LU87538A1 - Procede de preparation de la levo-dropropizine et de la dextro-dropropizine - Google Patents
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Description
La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de la lévo-dropropizine [S( — ) — 3—(4-phénylpipérazin-l-yl)propane-1,2-diol] et de la dextro-dropropizine [R(+)-3-(4-phénylpipéra-zin-l-yl)propane-1,2-diol] répondant respectivement aux formules suivantes:
(I) lévo-dropropizine
( II) d extro-dropropizine r Les composés des formules (I) et (II) de même que leur mélange racémique sont connus et sont utiles comme agents antitussifs.
Suivant la demande de brevet européen ne 147.847, les composés des formules (I) et (II) peuvent être obtenus à partir de la dropropizine racémique par des procédés classiques de dédoublement optique ou bien peuvent être synthétisés au départ du (+)-l,2-isopropylidène-sn-glycérol qui est transformé en le tosylate correspondant qui est ensuite soumis à la décétalisation pour donner le 1-tosylate de (-)-glycérol, lequel est condensé avec la 1-phényl-pipérazine pour donner la forme lévo (I). La forme dextro (II), pour sa part, est obtenue à partir du 1-tosylate de (+ )-glycérol.
Les rendements relativement faibles et la complexité des différents stades de la réaction font cependant que le procédé décrit ci-dessus n'est ni fort avantageux ni très économique et ne se prête donc guère à une application à l'échelle industrielle.
Un autre procédé de préparation de la dro-propizine racémique est connu d'après le brevet anglais 938.646 et consiste à faire réagir la 1-phé-nylpipérazine avec le glycidol racémique. Toutefois, ce procédé donne la dropropizine racémique avec de mauvais rendements.
La présente invention a dès lors pour but de procurer un procédé permettant d'obtenir de façon directe et plus simple les énantiomères distincts de la dropropizine des formules (I) et (II) par réaction sélective de la 1-phénylpipérazine avec le (R) -glycidol [(R)-2,3-époxy-l-propanol] ou avec le (S) -glycidol [(S)-2,3-époxy-l-propanol] conformément aux réactions suivantes:
(I) 1-phény]- (R)-glycidol pipérazine
(S)-glycidol ( II) 1-phényl- pipérazine
Les réactions sont habituellement exécutées en présence d'un solvant, comme l'eau, un alcool, le toluène ou leurs mélanges. Comme exemples d'alcools utilisés comme solvants, on peut citer l'éthanol, le méthanol ou, de préférence, 1'isopropanol.
Du point de vue pratique, les réactions sont exécutées de préférence en un stade par mélange des solutions des composés de départ l'une avec l'autre à la température d'ébullition du solvant choisi. Lorsque la réaction est achevée, le produit obtenu par refroidissement après filtration est cristallisé dans l'eau avec de très bons rendements ( 84 - ,87%). L'application du procédé et des conditions de réaction conformes à l'invention permet aussi.d'obtenir la forme racémique de la dropropizine avec de meilleurs rendements que ceux atteints dans le procédé suivant le brevet anglais précité.
Le nouveau procédé qui fait l'objet de la présente invention offre donc sur les procédés connus les avantages d'être exécuté sans difficulté, d'être spécifique et sélectif et de donner de meilleurs rendements.
Un autre aspect favorable du nouveau procédé est la cristallisation de la lévo-dropropizine et de la dextro-dropropizine dans l'eau qui donne des produits ayant un très bon degré de pureté, ce qui constitue un autre avantage du fait que ces composés sont utilisés dans le domaine pharmaceutique.
La présente invention est illustrée plus en détail ci-après avec référence à des exemples non limitatifs.
EXEMPLE. 1
Préparation de la lévo-dropropizine Ç S( — ) — 3—(4-Phénylpipérazin-l-yl)propane-1,2-diol]
On ajoute une solution de 81,1 g (0,5 mole) de 1-phénylpipérazine dans 100 ml.d1isopropanol à une solution de 37 g (0,5 mole) de (R)-glycidol dans 150 ml d1isopropanol en maintenant la température au-dessous de 30°C. Au terme de 1'addition, on chauffe la solution au reflux pendant 1 heure, puis on refroidit le mélange à 0°C et on le laisse reposer jusqu'au lendemain. On filtre le produit et on le cristallise dans 300 ml d'eau pour obtenir 102,1 g (86,4%) de S(-)-3-(4-phénylpipérazin-l-yl)propane—1,2-diol ayant un P.F. de 104-105° C, [a ]^5 = -11° (c = 3%, EtOH).
Analyse C13H20N2°2 Λ
Calculé Trouvé Z_A
C 66,07% C 66,04% - 0,03 H 8,53% H 8,58% + 0,05 N ^ 11,85% N 12,01% + 0,16 O 13,54% O 13,37% - 0,17
En appliquant le même mode opératoire que dans l'exemple 1, mais au moyen de (S)-glycidol au lieu de (R)-glycidol, on obtient 101,4 g (85,9%) de dextro-dropropizine ayant un P.F. de 104-105°C et [ a]^5 = +11° (c = 3%, EtOH).
EXEMPLE 2
Préparation de la dropropizine racémique [(+)-3-(4-Phényl-pipérazin-l-yl)propane-1,2-diol]
On dissout 74 g (1 mole) de 2,3-époxy-l-propanol dans 300 ml d'isopropanol. On ajoute à cette solution une solution de 162,2 g (1 mole) de 1-phényl- pipérazine dans 200 ml d1isopropanol en laissant la température s'élever librement et en poursuivant le chauffage au reflux pendant 1 heure. On refroidit la solution de réaction ensuite à 0°C et on la laisse reposer jusqu'au lendemain. On recueille par filtration les cristaux blancs du produit obtenu et on les recristallise dans 600 ml d'eau. On obtient 200,4 g .(84,8%) du produit ayant un P.F. de 103-105°C.
Analyse Cn,H„nN,0o 13 20 2 2 a
Calculé Trouvé / \ C 66,07% C 66,02% - 0,05 H 8,53% H 8,62% + 0,09 N 11,85% N 11,98% + 0,13 O 13,54% O 13,38% - 0,16
Claims (4)
1. Procédé de préparation de la lévo-dro-propizine.et de la dextro-dropropizine des formules (I) et (II),
lévo-dropropizine
(I) ( II) d extro-dropropizine caractérisé en ce qu'on fait réagir la 1-phénylpipé-razine respectivement avec le (R)-glycidol et le (S)-glycidol.
2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est exécutée en présence d'eau ou d'un solvant organique inerte ou bien d'un mélange de ceux-ci.
3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que le solvant organique inerte est choisi entre le méthanol, l'éthanol, l'isopro-panol et le toluène.
4. Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la réaction est exécutée au point d'ébullition du solvant choisi.
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