CZ297932B6 - Zpusob prípravy N-karboxymethylovaných aminu - Google Patents
Zpusob prípravy N-karboxymethylovaných aminu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297932B6 CZ297932B6 CZ20040925A CZ2004925A CZ297932B6 CZ 297932 B6 CZ297932 B6 CZ 297932B6 CZ 20040925 A CZ20040925 A CZ 20040925A CZ 2004925 A CZ2004925 A CZ 2004925A CZ 297932 B6 CZ297932 B6 CZ 297932B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- reaction
- amines
- process according
- carried out
- alkaline earth
- Prior art date
Links
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 title claims abstract description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- -1 barium cations Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 2
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 abstract 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N iodoacetic acid Chemical compound OC(=O)CI JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- OLBJZJZARFENTH-UHFFFAOYSA-L calcium;2-chloroacetate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)CCl.[O-]C(=O)CCl OLBJZJZARFENTH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MKHSHEXPJPOVJV-UHFFFAOYSA-L calcium;2-iodoacetate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)CI.[O-]C(=O)CI MKHSHEXPJPOVJV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanamine Chemical compound NCCOCCN GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEIWJCINGHHMDR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminoethoxy)ethenoxy]ethanamine Chemical compound NCCOC=COCCN YEIWJCINGHHMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJBOEHIKNDEHHO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-aminoethyl(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound NCCN(CC(O)=O)CC(O)=O SJBOEHIKNDEHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOC(C)=O JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methylpropanenitrile Chemical compound CC(C)(O)C#N MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMZNXRYIFGTWPF-UHFFFAOYSA-N 2-nitrosoacetic acid Chemical compound OC(=O)CN=O RMZNXRYIFGTWPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGKRHAILCPYNFH-DUQSFWPASA-N 7,7-dimethyl-5,8-Eicosadienoic Acid Chemical compound CCCCCCCCCCC\C=C/C(C)(C)\C=C/CCCC(O)=O AGKRHAILCPYNFH-DUQSFWPASA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UMMQRGHHDMCUNM-UHFFFAOYSA-L BrCC(=O)[O-].[Ba+2].BrCC(=O)[O-] Chemical compound BrCC(=O)[O-].[Ba+2].BrCC(=O)[O-] UMMQRGHHDMCUNM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007059 Strecker synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- JINBYESILADKFW-UHFFFAOYSA-N aminomalonic acid Chemical class OC(=O)C(N)C(O)=O JINBYESILADKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- WUKWITHWXAAZEY-UHFFFAOYSA-L calcium difluoride Chemical compound [F-].[F-].[Ca+2] WUKWITHWXAAZEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001634 calcium fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006215 cyanomethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWBOPFCKHIJFMS-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl) ether Chemical compound NCCOCCOCCN IWBOPFCKHIJFMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical class OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- CALKIPIQUINVQE-UHFFFAOYSA-L magnesium 2-iodoacetate Chemical compound ICC(=O)[O-].[Mg+2].ICC(=O)[O-] CALKIPIQUINVQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N serine Chemical compound OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 230000003335 steric effect Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Karboxymethylované aminy obecného vzorce (II), kde R znací karboxymethyl, n je 0, 1, 2, 3 nebo 4, Y.sup.1.n. az Y.sup.7.n. tvorí nezávisle vodík, methyl, aryl, v prípade Y.sup.1 .n.az Y.sup.6.n. takéoxoskupinu, se pripraví selektivní templátovou karboxymethylací aminu, které mají v obecném vzorci II vodík ve významu R, v prípade i aprotických rozpoustedel v prítomnosti kationtu alkalických zeminpri teplotách v rozmezí -10 az 115 .degree.C s výhodou za laboratorních teplot, resp. teplot vlastní reakcní exotermie, pri vysokých koncentracích azdo 3,5 mol.dm.sup.-3.n. výchozích aminu v reakcnísmesi.
Description
Způsob přípravy N-karboxymethylovaných aminů
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu selektivní templátové karboxymethylace aminů obecného vzorce (I), kde n je 0, 1, 2, 3 nebo 4, Y1 až Y7 tvoří nezávisle vodík, methyl, aryl, v případě Y1 až Y6 také oxoskupinu, v laboratorním i technologickém měřítku.
Dosavadní stav techniky
Karboxymethylované alifatické a alicyklické oligoalkyloligoaminy (COALA) včetně ethylendiaminu mají enormní význam v chemické i technologické praxi vzhledem ke svým mimořádným komplexačním schopnostem. V posledních letech výrazně stoupl zájem o funkcionalizované COALA s možností selektivní vazby na nejrůznější chemicky (chelatační sorbenty, senzibilizátory, fotocitlivé a elektrovodivé polymery atp.) a biologicky aktivní substráty (monoklonální protilátky, substráty sekvencerů DNA atp.). Funkcionalizované COALA v těchto případech obsahují vhodnou reaktivní skupinu, která je součástí funkčního zbytku vázaného na skelet COALA. Typickým vazebným místem je uhlíkatý skelet COALA. Zde se uplatňují například benzylfunkcionalizované COALA s reaktivními funkčními skupinami v poloze 4 aromatického kruhu benzylového skeletu (typicky 4-izothiokyanáto skupina, 4-azido skupina, 4-vinyl, 4-vinylsulfonyl, 4-bromacetyl, 4-maleinimidyl). Pouze příprava výchozích aminů pro následnou karboxymethylaci je v dostupných technologiích současnosti náročný mnohastupňový proces. Technologie navíc vzhledem k reaktivitě uvedených funkčních skupin striktně vyžaduje jejich zavádění v posledních stupních syntézy, což přináší nutnost využití chránících skupin. Jiným používaným vazebným místem bývají jedna nebo dvě karboxymethylové skupiny. COALA se v této variantě převádí na směsný nebo vnitřní anhydrid (reakcí s acetanhydridem nebo methylchloroformiátem bez nebo za přítomnosti báze), popřípadě se využívá jiných metod přímé vazby na karboxyl karboxymethylu (typicky amidace). Uvedenou metodikou však ve většině případů nelze získat produkty s definovanou chemickou strukturou (například EGTA je z hlediska této reakce tetrafunkční substrát) a navíc v případě supramolekulámích celků a makromolekul často vede následná reakce kjejich nežádoucímu zesítění (u biologicky aktivních molekul tak může dojít k eliminaci žádoucí biologické aktivity). Poslední využívanou metodou je zavádění prekurzorů tzv. linkerů na atomy dusíku cíleně nepolykarboxymethylovaných typů COALA. Tato metoda však vyžaduje dispozici COALA obecného vzorce II. Dosud používané metody přípravy těchto derivátů vycházely ze tří odlišných variant provedení.
V první variantě se využívá sterického vlivu skeletu halogenmalonové kyseliny (nejčastěji brommalonové kyseliny) při reakci s aminy, kdy nedochází vlivem přítomného rozvětvení (druhý karboxyl) k Y,Y—disubstituci, ale výsledkem je vždy striktně Y-monosubstituovaný derivát (Y-alkylaminomalonová kyselina) (SU Pat. 316685 (1971); SU Pat. 891645 (1981);
-1 CZ 297932 B6
SU Pat. 883018 (1981); T. V. Temovaja, Ju. M. Kozlov, T. I. Smimova: Ž. Obščej, Chimiji 58, 2116 (1988); E. Dvořáková, M. Struhár, J. Majer, L. Kabelíková: Chem. Zvěsti 27(3), 313 (1973)). Aminomalonové kyseliny v prostředí minerálních kyselin za zvýšených teplot dekarboxylují. Výsledkem dekarboxylace je ve vysokém výtěžku příslušný A-karboxymethylderivát (SU Pat. 1244141 (1986); M. Mashihara, T. Ando, I. Murase: Bull. Chem. Soc. Japan 46, 844 (1973)). Zásadní nevýhodou tohoto postupu je však nezbytnost nejméně dvou reakčních kroků, vyjde-li se z drahé brommalonové kyseliny, nebo častěji tří, vyjde-li se z levnější malonové kyseliny, ale problémem bývá i separace produktů dekarboxylace v případě polárnějších molekul. Dalším velkým omezením metody je skutečnost, že alkylace probíhá u aminů obecného vzorce (II) s X typu NH na uvedeném sekundárním dusíku výrazně pomaleji a produktem je směs do různého stupně oligokarboxymethylovaných derivátů. Za analogických podmínek halogenoctové kyseliny poskytují směs produktů různého stupně karboxymethylace (M. Moři, M. Sibata, E. Kuono, F. Muruyama: Bull. Chem. Soc. Japan 35, 75 (1962)).
Ve druhé variantě se využívá chránících skupin. V molekule aminu obecného vzorce (I) je selektivně chráněn jeden nebo více atomů dusíku obecně proti mono nebo dialkylaci. Následnou karboxymethylací se substituují vodíky na reakceschopných atomech dusíku za karboxymethylové skupiny. Po provedení karboxymethylace se chránící skupiny odbourají. Výhodou postupuje jistá univerzalita, čímž je myšleno, že vhodnou volbou chránících skupin, popř. jejich sekvencí (včetně sekvence v odbourávání), lze dosáhnout přípravy libovolného produktu oligokarboxymethylace. Zásadní nevýhodou je, až na výjimky, naopak známé zvýšení stupňů reakce o dva s každým typem použité chránící skupiny.
Poslední varianta je založena na selektivitě kyanomethylace aminů v procesu Streckerovy syntézy karboxymethylderivátů aminů. Tak lze například připravit ethylendiamin-Λζ V-dioctovou kyselinu z ethylendiaminu (D. B. Haydock, T. P. C. Mulholland: J. Chem. Soc. (C) 2389 (1971); N. V. Cirulnikova: Metody Poluč. Chim. Reakt. Prep. 18, 223 (1969); V. Kadeřábek, J. Denkstein: Coll. Czech. Chem. Comm. 31, 2915 (1966); H. Baganz, R. Wille: Ber. 94, 2134 (1961); H. U. Dánniker, J. Druey: Helv. Chim. Acta 40, 918 (1957); US Pat. 2558923 (1951); USPat. 2387735 (1945); Brit. Pat. 610304 (1948)). Jako zdroj vysoce toxického kyanovodíku in šitu lze použít také kyanhydriny ketonů, například 2-hydroxy-2-methylpropionitril (SU Pat. 276964 (1970); R. P. Lastovskij: Metody Poluč. Chim. Reakt. Prep. 23, 157 (1971)). Nevýhodou varianty je kromě práce s kyanovodíkem především nutnost následné hydrolýzy nitrilu kyseliny za poměrně drastických podmínek a obtížná separace produktů hydrolýzy z reakční směsi.
Kromě uvedených metod jsou v literatuře popsané ještě další obecné neselektivní karboxymethylační procesy, například redukční karboxymethylace estery glyoxylové kyseliny, katalytická redukční karboxymethylace glycinem v autoklávu (N. M. Djatlova: Komplexony, Mír, Moskva, 1970), anodická oxidace polykarboxymethylovaných aminů (SP Pat. 2010067 (1989); SU Pat. 598884 (1978); T. M. Sučickaja: Ž. Chim. Obščestva im. D. I. Mendělejeva, 341 (1977)).
Další variantou přípravy některých COALA vzorce II může být také reverzní proces alkylace při kterém je nositelem halogenu nebo jiné odstupující skupiny řetězec schématu II a aminoskupinu obsahuje glycin nebo jeho derivát. Tak lze připravit ethylendiamin-ATV-dioctovou kyselinu reakcí 1,2—dichlorethanu nebo jiného 1,2-dihalogenethanu s glycinem za přítomnosti báze v protickém prostředí vody nebo alkoholu (J. K. Aiken: Chem. Ind. 45, 1334 (1956)). Reálné výtěžky provedení se stechiometrickými poměry reaktantů jsou ovšem minimální (7 %), neboť další reakce schopný karboxymethylát prvního stupně A-karboxymethylace vykazuje vyšší nukleofilitu než výchozí glycon a produktem je proto velmi stabilní piperazin-A,Az-dikarboxylová kyselina vedle malého množství produktů oligokondenzace (u monohalogenalkanů lze naproti tomu Nmonokarboxymethylderivát zachytit velmi dobře, viz například SU Pat. 681050 (1979)). Nevýhodou je nezbytnost provedení reakce v heterogenním prostředí emulze, má-li být glycinát generován ve vodném nebo vodně alkoholickém prostředí. Výtěžek lze zvýšit použitím desetinásobného množství glycinu vůči stechiometrii, ovšem za cenu problematické separace. D,L-Serin za
-2CZ 297932 B6 analogických podmínek poskytuje reakcí s 1,2-dibromethanem derivát ethylendiamin-A/TVdioctové kyseliny ve výtěžku 28 % (V. Springer: Acta Fac. Farm. Univ. Comenia. 23, 7 (1973)).
Všechny výše uvedené metody přípravy COALA obecného vzorce II mají společnou nevýhodu v počtu reakčních kroků. Těmi se citelně snižuje úhrnný výtěžek provedení a rapidně zvyšuje ekonomická náročnost provedení. Dílčí nedostatky jednotlivých metod byly diskutovány výše. Univerzální, ekonomicky nenáročná a ekologicky šetrná metoda přípravy derivátů COALA obecného vzorce I nebyla dosud popsána a publikována.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je metoda jednostupňové přípravy karboxymethylovaných aminů obecného vzorce (II) selektivní templátovou karboxymethylací aminů obecného vzorce (I), která spočívá v účinku halogenoctových kyselin nebo jejich esterů výhodně v prostředí protických nebo aprotických rozpouštědel popřípadě jejich směsí výhodně při teplotách v širokém rozmezí -10 až 115 °C s výhodou ve vodném nebo vodně alkoholickém prostředí za laboratorních teplot, resp. teplot vlastní reakční exotermie, na výchozí aminy obecného vzorce (I) ve vysokých koncentracích až do 3,5 mol.dnT3 v reakční směsi. Templátovým kationtem je kation kovu alkalických zemin, nejčastěji kation hořečnatý, vápenatý, strontnatý nebo bamatý ve volné, asociované neboli komplexované formě. Reakce se provádí bez nebo za přítomnosti pufračního činidla nebo báze, s výhodou ovšem za využití vlastní bazicity solí halogenoctových kyselin s kovy alkalických zemin, které lze s výhodou připravit in šitu. Velikost a schopnost asociace kationtu alkalických zemin ovlivňuje dle tohoto vynálezu průběh a výtěžek reakce karboxymethylace. Poměr reaktantů se volí dle požadavku na stupeň karboxymethylace, použitého kationtu alkalických zemin a rozpouštědla stechiometrický. Reakce se provádí přídavkem karboxymethylačního činidla v roztoku k roztoku aminu a je v dostatečné konverzi reaktantů obecného vzorce (I) ukončena během desítek sekund až desítek minut dle použité koncentrace reaktantů, rychlosti přidávání karboxymethylačního činidla a teplotního průběhu provedení.
Způsob provedení halogenací dle tohoto vynálezu odstraňuje všechna výše uvedená negativa, kterými disponují metody dosud používané. Jedná se o univerzální, široce použitelnou a vysoce selektivní metodu karboxymethylace aminů obecného vzorce I. Produkty obecného vzorce 1 slouží k přípravě chemicky a biologicky aktivních substrátů.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: ethylendiamin—X.jV'—dioctová kyselina (EDDA)
Při laboratorní teplotě se připraví roztok 239 g suché kyseliny chloroctové (obsah minimálně
99.7 %) v 550 ml vody a pomalu se přidává za intenzivního míchání celkem 140 g čerstvě sráženého a stop iontů zbaveného uhličitanu vápenatého. Kvalita uhličitanu vápenatého silně ovlivňuje rychlost rozpouštění. Uhličitan vápenatý se nedoporučuje před použitím sušit. Vzniklý viskózní téměř bezbarvý roztok chloroctanu vápenatého se filtruje od přebytečného uhličitanu. Ve dvoulitrovém laboratorním duplikátorovém kotlíku s mechanickým míchadlem a zařízením pro regulovatelné přidávání kapaliny se rozpustí 75 g ethylendiaminu (obsah základní látky dle HPLC
99.8 %) ve 460 ml vody a roztok se ochladí na teplotu 25 °C. Za energického míchání se k roztoku přidá 5 g čerstvě sráženého a stop iontů zbaveného uhličitanu vápenatého a suspenze se nechá volně bez dalšího chlazení asi 15 minut míchat, čímž teplota samovolně klesne na laboratorní teplotu. Nyní se začne za velmi intenzivního míchání přidávat roztok chloroctanu vápenatého rychlostí 50 ml za minutu. Teplota postupně samovolně roste a ke konci přidávání dosáhne hodnoty 55 °C. V míchání se pokračuje dalších 50 minut a směs se následně ochladí na 15 °C. Velmi viskózní reakční směs se filtruje přes skleněnou fritu S4 a filtrát se zahustí na vakuové
-3CZ 297932 B6 odparce při teplotě pod 45 °C na zhruba 0,6 litru. Přidá se 25 ml 40% hmotn. vodného roztoku kyseliny bromovodíkové a směs se za intenzivního míchání vlije do 4 litrů směsi ethanoldiethylether (10:1) a míchá v rozmezí teplot 5-10 °C. Vyloučený kašovitý produkt se rychle filtruje na fritě S4, důkladně promyje směsí aceton - diethylether (1:1) a suší. Pro snížení obsahu vápníku se produkt eluuje na katexu Dowex-50W (Pf-cyklus), dvakrát rekrystalizuje z vroucí vody. Výtěžek chromatograficky čistého preparátu s obsahem anorganických solí <0,02 % činí 59,7 g (27%).
Příklad 2: ethylendiamin-A^TVMioctová kyselina (EDDA)
Připraví se analogicky přípravě dle příkladu 1 s tím rozdílem, že se vyjde z 11 g ethylendiaminu ajodoctanu hořečnatého připraveného z 68,1 g kyseliny jodoctové a 7 g uhličitanu hořečnatého. Pracuje se v 50% hmotn. vodném ethanolu v koncentraci reakční směsi 0,15 mol.dnT3. Výtěžek čisté kyseliny ethylendiamin-AUV-dioctové činí 9,5 g (29 %).
Příklad 3: ethylendiamin-VV-dioctová kyselina (EDDA)
Připraví se analogicky přípravě dle příkladu 1 s tím rozdílem, že se vyjde ze 7,5 g ethylendiaminu v 60 ml ethanolu a jodoctanu vápenatého připraveného ze 46,4 g kyseliny jodoctové a 20 g uhličitanu vápenatého ve 250 ml vody. Roztok jodoctanu vápenatého se přidává během 2 minut při teplotě v rozmezí 45 až 60 °C. Reakční směs se filtruje a k filtrátu se v polyethylenové nádobě přidá roztok připravený z 13 ml 35% hmotn. kyseliny fluorovodíkové neutralizované vodným 5% hmotn. amoniakem do pH 8. Směs se míchá 4 hodiny a koagulovaný fluorid vápenatý se odfiltruje. Reakční směs se odpaří na vakuové odparce za vysokého vakua při teplotě do 40 °C. Elucí na katexu Ostion-KS (H1-cyklus) a rekrystalizací z vroucí vody se získá 14,3 g (66 %) čisté kyseliny ethylendiamin-N,V-dioctové.
Příklad 4: l,2-bis(2-aminoethyloxy)ethan-N,V-dioctová kyselina (EGDA) g jodoctové kyseliny se rozpustí ve 200 ml vody při 65 °C a roztok se ochladí na -10 °C. Za udržení teploty v rozmezí -10 až +5 °C se ke směsi postupně přidává 30 g čerstvě sráženého hydroxidu bamatého. Po dvouhodinovém míchání se směs zfiltruje a filtrát se během minuty přidá k roztoku 20 g 1,2-bis(2-aminoethyloxy)ethanu v 90 ml vody. Teplota samovolně vzroste na 40 °C. V míchání se pokračuje dalších 30 minut a směs se zahřeje na 70 °C. Po dvou minutách míchání při této teplotě se roztok ještě za horka sráží roztokem 8 ml koncentrované kyseliny sírové ve 30 ml vody. Po deseti minutách míchání se směs filtruje. Filtrační koláč se promyje vodou a filtrát ochladí na laboratorní teplotu. Elucí kolonou 4 x 18 cm (Amberlite IR-45) a odpařením eluátu za vysokého vakua na rotační vakuové odparce se získá surový produkt, který se rekrystalizuje z vroucí vody. Výtěžek po rekrystalizací činí 24,1 g (72 %) produktu.
Příklad 5: bis(2-aminoethyl)ether-/V,7V'-dioctová kyselina (DĚDA)
Připraví se analogicky přípravě dle příkladu 4 s tím rozdílem, že se vyjde ze 7,7 g bis(2-aminoethyl)etheru a bromoctanu bamatého připraveného z 20,4 g kyseliny bromoctové a 18 g uhličitanu bamatého. Pracuje se ve vodě v koncentraci reakční směsi 0,12 mol.dm 3. Separace se provede velmi pomalou elucí kolonou 4 x 10 cm Dowex-1 (OH cyklus). Výtěžek bis(2-aminoethylJether-VV-dioctové kyseliny po rekrystalizací z vroucí vody činí 12,8 g (79 %).
Claims (8)
1. Způsob přípravy jV-karboxymethylovaných aminů obecného vzorce (II), (ID, kde R značí karboxymethyl, n je 0, 1, 2, 3 nebo 4, Y1 až Y7 tvoří nezávisle vodík, methyl, aryl, v případě Y1 až Y5 6 také oxoskupinu, vyznačující se tím, že se na aminy obecného vzorce (I), /
kde n je 0, 1, 2, 3 nebo 4, Y1 až Y7 tvoří nezávisle vodík, methyl, aryl, v případě Y1 až Y6 též oxoskupinu, působí jednostupňovou templátovou karboxymethylací halogenoctovou kyselinou nebo jejími estery.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se provádí v prostředí protických nebo aprotických rozpouštědel, popřípadě jejich směsí, s výhodou vodných nebo vodně alkoholických prostředí.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se provádí v širokém rozmezí reakčních teplot -10 až 115 °C, s výhodou laboratorních teplot, resp. teplot vlastní reakční exotermie.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se provádí za vysokých koncentrací aminu (I) až do 3,5 mol.dm-3 v reakční směsi,
5. Způsob podle nároku 1, vy z n a č u j í c í se tím, že se provádí účinkem kationtů alkalických zemin, nejčastěji kationtů hořečnatého, vápenatého, strontnatého nebo bamatého ve volné nebo asociované neboli komplexované formě.
6. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že je průběh reakce řízen velikostí kationtu kovu alkalické zeminy.
5
7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí bez nebo za přítomnosti pufraěního činidla nebo báze, s výhodou za využití vlastní bazicity solí halogenoctových kyselin s kovy alkalických zemin, které lze s výhodou připravit in šitu.
8. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že reakční časy jsou v rozmezí děsilo tek sekund až desítek minut.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20040925A CZ297932B6 (cs) | 2004-09-01 | 2004-09-01 | Zpusob prípravy N-karboxymethylovaných aminu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20040925A CZ297932B6 (cs) | 2004-09-01 | 2004-09-01 | Zpusob prípravy N-karboxymethylovaných aminu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2004925A3 CZ2004925A3 (cs) | 2006-04-12 |
| CZ297932B6 true CZ297932B6 (cs) | 2007-05-02 |
Family
ID=36972571
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20040925A CZ297932B6 (cs) | 2004-09-01 | 2004-09-01 | Zpusob prípravy N-karboxymethylovaných aminu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ297932B6 (cs) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB718849A (en) * | 1952-09-26 | 1954-11-24 | Frederick Charles Beresworth | Substituted aralkyl alkylene diamino di-acetic acids and salts thereof |
| US2860164A (en) * | 1957-08-07 | 1958-11-11 | Geigy Chem Corp | Carboxymethylation of primary and secondary amines |
| GB810501A (en) * | 1955-05-23 | 1959-03-18 | Geigy Ag J R | Improvements relating to the carboxymethylation of primary and secondary amines |
| EP0566372A2 (en) * | 1992-04-15 | 1993-10-20 | Air Products And Chemicals, Inc. | Process for preparing ethylidene diacetate using iodide catalysts |
| CZ164599A3 (cs) * | 1998-02-12 | 2000-08-16 | Monsanto Company | Způsob přípravy aminokarboxylových kyselin |
| US6153753A (en) * | 1997-02-13 | 2000-11-28 | Monsanto Company | Method of preparing amino carboxylic acids |
-
2004
- 2004-09-01 CZ CZ20040925A patent/CZ297932B6/cs not_active IP Right Cessation
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB718849A (en) * | 1952-09-26 | 1954-11-24 | Frederick Charles Beresworth | Substituted aralkyl alkylene diamino di-acetic acids and salts thereof |
| GB810501A (en) * | 1955-05-23 | 1959-03-18 | Geigy Ag J R | Improvements relating to the carboxymethylation of primary and secondary amines |
| US2860164A (en) * | 1957-08-07 | 1958-11-11 | Geigy Chem Corp | Carboxymethylation of primary and secondary amines |
| EP0566372A2 (en) * | 1992-04-15 | 1993-10-20 | Air Products And Chemicals, Inc. | Process for preparing ethylidene diacetate using iodide catalysts |
| US6153753A (en) * | 1997-02-13 | 2000-11-28 | Monsanto Company | Method of preparing amino carboxylic acids |
| CZ164599A3 (cs) * | 1998-02-12 | 2000-08-16 | Monsanto Company | Způsob přípravy aminokarboxylových kyselin |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2004925A3 (cs) | 2006-04-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2024505911A (ja) | アミド形成によるサルカプロジン酸の新規合成 | |
| CN107602661A (zh) | 一种聚普瑞锌的制备方法 | |
| WO2008020532A1 (en) | Novel crystal of 5-aminolevulinic acid phosphate and process for production thereof | |
| US11192864B2 (en) | Method for producing calcobutrol | |
| CZ297932B6 (cs) | Zpusob prípravy N-karboxymethylovaných aminu | |
| US20210403412A1 (en) | Production of nitrogen-containing chelators | |
| US5208363A (en) | Preparation of aminonitriles | |
| US4076745A (en) | Process for calcium salts α-ketocarboxylic acids | |
| US12018047B2 (en) | Method for producing N-acetyl dipeptide and N-acetyl amino acid | |
| EP0158301B1 (en) | Process for producing optically active phenylalanine | |
| US20210403413A1 (en) | Production of nitrogen-containing chelators | |
| JPH0393755A (ja) | α―アミノ酸の製造法 | |
| JPH05503718A (ja) | 光学異性ヒダントインの分割方法 | |
| EP2006279A1 (en) | Method for production of phosphate salt of amino acid | |
| EP0481394B1 (en) | Preparation of aminonitriles | |
| US6472548B2 (en) | Process for preparing a complex of a ligand, metal and base | |
| JP7405991B2 (ja) | ウリジン５’－二リン酸（ｕｄｐ）、その塩またはその水和物の製造方法 | |
| JPS6327465A (ja) | グリシンアミドの製造方法 | |
| KR930009040B1 (ko) | 글리신의 제조방법 | |
| JPH0714904B2 (ja) | グリシンの改良合成方法 | |
| SU791226A3 (ru) | Способ получени -замещенных 2-аминоциклопент-1-ен-1-дитиокарбоновых кислот | |
| JPH0393756A (ja) | α―アミノ酸の製法 | |
| JPH08268986A (ja) | アスパラギン酸− ｎ，ｎ−二酢酸またはその塩類の製造方法 | |
| JPS63101351A (ja) | Ｎ，Ｎ―ジメチル―α―アミノ鎖状脂肪酸の製造法 | |
| JPH083108A (ja) | ２−アルコキシ−６−アミノ安息香酸類の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080901 |