SK140898A3

SK140898A3 - Improved process for the production of enantiomerically-pure azetidine-2-carboxylic acid

Info

Publication number: SK140898A3
Application number: SK1408-98A
Authority: SK
Inventors: Philipp Barth; Armin Pfenninger
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1996-04-26
Filing date: 1997-04-22
Publication date: 1999-05-07
Also published as: CZ339998A3; AU2719497A; AU713519B2; CN1216972A; KR20000065019A; IN186439B; DK0906255T3; PL329685A1; TR199802146T2; NO984681L; ID16840A; BR9708872A; KR100447072B1; EE9800365A; IS4860A; ES2158557T3; IL126717A; WO1997041084A1; CA2253711A1; CN1071292C

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka spôsobu prípravy enantiomérne čistej azetidín-2karboxylovej kyseliny.

Doterajší stav techniky

L-Azetidín-2-karboxylová kyselina (L-AzeOH) je známa ako využiteľná pri syntéze inter alia polypeptidov s vysokou molekulovou hmotnosťou a predovšetkým ako analóg dobre známej aminokyseliny prolínu.

Predchádzajúce dokumentované spôsoby prípravy enantiomérne čistej AzeOH (napríklad D- a/alebo L-AzeOH) z racemátu (DL-AzeOH) vyžadujú dlhú a relatívne komplikovanú viacstupňovú metodológiu.

Štvorstupňová príprava zahrňujúca ochranu, rozklad a následnú deprotekciu DLAzeOH je známa Z J. Heterocyclic Chem. (1969) 6, 993. Pri tomto spôsobe sa Nkarbobenzoxy-chránená DL-AzeOH rozloží s použitím L-tyrozínu ako rozkladného činidla a potom sa izoluje pred finálnym krokom deprotekcie. Tento spôsob má ďalšie nevýhody v tom, že L-tyrozínhydrazid je ekonomicky nákladný.

Ďalšie uvedené spôsoby prípravy L-AzeOH zahrňujú päťstupňovú prípravu pomocou homoserínlaktónu, pričom sa vychádza z N-tozyl-chráneného L-metionínu (pozri napríklad japonskú patentovú prihlášku č. 14457/74 a Bull. Chem. Soc. Jpn. (1973) 46, 699) a päťstupňovú prípravu pomocou kyseliny L-4-amino-2-chlórmaslovej (pozri Biochem. J., (1956), 64, 323).

Podstata vynálezu

Už mnoho rokov je známe, že kyselina vínna jestvuje v troch stereochemických formách, L-forme, D-forme a mezo-forme. Dva z týchto stereoizomérov, kyselina L- a D-vínna, sú enantiomérmi.

Teraz sme s prekvapením zistili, že jeden enantiomér AzeOH sa môže konvertovať na iný v enantiomérne čistej forme a vo mimoriadne vysokom výťažku pomocou nového a účinného spôsobu, ktorý zahrňuje selektívnu kryštalizáciu diastereoizomérne čistej soli AzeOH-vínanu zo zmesi AzeOH, opticky aktívnej kyseliny vínnej, organickej kyseliny a aldehydu, a následným uvoľnením voľnej aminokyseliny.

Predovšetkým sme zistili, že selektívna kryštalizácia AzeOH s kyselinou D-vínnou pri bezvodých podmienkach v prítomnosti organickej kyseliny a aldehydu poskytuje mimoriadne vysoké výťažky diastereoizomérne čistého L-AzeOH-D-vínanu v kryštalickej forme, z ktorého sa dá uvoľniť opticky čistá L-AzeOH. Podobne, kryštalizácia s použitím kyseliny L-vínnej poskytuje mimoriadne vysoké výťažky diastereoizomérne čistého D-AzeOH-L-vínanu, ktorý môže uvoľniť opticky čistý D-AzeOH.

Vynález poskytuje spôsob prípravy enantiomérne čistej AzeOH, ktorý zahrňuje:

(a) selektívnu kryštalizáciu diastereoizomérne čistej soli AzeOH-vínanu z homogénneho roztoku AzeOH, opticky aktívnej kyseliny vínnej a organickej kyseliny a aldehydu, s následným (b) uvoľnením voľnej aminokyseliny, ktorý sa v ďalšom uvádza ako „spôsob podľa vynálezu“.

Výrazom „opticky aktívna“ kyselina vínna sa rozumie D- alebo L-vínna kyseliny alebo jej zmes. Avšak uprednostňuje ak D- alebo L-vínna kyselina, ktoré sa používajú v spôsobe podľa vynálezu, sú enantiomérne čisté, napríklad s optickou čistotou (enantiomérny nadbytok, e.n.) väčší ako 95%.

Spôsob podľa vynálezu sa môže použiť na prípravu diastereoizomérne čistých AzeOH-vínanových solí zo zmesi AzeOH zahrňujúcich racemickú AzeOH alebo enantiomérne obohatenú AzeOH.

Výrazom „enantiomérne obohatený“ sa rozumie akákoľvek zmes izomérov AzeOH, v ktorej jeden je jeden izomér prítomný vo väčšom podiele ako druhý.

Okrem toho, spôsob podľa vynálezu sa môže použiť na konverziu jedného enantioméru AzeOH na druhý.

Vynález sa ďalej týka spôsobu konverzie jedného enantioméru AzeOH na druhý, pričom tento spôsob zahrňuje:

(a) pre konverziu D-AzeOH na L-AzeOH, selektívnu kryštalizáciu diastereoizomérne čistej soli L-AzeOH-D-vínanu z homogénneho roztoku D-AzeOH, kyseliny Dvínnej, organickej kyseliny a aldehydu, s následným uvoľnením voľnej aminokyseliny, alebo (b) pre konverziu L-AzeOH na D-AzeOH, selektívnu kryštalizáciu diastereoizomérne čistej soli D-AzeOH-L-vínanu z homogénneho roztoku L-AzeOH, kyseliny L-vínnej, organickej kyseliny a aldehydu, s následným uvoľnením voľnej aminokyseliny.

Hoci spôsob podľa vynálezu sa môže použiť na prípravu alebo L-AzeOH-D-vínanu alebo D-AzeOH-L-vínanu s diastereoizomérnym nadbytkom (d.n.) viac ako 90%, pomocou „diastereoizomérne čistej soli AzeOH-vínanu“ máme na mysli AzeOH-vínnu soľ s diastereoizomérnym nadbytkom viac ako 40%.

I keď spôsob podľa vynálezu sa môže použiť na prípravu L-AzeOH alebo DAzeOH s optickými čistotami (enantiomérny nadbytok, e.n.) viac ako 90%, pomocou „enantiomérne čistej AzeOH“ máme na mysli enantiomér AzeOH s enantiomérnym nadbytkom viac ako 50%.

Vhodné organické kyseliny na použitie v spôsobe podľa vynálezu zahrňujú C_V8karboxylové kyseliny s jednou alebo dvoma funkčnými skupinami, ktoré môžu byť lineárne alebo rozvetvené a môžu obsahovať ďalšie funkčné skupiny (napríklad hydroxyskupinu, halogén, nitroskupinu alebo aromatický kruh, ako je fenyl) Príkladmi vhodných organických kyselín sú kyselina mravčia a kyselina octová. Organické kyseliny sa môžu použiť ako rozpúšťadlový systém na rozpustenie AzeOH, kyseliny vínnej a aldehydu.

Vhodné aldehydy na použitie v spôsobe podľa vynálezu zahrňujú C₃.₈. aldehydy s jednou alebo dvoma funkčnými skupinami, ktoré môžu byť lineárne alebo rozvetvené a môžu obsahovať ďalšie funkčné skupiny (napríklad hydroxyskupinu, halogén, nitroskupinu alebo aromatický kruh, ako je fenyl). Príklady vhodných aldehydov zahrňujú butyraldehyd a kaproaldehyd.

Vhodné molárne pomery aldehydu k enantiomérne obohatenej AzeOH sú v rozsahu od 0,01:1,0 do 1,0:1,0, výhodne 0,01:1,0 do 0,2:1,0 a predovšetkým výhodne 0,05:1,0 do 0,1:1,0.

Vhodné molárne pomery L- alebo D-vínnej kyseliny k AzeOH, ktoré sa môžu použiť; sú v rozsahu od 0,5:1,0 do 2,0:1,0, výhodne 0,6:1,0 do 1,1:1,0 a predovšetkým výhodne 0,8:1,0 do 1,0:1,0.

Po rozpustení AzeOH a kyseliny L- alebo D-vínnej v rozpúšťadlovom systéme sa zmes podľa potreby môže pomocou vhodných prostriedkov adjustovať tak, aby tvorila homogénny roztok, napríklad zahrievaním pri zvýšenej teplote (napríklad pri refluxe).

Kryštalizácia diastereoizomérne čistej soli Aze-OH-vínanu sa môže dosiahnuť ochladením roztoku AzeOH a kyseliny vínnej na teplotu presýtenia. Konečná teplota kryštalizácie pre vyššie uvedené rozpúšťadlové systémy je typicky v rozsahu od -10 do 30°C, napríklad -5 až 10°C a predovšetkým 0 až 5°C.

Kryštalizácia sa môže uskutočňovať s alebo bez naočkovania kryštálmi vhodnej diastereoizomérne čistej AzeOH-vínanovej soli. Avšak výhodná je kryštalizácia pomocou naočkovania.

Kryštalická soľ sa môže izolovať s použitím techník, ktoré sú veľmi dobre známe pre odborníkov v odbore, ako je napríklad dekantácia, filtrovanie alebo centrifúgovanie.

Uvoľnenie enantiomérne čistej voľnej kyseliny z kryštalickej soli s následnou selektívnou kryštalizáciou sa dá dosiahnuť pomocou vytesnenia kyseliny vínnej zo soli AzeOH-vínan reakciou s uhličitanom, oxidom, hydroxidom alebo chloridom kovu, o ktorom je známe, že tvorí soľ s kyselinou vínnou (napríklad vápnik alebo draslík). Predovšetkým výhodnou vápenatou soľou je chlorid vápenatý. Predovšetkým výhodnou draselnou soľou je hydroxid draselný. Vytesňovacia reakcia sa môže uskutočňo5 vať pri teplote vyššej ako je laboratórna teplota (napríklad medzi 30 a 60°C) v prítomnosti vhodného rozpúšťadla, v ktorom je AzeOH rozpustná a kovová soľ vínanu slabo rozpustná (napríklad voda). Voľná opticky čistá aminokyselina sa môže oddeliť od vyzrážaného vínanu kovu (alebo kyseliny vínnej) bežnými technikami (napríklad odfiltrovaním, centrifúgovaním alebo dekantáciou).

Enantioméme čistá D- alebo L-AzeOH sa môže ďalej prečistiť použitím konvenčných techník (napríklad rekryštalizáciou z vhodného rozpúšťadla, ako je acetón alebo vody, alebo ich kombináciou).

Spôsob podľa vynálezu sa môže tiež použiť na optické obohatenie opticky znečistenej AzeOH-vínanová soľ.

Spôsob podľa vynálezu je výhodný v tom, že enantioméme čistá AzeOH sa môže pripraviť vo vyšších výťažkoch, s vyššou optickou čistotou, spôsobom, ktorý zahrňuje niekoľko krokov (a bez potreby chrániacich skupín), v kratšom čase, jednoduchšie a pri nižších nákladoch ako doteraz používané spôsoby prípravy enantioméme čistej AzeOH. Okrem toho kyselina vínna sa môže regenerovať z spôsobu podľa vynálezu vo forme, ktoré je dostatočne čistá na použitie v spôsobe (napríklad kyselina vínna sa môže recyklovať bez toho, aby bolo potrebné ju dodatočne čistiť).

Vynález je ilustrovaný, ale nie obmedzený, pomocou nasledujúcich príkladov uskutočnenia. Kryštalické produkty sa analyzovali na obsah AzeOH pomocou nevodnej titrácie s kyselinou chloristou. Optická čistota sa stanovila s použitím HPLC na chirálnej kolóne.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príprava diastereoizomérne čistých AzeOH-vínanových solí

Príklad 1

L-AzeOH (99% e.n., 1,01 g, 10 mmol) sa rozpustilo v kyseline mravčej (4 ml) pri teplote 80°C. Pridal sa butyradehyd (0,072 g, 1,0 mmol) a zmes sa zahrievala pri teplote 90°C počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa následne oddestilovalo (45°C, 4 mbar) a zvyšok sa vysušil vo vákuu. Zvyšok sa následne rozpustil v zmesi etanokvoda (35,6:29,1) pri teplote 76°C. Pridala sa kyselina L-vínna (1,5 g, 10 mmol), nerozpustné podiely sa odfiltrovali a roztok sa ochladil na teplotu 0°C. Kryštalický produkt sa prefiltroval, premyl a vysušil vo vákuu, čím sa získalo 0,45 g D-AzeOH-L-vínanu s d.n. 75%.

Príklad 2 g matečného lúhu obsahujúceho enantiomérne obohatený AzeOH obsahujúci 16 g (68% e.n.) D-AzeOH (pripraveného podľa príkladu 1) sa zahustilo vo vákuu, čím sa získal viskózny olej, ktorý sa ďalej zbavil vody azeotropickou destiláciou s izopropanolom. Ku zahustenému zvyšku sa pridala kyselina octová (72 ml). Zmes sa zahriala na teplotu 95°C a pridala sa kyselina D-vínna (25 g) a kaproaldehyd (2,8 g). Zmes sa naočkovala L-AzeOH-D-vínanom, udržiavala sa pri teplote 95 až 100°C počas 3 hodín a potom sa postupne ochladila na teplotu 0°C. Kryštalický produkt sa odfiltroval, premyl a vysušil pri teplote 60°C vo vákuu, čím sa získalo 29,3 g L-AzeOHD-vínanu s d.n. 94,6%. Rekryštalizácia 28 g diastereoizomérnej soli zo zmesi etanokvoda (140 ml, 1,25:1,0) poskytla 21,4 g L-AzeOH-D-vínanu s d.n. 100%.

Príklad 3

DL-AzeOH (6,14 g, 60,8 mmol) sa rozpustil v kyseline octovej (36,5 ml) pri teplote 85°C. Pridal sa butyraldehyd (0,49 g, 6,8 mmol) a kyselina D-vínna (9,12 g, 60,8 mmol) a zmes sa udržiavala pri teplote 85°C počas 6 hodín. Reakčná zmes sa potom postupne ochladila na teplotu 0°C. Kryštalický produkt sa odfiltroval, premyl kyselinou octovou a vysušil, čím sa získalo 13,78 g (90%) L-AzeOH-D-vínanu s d.n. 89%. Rekryštalizácia 13,78 g diastereoizomérnej soli zo rozpustenej v zmesi kyselina octová:voda (9:1, 124 ml) poskytla 11,8 g L-AzeOH-D-vínanu s d.n. 99,8%.

Príklad 4

Spôsob opísaný v príklade 3 sa môže použiť na prípravu D-AzeOH-L-vínanu s použitím kyseliny L-vínnej namiesto kyseliny D-vínnej.

Príklad 5

L-AzeOH-D-vínan (7,2 g, 28 mmol, d.n. 99%) sa rozpustil v horúcej vode (16 ml). Pri teplote približne 45°C sa v priebehu 15 minút pridal vodný roztok hydroxidu draselného (6 ml, 6 M, 24 mmol). Roztok sa ochladil na teplotu 5°C, pri ktorej sa začala tvoriť draselná soľ kyseliny vínnej, ktorá sa prefiltrovala a premyla chladnou vodou (3 ml). Spojené filtráty sa zahustili vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa miešal počas 1 hodiny pri teplote 60°C s vodou (1 ml) a acetónom (30 ml). Produkt sa odfiltroval a vysušil, čím sa získalo 2,5 g (89%) L-AzeOH s e.n. 99%.

Claims

1. Spôsob prípravy enantiomérne čistej AzeOH, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje (a) selektívnu kryštalizáciu diastereoizomérne čistej soli AzeOH-vínanu z homogénneho roztoku AzeOH, opticky aktívnej kyseliny vínnej, organickej kyseliny a aldehydu, s následným (b) uvoľnením voľnej aminokyseliny.

2. Spôsob konverzie jedného enantioméru AzeOH na druhý, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje (a) pre konverziu D-AzeOH na L-AzeOH, selektívnu kryštalizáciu diastereoizomérne čistej soli L-AzeOH-D-vínanu z homogénneho roztoku D-AzeOH, kyseliny D-vínnej, organickej kyseliny a aldehydu, s následným uvoľnením voľnej aminokyseliny, alebo (b) pre konverziu L-AzeOH na D-AzeOH, selektívnu kryštalizáciu diastereoizomérne čistej soli D-AzeOH-L-vínanu z homogénneho roztoku L-AzeOH, kyseliny Lvínnej, organickej kyseliny a aldehydu, s následným uvoľnením voľnej aminokyseliny.

3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že organická kyselina sa použije ako rozpúšťadlo.

4. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že organickou kyselinou je 0,.8 karboxylová kyselina s jednou alebo dvoma funkčnými skupinami.

5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že organickou kyselinou je kyselina mravčia alebo kyselina octová.

6. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že aldehydom je C^e aldehyd s jednou alebo dvoma funkčnými skupinami.

7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že aldehydom je butyraldehyd alebo kaproaldehyd.

8. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že molárny pomer aldehydu k AzeOH je v rozsahu 0,01:1,0 až 1,0:1,0.

9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že molárny pomer je v rozsahu 0,01:1,0 až 0,2:1,0.

10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že molárny pomer je v rozsahu 0,05:1,0 až 0,1:1,0.

11. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, vyznačujúci sa tým, že molárny pomer kyseliny vínnej k AzeOH je v rozsahu 0,5:1,0 až 2,0:1,0.

12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že molárny pomer je v rozsahu 0,6:1,0 až 1,1:1,0.

13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že molárny pomer je v rozsahu 0,8:1,0 až 1,0:1,0.

14. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13, vyznačujúci sa tým, že selektívna kryštalizácia sa dosiahne ochladením na teplotu v rozsahu -10 až 30°C.

15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že teplota je v rozsahu -5 až 10°C.

16. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že teplota je v rozsahu 0 až 5°C.

17. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16, vyznačujúci sa tým, že voľná aminokyselina sa uvoľní vytesnením kyseliny vínnej s použitím chloridu vápenatého.

18. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16, vyznačujúci sa tým, že voľná aminokyselina sa uvoľní vytesnením kyseliny vínnej s použitím hydroxidu draselného.