-piridon-l-il)-5-ciano-croma- ηο-3-ol; «1*7. Â substância racémica I, uma mistura de ambos os enantiómeros, é conhecida por intermédio da memória descritiva da Patente Alemã ΓΞ-Α-3 644 094. Encontram—se aí também indicações de acordo cor. as quais se podem separar nos seus enantiómeros compostos de uma determinada fórmula geral que abrange tambén o composto de fórmula I segundo métodos em si conhecidos. Todavia, não são ali referidos dados experimentiais mais pormenorizados para a preparação dos enantiómeros (+)-I e (-)-I a partir do composto I. £ possível separar o composto I por formação de derivados coz reagentes quirais e, em seguida, realizar uma cristalização fraccionada. "m particular, pode-se fazer reagir o composto 1 com isocianatos quirais, obtendo—se os correspondentes ureta-nos, por exemplo, com (+)-lsocianatos de 1-feniletilo ou (-)--isccianato de 1-feniletilo com obtenção dos correspondentes l-feniletiluretanos; estes podem em seguida ser submetidos a cristalização fraccionada e cada um dos dois diastereómeros assim obtidos poae depois ser hidrolisado.

Istes processos de separação química dos enantiómeros têm contudo na prática grandes inconvenientes. Assim, são necessários reagentes auxiliares caros; a separação exige duas ree ções químicas adicionais. A invenção tem como objectivo proporcionar um processo para a separação dos enantiómeros do composto I que não possui os inconvenientes do referido processo, ou que os possui apenas de forma muito atenuada. £ste problema foi solucionado pela descoberta do presente processo de "'ristalization by "ntraiij.-ment” (cristalização por arrastamento).

! Por conseguinte, constitui o objecto da presente invenção um processo para a separaçSo dos enantidmeros do composto I, o qual é caracterizado pelo facto de se dissolver o composto ri

I cémico I conjuntamente com uma pequena quantidade de (—)—I Í1 ^ | /ou ( + )-1/ num dissolvente ou numa mistura de dissolventes inertes» se semear a solução com um cristal ge'rmen de (-)-I /ou ( + )-1/, se isolar o composto (-)-I /ju (+)-1/ precipita— i do» se dissolver no filtrado maia composto racámico I» se ino ! cular com (+)-I /Õu (-)-l7, se isolar o composto (+)-I /õu (-)-| —I 7 precipitado e, se assim se desejar, ee repetir este : ciclo de cristalização uma ou mais vezes· 2 surpreendente que este processo de arrastamento possa ser empregue com êxito no caso do composto I· De facto» a separação de enentidmeros de compostos aparentados, por exemplo, j do derivado de 3-metilo de I, não se consegue realizar·

Como dissolventes são apropriados de preferência misturas de i hidrocarbonetos halogenados, especialmente, diclorometeno, com álcoois inferiores que contêm 1 a 4 átomos de carbono, especialmente, metanol, etanol ou isopropenol· São preferidasj misturas que contem diclorometano e etanol numa proporção volumétrica^ de 10 s 1 até 30 : 1, especialmente, 20 : 1.

Concretemente, dissolve-se o composto racénico I conjuntaraen ! te com cerca de 1,5 a 2,5 f em peso de (—)—I ou de (+)—I, príí— ferivelraente mediante aquecimento, numa mistura de cerca de 30 a 50 partes em volume (por exemplo, ml, referidos a 1 g de I) de diclorometano e 1,5 a 2,5 partes em volume de eta— nol, arrefece—se e inocula—se com cerca de 0,1 a 0,3 £ em peso do composto puro (—)-I /ou ( + )—I/· 0 composto (-)-I /ou ( + )—í/ separado por cristalização é isolado, preferivelmente isolado por filtração· 0 filtrado ê de preferência misturado com uma outfa quantidade de racemato que corresponde à quantidade do enantidmero previamente removido por filtração e o produto adicionado é dissolvido por aquecimento· Um novo arr^

fecinento e inoculação com ( + )-I /õu (-)-l7* por conseguinte, o outro enaetiórero, provoca una separação sc Torna cristalina de (+)-l /õu (-)-i7, o qual â igualnente isolado, preferivelmente, por filtração, 'ste ciclo de cristalização pode ser repetido uma ou várias vezes, dissolvendo-se no filtrado obtido em áltino lugar mais corpost» raeémico I, promovendo a cristalização de mais (-)-I /oa (+)-l7 por arrefecimento e inoculação de um cristal gérmen, dissolvendo—se de novo no filtrado daquele composto raeémico I, obtdendo-se nais composto (+)—I /õu (-)-17 por arrefecimento e inoculação de um cristal gérmen, etc. pígpplo

Duma mistura aquecida à ebulição de 2 1 de diclorometano e 100 ml de etanol dissolvem-se 49 g do composto raeémico I e 1 g do composto puro (-)-I. Sob agitação arrefece-se até 20°C e inocula-se com 100 mg do composto puro (-)-I. Passadas 2 h, recuperam-se por filtração 7 g do composto (-)-I; pureza épti-ca 9'j 7.

Adicionam-se às águas—mães 7 g do composto raeémico I e dis-solvem-se mediante aquecimento à ebulição. Depois de arrefecimento até 2C°C inocula-se com ICO mg do composto puro (+)-I. Depois de 2 h, recuperam-se por filtração 5 g do composto (+)-I; pureza óptica 93 0 ciclo de cristalização é repetido vária3 vezes.

Por nova recristalização dos enantiómeros assim, obtidos, em etanol ou em misturas de diclorosetano/etauol, obtêm—se produtos com uma pureza enanti One rica >99 7·

Claims (1)

1. tanol) Fnantiómero, ( + ) ; p.f. 262-253°; Z”°C.7^ +87,8° (c = 1 ec .'..'e- tanol) A pureza óptica ê determinada do seguinte modo: Dissolven-se 2,5 mg do composto 1 em 2 ml de tetra-hidrofura-no anidro. Depois da adição de 3C jal de l,3-diazabiciclo/5.45-undeceno-(7) e de 10 yul de (?0-( + )-isocianato de 1-fenileti-lo, agita-se durante 2 h a 20°C; seguidamente toma-se em acetato de etilo e lava-se com solução de hidrogenocarbonato de sódio e água. Depois da secagem e eliminação do dissolvente, analisem-se os diastereóreros por cromatcgrafia iIPLC (coluna: : iíerck RP-13; eluente : água/acetonitrilo 55:35). R E I V I ií D I C A 7 0 Z S 1*. - Processo para a separação dos enantiómeros de um derivado de benzopirano, o trans-3-hidroxi-3,4-di-hidro-2,2-dimetill--4-(2-oxo-l,2-di-hidropiridin-1-11)-2 t-l-benzopirano-5-carbo-nitrilo (I), caracterizado pelo facto de se dissolver o composto racém.ico I, em conjunto com uma pequena quantidade de composto (-)—I /õu (-)-17, num dissolvente ou numa mistura de dissolventes inertes, se inocular a solução con cristais gérmen de (—)—I /õu (+)-17, isolar o composto (-)-I /õu (+)-17 precipitado, ee dissolver no filtrado mais composto racémico I, se inocular com (+)-I /õu (-)-17, se isolar o composto (+) -I /õu (—)—17 precipitado, e eventualmente se repetir este ciclo de cristalizações uma ou várias vezes. 2í. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizadc ο

   elo facto de se utilizar coco mistura de dissolventes uma istura de diclorometano ccm um álcool inferior. dsboa, 14 de Fevereiro de 1990 G Agente Oficial da Propriedade Industrial

   Américo da Silva Carvalho Agenti Oficial de Prcpriadade lndtf»tnal R.Caetilho, 201-3. E.-1000 USBOA Telefs. 65 13 39-65 46 13 (