CZ164599A3 - Způsob přípravy aminokarboxylových kyselin - Google Patents

Abstract

Způsob přípravy N-acylaminokarboxylové kyseliny pomocí karboxymethylační reakce. Připraví se reakční směs, která obsahuje bázický pár, oxid uhelnatý, vodík a aldehyd, přičemž bazický pár obsahuje karbamoylovu sloučeninu a prekurzor karboxymethylačního katalyzátoru. U výhodného provedení se karbamoylová sloučenina a aldehyd zvolí tak, aby poskytly kyselinuN-acylaminokarboxylovou, která se snadno převede naN-(fosfonomethyl) glycin nebojeho sůl nebo ester.

Description

Způsob přípravy aminokarboxylových kyselin

Oblast techniky

Vynález se obecně týká přípravy aminokarboxylových kyselin, solí a esterů a ve výhodném provedení přípravě N-(fosfonomethyl)glycinu, jeho solí a jeho esterů, přičemž tento způsob přípravy zahrnuje karboxymethylační krok.

Dosavadní stav techniky

Aminokarboxylové kyseliny jsou použitelné v celé řadě aplikací. Glycin, nachází široké uplatnění například jako aditivo přidávané do zpracovaného masa, nápojů a dalších zpracovaných potravinových produktů. Glycin se v širokém, měřítku uplatňuje rovněž jako surový materiál ve farmaceutickém průmyslu a při výrobě zemědělských chemikálií a pesticidů. N-(fosfonomethyl)glycin, rovněž známý pod svým obecným názvem glyfosát, je vysoce účinným a komerčně důležitým herbicidem, který se používá při ničení širokého spektra nežádoucí vegetace včetně zemědělských plevelů. V letech 1988 až 1991 se glyfosátem celosvětově ošetřilo přibližně 13 až 20 miliónů akrů ročně, což ho řadí do pozice jednoho z nejdůležitějších herbicidů na světě. Běžné ekonomické způsoby výroby glyfosátu a dalších aminokarboxylových kyselin jsou tedy velmi důležité.

Franz a kol. popisuje v Glyphosate: A Unique Global Herbicide (ACS Monograph 189, 1997) na straně 233 až 257 celou řadu způsobů, kterými lze glyfosát připravit. Podle jednoho z těchto způsobů se disodná sůl kyseliny iminodi01-994-99 Če

octové (DSIDA) ošetří formaldehydem a kyselinou fosforitou nebo chloridem fosforitým a poskytne kyselinu N-(fosfonomethyl) iminodioctovou a chlorid sodný. Karboxymethylová skupina na kyselině N-(fosfonomethyl)iminodioctové se následně oxidačně odštěpí v přítomnosti uhlíkového katalyzátoru za vzniku kyseliny glyfosátové. Značným nedostatkem této metody je to, že jako vedlejší produkt vznikají tři ekvivalenty chloridu sodného na jeden ekvivalent glyfosátu. Proudy takto vzniklého chloridu sodného se obtížně recyklují, protože po vysrážení zpravidla obsahují značné množství zachycené organické látky. Takto zachycená organická látka brání využití chloridu sodného pro jiné účely, například v potravinářském průmyslu. Další rekrystalizace chloridu sodného zvyšuje provozní náklady, což činí recyklaci chloridu sodného ekonomicky nevhodnou. Alternativní metody likvidace chloridu sodného, které by neohrožovaly životní prostředí, jsou drahé a obtížné.

Franz a kol. (242-243) popisuje další způsob, při fosfonomethyluje na U tohoto způsobu se společně s 50% hykterém se N-isopropylglycin N-isopropyl-N-(fosfonomethyl)glycin,

N-isopropyl-N-(fosfonomethyl)glycin droxidem sodným ohřeje na 300°C a potom ošetři kyselinou chlorovodíkovou za vzniku glyfosátu. Podstatnou nevýhodou tohoto způsobu jsou náročné a ekonomicky nepřijatelné podmínky, které jsou potřebné pro odštěpení N-isopropylové skupiny. Navíc tento způsob také produkuje poměrně velké množství odpadního chloridu sodného.

Patent US 4,400,330 (Wong) popisuje způsob přípravy glyfosátu, ve kterém 2,5-diketopiperazin nechal zreagovat s paraformaldehydem a halogenidem fosforitým v karboxylové

01-994-99 Če kyselině jako rozpouštědlu za vzniku N,N'-di(fosfonomethyl)-2,5-diketopiperazinu. Získaný produkt se potom zmýdelnil za vzniku sodné soli glyfosátu. Wongova metoda je omezena faktem, že diketopiperazin je relativně drahou výchozí surovinou. Kromě toho konverze sodné soli glyfosátu na kyselinovou formu nebo další soli produkuje nežádoucí odpadní proud chloridu sodného.

Podstata vynálezu

Jedním z předmětů vynálezu je tedy obecně poskytnutí definovaného, ekonomicky výhodného způsobu výroby aminokarboxylových kyselin, konkrétně způsobu výroby N-(fosfonomethyl)glycinu, a poskytnutí způsobu, u kterého nedochází ke vzniku chloridu sodného jako vedlejšího produktu.

U výhodného způsobu podle vynálezu, se N-acylaminokarboxylová kyselina připravuje přes karboxymethylační reakci. Při této reakci se tvoří reakční směs, která obsahuje bazický pár, oxid uhelnatý a aldehyd, přičemž bazický pár je odvozen z karbamoylové sloučeniny a prekurzoru karboxymethylačního katalyzátoru. U výhodného provedení se karbamoylová sloučenina a aldehyd zvolí tak, aby poskytly N-acylaminokarboxylovou kyselinu, která se snadno převede na N-(fosfonomethyl)glycin nebo jeho sůl nebo ester, mající následující chemickou strukturu:

···

01-994-99 Če ve které R⁷, R⁸ a R⁹ nezávisle znamenají atom vodíku, hydrokarbylovou skupinu, substituovanou hydrokarbylovou skupinu nebo zemědělsky přijatelný kationt. Karbamoylové sloučeniny, které se zvolí pro přípravu N-(fosfonomethyl)glycinu, mají obecně následující chemickou strukturu (II):

O

(II t

ve které

R¹ znamená atom vodíku, hydrokarbylovou skupinu, substituovanou hydrokarbylovou skupinu, -NR³R⁴, -OR⁵ nebo -SR⁶;

R² a R^2a nezávisle znamenají atom vodíku, hydrokarbylovou skupinu nebo substituovanou hydrokarbylovu skupinu;

R³ a R⁴ nezávisle znamenají atom vodíku, hydrokarbylovou skupinu nebo substituovanou hydrokarbylovou skupinu; a

R⁵ a R⁶ nezávisle znamenají atom vodíku, hydrokarbylovou skupinu, substituovanou hydrokarbylovou skupinu nebo sůl tvořící kationt;

nicméně za předpokladu, že (1) alespoň jeden z R² a R^2a znamená atom vodíku, hydroxymethylovou skupinu, amidomethylovou skupinu nebo další substituent, který je za podmínek karboxymethylační reakce schopen produkovat vazbu N-H, nebo (2) R¹ znamená -NR³R⁴ a alespoň jeden z R³ a R⁴ znamená atom vodíku, hydroxymethylovou skupinu, amido01-994-99 Če

methylovou skupinu nebo další substituovanou skupinu, která je schopna za reakčních podmínek produkovat vazbu N-H.

U jednoho provedení způsobu podle vynálezu se tedy aminokarboxylová kyselina nebo její sůl nebo ester, připraví karboxymethylací karbamoylové sloučeniny. U tohoto způsobu se reakční směs tvoří sloučením karbamoylové sloučeniny a prekurzoru karboxymethylačního katalyzátoru v přítomnosti oxidu uhelnatého a vodíku. Voda a aldehyd se zavedou do reakční směsi potom, co se karbamoylové sloučenina smísí s prekurzorem karboxymethylačního katalyzátoru a sloučeniny reakční směsi zreagují a vytvoří směs obsahující reakční produkt N-acylaminokarboxylové kyseliny a katalytický reakční produkt.

U dalšího provedení způsobu podle vynálezu se vytvoří reakční směs obsahující karbamoylovou sloučeninu, oxid uhelnatý, vodík, aldehyd a karboxymethylační katalytický prekurzor odvozený z kobaltu. Složky reakční směsi zreagují a generují produkční směs obsahující reakční produkt N-acylaminokarboxylové kyseliny a katalytický reakční produkt. Katalytický reakční produkt se izoluje z produkční směsi a katalytický reakční produkt se regeneruje v přítomnosti karbamoylové sloučeniny.

U dalšího provedení se způsob podle vynálezu týká přípravy N-(fosfonomethyl)glycinu nebo jeho soli nebo esteru. U tohoto způsobu se N-acylaminokyselinový reakční produkt připraví karboxymethylací karbamoylové sloučeniny v reakční směsi, která se připraví smísením karbamoylové sloučeniny, formaldehydu, oxidu uhelnatého, atomu vodíku a prekurzoru karboxymethylačního katalyzátoru odvozeného od kobaltu. N-acylaminokyselinový reakční produkt se převede na N-(fosfonomethyl)glycin nebo jeho sůl nebo ester,

01-994-99 Če

• · přičemž zmíněná konverze zahrnuje deacylaci N-acylaminokyselinového reakčního produktu, při které dochází ke vzniku karboxylové kyseliny a aminokyseliny. Karboxylové kyselina se uvede do reakce s aminem za vzniku karbamoylové sloučeniny nebo sloučeniny, ze které lze karbamoylovou sloučeninu odvodit.

U dalšího provedení se N-(fosfonomethyl)glycin nebo jeho sůl nebo ester odvodí z kyseliny N-acetyliminodioctové. Kyselina N-acetyliminodioctová se připraví karboxymethylací acetamidu v reakční směsi, která se připraví smísením acetamidu, kyseliny octové, vody, formaldehydu, oxidu uhelnatého, vodíku a prekurzoru karboxymethylačního katalyzátoru odvozeného od kobaltu. Takto získaná kyselina N-acetyliminodioctová se převede na N-(fosfonomethyl)glycin nebo jeho sůl nebo ester, přičemž zmíněná konverze obsahuje deacylaci kyseliny N-acetyliminodioctové.

U dalšího provedení se N-(fosfonomethyl)glycin nebo jeho sůl nebo ester odvodí z reakčního produktu N-acylaminokyseliny a karboxylové kyseliny, který se připraví z reakční směsi obsahující karbamoylovou sloučeninu zvolenou z močovin a N-alkylem substituovaných amidů, prekurzoru karboxymethylačního katalyzátoru, formaldehydu a oxidu uhelnatého. Reakční produkt N-acylaminokarboxylové kyseliny se potom převede na N-(fosfonomethyl)glycin nebo jeho sůl nebo ester. Pokud se jako karbamoylová sloučenina použije N-alkylem substi-tuovaný amid, potom konverzní krok (kroky) zahrnuje oxidační dialkylaci reakčního produktu Nacylamino-karboxylové kyseliny v přítomnosti kyslíku za použití katalyzátoru na bázi vzácného kovu.

• ·

01-994-99 Če

Vynález se kromě toho týká určitých klíčových výchozích materiálů použitých u způsobu podle vynálezu a meziproduktů připravených způsobem podle vynálezu.

Další rozsah aplikovatelnosti vynálezu se stane zřejmým po prostudování podrobného popisu vynálezu, který následuje níže. Nicméně je třeba si uvědomit, že následující podrobný popis vynálezu a příklady, přestože uvádějí výhodná provedení vynálezu, mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.

Stručný popis obrázků

Obr. 1 znázorňuje graf závislosti výtěžku kyseliny N-acetyliminodioctové (XVI) na molárním poměru kyseliny octové ku kobaltu za podmínek popsaných v Příkladu 4.

Obr. 2 znázorňuje graf závislosti výtěžku kyseliny N-acetyliminodioctové (XVI) na molárním poměru kyseliny octové ku kobaltu za podmínek popsaných v Příkladu 5.

Obr. 3 znázorňuje graf času potřebného pro regeneraci kobaltnaté soli za pěti různých sad reakčních podmínek, u kterých se snižuje poměr parciálních tlaků oxidu uhlíku ku vodíku a koncentrace acetamidu (AcNH₂) a kyseliny octové (HOAc) se mění za podmínek popsaných v Příkladu 13.

Způsob podle vynálezu se obecně týká karboxymethylace karbamoylových sloučenin, které nevyžadují silné karboxylové kyseliny jako ko-katalyzátory nebo bezvodé podmínky. Výhodné provedení tohoto způsobu je schematicky znázorněno v Reakčním schématu 1, ve kterém je jako prekurzor karboxymethylačního katalyzátoru použit hydridokobalttetrakarbonyl:

• · ♦ • · · · · ·

01-994-99 Če

Ή β

>υ (O ω

Pí β

£5

I—1 «β ω

Η ο

υ • · » · · » · · ·· ·

I

4-> r—I β Λ O A! O Ό •H β Ό >1 β

O β

Λί β

β

4-)

OJ

W ο

υ >. ω Κ 4-)

Reakční schéma 'β >

ο

I—I

-Η ^β β φ β >υ Λ β Μ Ο β <—) bd w ο

ο

Ν

Ο

Ο • · • ·

01-994-99 Ce • «

Jak ukazuje výše uvedené reakční schéma, karbamoylová sloučenina se uvede do reakce s hydridokobalttetrakarbonylem za vzniku bazického páru podle vynálezu. Tento bazický pár, pokud je v reakční směsi přítomen společně s oxidem uhelnatým a aldehydem (nebo zdrojem aldehydu), reaguje za vzniku reakčního produktu N-acylaminokarboxylové kyseliny a kobaltnatého reakčního produktu. Reakční produkt N-acylaminokarboxylové kyseliny se může deacylovat, například hydrolýzou, nebo se nechat reagovat dále popsaným způsobem.

Hydridokobalttetrakarbonyl, který zreaguje za vzniku bazického páru, lze získat jakýmkoliv z několika způsobů. U jednoho provedení podle vynálezu se sloučením karbamoylové sloučeniny a dikobaltoktakarbonylu (nebo dalšího katalytického prekurzoru) v přítomnosti vodíku a případně oxidu uhelnatého a aldehydu vytvoří in šitu reakční směs; přičemž, jak ukazuje Reakční schéma 1, dikobaltoktakarbonyl lze získat recyklací a regenerací kobaltnaté soli, která se izoluje před karboxymethylačním krokem. Izolace kobaltnaté soli pro konverzi oktakarbonylového dimeru kobaltu popsal Weisenfeld v Ind. Eng. Chem. Res., sv. 31, č. 2, str. 636638 (1992). U druhého provedení podle vynálezu se kobaltnatá sůl regeneruje za použití oxidu uhelnatého a vodíku běžnými technikami za vzniku hydridokobalttetrakarbonylu, který se v reakční směsi smísí s karbamoylovou sloučeninou. U třetího provedení podle vynálezu se kobaltnatá sůl převede na hydridokobalttetrakarbonyl za použití oxidu uhelnatého a vodíku v přítomnosti karbamoylové sloučeniny, která produkuje reakční směs obsahující bazický pár; načež se do reakční

01-994-99 Če • 0 ·· 0 00 00 00

0000 00 0 0 0000

000 0 00000 ·· 00 0 0 0 000000 • 0 0 · 0 0 0 0000 00 000 0000 00 00 směsi zavede aldehyd, který poskytne reakční produkt N-acylaminokarboxylové kyseliny.

A. Příprava bazického páru

Bazický pár se připraví reakcí karbamoylové sloučeniny a prekurzoru karboxymethylačního katalyzátoru. Karbamoylovou sloučeninou je obecně amid, močovina nebo karbamát, výhodně amid nebo močovina. Výhodněji je karbamoylovou sloučeninou sloučenina obecného vzorce (II):

O

(II ve kterém R¹, R² a R^2amají výše definovaný význam.

U jednoho provedení podle vynálezu R¹ znamená hydrokarbylovou skupinu, zpravidla s 1 až přibližně 20 atomy uhlíku, nebo substituovanou hydrokarbylovou skupinu. U tohoto provedení R¹ znamená výhodně hydrokarbylovou skupinu s 1 až přibližně 10 atomy uhlíku, výhodněji s 1 až přibližně 6 atomy uhlíku, a ještě výhodněji s 1 atomem uhlíku. U dalšího provedení podle vynálezu R¹ znamená -NR³R⁴. U tohoto provedení R³ a R⁴ nezávisle znamenají atom vodíku, hydrokarbylovou skupinu nebo substituovanou hydrokarbylovou skupinu. Pokud jeden z R³ a R⁴ znamená hydrokarbylovou skupinu, potom znamená hydrokarbylovou skupinu s 1 až přibližně 20 atomy uhlíku, výhodně s 1 až přibližně 10 atomy uhlíku, výhodněji s 1 až přibližně 6

01-994-99 Če • *

000 000

00 0 0 0

00

00 ·0 ·

0 0 ·

000 000

0 atomy uhlíku a ještě výhodněji methylovou skupinu nebo isopropylovou skupinu. Pokud R³ nebo R⁴ znamená substituovanou hydrokarbylovou skupinu, potom zpravidla znamená substituovanou hydrokarbylovou skupinu s 1 až přibližně 20 atomy uhlíku, výhodně s 1 až přibližně 10 atomy uhlíku, výhodněji s 1 až přibližně 6 atomy uhlíku a ještě výhodněji znamená fosfonomethylovou skupinu (-CH₂P0₃H₂), hydroxymethylovou skupinu (~CH₂OH), amidomethylovou skupinu (-CH₂N(R')-C (O) R'' ), karboxymethylovou skupinu (-CH₂CO₂H) , nebo ester nebo sůl karboxymethylové skupiny nebo fosfonomethylové skupiny. Pokud jak R² tak R^2a znamená hydrokarbylovou skupinu nebo substituovanou hydrokarbylovou skupinu, potom je výhodné, pokud alespoň jeden z R³ a R⁴ znamená atom vodíku, hydroxymethylovou skupinu, amidomethylovou skupinu nebo další substituent, který je za karboxymethylačních reakčních podmínek schopen produkovat vazbu N-H. Výhodné amidomethylové substituenty obecně odpovídají následující struktuře

O

II „

-CH₂NC-R

R¹² ve které R¹¹ a R¹² nezávisle znamenají atom vodíku, hydrokarbylovou skupinu, substituovanou hydrokarbylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, fosfonomethylovou skupinu nebo ester nebo sůl karboxymethylové skupiny nebo fosfonomethylové skupiny.

Výhodně alespoň jeden z R² a R^2a znamená atom vodíku, hydroxymethylovou skupinu nebo amidomethylovou skupinu. Výhodněji alespoň jeden z R² a R^2a znamená atom vodíku.

01-994-99 Če • 4 4 4

44

44

Nicméně, pokud R² nebo R^2a znamená hydrokarbylovou skupinu, potom touto skupinou bude zpravidla hydrokarbylová skupina s 1 až přibližně 20 atomy uhlíku, výhodně s 1 až přibližně 10 atomy uhlíku, výhodněji s 1 až přibližně 6 atomy uhlíku a ještě výhodněji methylová nebo isopropylová skupina. Pokud R² nebo R^2a znamená substituovanou hydrokarbylovou skupinu, potom zpravidla znamená substituovanou hydrokarbylovou skupinu s 1 až přibližně 20 atomy uhlíku, výhodněji s 1 až přibližně 10 atomy uhlíku a ještě výhodněji s 1 až přibližně 6 atomy uhlíku. Substituovanou hydrokarbylovou skupinou může být například fosfonomethylová skupina, hydroxymethylová skupina, amidomethylová skupina karboxymethylová skupina ester nebo sůl karboxymethylové skupiny nebo fosfonomethylové skupiny, nebo (Ν'-alkylamido)methylová skupina, výhodně fosfonomethylová skupina, karboxymethylová skupina, amidomethylová skupina nebo ester nebo sůl karboxymethylové skupiny nebo fosfonomethylové skupiny. R² a R^2a nemusí být identické. R² může například znamenat hydrokarbylovou skupinu a R^2a může znamenat substituovanou hydrokarbylovou skupinu. U jednoho provedení může R² znamenat alkylovou skupinu, například methylovou skupinu, zatímco R^2a může například znamenat (Ν'-alkylamido)methylovou skupinu, jakou je například (N'-methylamido)methylová skupina nebo hydroxymethylová skupina.

Prekurzorem karboxymethylačního katalyzátoru, který se uvede do reakce s karbamoylovou sloučeninou za vzniku bazického páru, může být libovolná kompozice, o které je známo, že může být použita při karboxymethylačních reakcích a která zpravidla obsahuje kov VIII. skupiny Periodické tabulky prvků (verze CAS). Vzhledem k tomu, že přesná forma katalyzátoru, která participuje na reakci, nebyla s určitostí určena, jsou zde tyto katalyzátory označovány

01-994-99 Če ·· ·* » ·· ·· ·· • · · · · · « * · · · · »·· ♦ ····· • · · · · » · ··· ··· » · · · · · · ·«·· ·· ······· ·· ·· jako prekurzory karboxymethylačního katalyzátoru. Nicméně aniž bychom se vázali na určitou teorii, dá se v současnosti předpokládat, že samotný bazický pár, který vzniká v důsledku vzájemné reakce prekurzoru karoxymethylačního katalyzátoru a karbamoylové sloučeniny v přítomnosti oxidu uhelnatého a vodíku, slouží jako katalyzátor pro karboxymethylační reakci. Ve všech případech se prekurzor karboxymethylačního katalyzátoru výhodně odvozuje z kobaltu nebo palladia, výhodně kobaltu a ještě výhodněji se prekurzor karboxymethylačního katalyzátoru odvodí z kobaltového kovu, oxidu kobaltu, organických a anorganických solí, například z halogenidů, jakými jsou chlorid kobaltnatý a bromid kobaltnatý, aromatických a alifatických karboxylátů, jakými jsou například kobaltacetát, kobaltpropionát, kobaltoktanoát, kobaltstearát, kobalt-, benzoát a kobaltnaftenát, a komplexních sloučenin obsahujících jeden nebo víc ligandů, jakými jsou například karbonyly, nitrily a fosfiny. Výhodnými prekurzory karboxymethylačních katalyzátorů obsahujících kobalt jsou dikobaltoktakarbonyl (Co₂(CO)₈), hydridokobalttetrakarbonyl (HCo(CO)₄), kobalttetrakarbony-lový aniont ( [Co (CO) ₄] ^_1) nebo kobaltnatá sůl.

V závislosti na povaze karbamoylové sloučeniny se bazický pár může tvořit v přítomnosti aldehydu (nebo aldehydového zdroje, který může obsahovat vodu) a oxidu uhelnatého nebo se nejprve vytvoří a potom se zkombinuje s aldehydovým zdrojem. Pokud je karbamoylovou sloučeninou amid, například acetamid, potom lze reakční směs pro získání bazického páru vytvořit zavedením amidu, aldehydového zdroje, oxidu uhelnatého a katalyzátoru karboxymethylačního prekurzoru do směsi bez předchozího smísení prekurzoru karboxymethylačního katalyzátoru s

BB <

01-994-99 Če

Β BB 4B 44 ♦ 4 4 4 BBBB

Β B BBBB

B 4 4 444 444

4 4 4

B4B 444B 44 44 amidem; a bazický pár se vytvoří v přítomnosti aldehydového zdroje. Pro získání vysokých výtěžků reakčního produktu N-acylaminokarboxylové kyseliny při použití močoviny nebo substituované močoviny, například bis-fosfonomethylmočoviny jako karbamoylové sloučeniny je výhodné, pokud se bazické páry tvoří v podstatě v nepřítomnosti vody a aldehydových zdrojů, které obsahují vodu; nicméně i za těchto podmínek se získají bazické páry v dobrém výtěžku. Výsledný bazický pár se potom smísí se zdrojem aldehydu a oxidem uhelnatým.

Aniž bychom se vázali na nějakou konkrétní teorii, na základě získaných experimentálních důkazů se zdá, že tvorba požadovaného karbamoylové karbamoylové bazického sloučeniny;

sloučeniny, páru souvisí s bazicitou to znamená, že se zdá, že například acetamid, jsou dostatečně bazické, aby produkovaly v přítomnosti vody a aldehydových zdrojů, které obsahují vodu, požadovaný bazický pár, zatímco močoviny, které nejsou tolik bazické jako acetamid, tuto schopnost nemají. Jinými slovy, z doposud získaných experimentálních důkazů vyplývá, že (1) prekurzor karboxymethylačního katalyzátoru za karboxymethylační ch reakčních podmínek deprotonuje a tvoří bazický pár s různými druhy v reakční směsi; (2) jsou produktivní pouze bazické páry vytvořené pomocí karbamoylové sloučeniny (tj. povedou k tvorbě reakčního produktu N-acylaminokarboxylové kyseliny); a (3) amidy, například acetamid budou s hydridokobalttetrakarbonylovým aniontem v přítomnosti aldehydového zdroje, který obsahuje vodu, dostatečným bazickým párem, zatímco močovina a srovnatelná báze nikoliv.

··

01-994-99 Če • · · · · • ·» • · · · • ♦ · • »· · ·· · • · ···· ·· ·· • · · • * · ··· ··<

• · «· ··

B. Karboxymethylační reakce

U způsobu podle vynálezu bazický pár, který se vytvoří, zreaguje v karboxymethylační reakci s oxidem uhelnatým a aldehydem (nebo zdrojem aldehydu) za vzniku reakčního produktu N-acylaminokarboxylové kyseliny.

Tlak, při kterém se karboxymethylační reakce provádí, může dosahovat přibližně 1 400 kPa až přibližně 28 000 kPa. Výhodně se tento tlak pohybuje v rozmezí přibližně od 7 000 kPa do 26 000 kPa a výhodněji přibližně od 9 000 kPa do 24 000 kPa.

U karboxymethylační reakce může být společně s oxidem uhelnatým do směsi zaváděn vodík nebo jiné ředící plyny, například dusík nebo hélium. Výhodně atmosféra obsahuje značný parciální tlak vodíku. Poměr parciálních tlaků oxidu uhelnatého ku vodíku bude zpravidla dosahovat přibližně alespoň 1:1, výhodně se bude pohybovat v rozmezí přibližně od 70:30 do 99:1 a výhodněji přibližně od 85:15 do 97:3.

Karboxymethylační reakce může zpravidla probíhat při jakékoliv teplotě, která je vhodná pro reakční složky a pro zařízení, ve kterém se reakce provádí. Zpravidla se reakční teplota bude pohybovat v rozmezí přibližně od 50 °C do 170°C, výhodně přibližně od 65°C do 140°C, výhodněji přibližně od 80°C do 130°C a ještě výhodněji přibližně od 95°C do 115°C.

Molární poměr atomů kovu karboxymethylačního katalyzátoru ku karbamoylové sloučenině se může měnit v rozmezí přibližně od 0,1 do 30. Výhodným poměrem je molární poměr přibližně 0,5 ku 15 a výhodnějším je poměr přibližně 2 ku 13.

ftft ftft ft

01-994-99 Če ft · ft ftftftft ft ftft • · * • ftft ft··· ftft ft ftft • ftft

Aldehydy použitelné v rámci způsobu podle vynálezu mohou být přítomny v čisté formě, v polymerní formě, ve formě vodného roztoku nebo ve formě acetálu. V rámci vynálezu lze použít širokou škálu aldehydů; přičemž tento aldehyd může obsahovat více než jednu formylovou skupinu a kromě atomu (atomů) kyslíku formylové skupiny (skupin) může aldehyd obsahovat další atomy kyslíku nebo další heteroatomy, například ve furfurylacetaldehydu, 4-acetoxyfenylacetaldehydu a 3-methylthiopropionaldehydu. Vhodnější je, pokud je aldehydem aldehyd obecného vzorce R-CHO, ve kterém R znamená atom vodíku, hydrokarbylovou skupinu nebo substituovanou hydrokarbylovou skupinu. Obecně R obsahuje až 20 atomů uhlíku, vhodněji až 10 atomů uhlíku. Příkladem takových aldehydů jsou fenylacetaldehyd, formylcyklohexan a 4-methylbenzaldehyd. Výhodně R znamená atom vodíku, lineární nebo větvenou alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku nebo arylalkylovou skupinu, ve které arylová skupina obsahuje 6 až 12 atomů uhlíku a alkylová skupina obsahuje až 6 atomů uhlíku. Výhodněji je aldehydem formaldehyd, acetaldehyd, 3-methylthiopropionaldehyd nebo isobutyraldehyd a ve zvláště výhodném provedení vynálezu je aldehydem formaldehyd, přičemž zdrojem formaldehydu je formalin.

U jednoho provedení vynálezu je do reakční směsi zahrnut ko-katalyzátor. Pro některé karbamoylové sloučeniny, například acetamid (a ekvivalenty acetamidu), je výhodně kyselinovým ko-katalyzátorem organická kyselina, například karboxylová kyselina s pK_a větší než přibližně 3. Organickou kyselinou, kterou lze použít jako kokatalyzátor, může být například kyselina mravenčí, kyselina octová nebo kyselina propionová, výhodněji kyselina mravenčí nebo kyselina octová a nejvýhodněji kyselina

01-994-99 Če • · • · · • ·· • · • · « ···· ·· » · · · • fc · · · · octová. Pokud je karbamoylovou sloučeninou amid, potom je zpravidla výhodné, pokud je ko-katalyzátorem na bázi organické kyseliny karboxylové kyselina, která odpovídá amidu (tj. karboxylové kyselina, jejíž amid je derivátem).

Karboxymethylační reakce může probíhat v přítomnosti rozpouštědla, které je chemicky a fyzikálně slučitelné s reakční směsí. Výhodně je rozpouštědlem báze slabší než karbamoylová sloučenina. Rozpouštědlem může být například ether, keton, ester, nitrii, karboxylové kyselina, formamid, například dimethylformamid, nebo jejich směs. Výhodně je rozpouštědlem ether, keton nebo nitrii; výhodněji může být rozpouštědlem ethylenglykol, dimethoxyethan (DME), tetrahydrofuran (THF), aceton, 2-butanon, acetonitril, kyselina octová nebo t-butylmethylether.

U výhodného provedení se karboxymethylační reakce provádí v přítomnosti vody. U tohoto provedení je molární poměr vody ku karbamoylové sloučenině v karboxymethylační reakční směsi zpravidla menší než přibližně 10:1, výhodněji se pohybuje přibližně mezi 2:1 a 5:1 a ještě výhodněji se pohybuje mezi 3:1 a 4:1.

Užitečné zatížení se měří jako hmotnost karbamoylové sloučeniny, která se vydělí hmotností reakčního rozpouštědla. Odborníku v daném oboru je zřejmé, že užitečné zatížení bude záviset částečně na fyzikálním stavu karbamoylové sloučeniny, t j. výchozího materiálu, za použitých reakčních podmínek a její slučitelnosti s použitými rozpouštědly. Užitečné zatížení se bude zpravidla pohybovat v rozmezí přibližně od 0,001 g karbamoylové sloučeniny na 1 g rozpouštědla (g_o/g_s) v reakční směsi do 1 g_o/g_s. Výhodně toto užitečné zatížení dosahuje alespoň 0,01 g_c/g_s, výhodněji přibližně alespoň 0,1 g_c/g_s, ještě • · • · ·

01-994-99 Če výhodněji v rozmezí přibližně mezi 0,12 g_c/g_s a 0,35 g_c/g_s a zvláště výhodně se pohybuje přibližně mezi 0,15 g_c/g_s a 0,3 g_c/g_s.

Reakci lze provádět ve vsádkovém režimu nebo v kontinuálním režimu. Pokud se reakce provádí kontinuálním způsobem, potom se doba zdržení v reakční zóně pohybuje v širokém rozmezí a závisí na konkrétní volbě reakčních složek a použitých podmínek. Zpravidla se doba zdržení v reakční zóně pohybuje v rozmezí přibližně od 1 minuty do 500 minut, výhodně přibližně 10 minut až 250 minut, výhodněji přibližně 30 minut až 100 minut. Pokud reakce běží ve vsádkovém režimu, potom se reakční doba zpravidla pohybuje v rozpětí přibližně od 10 sekund do 12 hodin, výhodně přibližně od 2 minut do 6 hodin, výhodněji přibližně od 10 minut do 3 hodin.

C. Izolace karboxymethylačního katalyzátoru

Po karboxymethylační reakci se katalyzátor výhodně izoluje, aby mohl být opět použit v následující karboxymethylační reakci. Povaha regeneračního kroku se bude lišit podle povahy katalyzátoru, přičemž může být použita libovolná metoda používaná pro regeneraci katalyzátoru, která bude slučitelná s karboxymethylační reakční směsí a produkty této reakce.

Weisenfeld (patent US 4,954,466) uvádí způsob regenerace kobaltového katalyzátoru z karboxymethylačních reakčních směsí, podle kterého se komplex kobalt-Nacetyliminodioctové kyseliny rozpustí ve vodném roztoku se silnou kyselinou a následně extrahuje uhlovodíkovým

01-994-99 Če

rozpouštědlem, které obsahuje trialkylamin, při kterém kobalt přejde z vodného roztoku do uhlovodíkového rozpouštědla. Kobalt se následně stripoval z uhlovodíkového rozpouštědla vodou a vysrážel silnou bází.

Další způsob izolace kobaltového katalyzátoru z karboxymethylačních reakčních směsí je popsán ve zveřejněné evropské patentové přihlášce EP 0 779 102 Al. U tohoto způsobu se kobalt z karboxymethylačních reakčních směsí, například směsí poskytujících N-acylsarkosiny, izoluje tak, že se finální reakční směs ošetří vodným roztokem peroxidu vodíku nebo vodným roztokem peroxidu vodíku a kyseliny sírové, čímž se kobaltový katalyzátor převede na vodou rozpustné kobaltnaté soli. Vodná fáze obsahující vodou rozpustné kobaltnaté soli se potom oddělí od bezvodé fáze. Přebytek peroxidu vodíku se následně z vodné fáze odstraní, například zahříváním. Potom se do vodné fáze přidá hydroxid alkalického kovu, který způsobí vysrážení hydroxidu kobaltnatého. Hydroxid kobaltnatý se potom shromáždí a promyje v přípravku pro regeneraci kobaltového katalyzátoru .

Alternativně, a podle jednoho aspektu vynálezu, se kobalt z finální karboxymetylační reakční směsi zoxiduje na rozpustné kobaltnaté druhy. Oxidační krok se provádí tak, že se karboxymethylační reakční směs po ukončení reakce vystaví na vhodnou dobu plynu obsahujícímu molekulární kyslík. Expozice kyslíkem lze dosáhnout libovolným běžným způsobem, například probubláváním reakční směsi plynem obsahujícím kyslík nebo udržováním atmosféry plynu obsahujícího kyslík nad reakční směsí. Průběh reakce lze monitorovat na základě barevných změn, přičemž finální zoxidovaný systém, který nepodléhá žádným dalším změnám, je

01-994-99 Če temně červený nebo purpurově červený. Alternativně lze průběh reakce monitorovat infračervenou spektroskopií nebo cyklickou voltametrií.

Koncentrace molekulárního kyslíku v plynu obsahujícím kyslík, který se použije v regeneračním kroku podle vynálezu, jehož cílem je regenerace kobaltu, se liší v závislosti na reakčních podmínkách. Koncentrace kyslíku se zpravidla pohybuje přibližně od 0,1 % hmotn. do 100 % hmotn. Vyšší koncentrace kyslíku v plynu obsahujícím kyslík budou pravidla způsobovat rychlejší průběh oxidační reakce, nicméně relativně nízké koncentrace kyslíku v plynu obsahujícím kyslík jsou výhodné tehdy, pokud jsou v reakční směsi přítomna těkavá organická rozpouštědla, která představují určitá bezpečnostní rizika. Výhodně se koncentrace kyslíku v plynu obsahujícím kyslík pohybuje přibližně od 5 % hmotn. do 80 % hmotn. a výhodněji přibližně od 10 % hmotn. do 30 % hmotn. Plyn obsahující kyslík může rovněž obsahovat ředící plyn. Ředilo je výhodně za reakčních podmínek inertní. Typickými ředícími plyny jsou dusík, hélium, neon a argon, přičemž výhodným ředícím plynem je dusík. Jako plyn obsahující kyslík lze běžně použít vzduch. Oxidaci lze provádět za podtlaku, atmosférického tlaku nebo manometrického tlaku. Oxidace se výhodně provádí při tlacích, které se pohybují v rozmezí přibližně od 70 kPa do 700 kPa a výhodněji přibližně od 200 kPa do 400 kPa.

Zoxidované kobaltnaté druhy lze převést in šitu na nerozpustný komplex kobaltnaté soli s reakčním produktem Nacylaminokarboxylové kyseliny tím, že se reakční směs nechá po vhodně dlouhou dobu odstát. Reakční směs se běžně

01-994-99 Če · 4 4 4 4 ·

4 4

4 nechává odstát přes noc, čímž se získá sraženina nerozpustného komplexu kobaltnaté soli. Nerozpustný komplex kobaltnaté soli se z roztoku vysráží okamžitě po svém vytvoření.

Tvorbu a vysrážení nerozpustného komplexu kobaltnaté soli lze vytvořit zvýšením teploty systému. Teplotu reakční směsi během oxidačního kroku a během kroku podle vynálezu, kdy dochází ke tvorbě komplexu, lze zpravidla nastavit přibližně na pokojovou teplotu až na teplotu 150°C, výhodně na teplotu přibližně 60°C až 110°C a výhodněji na teplotu přibližně 70°C až 100°C.

Alternativně lze tvorbu a vysrážení zoxidovaných kobaltnatých solí usnadnit přítomností kompozice, jakou je například organická kyselina (například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina oxalová nebo kyselina propionová), která je přítomna v karboxymethylačním kroku. Alternativně může být tato kompozice do reakční směsi zavedena po ukončení karboxymethylačního reakčního kroku. Nerozpustný komplex kobaltnaté soli lze od reakční směsi oddělit libovolným běžným způsobem, například filtrací nebo odstřeďováním, a následně recyklovat do čerstvého kobaltového katalyzátoru, který se použije v další karboxymethylační reakci. Oxidaci na kobaltnaté druhy a konverzi kobaltnatých druhů na nerozpustný komplex kobaltnaté soli lze případně provádět jako dva samostatné kroky nebo je lze zkombinovat v jediný krok, ve kterém téměř současně dochází k oxidaci a tvorbě soli.

Další alternativou urychlení tvorby a vysrážení zoxidovaných kobaltnatých solí je přidání rozpouštědla. Typická rozpouštědla zahrnují dimethylether („DME), aceton • 0

0 • · • 000 0 0

01-994-99 Če

000 ··'

I

0 0 0 nebo libovolné rozpouštědlo vhodné pro karboxymethylační krok. Přebytek rozpouštědla zpravidla tvoří alespoň 50 % obj . reakční směsi, výhodně přibližně 75 % až 150 % obj. reakční směsi a nej výhodněji přibližně 90 % až 110 % obj. reakční směsi.

Namísto zavádění molekulárního kyslíku do karboxymethylační reakční směsi lze pro tvorbu kobaltnatých druhů použít anaerobní podmínky. Při tomto přístupu se reakční směs jednoduše ohřeje, refluxuje nebo destiluje při teplotě přibližně 60°C až 100°C, což způsobí vysrážení nerozpustné kobaltnaté soli, viz například Příklad 27. Tvorbu a vysrážení zoxidovaných kobaltnatých solí lze konečně urychlit přítomností organické kyseliny nebo přidáním rozpouštědla, jak bylo již popsáno, kdy se do systému zaváděl molekulární kyslík.

D. Regenerace katalyzátoru

Literatura uvádí několik způsobů regenerace kobaltového katalyzátoru, který lze použít podle jednoho aspektu vynálezu. Weisenfeld například v patentu US 4,954,466 navrhuje převedení kobaltnaté sraženiny na dikobaltoktakarbonyl reakcí sraženiny s oxidem uhelnatým a vodíkem při teplotě 150°C až 180°C a tlaku 10 345 kPa až 41 380 kPa.

Další způsob regenerace karboxymethylačního kobaltového katalyzátoru je popsán v publikované evropské patentové přihlášce EP 0 779 102 Al. U tohoto způsobu se hydroxid kobaltu z karboxymethylační reakční směsi izoluje zavedením do taveniny N-acylaminokyselinového derivátu,

01-994-99 Če • * například N-acylsarkosinu. Směs se následně přidá do polárního aprotického rozpouštědla a nechá zreagovat s oxidem uhelnatým nebo směsí oxidu uhelnatého a vodíku za vzniku karboxymethylační katalytické směsi.

Překvapivě se zjistilo, že rychlost regenerace kobaltnaté soli lze prudce zvýšit, pokud reaguje s karbamoylovou sloučeninou podle vynálezu a současně s oxidem uhelnatým a vodíkem. Výhodně je produktem této reakce bazický pár, který se podílí na karboxymethylačním kroku. Pokud je karbamoylovou sloučeninou amid, potom se produktivita podstatně zvýší regenerací kobaltnaté soli v přítomnosti amidu. Kromě toho, pokud je karbamoylovou sloučeninou močovina, potom bude výsledný bazický pár reagovat s oxidem uhelnatým a aldehydem za vzniku reakčního produktu N-acylaminokarboxylové kyseliny v relativně dobrém výtěžku; t j . za vzniku produktu, o kterém se dříve nepředpokládalo, že by ho bylo možné získat karboxymethylační reakcí.

Takže pokud je karbamoylovou sloučeninou amid, potom lze kobaltnatou sůl podle vynálezu regenerovat v přítomnosti amidu, aldehydu, amidů a aldehydů nebo v nepřítomnosti amidu a aldehydu. Avšak pokud je karbamoylovou sloučeninou močovina (nebo jiná sloučenina, která je slabší bází než amidy), potom je výhodné kobaltnatou sůl regenerovat v přítomnosti karbamoylové sloučeniny a v podstatě v nepřítomnosti vody a aldehydových zdrojů, které obsahují vodu. Pokud se aktivní katalytická směs regeneruje v nepřítomnosti karbamoylové sloučeniny, potom je dále výhodné přidat karbamoylovou sloučeninu do reakční směsi před přidáním aldehydového zdroje. Pokud je například karbamoylovou sloučeninou močovina (struktura (II), ve • ·

01-994-99 Če které R¹ znamená -NR³R⁴), potom je výhodné ošetřit kobaltnatou sůl oxidem uhelnatým, vodíkem a močovinou před přidáním aldehydového zdroje do reakční směsi.

Během regenerace se reakční tlak zpravidla pohybuje přibližně od 1 400 kPa do 28 000 kPa, výhodně přibližně od 5 600 kPa do 26 000 kPa a výhodněji přibližně od 10 500 kPa do 24 000 kPa. Poměr parciálních tlaků oxidu uhelnatého ku vodíku se během regenerace zpravidla pohybuje přibližně od 99:1 do 1:99, výhodněji přibližně od 30:70 do 90:10 a ještě výhodněji přibližně od 50:50 do 75:25. Průběh regenerační reakce lze sledovat monitorováním spotřeby plynu, například monitorováním hydrostatického tlaku. Během regeneračního kroku je reakční směs často výhodně ohřívána. Teplota reakční směsi se zpravidla pohybuje přibližně v rozmezí od 70°C do 170°C, výhodně přibližně od 90°C do 150°C a výhodněji přibližně od 100°C do 140°C. Reakční doba pro regenerační krok se pohybuje přibližně od 1 minuty do 5 hodin, výhodně přibližně od 5 minut do 2 hodin a výhodněji přibližně od 10 minut do 1 hodiny. Pokud je to žádoucí, lze regenerační krok provádět v přítomnosti organické kyseliny jako ko-katalyzátoru, použitého v karboxymethylačním kroku. Zregenerovaný aktivní katalytický komplex lze, pokud je to žádoucí, použít v karboxymethylační reakci okamžitě po regeneraci.

Aniontová část kobaltnaté soli není pro regenerační krok kritická. Kobaltnatá sůl může mít například formu soli konjugační báze karboxymethylačního reakčního produktu, ze kterého byla kobaltnatá sůl izolována. Alternativně může mít kobaltnatá sůl jakoukoliv jinou běžnou formu, například může být přítomna jako tetrahydrát kobaltacetátu, kobaltstearát, kobaltacetonát nebo kobaltoxalát.

01-994-99 Če ···· ·· • ·

E. Deacylace

U mnoha provedení vynálezu je žádoucí deacylace reakčního produktu N-acylaminokarboxylové kyseliny, který je výsledkem karboxymethylačního kroku. Deacylace se zpravidla dosahuje hydrolýzou nebo vytvořením diketopiperazinových druhů.

Reakční produkt N-acyloaminokarboxylové kyseliny se zpravidla hydrolyzuje v přítomnosti hydrolytického katalyzátoru, například kyseliny nebo báze, výhodně minerální kyseliny. Pro tyto účely jsou vhodnými minerálními kyselinami kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná nebo kyselina fosforitá. Alternativně lze reakční produkt N-acylaminokarboxylové kyseliny hydrolyzovat v nepřítomnosti minerální kyseliny za vzniku aminokyseliny ohříváním reakčního produktu N-acylaminokarboxylové kyseliny v přítomnosti vody.

Kromě hydrolyzace lze reakční produkt N-acylaminokarboxylové kyseliny deacylovat a cyklizovat v jediném kroku, jak ukazuje Reakční schéma 2, za vzniku 2,5-diketopiperazinů.

01-994-99 Če ♦ *

Reakční schéma 2

O

,2a ve kterém R² a R^2a nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu nebo karboxymethylovou skupinu nebo jejich soli nebo estery. Příkladem takových reakcí je například příprava 1,4-di(karboxymethyl)-2,5-diketopiperazinu (XVII) z kyseliny N-acetyliminodioctové (XVI) (viz Reakční schéma 7), příprava 2,5-diketopiperazinu (XXX) z N-acetylglycinu (XVIII) (viz Reakční schéma 9a) a příprava 1, 4-dimethyl-2,5-diketopiperazinu (XXXI) z N-acetyl-Nmethylglycinu (XX) (viz Reakční schémata 11 a 15).

Reakční teploty vhodné pro tvorbu diketopiperazinů se zpravidla pohybují v rozmezí přibližně od 100°C do 250°C, výhodně přibližně od 150°C do 220°C a výhodněji přibližně od 185°C do 200°C. Reakce probíhá relativně rychle a reakční doba se zpravidla pohybuje v rozmezí přibližně od 1 minuty do 10 hodin, výhodně přibližně od 5 minut do

01-994-99 Če

00 • 0 0 0 9

09

9 0«

0 0

9000 99 0 > 9 > 0 099

990

0 hodin a ještě výhodněji přibližně od 10 minut do 3 hodin. Množství přidané vody, měřené jako procento výchozího materiálu, zpravidla dosahuje až přibližně 85 % hmotn., výhodně se pohybuje v rozmezí přibližně od 5 % hmotn. do 70 % hmotn. a výhodněji přibližně od 9 % hmotn. do 20 % hmotn. Pokud je to žádoucí, lze do reakční směsi přidat katalyzátor. Výhodně je tímto katalyzátorem organická kyselina a ještě výhodněji karboxylová kyselina s 1 až přibližně 3 atomy uhlíku. Nejvýhodněji je kyselinovým katalyzátorem kyselina octová. Reakční směs může případně obsahovat rozpouštědla. Do reakční směsi lze přidal například ethery, ketony nebo nitrily.

Tvorba reakčních produktů N-acylaminokyseliny z 2,5diketopiperazinů je výhodná z celé řady důvodů. Obecně platí, že jsou méně rozpustné v mnoha rozpouštědlech a ve vodě, než odpovídající aminokyseliny. Z toho vyplývá, že vysrážení diketopiperazinu z reakční směsi, jeho oddělení a další manipulace jsou snadnější. Kromě toho, protože deacylační reakce nevyžaduje silné minerální kyseliny, je méně korozivní k provoznímu zařízení, než hydrolyzační reakce, u které se silné minerální kyseliny používají.

Deacylace a hydrolyzační reakce reakčních produktů N-acylaminokyseliny mohou probíhat současně a výsledkem těchto reakcí je potom směs těchto produktů. Tato směs deacylačních a hydrolytických produktů může být potom použita jako produkt, tj. bez separace a purifikace, nebo může být rozdělena na jednotlivé složky, které budou tvořit samostatné produkty.

Poměr hydrolytických a deacylačních produktů ve finální reakční směsi závisí na volbě podmínek pro danou

01-994-99 Če

44 > «4 4

44 *444 44 • ···♦

44

4 4 4 · · ·

444 444

4 «4 reakci. V Reakčním schématu 3 se například kyselina N-acetyliminodioctová (XVI) ohřeje ve vodě za vzniku kyseliny iminodioctové (XIV), 1,4-di(karboxymethyl)-2,5-diketopiperazinu (XVII) nebo jejich směsí.

Reakční schéma 3

(XVII)

Poměr sloučenin (XIV) až (XVII) lze řídit jako funkci různých podmínek, za kterých se reakce provádí. Tabulka 1 například demonstruje vliv postupného ohřívání kyseliny N-acetyliminodioctové (XVI) (45 g) za měnících se teplotních podmínek, časových podmínek, přidaných množství vody a přidání kyseliny octové na poměr sloučenin (XIV) až (XVII). (Podrobnější popis viz Příklad 28.)

Μ ·· ♦ 4 4 4

44

4 4 Β

Β 4

4444 44

01-994-99 Če ♦· ·· ♦ 4 4 4 4 4

4 4 4 4

4 4Β4 444 • 4 4 ···· ·Β 44

Tabulka 1

Příklad číslo	Teplota (°C)	Čas (min)	Přidaná voda (g)	Přidaná kyselina octová (G)	Výtěžek (XVII) (g)	Výtěžek (XIV) (g)	Poměr (XVII) ku (XIV)
28.1	175	90	0	10	22,98	0, 85	27, 0
28.2	175	20	0	10	19, 26	1,76	10, 9
28.3	175	45	0	0	23,71	0, 69	34,4
28.4	175	20	5	10	18, 66	3, 37	5,5
28.5	195	45	0	10	23, 98	0,36	66, 6
28.6	195	45	5	0	24,78	0,29	85,4
28.7	195	45	5	10	23,74	0, 83	28, 6
28.8	195	20	5	10	23,15	0, 92	25, 2
28.9	195	5	5	10	21,29	1, 23	17, 3

Pokud je to žádoucí, lze zvolit takové reakční podmínky, které maximalizují množství vytvořené sloučeniny (XVII) oproti množství vytvořené sloučeniny (XIV). Pro ilustraci ukazují Příklady 28.1 a 28.2 a Příklady 28.7, 28.8 a 28.9, že delší reakční doby mají tendenci zvyšovat poměr sloučeniny (XVII) ku sloučenině (XIV). Podobným způsobem Příklady 28.4 a 28.8 demonstrují, že vyšší teploty mají tendenci zvyšovat poměr sloučeniny (XVII) ku sloučenině (XIV). Na druhou stranu Příklady 28.2 a 28.4 ukazují, že zvýšení množství přidané vody tento poměr sloučeniny (XVII) ku sloučenině (XIV) snižuje. Příklady 28.6 a 28.7 ukazují, že zvýšení množství přidané karboxylové kyseliny, v tomto případě kyseliny octové, rovněž snižuje poměr sloučeniny (XVII) ku sloučenině (XIV). Při teplotách nižších než 100°C si může reakce vyžádat i několik hodin. Zvýšením tlaku na reakční systém lze dosáhnout teplot vyšších než 100°C a za těchto podmínek

99

9 9

99

9 • 99

9999 99 • *

01-994-99 Če

99

9 9 9

9 9 9

999 999

9

99 mohou hydrolytická a deacylační reakce proběhnout v mnohem kratší době, například během několika minut.

Obecně existuje široké spektrum reakčních produktů N-acylaminokarboxylové kyseliny, které lze použít v rámci vynálezu a které lze hydrolyzovat nebo deacylovat za použití zde popsaných podmínek. Příklady reakčních produktů N-acyl-aminokarboxylové kyseliny, které lze hydrolyzovat nebo deacylovat, a produktů zde popsaných reakcí jsou uvedeny v Tabulce 2.

Tabulka 2

Příklady hydrolytických nebo deacylačních produktů

Výchozí materiál - reakční produkt N-acylaminokarboxylové kyseliny	Hydrolytický produkt	Deacylační produkt
Ν,Ν,Ν',Ν'- tetra (karboxymethyl) močovina (XIII)	kyselina iminodioctová (XIV)	žádný
kyselina N-acetyliminodioctová (XVI)	kyselina iminodioctová (XIV)	1.4- di(karboxymethyl)- 2.5- diketopiperazin (XVII)
N-acetyl-N-(fosfonomethyl)glycin (XIX)	N- (fosfonomethyl)glycin (I)	1.4- di(fosfonomethyl)- 2.5- diketopiperazin
Ν, N' -di (karboxymethyl) -N, Nr dimethylmočovina (XXII)	sarkosin (XXIII)	žádný
Ν,N'-di(karboxymethyl)-Ν, N' di (fosfonomethyl) močovina (XXIV)	N-(fosfonomethyl)glycin (I)	žádný
N-acetyl-N-methylglycin	N-methylglycin (XX)	1,4-dimethyl2, 5- diketopiperazin (XXXI)
N-acetylglycin (XVIII)	glycin	2, 5- diketopiperazin (XXX)

9 9 • 9

01-994-99 Če • 9 · • ··

9

9 9

9999 99 ♦ ·

9 9 9 9

9 9 9 · 9 9 9 ·

9999 99 99

F. Fosfonomethylace

U určitých provedení vynálezu je výhodné, pokud se N-acylový reakční produkt fosfonomethyluje. Fosfonomethylační reakce aminů a aminokyselin jsou v literatuře popsány. Moedritzer a kol. (J. Org. Chem. 1966, 31, 16031607) například popisuje reakci primárních a sekundárních aminokyselin s kyselinou fosforitou a formaldehydem za vzniku di- resp. mono-fosfonomethylovaných aminokyselin. Moedritzer rovněž popisuje (patent US 3,288,846) reakci kyseliny iminodioctové (XIV) s kyselinou fosforitou a formaldehydem při přípravě kyseliny N-(fosfonomethyl)iminodioctové (XV). Miller a kol. (patent US 4,657,705) popisuje způsob, ve kterém jsou substituované močoviny, amidy a karbamáty fosfonomethylované za vzniku N-substituované kyseliny aminomethylfosfonové, kterou lze dále převést na glyfosát; u tohoto způsobu se močovina, amid nebo karbamát (1) smísí s vodným kyselinovým médiem obsahujícím kyselinu fosforitou a kyselinu zvolenou z kyseliny sírové, chlorovodíkové a bromovodíkové a (2) ohřeje na teplotu, která se pohybuje v rozmezí přibližně od 70 °C do přibližně 120°C. Fosfonomethylační reakce mohou rovněž probíhat za užití chloridu fosforitého namísto kyseliny fosforité (například patent US 4,400,330).

Reakční produkt N-acylaminokarboxylové kyseliny, který má být fosfonomethylován, se zpravidla ošetří zdrojem kyseliny fosforité a zdrojem formaldehydu. Do směsi se výhodně přidá další minerální kyselina, jakou je například kyselina sírová nebo kyselina chlorovodíková. Reakční teploty se zpravidla pohybují v rozmezí přibližně od 80°C do 150°C, výhodně přibližně od 100°C do 140°C a výhodněji

01-994-99 Če ·· ·· ft · · · · • ·· ♦ · · ♦ • · · ft··· ·· ft • ft ·· ftft • · · · · · • · · · · • · · · · ftftft • · · • ftftft ·· ·· přibližně od 120°C do 140°C. Reakční časy se zpravidla pohybují přibližně od 10 minut do 5 hodin, výhodně přibližně od 20 minut do 3 hodin a výhodněji přibližně od 30 minut do 2 hodin. Ve fosfonomethylační reakci lze použít libovolný zdroj kyseliny fosforité nebo jejího ekvivalentu. Například lze použít kyselinu fosforitou, chlorid fosforitý, bromid fosforitý, estery kyseliny fosforité, kyselinu chlorofosforovou a její estery. Výhodné jsou v tomto případě kyselina fosforité a chlorid fosforitý. Rovněž formaldehyd lze odvodit z vhodného zdroje, například z paraformaldehydu nebo formalinu.

U jednoho provedení vynálezu vede fosfonomethylační reakce, u které byl N-acylový substituent reakčního produktu N-acylaminokarboxylové kyseliny nahrazen N-fosfonomethylovou aminokyseliny. schéma 4, ve skupinou, ke Tuto reakci kterém mají vzniku N-(fosfonomethyl)obecně znázorňuje Reakční substituenty R¹ a R² již definované významy.

Reakční schéma 4

O

(XXV) co₂h >*· h₂o₃p (XXVI)

-co₂h

01-994-99 Če ·· ·· · ·· ·· ···* «··· »»·· • ·· · · · · · * • « · · ♦ · · 9·· ··· ··· · · * . - ^β ·<··> ·· »·· ♦ *·· ·· ·♦

Příklady tohoto typu reakce zahrnují konverzi N-acylsarkosinu na N-methyl-N-(fosfonomethyl)glycin, kyseliny N-acyliminodioctové na kyselinu N-(fosfonomethyl)iminodioctovou a N-acylglycinu na glyfosát.

U dalšího provedení vynálezu jsou 2,5-diketopiperaziny fosfonomethylovány chloridem fosforitým, kyselinou fosforitou nebo zdrojem kyseliny fosforité v přítomnosti zdroje formaldehydu za vzniku N-substituovaného N-(fosfonomethyl ) glycinu, jak ukazuje Reakční schéma 4a.

Reakční schéma 4a

H₂O₃,

N CO₂H

N CO₂H

2a

»· ·» • 9 9

99

9 • · 9999 99

01-994-99 Če ve kterém R² a R^2a nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu nebo karboxymethylovou skupinu nebo jejich soli nebo estery.

U dalšího provedení vynálezu se N-acylglycin fosfonomethyluje za vzniku N-(fosfonomethyl)glycinu (I). Reakce N-acetylglycinu (XVIII), kyseliny fosforité nebo chloridu fosforitého a zdroje formaldehydu produkuje například N-(fosfonomethyl)glycin (I) (viz Reakční schéma 9).

Podle ještě dalšího provedení vynálezu mohou být N-acyl-N-alkylglycinové sloučeniny fosfonomethylovány za vzniku N-alkyl-N-(fosfonomethyl)glycinových sloučenin. N-acetyl-N-methylglycin (XX) může být například uveden do reakce se zdrojem formaldehydu a kyselinou fosforitou nebo chloridem fosforitým, při které poskytne N-methyl-N(fosfonomethyl)glycin (XXI) (viz Reakční schémata 12 a 16).

G. Oxidační dealkylace

U jednoho provedení vynálezu se karboxymethylační reakční produkt převede na N-alkyl-N-(fosfonomethyl)glycin („N-substituovaný glyfosát), který se oxidačně dealkyluje a poskytuje N-(fosfonomethyl)glycin. Oxidace se výhodně provádí smísením N-substituovaného glyfosátu s vodou a zavedením získané směsi do reaktoru společně s plynem obsahujícím kyslík nebo s tekutinou obsahující rozpuštěný kyslík. V přítomnosti vzácného kovu jako katalyzátoru se N-substituovaná glyfosátová reakční složka oxidačně převede na glyfosát a různé vedlejší produkty:

» «

I • · ·

01-994-99 Če

R O~

-c CH—N-CH₂—p:

⁰ 8 ll/^0R

-H

OR • ·· • 4 4 4

4444 44 ·· • 4 4 4

4 4 4

Λ ··♦ ··· • · ·· ,22 o₂, h₂o jako katalyzátor vzácný kov Δ

R⁷cr

-c—ch—n—ch—p:

ll/^0R + vedlejší produkty

OR⁹ ve kterých mají substituenty R⁷, R⁸ a R⁹ již definované významy a R²¹ a R²² znamenají nezávisle atom vodíku, atom halogenu -PO₃H₂, -SO₃H₂, -NO₂, hydrokarbylovou skupinu nebo nesubstituovanou hydrokarbylovou skupinu, jinou než -CO₂H.

U výhodného provedení se katalyzátor následně oddělí filtrací a glyfosát se potom izoluje vysrážením, například odpařením části vody a ochlazením.

Množství N-substituované glyfosátové reakční složky ve vodném médiu se zpravidla pohybuje od 1 % hmotn. do přibližně 80 % hmotn. ([hmotnost N-substituované glyfosátové reakční složky -r celková reakční směs] x 100 %) . Výhodněji se množství N-substituované glyfosátové reakční

··· • ·

01-994-99 Če složky pohybuje přibližně od 5 % hmotn. do 50 % hmotn. a nejvýhodněji přibližně od 20 % hmotn. do 40 % hmotn.

Reakce se výhodně provádí při teplotě přibližně 50°C až 200°C. Výhodněji se reakce provádí při teplotě přibližně 70°C až 150°C a nejvýhodněji při teplotě přibližně 125°C až 150°C.

Tlak v reaktoru během oxidace zpravidla závisí na použité teplotě. Výhodně se použije reakční tlak, který je dostatečný na to, aby zabránil reakční směsi ve varu. Pokud se jako zdroj kyslíku použije plyn obsahující kyslík, potom se výhodně použije tlak, který způsobí, že rychlost rozpouštění kyslíku v reakční směsi zajistí, že reakce bude trvale probíhat požadovanou rychlostí. Tlak bude výhodně dosahovat alespoň atmosférického tlaku. Výhodně se bude pohybovat přibližně od 0,2 MPa do 1,4 MPa a výhodněji, pokud se bude teplota pohybovat v nejvýhodnějším rozmezí, tj . v rozmezí přibližně od 125°C do 150°C, bude se tlak pohybovat od 0,3 MPa do 0,69 MPa.

Zdrojem kyslíku pro oxidační reakci může být libovolný plyn obsahující kyslík nebo kapalina obsahující rozpuštěný kyslík. Výhodně je zdrojem kyslíku plyn obsahující kyslík. Výraz „plyn obsahující kyslík, jak je zde použit, označuje libovolnou plynnou směs obsahující molekulární kyslík, která může případně obsahovat jedno nebo více ředidel, která za reakčních podmínek nereagují s kyslíkem, reakčním činidlem ani reakčním produktem. Příkladem takových plynů je vzduch, čistý molekulární kyslík nebo molekulární kyslík naředěný héliem, argonem, neonem, dusíkem nebo dalšími plyny obsahujícími nemolekulární kyslík. Výhodně tvoří alespoň 20 % obj. plynu obsahujícího kyslík molekulární

01-994-99 Če

kyslík a výhodněji molekulární kyslík tvoří alespoň přibližně 50 % obj. plynu obsahujícího kyslík.

Kyslík lze do reakčního média zavádět pomocí libovolného běžného prostředku způsobem, který udržuje koncentrace rozpuštěného kyslíku v reakční směsi na požadované hladině. Pokud se použije plyn obsahující kyslík, potom se výhodně zavede do reakčního média způsobem, který maximalizuje kontakt plynu s reakčním roztokem. Takového kontaktu lze dosáhnout například dispergací plynu skrz difuzér, jakým je například porézní skleněná frita, nebo protřepáváním nebo jiným, v daném oboru známým způsobem.

Kyslík se do reakční směsi výhodně zavádí rychlostí, která je dostatečná pro udržení koncentrace rozpuštěného kyslíku na konečné úrovni. Výhodněji se kyslík do reakční směsi zavádí při rychlosti, která je dostatečná pro udržení koncentrace rozpuštěného kyslíku na hodnotě maximálně přibližně 2 pmm, přičemž požadovaná reakční rychlost se nemění. Je třeba uvést, že parciální tlak kyslíku v reaktoru ovlivňuje rychlost, kterou je kyslík dopravován do reakční směsi a výhodně se pohybuje přibližně od 50 kPa do 100 kPa.

Katalyzátor obsahuje vzácný kov, výhodně platinu (Pt), palladium (Pd), rhodium (Rh), iridium (Ir), osmium (Os) nebo zlato (Au). Výhodnějšími jsou zpravidla katalyzátory obsahující platinu a palladium a nejvýhodnějším katalyzátorem je platina. Protože platina je v současnosti nejvýhodnějším katalyzátorem, bude většina následující diskuse směrována k použití platiny. Nicméně je zřejmé, že

01-994-99 Če stejnou diskusi lze obecně aplikovat na další vzácné kovy a jejich kombinace.

Katalyzátor na bázi vzácného kovu může být bez nosiče, například platinová čerň, která je komerčně dostupná z různých zdrojů, například od společností Aldrich Chemical Co., Inc., Milwaukee, WI; Engelhard Corp., Iselin, NJ; a Degussa Corp., Ridgefield Park, NJ, nebo lze katalyzátor na bázi vzácného kovu nanést na povrch nosiče, například uhlíku, aluminy (Al₂0₃), siliky (Si0₂), oxidu titaničitého (Ti0₂), oxidu zirkoničitého (ZrO₂), siloxanů nebo síranu barnatého (BaSO₄), přičemž výhodnými nosiči jsou silika, oxid titaničitý nebo síran barnatý. Kovy nanesené na nosiči jsou v daném oboru běžné a lze je získat z různých zdrojů, například 5% platinu na aktivním uhlí, Aldrich Catalogue No. 20, 593-1; platinu na aluminovém prášku, Aldrich Catalogue No. 31, 132-4; palladium na síranu barnatém (redukovaném), Aldrich Catalogue No. 27, 799-1; a 5% palladium na aktivním uhlí, Aldrich Catalogue No. 20, 568-0. Jako uhlíkové nosiče jsou výhodně zpravidla grafitové nosiče, protože tyto nosiče mívají větší glyfosátovou selektivitu.

Koncentrace vzácného kovu na nosném povrchu katalyzátoru se může lišit v širokém rozsahu. Výhodně se pohybuje v rozmezí přibližně od 0,5 % hmotn. do 20 % hmotn.

( [hmotnost vzácného kovu -ř celková hmotnost katalyzátoru] x 100 %), výhodněji se pohybuje v rozmezí přibližně 2,5 % hmotn. do 10 % hmotn. a nej výhodněji přibližně od 3 % hmotn. do 7,5 % hmotn. Při koncentracích vyšších než přibližně 20 % hmotn. má vzácný kov tendenci vytvářet vrstvy a chuchvalce. Používá se tedy méně povrchových atomů vzácného kovu na celkové množství vzácného kovu. To vede ke • ·

01-994-99 Če

snížení aktivity katalyzátoru a k neekonomickému využití drahých vzácných kovů.

Hmotnostní poměr vzácného kovu ku N-substituované glyfosátové reakční složce v reakční směsi se výhodně pohybuje přibližně od 1:500 do 1:5. Výhodněji se tento poměr pohybuje v rozmezí přibližně od 1:200 do 1:10 a nejvýhodněji přibližně od 1:50 do 1:10.

U výhodného provedení se na katalyzátor na bázi vzácného kovu adsorbuje molekulární elektroaktivní molekula (tj. molekulární druh, který lze reverzibilně oxidovat nebo redukovat přenosem elektronů). Zjistilo se, že selektivita a/nebo konverze katalyzátoru na bázi vzácného kovu může být přítomností takového elelktroaktivního molekulárního druhu zvýšena a to zejména tehdy, pokud se katalyzátor použije pro ovlivnění oxidace NMG pří přípravě glyfosátu. V tomto případě je elektroaktivní adsorbát výhodně hydrofobní a má oxidační potenciál (Ei/₂) přibližně alespoň 0,3 V vs. SCE (nasycená kalomelová elektroda). Kompilaci oxidačních potenciálů a reverzibility pro větší počet elektroaktivních druhů lze nalézt v Encyclopedia of Electrochemistry of the Elements (A. Bard a H. Lund, ed., Marcel Dekker, New York). Další odkazy, které se týkají oxidace specifických elektroaktivních druhů zahrnují: pro trifenylmethan J. Perichon, M. Herlem, F. Bobilliart a A. Thiebault Encyclopedia of Electrochemistry of the Elements, sv. 11, str. 163 (A. Bard a H. Lund, ed., Marcel Dekker, New York, NY, 1978); pro N-hydroxyftalimid Masui M., Ueshima T., Ozaki S., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 479-80 (1983); pro tris(4-bromofenyl)amin Dapperheld S., Steckhan E., Bringhaus K., Chem. Ber., 124, 2557-67 (1991); pro 2,2,6,6tetramethylpiperidin-N-oxid („TEMPO) Semmelhack Μ., Chou

01-994-99 Če • · ·

C. a Cortes D., J. Am. Chem. Soc., 105, 4492-4 (1983); pro 5,10,15,20-tetrakis(pentafluorofenyl)-21H, 23H-porfinželezo(III)chlorid („Fe(III)TPFPP chlorid) Doplhin D., Traylor T. a Xie L. Acc. Chem. Res., 30, 251-9 (1997); a pro různé porfyriny J. H. Fuhrhop, Porphyrins and Metalloporphyrins, 593 (K. Smith, ed., Elsevier, New York, 1975).

Elektroaktivní molekulární druhy lze rovněž použít v souvislosti s oxidací N-isopropylglyfosátu, která vede ke vzniku glyfosátu. V tomto případě se elktroaktivní molekulární druhy výhodně adsorbují na katalyzátor na bázi vzácného kovu, který je nanesen na grafitovém nosiči. Ukázalo se, že v přítomnosti grafitového nosiče tyto elektroaktivní molekulární druhy zvyšují glyfosátovou selektivitu katalyzátoru na bázi vzácného kovu.

Příklady obecně vhodných elektroaktivích molekulárních druhů zahrnují trifenylmethan; N-hydroxyftalimid; Fe(III)TPFPP chlorid; 2,4,7-trichlorofluoren; tris(4-bromofenyl)amin; 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-N-oxid (někdy označovaný jako „TEMPO); 5,10,15,20-tetrafenyl-21H,23Hporfinželezo(III)chlorid (někdy označovaný jako „Fe(III)TPP chlorid); 5,10,15,20-tetrafenyl-21H,23H-porfinnikl(II) (někdy označovaný jako „Ni(II)TPP); 4,4'difluorobenzofenon a fenothiazin. Pokud se katalyzátor na bázi vzácného kovu používá ke katalýze oxidace NMG na glyfosát, potom většina elektroaktivních molekulárních druhů zahrnuje N-hydroxyftalimid; tris(4-bromofenyl)amin; TEMPO; Fe(III)TPP chlorid; a Ni(II)TPP.

Elektroaktivní molekulární druhy lze na vzácný kov katalyzátoru adsorbovat za použití různých, v daném oboru známých metod. Elektroaktivní molekulární druhy lze přidat • ·

01-994-99 Če

přímo do oxidační reakční směsi, odděleně od katalyzátoru na bázi vzácného kovu. 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-N-oxid („TEMPO) lze například přidat do reakční směsi bez předchozí adsorpce na katalyzátoru na bázi vzácného kovu. Při použití tohoto způsobu se elektroaktivní molekula adsorbuje do vzácného kovu katalyzátoru, zatímco se tento katalyzátor nachází v reakční směsi. Alternativně lze elektroaktivní molekulární druhy adsorbovat na vzácný kov katalyzátoru ještě před tím, než se katalyzátor přidá do oxidační reakční směsi. Elektroaktivní molekulární druhy lze zpravidla na katalyzátor adsorbovat za použití metody nanášení kapalné fáze nebo nanášení plynné fáze.

Oxidační reakce se výhodně provádí ve vsádkovém reaktoru, takže reakční směs může v reaktoru setrvat až do okamžiku, kdy je konverze glyfosátu ukončena. Rovněž lze použít i další typy reaktoru, například kontinuální míchané zásobní reaktory, nicméně je výhodné: (1) dodržet dostatečný kontakt mezi kyslíkem, N-substituovanou glyfosátovou reakční složkou a katalyzátorem; a (2) dodržet retenčí dobu dostatečnou pro podstatnou konverzi N-substituované glyfosátové reakční složky na glyfosát.

Pokud je to žádoucí, lze oxidační štěpení provádět v přítomnosti rozpouštědla, například rozpouštědla obsahujícího vodu. Oxidační štěpení lze rovněž provádět v přítomnosti dalších chemických druhů, například N-methylglyfosátu, kyseliny aminomethylfosfonové („AMPA) a kyseliny N-methylaminomethylfosfonové („MAMPA), které mohou zvyšovat produkci glyfosátu.

• · • 0 • ·

01-994-99 Če

H. Příprava glyfosátu

U výhodného provedení vynálezu se N-acylový reakční produkt karboxymethylační reakce převede na glyfosát nebo jednu z jeho solí nebo esterů majících obecnou strukturu (I) :

ve které R⁷, R⁸ a R⁹ nezávisle znamenají atom vodíku, hydrokarbylovou skupinu, substituovanou hydrokarbylovou skupinu nebo zemědělsky přijatelný kationt. Pokud R⁷, R⁸ a R⁹ obecné struktury (I) znamenají jednotlivě atom vodíku, potom je chemická struktura (I) strukturou glyfosátu.

N-Acylový reakční produkt lze obecně převést na glyfosát, pokud se formaldehyd (nebo formaldehydový zdroj) zvolí jako aldehyd a karbamoylová sloučenina se zvolí ze sloučenin strukturního vzorce (II):

O

(II ve kterém R¹ znamená hydrokarbylovou skupinu, substituovanou hydrokarbylovou skupinu nebo -NR³R⁴, R² a R^2a znamenají nezávisle atom vodíku, hydrokarbylovou skupinu nebo substituovanou hydrokarbylovou skupinu za předpokladu, že -NR²R^2a lze karboxymethylovat. Výhodně se jako formaldehydový zdroj zvolí formalin; R¹ znamená alkylovou · · » · 9 9 » «9 9

999 999

01-994-99 Ce skupinu nebo -NR³R⁴; R² a R³ znamenají nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, amidomethylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu fosfonomethylovou skupinu, nebo ester nebo sůl karboxymethylové nebo fosfonomethylové skupiny; a R^2a a R⁴ znamenají nezávisle atom vodíku, hydoxymethylovou skupinu nebo další substituent, který je za karboxymethylačních reakčních podmínek hydrolyzovatelný. Výhodněji R¹ znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu nebo -NR³R⁴; R² a R³ znamenají nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, fosfonomethylovou skupinu nebo ester nebo sůl karboxymethylové skupiny nebo fosfonomethylové skupiny; a R^2a a R⁴ znamenají nezávisle atom vodíku nebo hydroxymethylovou skupinu. Nejvýhodněji R¹ znamená methylovou skupinu nebo -NR³R⁴; R² a R³ znamenají nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, fosfonomethylovou skupinu nebo ester nebo sůl karboxymethylové skupiny nebo fosfonomethylové skupiny; a R^2a a R⁴ znamenají nezávisle atom vodíku nebo hydroxymethylovou skupinu. Příkladné karbamoylové sloučeniny tedy zahrnují acetamid; močovinu; N-alkylovou skupinou, N-fosfonomethylovou skupinou a N-karboxymethylovou skupinou substituované acetamidy; estery a soli N-fosfonomethylovou skupinou a N-karboxymethylovou skupinou substituovaných acetamidů; N,N'-dialkylovou skupinou, N,N'-difosfonomethylovou skupinou a Ν,N'-dikarboxymethylovou skupinou substituované močoviny; estery a soli Ν,Ν'-difosfonomethylovou skupinou a N,N'dikarboxymethylovou skupinou substituovaných močovin a • · » · · 9 ► 9 · · •·· 944 • · ftft • · · •··· 9 9

01-994-99 Če amidové ekvivalentní sloučeniny zvolené ze skupiny zahrnující

,16 ve kterých R¹³ a R¹⁴ znamenají nezávisle atom vodíku, hydroxymethylovou skupinu, alkylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, fosfonomethylovou skupinu nebo ester nebo sůl karboxymethylové nebo fosfonomethylové skupiny; a R¹⁵, R¹⁶ a R¹⁷ znamenají nezávisle alkylovou skupinu nebo -NR³R⁴. Výhodnými alkylovými substituenty pro kterýkoliv z R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ a R¹⁷ jsou methylová skupina, ethylová skupina a isopropylová skupina.

Postup, použitý pro převedení N-acylového reakčního produktu na glyfosát, závisí na výchozí karbamoylové sloučenině. Nicméně zpravidla se N-acylová skupina hydrolyzuje nebo jinak odstraní z N-acylového reakčního produktu a pokud karbamoylová sloučenina neobsahovala N-fosfonomethylový substituent, potom se reakční produkt fosfonomethyluje a to buď současně s deacylací, která vede k odstranění N-acylového substituentu, nebo po ukončení • 4

01-994-99 Če

4 44 44 44

44 44 4444

44 4 44444

44 4 4 4 44*444

4 4 4 4 4 4

4444 44 444 4444 44 44 deacylace. Dalšími kroky, které lze použít, jsou oxidační štěpení a recyklace karboxymethylačního katalyzátoru, které zde již byly popsány.

Příprava glyfosátu z acetamidů

Přípravu glyfosátů, při které se jako karbamoylová sloučenina použije acetamid, uvádí Reakční schéma 6.

oxidace

99 ř 0 0 • 00 » 0 0 0

900 000

01-994-99 Če t 9

Jak ukazuje reakční schéma, jeden ekvivalent acetamidu (VII) zreaguje se dvěma ekvivalenty oxidu uhelnatého a dvěma ekvivalenty formaldehydu v přítomnosti prekurzoru karboxymethylačního katalyzátoru a rozpouštědla; přičemž za těchto podmínek dojde k protonaci acetamidu a k vytvoření bazického páru (označeného jako BH⁺ [Co(CO)4] ) s prekurzorem karboxymethylačního katalyzátoru. Tato reakce produkuje kyselinu N-acetyliminodioctovou (XVI) a reakční produkt karboxymethylačního katalyzátoru (BH⁺ [Co(CO) 4] , ve kterém „B znamená acetamid).

Kyselina N-acetyliminodioctová (XVI) se v přítomnosti vody a kyseliny, jakou je například kyselina chlorovodíková, hydrolyzuje za vzniku kyseliny iminodioctové (XIV) a kyseliny octové. Izolovaná kyselina iminodioctová (XIV) se uvede do reakce s formaldehydem a H₃P0₃, PC1₃ nebo dalším zdrojem H₃PO₃ za vzniku kyseliny N-(fosfonomethyl)iminodioctové (XV), která se zoxiduje v přítomnosti uhlíku nebo platiny na uhlíkovém katalyzátoru a poskytne glyfosát (I).

Kobalt, použitý v karboxymethylačním reakčním kroku, lze regenerovat jako kobaltnatou sůl způsobem, který byl již popsán v sekci C. Kromě toho regenerace kobaltnaté soli v přítomnosti acetamidu (:B), oxidu uhelnatého a vodíku vede k vytvoření bazického páru, který se recykluje do karboxymethylační reakční směsi.

Podobným způsobem může kyselina octová, která se generuje hydrolýzou kyseliny N-acetyliminodioctové (XVI) na kyselinu iminodioctovou (XIV), zreagovat s amoniakem za vzniku acetamidu, který lze opět použít jako výchozí materiál při karboxymethylační reakci. Převedením amoniaku

01-994-99 Če

• · ·· oxidu uhelnatého a formaldehydu na iminodioctovou sůl se dosáhne vysoké atomové účinnosti.

U výhodného provedení, u kterého je amidem acetamid nebo acetamidový ekvivalent (tj. kompozice, kterou lze za karboxymethylačních reakčních podmínek hydrolyzovat na acetamid), obsahuje reakční směs pro karboxymethylační reakci jako ko-katalyzátor kyselinu octovou. Ukázalo se, že pokud se kyselina octová použije jako ko-katalyzátor, potom poskytuje následující překvapivé a velmi příznivé výsledky:

1) určité poměry kobaltu ku kyselině octové v karboxymethylační reakční směsi zvyšují výtěžek reakčniho produktu N-acylaminokarboxylové kyseliny;

2) výhodný poměr kobaltu ku kyselině octové vykazuje tlakovou závislost;

3) přítomnost kyseliny octové má za následek neočekávanou schopnost zvýšit výtěžek reakčniho produktu N-acylaminokarboxylové kyseliny zvýšením tlaku (zpravidla vede zvýšení tlaku k urychlení reakce, ale nikoliv ke zvýšení výtěžku); a

4) zvýšení výtěžku, které je způsobeno zvýšením tlaku, umožňuje zvýšit užitečné zatížení.

Díky tomu lze při relativně vysokém užitečném zatížení získat vysoké výtěžky kyseliny N-acetyliminodioctové (XVI).

V souladu s vynálezem se molární poměr kyseliny octové ku kobaltu zpravidla pohybuje v rozmezí přibližně od 2 do 60, výhodně přibližně od 7 do 55 a ještě výhodněji přibližně od 10 do 50. Při relativně nízkých tlacích, například při tlacích nižších než přibližně 12 500 kPa, se > · · · • ·*

01-994-99 Ce ·* ·· ·· * · · ♦ · » • · · · 1 • · ·« · ·· · • · · • ···· ·· 9« molární poměr kyseliny octové ku kobaltu zpravidla pohybuje v rozmezí přibližně od 2 do 20, výhodně přibližně od 7 do 15 a výhodněji přibližně od 11 do 13. Při středních tlacích, například při tlacích, které se pohybují v rozmezí přibližně od 12 500 kPa do 17 250 kPa, se molární poměr kyseliny octové ku kobaltu zpravidla pohybuje v rozmezí přibližně od 2 do 45, výhodně přibližně od 8 do 30 a výhodněji přibližně od 10 do 20. Při relativně vysokých tlacích, například při tlacích 17 250 kPa a vyšších, se molární poměr kyseliny octové ku kobaltu zpravidla pohybuje v rozmezí přibližně od 4 do 60, výhodně přibližně od 8 do 55 a ještě výhodněji přibližně od 10 do 50. Překvapivý účinek použití kyseliny octové při karboxymethylaci acetamidů (VII) ilustruje Příklad 22 a k němu připojená tabulka, která ukazuje procentický výtěžek kyseliny N-acetyliminodioctové (XVI) v závislosti na počátečním množství acetamidů (VII) za různých reakčních podmínek, tlaku, užitečném zatížení, rozpouštědla, přídavku vody, množství Co₂(CO)₈ katalytického prekurzoru a přídavku kyseliny octové jako ko-katalyzátoru.

Z doposud známých experimentálních dat dále vyplývá, že k překvapivému zvýšení výtěžku dochází zejména v případě, kdy se kyselina octová použije jako ko-katalyzátor při karboxymethylaci acetamidů (VII) a v reakční směsi je přítomna voda. Tento účinek ilustruje tabulka, která je připojena k Příkladu 23 a která ukazuje procentický výtěžek kyseliny N-acetyliminodioctové (XVI) v závislosti na počátečním množství acetamidů (VII) za měnícího se poměru kyseliny octové ku kobaltu oproti použitému molárnímu množství vody. Reakční podmínky zahrnují 10 340 kPa CO:H₂ (95:5), 90 ml DME rozpouštědla, 11,8 g acetamidů, 13,6 g ·· ·· ·· ·· ·· • · · · * · • · · · · • · ··· ·*· • · « « ···· ·· ··

01-994-99 Ce • ·· • · · · ···» ··

95% paraformaldehydu a 4,1 g Co₂(CHO)₈. Molární poměr vody ku výchozímu acetamidovému materiálu se zpravidla pohybuje přibližně od 1 do 5, výhodně přibližně od 2 do 4 a výhodněji přibližně od 3,2 do 3,8.

Jak ukazuje Příklad 24, s rostoucím tlakem se překvapivě zvyšuje výtěžek kyseliny N-acetyliminodioctové. Běžně se při zvyšujícím se tlaku reakce urychluje, ale výtěžky nerostou, takže pokud je žádoucí, aby reakční směs obsahovala méně katalyzátoru neboli aby bylo vyšší účinné zatížení reakční směsi, je výhodné karboxymethylační reakci acetamidů provádět při tlaku přibližně alespoň 3 500 kPa, výhodněji přibližně alespoň 10 500 kPa a nejvýhodněji přibližně 21 000 kPa až 24 000 kPa.

Příklad 25 dále ukazuje, že zvýšení tlaku umožňuje zvýšit účinné zatížení. Pro danou koncentraci katalyzátoru umožní zvýšení tlaku zvýšit účinné zatížení a zachovat vysoké komerčně přijatelné výtěžky kyseliny N-acetyliminodioctové. Zvýšení tlaku z 10 340 kPa na 22 000 kPa, které například umožní zdvojnásobit účinné zatížení bez toho, že by došlo ke snížení výtěžku, zatímco zdvojnásobení účinného zatížení při 10 340 kPa vede k podstatnému snížení výtěžku.

Alternativní způsob přípravy glyfosátu (I) z acetamidů (VII) znázorňuje Reakční schéma 7.

• · · · » · · « • · · f»·' '

01-994-99 Če

Reakční schéma 7

Co(II) sůl

fosfonomethylace ·· 4 4 4 44 44 44

44 4 444 4 4 44 4

01-994-99 če : .·’·*··:’··:

Sled reakcí v Reakčním schématu 7 je zpravidla stejný jako sled reakcí v Reakčním schématu 6 s tou výjimkou, že se kyselina N-acetyiminodioctová (XVI) deacyluje za vzniku 1, 4-di(karboxymethyl)-2,5-diketopiperazinu (XVII), který se potom přímo fosfonomethyluje stejným způsobem, jakým se v Reakčním schématu 6 fosfonomethylovala kyselina iminodioctová (XIV).

Třetím alternativním reakčním schématem pro přípravu glyfosátu (I) z acetamidu (VII) znázorňuje Reakční schéma 8:

• · » · » · • · · • · · · • · · • · · • · ·

01-994-99 Če

Reakční schéma 8

oxidace

01-994-99 Če

Sled reakcí v Reakčním schématu 8 je v podstatě stejný jako sled reakcí v Reakčním schématu 7 s tou výjimkou, že se 1, 4-di(karboxymethyl)-2,5-diketopiperazin (XVII) hydrolyzuje za použití vody a kyseliny, jakou je kyselina chlorovodíková, na kyselinu iminodioctovou (XIV), která se následně fosfonomethyluje způsobem popsaným v Reakčním schématu 6.

Čtvrté alternativní reakční schéma pro přípravu gylofosátu (I) z acetamidu (VII) znázorňuje Reakční schéma 9:

01-994-99 Če

I · · · · ·

Reakční schéma 9

’CO,H

01-994-99 Če • ♦ ·

Jak ukazuje Reakční schéma 9, jeden ekvivalent acetamidu (VII) se uvede do reakce s jedním ekvivalentem oxidu uhelnatého a jedním ekvivalentem formaldehydu v přítomnosti prekurzoru karboxymethylačního katalyzátoru a rozpouštědla za vzniku N-acetylglycinu (XVIII). U tohoto reakčního postupu probíhá tvorba bazického páru a recyklace a regenerace kobaltnaté soli způsobem popsaným. v souvislosti s Reakčním schématem 6.

Avšak narozdíl od Reakčního schématu 6, N-acetylglycin (XVIII) reaguje s formaldehydem a H₃P0₃, PC1₃ nebo dalším zdrojem H₃PO₃ za vzniku N-(fosfonomethyl)-N-acetylglycinu (XIX), který se hydrolyzuje za použití vody a kyseliny, jakou je například kyselina chlorovodíková, a poskytuje glyfosát (I) a kyselinu octovou. Kyselina octová, která se produkuje v hydrolytickém kroku, může být uvedena do reakce s amoniakem a produkovat acetamid pro karboxymethylační krok.

Páté alternativní reakční schéma pro přípravu glyfosátu (I) z acetamidu (VII) znázorňuje Reakční schéma 9a:

• · ·

01-994-99 Če • · • fc · · · • ·· • · · fc • · · fc · · · · · · • fc

Reakční schéma 9a

CO,H

01-994-99 Če

Sled reakcí v Reakčním schématu 9a je srovnatelný se sledem reakcí uvedených v Reakčním schématu 9 s tou výjimkou, že se N-acetylglycin (XVIII) deacyluje za vzniku 2,5-diketopiperazinu (XXX). Tento 2,5-diketopiperazin (XXX) se následně uvede do reakce s formaldehydem a H₃PO₃, PC1₃ nebo dalším zdrojem H₃PO₃ a poskytne N-(fosfonomethyl)glycin (I) a kyselinu octovou. Kyselina octová, která se tvoří během hydrolytického kroku může být uvedena do reakce s amoniakem a poskytovat acetamid pro karboxymethylační krok.

V předchozích reakčních schématech lze jako výchozí materiál použít namísto acetamidu acetamidový ekvivalent. Jak je zde uvedeno, acetamidový ekvivalent je kompozice, která po hydrolýze poskytne acetamid nebo hydroxymethylacetamid. Příklady acetamidových ekvivalentů zahrnují následující kompozice:

VI

01-994-99 Če

ftft ·· » · · ft » ftft · • ftft ftftft • · • * ftft

Tyto kompozice mohou tedy nahradit acetamid v libovolném již uvedeném Reakčním schématu 6, 7, 8, 9 a 9a.

Příprava glyfosátu z N-methylacetamídu

Přípravu N-(fosfonomethyl)glycinu za použití N-methylacetamidu jako karbamoylové sloučeniny znázorňuje Reakční schéma 10:

·· 99 99

999 9 9 99 · • 9 · φ 9 9

9 9 999999

9 9 9

9999999 99 99

01-994-99 Če • 9 99 ♦ 9 9

99

9

9

999· 99

Reakční schéma 10

01-994-99 Če • · » « * » · · «·« «

Jak ukazuje toto reakční schéma, jeden ekvivalent N-methylacetamidu (IX) zreaguje s jedním ekvivalentem oxidu uhelnatého a jedním ekvivalentem formaldehydu v přítomnosti prekurzoru karboxymethylačního katalyzátoru a rozpouštědla a poskytne N-acetylsarkosin (XX). V přítomnosti vody a kyseliny, jakou je například kyselina chlorovodíková, se N-acetylsarkosin (XX) zhydrolyzuje na sarkosin (XXIII) a kyselinu octovou. Sarkosin (XXIII) se uvede do reakce s formaldehydem a H₃PO₃, PC1₃ nebo dalším zdrojem H₃PO₃ a produkuje N-(fosfonomethyl)-N-methylglycin (XXI), který se zoxiduje v přítomnosti platinového katalyzátoru a kyslíku na glyfosát (I) .

Podobně jako při přípravě glyfosátu z acetamidu, která byla popsána ve spojení s Reakčním schématem 6, se reakční produkt karboxymethylačního katalyzátoru (BH⁺[Co (CO) ₄] ”, ve kterém „B znamená N-methylacetamid) recykluje a následně regeneruje v přítomnosti N-methylacetamidu.

Rovněž kyselina octová, která se tvoří při hydrolýze N-acetylsarkosinu (XX) na sarkosin (XXIII), se uvede do reakce s methylaminem za vzniku N-methylacetamidu, který se recykluje pro použití jako výchozí materiál při karboxymethylační reakci.

Alternativním způsobem přípravy glyfosátu (I) z N-methylacetamidu (IX) je způsob, který ilustruje Reakční schéma 11:

01-994-99 Če

Reakční schéma 11 ♦· ♦ * 0 · • 00 0 0 0

0 0 • 00 · 0 0

00 00 00 00 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 • 0 0 000 000 0 0 0 0

0000000 00 00

01-994-99 Če

44 · ·· • 4 4 · 444 4

44 4 4

4 4 4 4 4

4 4 4 4

4444 44 4444444

44 » 4 4 4 » 4 4 4

444 444

4

4 4 4

Sekvence reakcí v Reakčním schématu 11 je obecně stejná jako sekvence reakcí v Reakčním schématu 10 s tou výjimkou, že se N-acetylsarkosin (XX) deacyluje za vzniku

1.4- dimethyl-2,5-diketopiperazinu (XXV). Tento 1,4-dimethyl-2,5-diketopiperazin (XXV) se potom přímo fosfonomethyluje stejným způsobem, jakým se fosfonomethyloval sarkosin (XIII) v Reakčním schématu 10. Alternativně se

1.4- dimethyl-2,5-diketopierazin (XXV) hydrolyzuje na sarkosin (XXIII) a fosfonoměthyluje způsobem popsaným ve spojení s Reakčním schématem 10.

Třetí alternativní reakční schéma pro přípravu glyfosátu (I) z N-methylacetamidu (IX) je znázorněno v Reakčním schématu 12:

01-994-99 Če • · • 9 »· ··

99 99

9 9 9 9 9 • · · · · 9 9 999 999

9 9

9999 99 99

Reakční schéma 12

CO,H

01-994-99 Če • · ·· 00

I 0 0 0

00 • 0 0 0

0 0 »000 00

00 » 0 0 0 000 000

00

Jak ukazuje reakční schéma, karboxymethylační krok je v podstatě stejný jako karboxymethylační krok v Reakčních schématech 10 a 11. V Reakčním schématu 12 však N-acetylsarkosin (XX) reaguje s formaldehydem a H₃PO₃, PC1₃ nebo dalším zdrojem H₃PO₃ za vzniku N-(fosfonomethyl)-Nmethylglycinu (XXI), který se zoxiduje v přítomnosti platinového katalyzátoru a kyslíku na glyfosát (I) a kyselinu octovou. Kyselina octová se následně uvede do reakce s methylaminem a poskytne N-methyacetamid, který lze použít jako výchozí materiál pro následnou karboxymethylační reakci.

Příprava glyfosátu z N-acetglycinu (XVIII)

Příprava N-(fosfonomethyl)glycinu, která jako výchozí surovinu používá N-acetglycin (XVIII) je znázorněna v Reakčních schématech 13 a 14. V těchto reakčních schématech se N-acetglycin (XVIII) karboxymethyluje a poskytne kyselinu N-acetyliminodioctovou (XVI), která se následně převede na glyfosát (I) způsobem, který je popsán v Reakčních schématech 6, 7 a 8.

V každém z Reakčních schémat 13 a 14 se jako hydrolytický produkt produkuje kyselina octová. Tato kyselina octová se uvede do reakce s amoniakem a generuje acetamid (VII), který lze následně karboxymethylovat a získat tak sloučeninu (XVIII).

01-994-99 Če

Reakční schéma 13 • · * · • ·· • · 9 9 • · · ···· 1· ·· • · · · • · • · · • · ··· 00 09

09

9 9 9

9 9 9

999 999

9

99

oxidace • · • · • · • ·

oxidace

01-994-99 Če

Příprava glyfosátu z ekvivalentu N-methylacetamidu

Příprava N-(fosfonomethyl)glycinu za použití sloučeniny (VIII), která je ekvivalentem N-methylacetamidu, je znázorněna v Reakčních schématech 15 a 16. Sloučenina (VIII) se tedy karboxymethyluje za vzniku N-methyl-Nacetylglycinu (XX), který se převede způsobem popsaným v Reakčních schématech 10, 11 a 12 na glyfosát (I) .

01-994-99 Če

• ·

01-994-99 Če « · · · ftft • · ···

Reakční schéma 16

:o,H

K

-u ··

01-994-99 Če • · · • · 0

000 000

Příprava glyfosátu z močoviny

Příprava N-(fosfonomethyl)glycinu z močoviny je znázorněna v Reakčním schématu 17:

CO,Η • · • · ·» · • · · · · • ··* ···

01-994-99 Če ···· ·· ·······

Jak ukazuje toto schéma, jeden ekvivalent močoviny (V) zreaguje se čtyřmi ekvivalenty oxidu uhelnatého a čtyřmi ekvivalenty formaldehydu v přítomnosti prekurzoru karboxymethylačního katalyzátoru a rozpouštědla. Narozdíl od Reakčního sché-matu 6 v tomto reakčním schématu zreaguje močovina (V) s prekurzorem karboxymethylačního katalyzátoru v nepří-tomnosti formalinu za vzniku bazického páru (BH⁺[Co (CO) ₄] , ve kterém B znamená močovinu).

Produkty karboxymethylační reakce jsou tetrakyselina (XIII) a reakční produkt karboxymethylačního katalyzátoru (BH⁺[Co (CO) ₄] , ve kterém „B znamená močovinu). Tetrakyselina (XIII) se hydrolyzuje na dva ekvivalenty kyseliny iminodioctové (XIV) a oxid uhelnatý a kyselina iminodioctová (XIV) se způsobem popsaným v souvislosti s Reakčnímí schématy 6 a 8 převede na glyfosát (I).

Příprava glyfosátu z N,N-dimethylmočoviny

Příprava N-(fosfonomethyl)glycinu z N,N-dimethylmočoviny je znázorněna v Reakčním schématu 18:

01-994-99 Ce

£ ·« ·· ♦ · * ♦ ♦ · · · • ··· ··· • · ·· ··

01-994-99 Če • ·· ··

Jak znázorňuje reakční schéma, jeden ekvivalent N,Ndimethylmočoviny (X) reaguje s dvěma ekvivalenty oxidu uhelnatého a dvěma ekvivalenty formaldehydu v přítomnosti prekurzoru karboxymethylačního katalyzátoru a rozpouštědla. Podobně jako v Reakčním schématu 18, v tomto schématu zreaguje N,N-dimethylmočovina (X) s prekurzorem karboxymethylačního katalyzátoru v nepřítomnosti formalinu za vzniku bazického páru (BH⁺[Co (CO) ₄] ), ve kterém BH⁺ znamená protonovanou Ν,N'-dimethylmočovinu (X).

Produkty karboxymethylační reakce jsou dikyselina (XXII) a reakční produkt karboxymethylačního katalyzátoru (BH⁺ [Co (CO) ₄] , ve kterém B znamená Ν,N^r-dimethylmočovinu). Dikyselina (XXII) se hydrolyzuje na dva ekvivalenty sarkosinu (XXIII) a oxidu uhelnatého a sarkosin (XXIII) se převede způsobem popsaným ve spojení s Reakčními schématy 10 a 15 na glyfosát (I).

Alternativní způsob přípravy N-(fosfonomethyl)glycinu (I) z N-N'-dimethylmočoviny (X) je znázorněn v Reakčním schématu 19:

01-994-99 Ce

o=<

•ft ·· ·· • ft ftftftft ft ftftft· • ft ftftft ··· ♦ ·· ft ftftftft ·· ··

01-994-99 Če • ft ·· ftft ♦ ♦ ·· ♦ · · ♦ · · • ftftft ··

Jak ukazuje toto reakční schéma, karboxymethylačí reakce se provádí způsobem popsaným ve spojení s Reakčním schématem 18 a poskytuje dikyselinu (XXII) a reakční produkt karboxymethylačního katalyzátoru (BH⁺ [Co(CO)₄], ve kterém „B znamená Ν,N'-dimethylmočovinu). Nicméně v tomto reakčním schématu reaguje dikyselina (XXII) s formaldehydem a H3PO3, PCI3 nebo dalším zdrojem H3PO3 za vzniku N-(fosfonomethyl)-N-methylglycinu (XXI), který se oxiduje v přítomnosti platinového katalyzátoru a kyslíku na glyfosát (I).

Příprava glyfosátu z bis-fosfonomethylmočoviny

Příprava N-(fosfonomethyl)glycinu z bis-fosfonomethylmočoviny (XII) je znázorněna v Reakčním schématu 20:

• · • 0

01-994-99 Če

9000

Reakční schéma 20 ·

0 *

• ·

00 90 00

0 0 0 0 0 9

9 0 0 0 0

0 9 099 999

9 0 0

909 9009 09 ·9

as u

01-994-99 Če

00 · ·♦ ·· ·· • 000 00 00 000·

000 0 0000· 0 0 0 0 0 0 0 ··· ···

0 0 · · · · 0000 00 000 ···· ·· ··

Jak ukazuje toto schéma, jeden ekvivalent bis-fosfonomethylmočoviny (XII) zreaguje s dvěma ekvivalenty oxidu uhelnatého a dvěma ekvivalenty formaldehydu v přítomnosti prekurzoru karboxymethylačního katalyzátoru a rozpouštědla. Podle tohoto reakčního schématu zreaguje bis-fosfonomethylmočovina (XII) s prekurzorem karboxymethylačního katalyzátoru v přítomnosti formalinu za vzniku bazického páru (BH⁺[Co (CO) ₄] ”) , ve kterém BH⁺ znamená protonovanou bis-fosfonomethylmočovinu (XII).

Produkty karboxymethylační reakce jsou sloučenina (XXIV) a reakční produkt karboxymethylačního katalyzátoru (BH⁺[Co(CO)₄] ”, ve kterém „B znamená bis-fosfonomethylmočovinu) . Sloučenina (XXIV) se hydrolyzuje v přítomnosti hydrolyzačního katalyzátoru (výhodně kyseliny nebo báze a výhodněji minerální kyseliny) za vzniku N-(fosfonomethyl)glycinu (I).

Příprava glyfosátu z N-acetyl-N-fosfonomethylaminu

Příprava N-(fosfonomethyl)glycinu (I) z N-acetyl-Nfosfonomethylaminu (XI) je znázorněna v Reakčním schématu 21:

• 0

01-994-99 Če ···· ··

Reakční schéma 21

Co (II) sůl

CO,H

·· ·· • · · · • · ♦ · ··· ··· • · • fc ·· • ·

01-994-99 Če • · · · • ·· • · · • · · ··«· ··

Jak uvádí toto schéma, jeden ekvivalent N-acetyl-Nfosfonomethylaminu (XI) zreaguje s jedním ekvivalentem oxidu uhelnatého a jedním ekvivalentem formaldehydu v přítomnosti prekurzoru karboxymethylačního katalyzátoru a rozpouštědla. Podle tohoto reakčního schématu se N-acetylN-fosfonomethylamin uvede do reakce s prekurzorem karboxymethylačního katalyzátoru v nepřítomnosti formalinu za vzniku bazického páru (BH⁺ [Co (CO) ₄] , ve kterém BH⁺ znamená protonovaný N-acetyl-N-fosfonomethylglycin (XI)).

Produkty karboxymethylační reakce jsou sloučenina (XIX) a reakční produkt karboxymethylačního katalyzátoru (BH⁺[Co (CO) ₄] , ve kterém „B znamená N-acetyl-N-fosfonomethylamin). Sloučenina (XIX) se hydrolyzuje v přítomnosti hydrolyzačního katalyzátoru (výhodně kyseliny nebo báze a výhodněji minerální kyseliny) za vzniku N-(fosfonomethyl)glycinu (I).

Definice

Následující definice mají čtenáři pomoci pochopit podrobný popis vynálezu:

„Glyfosát znamená N-(fosfonomethyl)glycin v kyselinové formě nebo v libovolné jeho solné nebo esterové formě.

„Hydrokarbylová skupina znamená skupinu tvořenou uhlíkem a vodíkem. Tato definice zahrnuje alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny, které mají přímý nebo větvený řetězec nebo cyklické uhlovodíky obsahující 1 až přibližně 20 atomů uhlíku. Tato definice rovněž zahrnuje arylové skupiny tvořené uhlíkem a vodíkem. Hydrokarbylová skupina tedy například zahrnuje methylovou skupinu,

00 00

0 0 0 0 0 * 0 0 0 0 • 0 000 000

0· 0 0000 00 00

0

01-994-99 Če

000 ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, methylcyklopentylovou skupinu, ethenylovou skupinu, propenylovou skupinu, butenylovou skupinu, pentenylovou skupinu, hexenylovou skupinu, ethinovou skupinu, propinovou skupinu, butinovou skupinu, pentinovou skupinu, hexinovou skupinu, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, anthracenylovou skupinu, benzylovou skupinu a jejich isomery.

„Substituovaná hydrokarbylová skupina znamená hydrokarbylovou skupinu, ve které je jeden nebo více atomů vodíku substituován skupinou obsahující heteroatom. Takové substituční skupiny zahrnují například halogenoskupinu, oxoskupinu, heterocyklickou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, aryloxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo amidoskupinu. Pokud je substituční skupinou oxoskupina, potom může být substituovanou hydrokarbylovou skupinou například acylová skupina.

„Heteroatom znamená atom libovolného prvku, jiného než uhlík nebo vodík, který je schopen tvořit chemické vazby.

„Heterocyklus znamená nasycený nebo nenasycený mononebo multi-kruhový karbocyklus, ve kterém je jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeno atomem dusíku, síry, fosforu nebo kyslíku. Tato definice zahrnuje například následující struktury:

Z¹

91 91

9 9 9 1 9

1111 « ··· ··· • 11 1191 11 11

01-994-99 Če #· ·· • · · · • 11 11 · 9

1 1

9919 99 ve kterých Z, Z', Z'' nebo Z'' ' znamenají atom uhlíku, síry, fosforu, kyslíku nebo dusíku pod podmínkou, že jeden ze Z, Z', Z'' nebo Z'' ' neznamená atom uhlíku a neznamená atom kyslíku nebo atom síry, pokud je navázán na další Z atom dvojnou vazbou nebo pokud je navázán na další atom kyslíku nebo další atom síry. Kromě toho je zřejmé, že pokud Z, Z', Z'' nebo Z''' znamenají atom uhlíku, potom mohou být dále substituovány. Místem navázání na sledovanou molekulu může být libovolný heteroatom nebo kterékoliv místo v kruhu.

„Halogen nebo „halogenová skupina znamená fluoroskupinu, chloroskupinu, bromoskupinu nebo jodoskupinu.

„Karbamoylová skupina znamená skupinu obsahující zcela nasycený atom dusíku navázaný jednoduchou vazbou na karbonylový zbytek.

„Karboxymethylová skupina znamená skupinu obsahující karboxylový zbytek navázaný přes karboxylový atom uhlíku na nasycený atom uhlíku, který je zase navázán na sledovanou molekulu.

„Karboxymethylační katalyzátor znamená katalyzátor, který je použitelný při karbonylačních reakcích a zejména při karboxymethylačních reakcích.

„Karboxymethylace znamená zavedení substituované nebo nesubstituované karboxymethylové skupiny do sledované molekuly.

„Užitečné zatížení znamená hmotnost materiálu, která je vydělena hmotností rozpouštědla.

výchozího reakčního

01-994-99 Če ·· ·· · ·· ftft ftft » · · · ·· · · · · · · • ·· · ftft ftft · • ftftft · · · ft·· ftft· • · · · · · · ···· ftft ··· ···· ftft ftft „PM znamená fosfonomethylaci.

„GC znamená plynovou chromatografii.

„HPLC znamená vysokotlakou kapalinovou chromatografii .

„IC znamená iontovou chromatografii.

„NMR znamená nukleární magneticko-rezonanční spektroskopii .

„MS znamená hmotovou spektrometrii.

Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně stanoven přiloženými patentovými nároky.

Příklady provedení vynálezu

V níže uvedených reprezentativních příkladech se při karboxymethylaci používal 300ml nebo 2 OOOml autokláv z nerez oceli, vybavený magnetickým míchadlem a tepelným systémem. Sloučeniny jsou označovány římskými číslicemi, které odkazují na struktury v Reakčních schématech 1 až 21. Průběh reakce se monitoroval sledováním spotřeby plynů. Na konci každého ohřívání se před provedením analýzy reakční směs ochladila na pokojovou teplotu. Kyselina N-acetyliminodioctová (XVI) se kvantifikovala pomocí HPLC analýzy za použití iontové vylučovací kolony Interaction Ion 310 při 30°C a pomocí detekce UV absorpce při 210 nm. Rychlostí 0,5 ml/min se do kolony vháněla 0,04N H₂SO₄ jako mobilní fáze, která poskytla pro sloučeninu (XVI) retenční časy 4,6 • ·

01-994-99 Če až 4,8 minut. Všechny výtěžky jsou vztaženy k molům acetamidové náplně.

Příklad 1

Příklady 1 a 2 ukazují, že zvýšení reakčního tlaku při použití kyseliny chlorovodíkové jako ko-katalyzátoru nemá vliv na výtěžek sloučeniny (XVI).

300ml Autokláv se naplnil acetamidem (VII) (11,8 g, 0,2 mol), 95% paraformaldehydem (13,6 g, 0,43 mol), vodou (12,9 g, 0,72 mol), 37% roztokem kyseliny chlorovodíkové (1,8 g, 0,018 mol), DME (90 ml) a Co₂(CO)₈ (4,1 g, 0,012 mol) a při teplotě 25°C se natlakoval oxidem uhelnatým na 10 345 kPa. Tato směs se ohřála na 110°C a při této teplotě se udržovala 30 minut. HPLC analýza tohoto proudu poskytla 87% výtěžek sloučeniny (XVI), 0,5% výtěžek kyseliny iminodioctové (XIV) a 4,0% výtěžek N-acetylglycinu (XVIII).

Příklad 2

300ml Autokláv se naplnil acetamidem (VII) (11,8 g, 0,2 mol), 95% paraformaldehydem (13,6 g, 0,43 mol), vodou (12,9 g, 0,72 mol), 37% roztokem kyseliny chlorovodíkové (1,8 g, 0,018 mol), DME (90 ml) a Co₂(CO)₈ (4,1 g, 0,012 mol) a při teplotě 25°C se natlakoval oxidem uhelnatým na 27 580 kPa. Tato směs se ohřála na 110°C a při této teplotě se udržovala 30 minut. HPLC analýza tohoto proudu poskytla 87% výtěžek sloučeniny (XVI), 0,5% výtěžek • · • · • ·

01-994-99 Če kyseliny iminodioctové (XIV) a 4,0% výtěžek N-acetylglycinu (XVIII).

Příklad 3

Tento příklad ilustruje typickou reakci, která probíhá v nepřítomnosti kyseliny octové.

300ml Autokláv se naplnil acetamidem (VII) (11,8 g, 0,2 mol), 95% paraformaldehydem (13,6 g, 0,43 mol), vodou (12,9 g, 0,72 mol), DME (90 ml) a Co₂(CO)₈ (4,1 g, 0,012 mol) a při teplotě 25°C se na 30 minut natlakoval směsí oxidu uhelnatého a vodíku (95:5) na 10 345 kPa. HPLC analýza tohoto proudu poskytla 89% výtěžek sloučeniny (XVI), 1% výtěžek kyseliny iminodioctové (XIV) a 8% výtěžek N-acetylglycinu (XVIII).

Příklad 4

Tento příklad ilustruje neočekávané zvýšení výtěžku sloučeniny (XVI), pozorované v případě, kdy se při tlaku 10 345 kPa udržuje specifický molární poměr kyseliny octové ku kobaltovému katalyzátoru. Typická reakce je popsána níže. Souhrn v Tabulce 1 a na Obr. 1 udává výsledky reakcí probíhajících za stejných podmínek, ale za různého přídavku kyseliny octové. Autokláv se naplnil acetamidem (VII) (11,8 g, 0,2 mol), 95% paraformaldehydem (13,6 g, 0,43 mol), vodou (12,9 g, 0,72 mol), kyselinou octovou (5,4 g, 0,09 mol), dimethoxymethanem (DME) (90 ml) a Co₂(CO)₈ (4,1 g, 0,012 mol) a při teplotě 25°C se natlakoval směsí oxidu uhelnatého a vodíku (95:5) na ··« ···

01-994-99 Če

345 kPa. Tato směs se ohřála na 125°C a při této teplotě se udržovala 30 minut. Reakční směs se nechala ochladit na pokojovou teplotu. HPLC analýza reakční směsi poskytla 92% výtěžek sloučeniny (XVI), 1% výtěžek kyseliny iminodioctové (XIV) a 7% výtěžek N-acetylglycinu (XVIII).

Tabulka 3

Výtěžek vs. přídavek kyseliny octové při 10 345 kPa

Kyselina octová (g)	Kyselina octová (mol)	Kobalt (mol)b	Molární poměr kyseliny octové/Co	% Výtěžek sloučeniny (XVI)
0a	0	0, 024	-	89
5,4	0, 09	0, 024	3,7	92
10, 6	0,17	0, 024	7,0	92
16, 8	0, 28	0, 024	11, 6	93
18,0	0,30	0,024	12,5	98
21, 6	0, 36	0, 024	15,0	81

^a z Příkladu 3 ^b vyjádřeno jako počet molů atomů kobaltu; kobalt se dodával ve formě Co₂(CO)_s

Příklad 5

Tento příklad ukazuje, že se optimální molární poměr kyseliny octové ku kobaltu, potřebný pro dosažení vyšších výtěžků sloučeniny (XVI), mění v závislosti na reakčním tlaku. Typická reakce, která je popsána níže, se provádí při tlaku 22 069 kPa. Tabulka 4 a Obr. 2 uvádí souhrnné • · • ·

01-994-99 Če ··· ··· • 9 • 9 9 9 výsledky reakcí prováděných za stejných podmínek, ale za různě velkých přídavků kyseliny octové.

Autokláv se naplnil acetamidem (VII) (11,8 g, 0,2 mol), 95% paraformaldehydem (13,6 g, 0,43 mol), vodou (12,9 g, 0,72 mol), kyselinou octovou (4,2 g, 0,07 mol), tetrahydrofuranem (THF) (90 ml) a Co₂(CO)₈ (1 g, 0,003 mol) a při teplotě 25°C se natlakoval směsí oxidu uhelnatého a vodíku (95:5) na 22 069 kPa. Tato směs se ohřála na 125°C a při této teplotě se udržovala 30 minut. Reakční směs se nechala ochladit na pokojovou teplotu. HPLC analýza reakční směsi poskytla 97% výtěžek sloučeniny (XVI).

Tabulka 4

Výtěžek vs. přídavek kyseliny octové při 22 069 kPa

Kyselina octová (g)	Kyselina octová (mol)	Kobalt (mol)b	Molární poměr kyseliny octové/Co	% Výtěžek sloučeniny (XVI)
0a	0	0, 006	-	89
2,1	0, 035	0, 006	5, 8	88
3,1	0, 051	0, 006	8,5	87
4,2	0,07	0, 006	11, 6	97
16, 8	0,28	0, 006	46, 6	96

^a z Příkladu 3 ^b vyjádřeno jako počet molů atomů kobaltu; kobalt se dodával ve formě Co₂(CO)₈ • · • ♦

01-994-99 Če

Příklad 6

Tento příklad ukazuje, že se optimální molární poměr kyseliny octové ku kobaltu mění v závislosti na reakčním tlaku.

300ml Autokláv se naplnil acetamidem (VII) (11,8 g, 0,2 mol), 95% paraformaldehydem (13,6 g, 0,42 mol), vodou (12,9 g, 0,72 mol), kyselinou octovou (21,2 g, 0,33 mol, 0,24 g/ml DME), DME (90 ml) a Co₂(C0)₈ (4,1 g, 0,012 mol) a při teplotě 25°C se natlakoval směsí oxidu uhelnatého a vodíku (95:5) na 15 170 kPa. Tato směs se ohřála na 125°C a při této teplotě se udržovala 30 minut. HPLC analýza tohoto proudu poskytla 95% výtěžek sloučeniny (XVI), 1% výtěžek sloučeniny (XIV) a 3% výtěžek sloučeniny (XVIII).

Příklad 7

Tento příklad ilustruje produkci extrémně vysokých výtěžků sloučeniny (XVI) za použití způsobu podle vynálezu.

300ml Autokláv se naplnil acetamidem (5,9 g, 0,1 mol), 95% paraformaldehydem (6,8 g, 0,22 mol), vodou (6,45 g, 0,36 mol), kyselinou octovou (10,6 g, 0,18 mol, 0,12 g/ml DME), DME (90 ml) a Co₂(CO)₈ (2,0 g, 0, 0058 mol) a při teplotě 25°C se natlakoval směsí oxidu uhelnatého a vodíku (95:5) na 10 345 kPa. Tato směs se ohřála na 125°C a při této teplotě se udržovala 30 minut. HPLC analýza tohoto proudu poskytla 99% výtěžek sloučeniny (XVI) a 1% výtěžek sloučeniny (XVIII).

• 0

01-994-99 Če

0000 00

Příklad 8

Tento příklad ilustruje přípravu sloučeniny (XVI) v přítomnosti snížené koncentrace kobaltového katalyzátoru.

Autokláv se naplnil acetamidem (VII) (11,8 g, 0,2 mol), 95% paraformaldehydem (13,6 g, 0,43 mol), vodou (12,9 g, 0,72 mol), kyselinou octovou (16,8 g, 0,28 mol, 0,19 g/ml DME), DME (90 ml) a Co₂(CO)₈ (2,1 g, 0,006 mol) a při teplotě 25°C se natlakoval směsí oxidu uhelnatého a vodíku (95:5) na 17 240 kPa. Tato směs se ohřála na 125°C a při této teplotě se udržovala 30 minut. HPLC analýza tohoto proudu poskytla 97% výtěžek sloučeniny (XVI), 1% výtěžek sloučeniny (XIV) a 0,5% výtěžek sloučeniny (XVIII).

Příklad 9

Tento příklad ukazuje jeden ze způsobů, kterým lze z karboxymethylační reakční směsi izolovat kobaltnatou sůl pro účely recyklace.

Destilační zařízení se naplnilo reakčním proudem (XVI), připraveným v Příkladu 2. Potom, co se teplota dna udržovala na 90°C, se v přijímací baňce shromáždil destilát s teplotou odpařování 85°C. Současně se do destilační nádoby přidával bezvodý DME a to při podobné rychlosti, jakou se odpařoval 85°C destilát. Po odstranění 115 g 85°C teplého destilátu a přidání 120 g DME se v destilační nádobě vysrážela růžová kobaltnatá sůl kyseliny N-acetyliminodioctové, která se následně izolovala filtraci. Analýza filtrátu ukázala, že obsahoval 13 ppm kobaltu, z

01-994-99 Če čehož vyplynulo, že se z reakčního proudu odstranilo 99,8 % kobaltu.

Příklad 10

Tento příklad ilustruje jak lze prekurzor katalyzátoru regenerovat z kobaltnaté soli a použít ho v reakčním kroku při získání vysokých výtěžků sloučeniny (XVI).

Autokláv se naplnil tetrahydrátem octanu kobaltnatého (26,85 g, 0,108 mol) a kyselinou octovou (106 g, 1,77 mol) a při teplotě 25°C natlakoval směsí oxidu uhelnatého a vodíku (90:10) na 15 170 kPa. Tato směs se ohřála na 130°C a při této teplotě se udržovala 5 hodin. Spotřeba plynu naznačila, že se přibližně 55 % kobaltnaté soli převedlo na prekurzor katalyzátoru.

Zregenerovaný prekurzor katalyzátoru se přemístil pod tlakem směsi oxidu uhelnatého a vodíku do autoklávu, který obsahoval směs oxidu uhelnatého a vodíku (95:5) při tlaku 5 517 kPa, acetamid (VII) (29,5 g, 0,5 mol), 95% paraformaldehyd (34,0 g, 1,08 mol), vodu (32,2 g, 1,79 mol) a DME (650 ml). Bezprostředně potom se v autoklávu vytvořila atmosféra směsi oxidu uhelnatého a vodíku (95:5) o tlaku 10 345 kPa. Reakční směs se ohřála na 100°C a následně na 125°C, při kterých se udržovala 1 hodinu. HPLC analýza tohoto proudu ukázala 95% výtěžek sloučeniny (XVI), 2% výtěžek sloučeniny (XIV), 2,5% výtěžek sloučeniny (XVIII) a 0,5% výtěžek kyseliny N-methyliminodioctové.

« · ··

01-994-99 Če

Příklad 11

Tento příklad ilustruje, jak lze prekurzor katalyzátoru regenerovat z kobaltnaté soli a použít ho v reakčním kroku při získání sloučeniny (XVI).

Autokláv se naplnil tetrahydrátem octanu kobaltnatého (40,0 g, 0,158 mol), Co₂(CO)₈ (4,1 g, 0,012 mol) a kyselinou octovou (102 g, 1,70 mol) a při teplotě 25°C natlakoval směsí oxidu uhelnatého a vodíku (90:10) na 15 170 kPa. Tato směs se ohřála na 130°C a při této teplotě se udržovala 1 hodinu. Spotřeba plynu naznačila, že se přibližně 55 % kobaltnaté soli převedlo na prekurzor katalyzátoru.

Zregenerovaný prekurzor katalyzátoru se přemístil pod tlakem směsi oxidu uhelnatého a vodíku do autoklávu s teplotou 95°C, který obsahoval směs oxidu uhelnatého a vodíku (95:5) při tlaku 6 210 kPa, acetamid (VII) (59,0 g, 1,0 mol), 95% paraformaldehyd (68,0 g, 2,16 mol), vodu (64,5 g, 3,60 mol) a DME (750 ml). Bezprostředně potom se v autoklávu vytvořila atmosféra směsi oxidu uhelnatého a vodíku (95:5) o tlaku 10 345 kPa. Reakční směs se ohřála na 125°C a při této teplotě se udržovala 1 hodinu. HPLC analýza tohoto proudu ukázala 77% výtěžek sloučeniny (XVI), 4% výtěžek sloučeniny (XIV), 7% výtěžek sloučeniny (XVIII) a 0,1% výtěžek kyseliny N-methyliminodioctové.

Příklad 12

Tento příklad ilustruje, jak lze prekurzor katalyzátoru regenerovat z kobaltnaté soli a použít ho v

4 4 4 • 4 4 ·

4 4 ·

44· ···

4

4

01-994-99 Če reakčním kroku při získání vysokých výtěžků sloučeniny (XVI).

Autokláv se naplnil tetrahydrátem octanu kobaltnatého (40,0 g, 0,158 mol), Co₂(CO)₈ (4,1 g, 0,012 mol) a kyselinou octovou (100 g, 1,69 mol) a při teplotě 25°C natlakoval směsí oxidu uhelnatého a vodíku (90:10) na 15 170 kPa. Tato směs se ohřála na 130°C a při této teplotě se udržovala 1 hodinu. Spotřeba plynu naznačila, že se přibližně 51 % kobaltnaté soli převedlo na prekurzor katalyzátoru.

Zregenerovaný prekurzor katalyzátoru se přemístil pod tlakem směsi oxidu uhelnatého a vodíku do autoklávu, který obsahoval směs oxidu uhelnatého a vodíku (95:5) při tlaku 6 210 kPa, acetamid (VII) (59,0 g, 1,0 mol), 95% paraformaldehyd (68,0 g, 2,16 mol), vodu (64,5 g, 3,60 mol) a DME (600 ml). Bezprostředně potom se v autoklávu vytvořila atmosféra směsi oxidu uhelnatého a vodíku (95:5) o tlaku 15 170 kPa. Reakční směs se ohřála na 125°C a při této teplotě se udržovala 1 hodinu. HPLC analýza tohoto proudu ukázala 95% výtěžek sloučeniny (XVI), 4% výtěžek sloučeniny (XIV), 7% výtěžek sloučeniny (XVIII) a 0,1% výtěžek kyseliny N-methyliminodioctové.

Příklad 13

Tento příklad ilustruje výhodu provádění regenerace kobaltnaté soli na aktivní karboxymethylační katalyzátor v přítomnosti amidu.

Dvoulitrový autokláv se naplnil acetamidem (VII) (128,5 g, 2,2 mol), Co(OAc)₂. 4H₂O (33 g, 0,13 mol), THF •00 ···

01-994-99 Če

0000 (750 ml) a kyselinou octovou (250 ml) . Po uzavření autoklávu se uvnitř autoklávu vytvořila, při 25°C a míchání 2 000 ot/min, atmosféra směsi oxidu uhelnatého a vodíku o tlaku 15 172 kPa. Obsah autoklávu se ohřál na 130°C a tlak směsi oxidu uhelnatého a vodíku (70:30) se zvýšil na 22 069 kPa. Přibližně po 10 minutách došlo k rychlé spotřebě plynu, což naznačilo regeneraci kobaltnaté soli.

Pro účely srovnání, se tento postup zopakoval kromě tohoto čtyřikrát, přičemž v jednom případě se použil parciální tlakový poměr oxidu uhelnatého ku vodíku 90:10 a reakce se prováděla za nepřítomnosti acetamidu a v 1 000 ml kyseliny octové (žádný THF) (horní pás); v druhém se použilo 960 ml THF a 40 ml kyseliny octové (druhý pás odshora); třetí se prováděl za nepřítomnosti THF a acetimidů (třetí pás odshora); a čtvrtý se prováděl v nepřítomnosti THF (čtvrtý pás odshora). Výhodu přídavku amidu během regenerace dále ilustruje Obr. 3, který ukazuje podstatné zvýšení hodnoty regenerace za přítomnosti amidu, v porovnání s příklady, ve kterých se do reakční směsi nepřidal žádný amid.

Příklad 14

Tento příklad ilustruje konverzi celé řady různých kobaltnatých solí na aktivní směs karboxymethylačních katalyzátorů v přítomnosti přidaného amidu.

A) Dvoulitrový autokláv se naplnil acetamidem (VII) (128,5 g, 2,2 mol), stearátem kobaltnatým (83 g, 0,13 mol) a kyselinou octovou (11). Po uzavření autoklávu se uvnitř vytvořila, při teplotě 25°C a míchání 2 000 ot/min,

9 • φ φ

•ΦΦ φφφ φφφ • φ · ·ΦΦ· ··

01-994-99 Če atmosféra směsi oxidu uhelnatého a vodíku (70:30) o tlaku 15 172 kPa. Obsah autoklávu se ohřál na 130°C a tlak atmosféry směsi oxidu uhelnatého a vodíku (70:30) se zvýšil na 22 069 kPa. Přibližně po 10 minutách došlo k rychlé spotřebě plynu.

B) Dvoulitrový autokláv se naplnil acetamidem (VII) (128,5 g, 2,2 mol), acetylacetonátem kobaltnatým (34 g, 0,13 mol) a kyselinou octovou (11). Po uzavření autoklávu se uvnitř vytvořila, při teplotě 25°C a míchání 2 000 ot/min, atmosféra směsi oxidu uhelnatého a vodíku (70:30) o tlaku 15 172 kPa. Obsah autoklávu se ohřál na 130°C a tlak atmosféry směsi oxidu uhelnatého a vodíku (70:30) se zvýšil na 22 069 kPa. Přibližně po 17 minutách došlo k rychlé spotřebě plynu.

C) Dvoulitrový autokláv se naplnil acetamidem (VII) (128,5 g, 2,2 mol), bis-2-acetyliminodiacetátem kobaltnatým (48,4 g, 0,12 mol) a kyselinou octovou (11). Po uzavření autoklávu se uvnitř vytvořila, při teplotě 25°C a míchání 2 000 ot/min, atmosféra směsi oxidu uhelnatého a vodíku (70:30) o tlaku 15 172 kPa. Obsah autoklávu se ohřál na 130 °C a tlak atmosféry směsi oxidu uhelnatého a vodíku (70:30) se zvýšil na 22 069 kPa. Přibližně po 20 minutách došlo k rychlé spotřebě plynu.

Příklad 15

Tyto příklady ukazují, že při provádění způsobu podle vynálezu lze použít různé amidy.

A) Dvoulitrový autokláv se naplnil močovinou (V) (60 g,

1,0 mol), Co (OAc) ₂.4H₂O (66 g, 0,26 mol) a kyselinou

4·

4 4

4 4

444 444 • 4

44 » 4·

4 « * 4· » 4 <

01-994-99 Če octovou (11). Po uzavření autoklávu se uvnitř vytvořila, při teplotě 25°C a míchání 2 000 ot/min, atmosféra směsi oxidu uhelnatého a vodíku (70:30) o tlaku 15 172 kPa. Obsah autoklávu se ohřál na 130°C a tlak atmosféry směsi oxidu uhelnatého a vodíku (70:30) se zvýšil na 22 069 kPa. Přibližně po 1 hodině došlo k rychlé spotřebě plynu. Reakční směs se ochladila na 85 °C a poměr přiváděných plynů, oxidu uhelnatého a vodíku, se změnil na 90:10. Za konstantního tlaku 22 069 kPa se do autoklávu zaváděl rychlostí 16 ml/min 47% hmotn. formalin (320 ml, 5,28 mol). Reakční směs se míchala 90 minut při teplotě 85°C, načež se zavádění formalinu ukončilo. Potom se reakční směs ochladila na 25°C, vyjmula z autoklávu a za sníženého tlaku zahustila na olej. Tento olej se zpracovával 2 hodiny při teplotě 100°C 2 1 10% kyseliny chlorovodíkové. Tento způsob poskytl 13% výtěžek sloučeniny (XIV) a 5% výtěžek glycinu.

B) Dvoulitrový autokláv se naplnil methylenbisacetamidem (VI) (130 g, 1,0 mol), Co (OAc) ₂.4H₂0 (49 g, 0,20 mol) a THF (11). Po uzavření autoklávu se uvnitř vytvořila, při teplotě 25°C a míchání 2 000 ot/min, atmosféra směsi oxidu uhelnatého a vodíku (70:30) o tlaku 15 172 kPa. Obsah autoklávu se ohřál na 130°C a tlak atmosféry směsi oxidu uhelnatého a vodíku (70:30) se zvýšil na 22 069 kPa. Přibližně po 0,5 hodině došlo k rychlé spotřebě plynu. Za konstantního tlaku 22 069 kPa se do autoklávu zaváděl rychlostí 10 ml/min 47% hmotn. formalin (300 ml, 4,95 mol). Reakční směs se míchala 60 minut při teplotě 130°C, načež se zavádění formalinu ukončilo. Potom se reakční směs ochladila na 25°C, vyjmula z autoklávu a analyzovala. Byl zjištěn 62% výtěžek sloučeniny (XVI).

»4 44 • 4 4

44

4 4 4

01-994-99 Če • 4 • •4

C) Jednolitrový autokláv se naplnil N-methylacetamidem (IX) (160 g, 2,2 mol), Co (OAc) ₂. 4H₂O (33 g, 0,13 mol) a kyselinou octovou (11). Po uzavření autoklávu se uvnitř vytvořila, při teplotě 25 °C a míchání 2 000 ot/min, atmosféra směsi oxidu uhelnatého a vodíku (70:30) o tlaku 15 172 kPa. Obsah autoklávu se ohřál na 130°C a tlak atmosféry směsi oxidu uhelnatého a vodíku (70:30) se zvýšil na 22 069 kPa. Přibližně po 0,5 hodině došlo k rychlé spotřebě plynu. Reakční směs se ochladila na 85°C. Za konstantního tlaku 22 069 kPa se do autoklávu zaváděl rychlostí 6 ml/min 47% hmotn. formalin (180 ml, 2,97 mol). Reakční směs se míchala 30 minut při 85°C, načež se zavádění formalinu ukončilo. Potom se reakční směs ochladila na 25°C, vyjmula z autoklávu a analyzovala na přítomnost N-acetylsarkosinu. Byl zjištěn 92% výtěžek sloučeniny (XX).

D) Jednolitrový autokláv se naplnil N-methylacetamidem (IX) (90 g, 1,23 mol), Co (OAc) ₂.4H₂O (16,5 g, 0,13 mol) a tetrahydrofuranem (500 ml). Po uzavření autoklávu se uvnitř vytvořila, při teplotě 25°C a míchání 2 000 ot/min, atmosféra směsi oxidu uhelnatého a vodíku (70:30) o tlaku 15 172 kPa. Obsah autoklávu se ohřál na 130°C a tlak atmosféry směsi oxidu uhelnatého a vodíku (70:30) se zvýšil na 22 069 kPa. Přibližně po 1 hodině došlo k rychlé spotřebě plynu. Reakční směs se ochladila na 65°C a tlak se pozvolna snížil na 10 345 kPa. V tomto okamžiku se do autoklávu začal přivádět oxid uhelnatý jako karboxymethylační plyn. Za konstantního tlaku 10 345 kPa se do autoklávu zaváděl rychlostí 6 ml/min 47% hmotn. formalin (180 ml, 2,97 mol). Reakční směs se míchala 30 minut při 65°C, načež se zavádění formalinu ukončilo. Potom se

44

4 4 4

4 4 4

444 444

4

44

44 *4 4

01-994-99 Če reakční směs ochladila na 25°C, vyjmula z autoklávu a analyzovala na přítomnost N-acetylsarkosinu (XX) . Byl zjištěn 85% výtěžek sloučeniny (XX).

E) Dvoulitrový autokláv se naplnil 1,3-dimethylmočovinou (X) (96,9 g, 1,1 mol), Co(OAc)₂.4H₂O (33 g, 0,13 mol) a kyselinou octovou (500 ml). Po uzavření autoklávu se uvnitř vytvořila, při teplotě 25°C a míchání 2 000 ot/min, atmosféra směsi oxidu uhelnatého a vodíku (70:30) o tlaku 15 172 kPa. Obsah autoklávu se ohřál na 130°C a tlak atmosféry směsi oxidu uhelnatého a vodíku (70:30) se zvýšil na 22 069 kPa. Přibližně po 1 hodině došlo k rychlé spotřebě plynu. Reakční směs se ochladila na 85°C. Za konstantního tlaku 22 069 kPa se do autoklávu zaváděl rychlostí 6 ml/min 47% hmotn. formalin (201 ml, 3,31 mol). Reakční směs se míchala 60 minut při 85°C, načež se zavádění formalinu ukončilo. Potom se reakční směs ochladila na 25°C, vyjmula z autoklávu a za sníženého tlaku zahustila na olej. Olej se 2 hodiny zpracovával při 100°C 2 1 10% kyseliny chlorovodíkové. Tímto způsobem se získal 5% výtěžek sloučeniny (XXIII).

F) Jednolitrový autokláv se naplnil bis(fosfonomethyl)močovinou (XII) (12,3 g, 0,05 mol), Co (OAc) ₂.4H₂O (2,4 g, 0,01 mol) a kyselinou octovou (300 ml). Po uzavření autoklávu se uvnitř vytvořila, při teplotě 25°C a míchání 2 000 ot/min, atmosféra směsi oxidu uhelnatého a vodíku (70:30) o tlaku 15 172 kPa. Obsah autoklávu se ohřál na 130°C a tlak atmosféry směsi oxidu uhelnatého a vodíku (70:30) se zvýšil na 22 069 kPa. Přibližně po 1,5 hodině došlo k rychlé spotřebě plynu. Reakční směs se ochladila na 95°C. Za konstantního tlaku 22 069 kPa se do autoklávu zaváděl rychlostí 0,5 ml/min 47% hmotn. formalin (10 ml,

01-994-99 Če φ 4 ·4 • · · 4

44 • 4 · 4

4 4

444· 44 • * 4 • 4 44

4 4 4

4 4 4

444 444 ·

• 4 44

0,17 mol). Reakční směs se míchala 60 minut při teplotě 95°C, načež se zavádění formalinu ukončilo. Potom se reakční směs ochladila na 25°C, vyjmula z autoklávu a za sníženého tlaku zahustila na olej. Olej se 2 hodiny zpracovával při teplotě 100°C 500 ml 10% kyseliny chlorovodíkové. Tímto způsobem se získal 5% výtěžek glyfosátu (I).

G) 300ml Autokláv se naplnil N-acetylglycinem (XVIII) (23,4 g, 0,20 mol), 95% paraformaldehydem (6,8 g, 0,22 mol), vodou (6,5 g, 0,36 mol), kyselinou octovou (16,8 g, 0,28 mol), DME (90 ml) a Co₂(CO)₈ (2,01 g, a při teplotě 25°C natlakoval směsí oxidu na 10 345 kPa. Tato směs se ohřála na 110°C a při této teplotě udržovala 30 minut. HPLC analýza tohoto proudu poskytla 87% výtěžek sloučeniny (XVI), 1% výtěžek sloučeniny (XIV) a 10% výtěžek nezreagované sloučeniny (XVIII).

0,006 mol) uhelnatého a vodíku (95:5;

H) Dvoulitrový autokláv se naplnil 130 g pevné látky, kterou tvořilo 85 % methylenbisacetamidu (VI), 10 % [CH₃C(O)N(H)CH₂]₂NC(O)CH₃ a 5 % acetamidu (VII), Co (OAc) z · 4H₂O (49 g, 0,20 mol) a tetrahydrofuran (1 1). Po uzavření autoklávu se uvnitř vytvořila, při teplotě 25°C a míchání 2 000 ot/min, atmosféra směsi oxidu uhelnatého a vodíku (70:30) o tlaku 15 172 kPa. Obsah autoklávu se ohřál na 130°C a tlak atmosféry směsi oxidu uhelnatého a vodíku (70:30) se zvýšil na 22 069 kPa. Přibližně po 0,5 hodině došlo k rychlé spotřebě plynu. Za konstantního tlaku 22 069 kPa se do autoklávu zaváděl rychlostí 10 ml/min 47% hmotn. formalin (300 ml, 4,95 mol). Reakční směs se míchala 60 minut při teplotě 130°C, načež se zavádění formalinu ukončilo. Potom se reakční směs ochladila na 25°C • ř ·» «'· 0

0 0 0 ••0 000

0

00

00

0 0

0

0 0

0 • 00 0000

00 • 0 0 0

00 • 0 0·

0 0

000» 00

01-994-99 Če

100 a vyjmula z autoklávu. HPLC analýza reakčního produktu naznačila 58% výtěžek sloučeniny (XVI).

I) Dvoulitrový autokláv se naplnil acetamidem (VII) (128,5 g, 2,2 mol), Co (OAc) ₂.4H₂O (33 g, 0,13 mol), tetrahydrofuranem (960 ml) a kyselinou octovou (40 ml) . Po uzavření autoklávu se uvnitř vytvořila, při teplotě 25°C a míchání 2 000 ot/min, atmosféra směsi oxidu uhelnatého a vodíku (70:30) o tlaku 15 172 kPa. Obsah autoklávu se ohřál na 130°C a tlak atmosféry směsi oxidu uhelnatého a vodíku (70:30) se zvýšil na 22 069 kPa. Přibližně po 75 minutách došlo k rychlé spotřebě plynu. Obsah autoklávu se ochladil na 85°C a při zachování tlaku (22 069 kPa) plynné směsi se změnil poměr jednotlivých složek plynné směsi na 90:10. Za konstantního tlaku 22 069 kPa (90:10/CO:H₂ přiváděná plynná směs) se do autoklávu zaváděl rychlostí 9 ml/min 47% hmotn. formalin (320 ml, 5,28 mol). Reakční směs se míchala 60 minut při teplotě 85°C, načež se přivádění formalinu ukončilo. Reakční směs ochladila na 25°C, vyjmula z autoklávu a analyzovala na přítomnost kyseliny Nacetyliminodioctové. Tento způsob poskytl 85% výtěžek sloučeniny (XVI) a 3% výtěžek sloučeniny (XVIII).

Příklad 16

Tento provádění příklad ukazuje jeden z karboxymethylační reakce, výhodných způsobů při kterém se formaldehyd zavádí do reakce řízeným způsobem.

Dvoulitrový autokláv se naplnil acetamidem (VII) (129,8 g, 2,2 mol), tetrahydrofuranem (11) a kyselinou octovou (45 g) a 10 minut nechal probublávat argonem. Za ϊ

01-994-99 Ce • · ·· · · » · · · » · · · ··· ··· • · • · · ·

101 probublávání argonem se do reakční směsi přidal Co₂(CO)₈ (20,9 g, 0,06 mol). Po uzavření autoklávu se uvnitř při teplotě 25°C vytvořila atmosféra směsi oxidu uhelnatého a vodíku (95:5) o tlaku 1 034 kPa a autokláv se pozvolna provětrával. Potom se tlak atmosféry směsi oxidu uhelnatého a vodíku (95:5) při teplotě 25°C a míchání 2 000 ot/min zvýšil na 15 172 kPa. Obsah autoklávu se ohřál na 100°C a tlak směsi oxidu uhelnatého a vodíku (95:5) se opět zvýšil na 22 069 kPa. Potom se do reakční směsi přidal za konstantního tlaku 22 069 kPa rychlostí 40 ml/min 47% hmotn. formalin (320 ml, 5,28 mol). Reakční směs se míchala 52 minut při 100°C. Potom se ukončilo přidání formalinu a reakční směs se ochladila na 25°C. Takto ochlazená reakční směs se vyjmula z autoklávu a analyzovala na přítomnost kyseliny N-acetyliminodioctové. Tímto způsobem se získal 95% výtěžek sloučeniny (XVI) a 1% výtěžek glycinu.

Příklad 17 až 19

Příklady 17 až 19 ukazují, jak velký má vliv množství vody, které je přítomné v reakční směsi, na výtěžek sloučeniny (XVI). V Příkladu 17 nebyla použita žádná voda; reakční směs v Příkladu 18 obsahovala 0,36 mol vody; a reakční směs v Příkladu 19 obsahovala 0,60 mol vody.

Příklad 17

300ml Autokláv se naplnil acetamidem (VII) (11,8 g, 0,2 mol), 95% paraformaldehydem (13,6 g, 0,43 mol), • · v · · · · · · · ··· --01-994-99 Ce .i..·..·

102 kyselinou octovou (10,6 g, 0,18 mol, 0,12 g/ml DME), DME (90 ml) a Co₂(CO)₈ (4,1 g, 0,012 mol) a při teplotě 25°C natlakoval směsí oxidu uhelnatého a vodíku (95:5) na 10 345 kPa. Tato směs se ohřála na 125°C a při této teplotě se udržovala 30 minut. HPLC analýza tohoto proudu naznačila 30% výtěžek sloučeniny (XVI) a 47% výtěžek sloučeniny (XVIII).

Příklad 18

300ml Autokláv se naplnil acetamidem (VII) (11,8 g, 0,2 mol), 95% paraformaldehydem (13,6 g, 0,43 mol), vodou (6,5 g, 0,36 mol), kyselinou octovou (16,8 g, 0,28 mol, 0,19 g/ml DME), DME (90 ml) a Co₂(CO)₈ (4,1 g, 0,012 mol) a při teplotě 25°C natlakoval směsí oxidu uhelnatého a vodíku (95:5) na 10 345 kPa. Tato směs se ohřála na 125°C a při této teplotě se udržovala 30 minut. HPLC analýza tohoto proudu naznačila 93% výtěžek sloučeniny (XVI), 1% výtěžek sloučeniny (XIV) a 4% výtěžek sloučeniny (XVIII).

Příklad 19

300ml Autokláv se naplnil acetamidem (VII) (11,8 g, 0,2 mol), 95% paraformaldehydem (13,6 g, 0,43 mol), vodou (10,8 g, 0,60 mol), kyselinou octovou (16,8 g, 0,28 mol, 0,19 g/ml DME), DME (90 ml) a Co₂(CO)₈ (4,1 g, 0,012 mol) a při teplotě 25°C natlakoval směsí oxidu uhelnatého a vodíku (95:5) na 10 345 kPa. Tato směs se ohřála na 125°C a při této teplotě se udržovala 30 minut. HPLC analýza tohoto proudu naznačila 91% výtěžek sloučeniny (XVI), 1% výtěžek sloučeniny (XIV) a 3% výtěžek sloučeniny (XVIII).

01-994-99 Če • ·

103

Příklad 20

Tento příklad ukazuje použití acetonitrilu jako rozpouštědla.

300ml Autokláv se naplnil acetamidem (VII) (11,8 g, 0,2 mol), 95% paraformaldehydem (13,6 g, 0,43 mol), vodou (12,9 g, 0,72 mol), kyselinou octovou (16,8 g, 0,28 mol), acetonitrilem (90 ml) a Co₂(CO)₈ (4,1 g, 0,012 mol) a při teplotě 25 °C natlakoval směsí oxidu uhelnatého a vodíku (95:5) na 22 069 kPa. Tato směs se ohřála na 110°C a při této teplotě se udržovala 30 minut. HPLC analýza tohoto proudu naznačila 96% výtěžek sloučeniny (XVI), 1% výtěžek sloučeniny (XIV) a 3% výtěžek sloučeniny (XVIII).

Příklad 21

Tento příklad ukazuje použití acetonu jako rozpouštědla.

300ml Autokláv se naplnil acetamidem (VII) (11,8 g, 0,2 mol), 95% paraformaldehydem (13,6 g, 0,43 mol), vodou (12,9 g, 0,72 mol), kyselinou octovou (2,1 g, 0,035 mol), acetonem (90 ml) a Co₂(CO)₈ (2,1 g, 0,006 mol) a při teplotě 25 °C natlakoval směsí oxidu uhelnatého a vodíku (95:5) na 22 069 kPa. Tato směs se ohřála na 110°C a při této teplotě se udržovala 30 minut. HPLC analýza tohoto proudu naznačila 95% výtěžek sloučeniny (XVI), 0,5% výtěžek sloučeniny (XIV) a 4,5% výtěžek sloučeniny (XVIII).

• 9

01-994-99 Če • ·

104

Příklad 22

Tento příklad ukazuje použití různých reakčních podmínek při karboxymethylaci acetamidu (VII). Reakce probíhaly podobným způsobem jako v Příkladu 1. Souhrn v Tabulce 5 uvádí použité reakční podmínky a výsledky těchto reakcí. 300ml Autokláv se naplnit 95% paraformaldehydem, tak, že molární poměr paraformaldehydu ku acetamidu činil 2,15, 90 ml rozpouštědla a vyznačenými množstvími acetamidu, vody, Co₂(CO)₈ a kyseliny octové. Autokláv se při 25°C natlakoval směsí oxidu uhelnatého a vodíku (95:5) na naznačený tlak. Každá směs se ohřála na 125°C a při této teplotě se udržovala 30 minut. Pro analýzu se použila HPLC analýza. Zkratka „DME v Tabulce 5 znamená dimethoxymethan, zkratka „THF znamená tetrahydrofuran a zkratka „HOAc znamená kyselinu octovou.

• · • · • ·

01-994-99 Če

105

Tabulka 5

Procentický výtěžek sloučeniny (XVI), vztažený k výchozímu množství acetamidu (VII), za různých reakčních podmínek

Příklad číslo	Tlak (kPa)	Moly (VII)	Rozpou- štědlo	Voda (g)	Moly CO2(CO)8	Moly HOAc	O, Ό Výtěžek (XVI)
22.01	10 345	0,4	EME	25,8	0,0112	0,28	18
22.02	10 345	0,4	EME	25,8	0,0226	0,28	47
22.03	10 345	0,2	EME	12,9	0,0168	0,177	94
22.04	10 345	0,2	IME	12,9	0,0119	0,28	94
22.05	10 345	0,2	EME	12,9	0,0116	0	90
22.06	10 345	0,2	EME	12,9	0,0116	0,177	93
22.07	10 345	0,2	EME	12,9	0,0115	0,353	81
22.08	10 345	0,2	EME	12,9	0,0114	0,3	98
22.09	10 345	0,2	EME	12,9	0,0113	0,317	81
22.10	10 345	0,2	EME	12,9	0,0111	0,088	92
22.11	10 345	0,2	EME	12,9	0,0093	0,28	72
22.12	10 345	0,2	EME	12,9	0,0083	0,133	68
22.13	10 345	0,2	EME	12,9	0,0056	0,088	48
22.14	10 345	0,2	EME	12,9	0,0056	0,177	44
22.15	10 345	0,2	EME	10,8	0,0114	0,177	93
22.16	10 345	0,2	EME	6,5	0,0114	0,28	60
22.17	10 345	0,2	EME	4,3	0,0114	0,28	70
22.18	10 345	0,2	EME	0	0,0113	0,28	30
22.19	10 345	0,2	Dioxan	12,9	0,0114	0,177	21
22.20	10 345	0,1	EME	6,45	0,0056	0,177	99
22.21	15 172	0,4	EME	25,8	0,0236	0,28	56
22.22	15 172	0,2	EME	12,9	0,0107	0,353	95
22.23	17 225	0,2	THF	12,9	0,0114	0,28	92
22.24	17 225	0,2	EME	12,9	0,0032	0,28	81

01-994-99 Ce

9 9 • ·

106 pokračování

Příklad číslo	Tlak (kPa)	Moly (VII)	Rozpou- štědlo	Voda (g)	Moly CO2(CO)8	Moly HOAc	O, Ό Výtěžek (XVI)
22.25	17 225	0,2	DME	12,9	0,0061	0,28	99
22.26	17 225	0,2	Dioxan	12,9	0,0113	0,28	95
22.27	22 069	0,2	Dioxan	12,9	0,0031	0,07	2
22.28	22 069	0,2	Dioxan	12,9	0,0059	0,028	34
22.29	22 069	0,2	HOAc	12,9	0,0112	1,552	45
22.30	22 069	0,2	THF	12,9	0,0062	0,07	98
22.31	22 069	0,2	THF	12,9	0,0062	0,21	99
22.32	22 069	0,2	THF	12,9	0,0035	0,072	97
22.33	22 069	0,2	THF	12,9	0,0033	0	88
22.34	22 069	0,2	THF	12,9	0,0031	0,28	95
22.35	22 069	0,2	THF	12,9	0,003	0,035	88
22.36	22 069	0,2	THF	12,9	0,0029	0,14	94
22.37	22 069	0,2	THF	12,9	0,0017	0,035	6
22.38	22 069	0,4	DME	25,8	0,0234	0,57	83

Příklad 23

Tabulky obsažené v tomto příkladu ukazují, že určité kombinace reakčních podmínek mají za následek extrémně vysoké výtěžky sloučeniny (XVI).

• ·

01-994-99 Če

107

Tabulka 6

Procentický výtěžek sloučeniny (XVI), vztažený k výchozímu množství acetamidu (VII), pokud se poměr HOAc/Co oproti molům H₂O mění; reakční podmínky zahrnují tlak 10 345 kPa, CO:H₂ (95:5), 90 ml DME rozpouštědla, 11,8 g acetamidu, 13,6 g 95% paraformaldehydu a 4,1 g Co₂(CO)₈; vepsané hodnoty reprezentují čísla příkladů z Tabulky 5

Moly H20	Molární poměr HQAc/Coa
15,179	15,55	23, 607	24,585	24, 645	24,828	26,214	27,941
0						30 (22.18)
0,239				70 (22.17)
0,361					60 (22.16)
0,600		93 (22.15)
0,717	93 (22.06)		94 (22.04)				98 (22.08)	81 (22.09)

^a Vypočteno na základě počtu molů atomů kobaltu (dodávaných do reakce ve formě Co₂(CO)₈)

01-994-99 Če

·· · ··· • ·

108

Tabulka 7

Procentický výtěžek sloučeniny (XVI), vztažený k výchozímu množství acetamidu (VII), pokud se moly kyseliny octové oproti molům CO₂(CO)₈ mění; reakční podmínky zahrnují tlak 10 345 kPa, C0:H₂ (95:5), 90 ml DME rozpouštědla, 12,9 g vody, 13,6 g 95% paraformaldehydu a 11,8 g acetamidu; vepsané hodnoty reprezentují čísla příkladů z Tabulky 5

Mmol HOAc	Mmol CO2(CO)s
5,6	5,7	8,3	9,3	11,1	11,3	11,4	11,5	11, 6	11,9	16,8
0									90 (22.05)
88		48 (22.13)			92 (22.10)
133			68 (22.12)
177	44 (22.14)								93 (22.06)		94 (22.03)
280				72 (22.11)						94 (22.04)
300							98 (22.08)
317						81 (22.09)
358								81 (22.07)

• 0

00 • 0 0 ·

0 0

0 0

0 0

0000 00

01-994-99 Če » 0 0 0 » · · · • 0 0 0 0 0 0 0

0 0 0

109

Tabulka 8

Procentický výtěžek sloučeniny (XVI), vztažený k výchozímu množství acetamidu (VII), pokud se moly kyseliny octové oproti molům CO₂(CO)₈ mění; reakční podmínky zahrnují tlak 22 069 kPa, CO:H₂ (95:5), 90 ml THF rozpouštědla, 12,9 g vody, 13,6 g 95% paraformaldehydu a 11,8 g acetamidu; vepsané hodnoty reprezentují čísla příkladů z Tabulky 5

Mmol HOAc	Mmol CO2(CO)8
1,7	2,9	3,0	3,1	3,3	3,5	6,2
0					88 (22.33)
35	6 (22.37)		88 (22.35)
70							98 (22.30)
72						97 (22.32)
140		94 (22.36)
210							99 (22.31)
280				95 (22.34)

Příklad 24

Tento příklad ukazuje vliv tlaku na výtěžek sloučeniny (XVI) v přítomnosti kyseliny octové.

• · ·

01-994-99 Če • · ·· ♦ · · · • ♦· ♦ · · · • · ♦ «··· ··

110

Tabulka 9

Reakční podmínky zahrnovaly CO:H₂ (95:5), 90 ml DME rozpouštědla, 12,9 g vody, poměr kyseliny octové ku kobaltu přibližně 15:1 (vztaženo k atomům kobaltu), 13,6 g 95% paraformaldehydu a 11,8 g acetamidu; čísla příkladů označují příklady z Tabulky 5

Příklad číslo	Tlak kPa	Molární % kobaltu v reakční směsi	Procentický výtěžek NAIDA
22.14	10 345	6	44
22.25	17 225	6	99
22.07	10 345	12	81
22.22	15 172	12	95

Příklad 25

Tento příklad ukazuje, že zvýšení tlaku při karboxymethylačních reakcích umožní prudké zvýšení výtěžku při vyšším užitečném zatížení.

01-994-99 Če

111

Tabulka 10

Vliv tlaku na procentický výtěžek sloučeniny (XVI) při různých koncentracích acetamidů; reakční podmínky zahrnují tlak 10 345 kPa nebo 22 069 kPa CO:H₂ (95:5), 90 ml DME rozpouštědla, molární poměr vody ku acetamidů 3,6, molární poměr kyseliny octové ku atomům kobaltu přibližně 15,0 a

13,6 g 95% paraformaldehydu; čísla příkladů označují příklady z Tabulky 5

Příklad číslo	Tlak (kPa)	Acet amid/DME (g/6)	% Výtěžek NAIDA
22.38	22 069	0,31	83
22.02	10 345	0,31	47
22.07	10 345	0,15	81
22.20	10 345	0, 075	99

Příklad 26

Tento příklad ukazuje vliv různých rozpouštědel na výtěžek sloučeniny (XVI).

Tabulka 11

Reakční podmínky zahrnovaly C0:H₂ (95:5), 90 ml rozpouštědla, 0,2 mol acetamidů, 12,9 g vody a 13,6 g 95% paraformaldehydu; čísla příkladů označují příklady z Tabulky 5

Příklad číslo	Rozpou- štědlo	Tlak (kPa)	mmol Co2(CO)8	mmol HOAc	% Výtěžek NAIDA
22.19	Dioxan	10 345	11,4	177	21
22.06	CME	10 345	11,6	177	93
22.27	Dioxan	22 069	3,1	70	2
22.32	CME	22 069	3,5	72	97

01-994-99 Če ·· ·· · ·· ·* *· • · · · · · · · · · · · • ·· · · · φ φ · • · · · φ · φ ··· Φ·Φ • · φ · φ · · ···· ·· Φ·Φ φφ·· ·Φ ··

112

Příklad 27

Tento příklad ukazuje způsob izolace bis-Nacetyliminodiacetátu kobaltnatého z typické karboxymethylační reakční směsi.

A) 144,07 g Konečné karboxymethylační reakční směsi se připravilo podobným způsobem jako v Příkladu 1. Autokláv se naplnil acetamidem (11,8 g, 0,2 mol), 95% paraformaldehydem (13,6 g, 0,43 mol), vodou (12,9 g, 0,72 mol), kyselinou octovou (33,0 g, 0,55 mol), acetonem (70 g) a Co₂(CO)₈ (2,55 g, 0,007 mol). Po uzavření autoklávu se uvnitř, při teplotě 25°C, vytvořila atmosféra směsi CO a H₂ (95:5) o tlaku 1 034 kPa a autokláv se pomalu provětrával. Potom se tlak atmosféry oxidu uhelnatého a vodíku (95:5), při teplotě 25°C a míchání 2 000 ot/min, zvýšil na 15 172 kPa. Obsah autoklávu se ohřál na 100°C a tlak C0:H₂ (95:5) se zvýšil na 22 069 kPa. Tato směs se ohřála na 100°C a při této teplotě se udržovala 30 minut. 141,3 g Této reakční směsi se převedlo do baňky s kulatým dnem. Míchanou reakční směsí se při pokojové teplotě nechal 130 minut probublávat vzduch, dokud roztok nezískal tmavě purpurovou barvu a neobjevil se mírný zákal. Dodávka vzduchu se potom zastavila a reakční směs se 80 minut vařila pod zpětným chladičem. Po 30 minutách varu se začala objevovat růžová sraženina a srážení pokračovalo po celou dobu ohřívání. Soustava se ochladila na 30 °C a růžová sraženina se odfiltrovala, promyla acetonem a po vysušení poskytla 5,89 g pevné látky. Analýza ukázala, že pevná látka obsahuje 13,7 % kobaltu a 79,87 % kyseliny N-acetyliminodioctové. Analýza kapalného filtrátu ukázala 242 ppm kobaltu a 22,64 % kyseliny N-acetyliminodioctové. 96,7 %

01-994-99 Če • 4 4 · 4 ·4

4 4 4 • 4 · ··«· · Β 4 · 4 4 · 4 • 4 • 4 44

113

Kobaltu mělo formu růžové pevné látky a 3,3 % měla formu filtrátu.

B) 149,00 g Konečné karboxymethylační reakční směsi se připravilo podobným způsobem jako v Příkladu 1. Autokláv se naplnil acetamidem (11,8 g, 0,2 mol), 95% paraformaldehydem (13,6 g, 0,43 mol), vodou (12,9 g, 0,72 mol), kyselinou octovou (33,0 g, 0,55 mol), acetonem (70,1 g) a Co₂(CO)₈ (3,03 g, 0,009 mol). Po uzavření autoklávu se uvnitř, při teplotě 25°C, vytvořila atmosféra směsi CO a H₂ (95:5) o tlaku 1 034 kPa a autokláv se pomalu provětrával. Potom se tlak atmosféry oxidu uhelnatého a vodíku (95:5), při teplotě 25°C a míchání 2 000 ot/min, zvýšil na 15 172 kPa. Obsah autoklávu se ohřál na 100°C a tlak CO:H₂ (95:5) se zvýšil na 22 069 kPa. Tato směs se ohřála na 100°C a při této teplotě se udržovala 30 minut. 143,9 g Této reakční směsi se převedlo do baňky s kulatým dnem. Míchanou reakční směsí, která se ochladila na 61,5°C, se nechal 120 minut probublávat vzduch. Po 40 minutách se roztok vyčeřil a získal temně červenou až purpurovou barvu a po 60 minutách se objevila první růžová sraženina. Soustava se ochladila na 30 °C a růžová sraženina se odfiltrovala, promyla acetonem a po vysušení poskytla 6,59 g pevné látky. Analýza ukázala, že pevná látka obsahuje 13,4 % kobaltu a 78,97 % kyseliny N-acetyliminodioctové. Analýza kapalného filtrátu ukázala 215 ppm kobaltu a 20,63 % kyseliny N-acetyliminodioctové. 97,2 % Kobaltu mělo formu růžové pevné látky a 2,8 % mělo formu filtrátu.

C) U typické karboxymethylační reakce se 300ml autokláv naplnil směsí vody (12,9 g), ledové kyseliny octové (33,0 g), acetonu (90 ml), paraformaldehydu (13,6 g 95% prášku), acetamidu (11,8 g) a Co₂(CO)₈ (4,109 g, ekvivalent

01-994-99 Če	114	·· ·» • · · · • ·9 9 9 9 9 9 9 9999 99	9 99 ·· ·· 99 9 9 9 9·· 9 · 9 9 9 9 9 · 99 999 999 9 9 9 9 999 9999 99 99
přibližně k	1 416 mg kobaltu).	Reaktor se	naplnil plynnou
směsí oxidu	uhelnatého a vodíku	(95:5) při	počátečním tlaku
22 069 kPa,	reaktor se ohřál	za stálého	míchání reakční
směsi na 110	°C, při kterých se	udržoval 30	minut, a posléze

se ochladil na teplotu nižší než 20°C. Tlak se pozvolna snížil, systém se propláchnul dusíkem a reaktor se uzavřel. Obsah uzavřeného reaktoru se za stálého míchání ohřál na 90°C. V míchání při této teplotě se pokračovalo 3 hodiny a po jejich uplynutí se obsah reaktoru ochladil na 20°C. Tlak v reaktoru po ochlazení byl 1 103 kPa. Po uvolnění tlaku se reaktor otevřel, obsah odfiltroval a poskytl 8,44 g růžového prášku, který obsahoval 11,8 % kobaltu (996 mg; 70 % použitého kobaltu). Dále se zjistilo, že matečný louh obsahoval 203 mg kobaltu. Část pevných látek, která se přilepila k reaktoru, se odstranila rozpuštěním ve vodě. Tato část obsahovala 267 mg kobaltu.

D) U typické karboxymethylační reakce se 300ml autokláv naplnil směsí vody (12,9 g), ledové kyseliny octové (33,0 g) , tetrahydrofuranu (90 ml), paraformaldehydu (13,6 g 95% prášku), acetamidu (11,8 g) a Co₂(C0)_s (2,078 g, ekvivalent přibližně k 716 mg kobaltu). Reaktor se naplnil plynnou směsí oxidu uhelnatého a vodíku (95:5) při počátečním tlaku 22 069 kPa, reaktor se ohřál za stálého míchání reakční směsi na 110°C, při kterých se udržoval 30 minut, a posléze se ochladil na teplotu nižší než 20°C. Tlak se pozvolna snížil, systém se propláchnul dusíkem a reaktor se otevřel pod inertní atmosférou a jeho obsah se přemístil do 250ml skleněné tojhrdlé baňky s kulatým dnem zkompletované se vstupní trubicí pro přívod plynu s termočlánkovým teploměrem a destilační hlavou. Nádoba se ohřála pod dusíkovou atmosférou a obsah se

01-994-99 Če «· ·»% « · · · • · 9 9 • · ·

9999 ··

9999

99

9 9 9

9 9 9

999 999

9

99

115 destiloval (teplota baňky 70 až 80°C, teplota destilační hlavy 64°C), dokud se nezískalo přibližně 60 ml destilátu. Během destilace se v destilačním zbytku vytvořila růžová sraženina. Po ochlazení se destilační zbytek odfiltroval, čímž se získalo 4,96 g růžového prášku obsahujícího 12,0 % kobaltu (596 mg; 83 % použitého kobaltu). Dále se zjistilo, že matečný louh obsahoval 13 mg kobaltu. Část pevných látek, která se přilepila k destilační baňce, se odstranila rozpuštěním ve vodě. Tato část obsahovala 37 mg kobaltu.

Příklad 28

Tento příklad ukazuje převedení sloučeniny (XVI) na směs (XVII), prováděné za různých reakčních podmínek.

Monohydrát kyseliny N-acetyliminodioctové (XVI) (45 g) a různá množství vody a kyseliny octové se ohřál na teplotu 175°C nebo 195°C a při této teplotě se udržoval různě dlouhou dobu. Po ochlazení na pokojovou teplotu se směs přefiltrovala. Pevná látka se promyla vodou (10 ml) a po vysušení poskytla 1,4-di(karboxymethyl)-2,5-diketopiperazin. Níže uvedená tabulka udává výtěžky pevné látky za různých podmínek.

·· · · · ·

01-994-99 Če

116

Tabulka 12

Příklad	Teplota (°C)	Čas (min)	Přidaná voda (g)	Přidaná kyseli- na octová (g)	Celkem DKP (XVII) (g)	Celkem IDA. (XIV) (g)	Izolo- vaný DKP (XVII) (g)	Izolo- vaná IDA (XIV) (g)
28.1	175	90	0	10	22,98	0,85	22, 66	0,00
28.2	175	20	0	10	19,26	1,76	19,02	1,21
28.3	175	45	0	0	23,71	0,69	23,40	0,00
28.4	175	20	5	10	18,66	3,37	18,25	2,52
28.5	195	45	0	10	23,98	0,36	23,56	0,00
28.6	195	45	5	0	24,78	0,29	24,04	0,00
28.7	195	45	5	10	23,74	0,83	23,31	0,00
28.8	195	20	5	10	23,15	0,92	22,69	0,00
28.9	195	5	5	10	21,29	1,23	20,83	0,00

Příklad 29

Tento příklad ukazuje, že množství sloučeniny (XVII) nebo sloučeniny (XIV), které byly získány ze sloučeniny (XVI), se může v závislosti na reakčních podmínkách měnit.

Monohydrát kyseliny N-acetyliminodioctové (XVI) (10 g) , kyselina octová (5 g) a voda (35 g) se ohřály v autoklávu na 150°C. Tabulka 13 ukazuje relativní množství produktů stanovená pomocí ^XH NMR analýzy v různých časech.

Tabulka 13

Hodiny	% NAIDA (XVI)	% DKP (XVII)	% IDA (XIV)
0	100	0	0
0,5	35	8	57
2	6	19	74
4	5	27	68

01-994-99 Če • ft • ·

117

Příklad 30

Tento příklad ilustruje konverzi kyseliny N-acetyliminodioctové (XVI) na kyselinu iminodioctovou (XIV) v přítomnosti minerální kyseliny.

A) Monohydrát kyseliny N-acetyliminodioctové (XVI) (8,45 g) a 9N HC1 (11 g) se 30 minut vařil pod zpětným chladičem. Analýza směsi ukázala 99% konverzi na hydrochlorid kyseliny iminodioctové. Po ochlazení se směs přefiltrovala a pevná látka se vysušila a poskytla hydrochlorid kyseliny iminodioctové.

B) Směs 30 % hmotn. kyseliny sírové, 30 % hmotn. vody a 40 % hmotn. NAIDA (XVI) se 20 minut vařila v olejové lázni, která měla teplotu 110°C. Analýza směsi ukázala kompletní hydrolýzu na kyselinu iminodioctovou (XIV).

Příklad 31

Tento příklad ilustruje přípravu kyseliny N-(fosfonomethyl) iminodioctové (XV) z monohydrátu kyseliny N-acetyliminodioctové (XVI).

Monohydrát kyseliny N-acetyliminodioctové (XVI), kyselina sírová, voda a kyselina fosforitá se ohřály na 110°C a do této směsi se v průběhu jedné hodiny přidal 42% formalin (6,5 ml, 0,10 mol). Po další 1,75 hodinách při 110°C se směs ochladila a přefiltrovala. Pevná látka se promyla a po vysušení poskytla kyselinu N-(fosfonomethyl) iminodioctovou (PMIDA). Níže uvedená tabulka udává všechny reakční složky/rozpouštědla společně s množstvím • · · • · ·

01-994-99 Če • ·

118 získané PMIDA (XV) . Není-li stanoveno jinak, potom je množství H3PO3 11,39 g (0,14 mol).

Tabulka 14

Fosfonomethylace sloučeniny (XVI)

NAIDA (XIV) 92% (g)	H2C0, cca 42% (ml)	H2SO4 98% (g)	Voda (g)	Vlhká, pevná látka (g)	PMIDA (XV) (g)
17,5	8,60	10	10	23,90	22,09
17,5	8,60	15	10	22,23
17,4	3,64	15	25	21,43	19,36
17,4	8,60	10	10	20,55	18,79
17,4	8,60	15	5	21,65	16,17
19,0	6,50	15	5	25,43	20,37
17,0	5,85	15	5	21,45	15,09
17,0	5,85	15	5	14,98	12,46
19,0	5,85	15	5	18,37	14,47
19,0	4,85	15	5	15,71	13,19

Příklad 32

Tento příklad ilustruje přípravu sloučeniny (XV) z 1,4-di(karboxymethyl)-2,5-diketopiperazinu (XVII).

A) 1, 4-Di(karboxymethyl)-2,5-diketopiperazin (XVII) (0,8059 g), voda (0,51 g), 12N HCI (4,25 g) a 47,4% formalin (0,5342 g) se 1 hodinu vařily v uzavřené zkumavce, v míchané olejové lázni, která měla teplotu 105°C, a po další hodině varu při stejné teplotě poskytly 55% výtěžek sloučeniny (XV).

01-994-99 Če

119

Β) 1, 4-Di(karboxymethyl)-2,5-diketopiperazin (11,9 g), hydrolyzát chloridu fosforitého (43,8% H₃PO₃, 16,8% HCI, 26 g) a 20% HCI (26 g) se ohřály na 120°C a během 30 minut se k nim přidal formalin (8,4 g, 47,42%). Roztok se udržoval při teplotě 120°C 1,75 hodiny a poskytl 88,2% výtěžek sloučeniny (XV).

Příklad 33

Tento příklad ukazuje přímou přípravu sloučeniny (I) ze sloučeniny (XVIII).

Jednolitrová baňka se naplnila N-acetylglycinem (XVIII) (117,0 g, 1,0 mol), kyselinou octovou (100 ml) a vodou (18 g, 1,0 mol) . Do směsi se při teplotě 25°C za intenzivního míchání pozvolna přidal chlorid fosforitý (137 g, 1,0 mol). Během této doby rychle vzrostla teplota reakční směsi na 50°C. Potom se při teplotě 45°C, v průběhu půl hodiny, přidal 47% hmot. formalin (60 ml, 1,03 mol). Po přidání formalinu se roztok udržoval 19 hodin při teplotě 75 °C. Analýza reakční směsi provedená v tomto okamžiku ukázala 15% výtěžek glyfosátu (I) .

Příklad 34

Tento příklad ukazuje přeměnu sloučeniny (XVII) na sloučeninu (XIV) v přítomnosti minerální kyseliny, která se prováděla za různých podmínek.

1,4-Di(karboxymethyl)-2,5-ketopiperazin (XVII) (1 g) se vařil pod zpětným chladičem v IN, 3N, 6N, 9N a 12N

01-994-99 Če

120 vodném roztoku HCI. Níže uvedená tabulka uvádí zbývající procenta sloučeniny (XVII) v různých časech. NMR analýza ukázala, že hydrolýza na sloučeninu (XIV) z větší části proběhla.

Tabulka 15

Zbývající procenta sloučeniny (XVII)

Minuty	12N	9N	6N	3N	IN
5	80,12		86,49	93,71	100
10	67, 07	89,11	84,95	94,7	98,96
20	58,7	70,74	72,51	87, 94	98,77
40	36, 65	56, 25	64,25	87,14	98, 65
80	22,36	32,1	46,1	79, 01	98, 62
160	9, 93	14,44	29, 03	78, 92	98,79
320		3, 25	5,13	68, 95	97,13
640				37,39	97,36
1 280				24
2 720				5, 96
6 970					75,78

Příklad 35

Tyto příklady ilustrují konverzi sloučeniny (XX) na sloučeninu (XXI).

A) N-Acetylsarkosin (XX) (20,0 g, 152,5 mmol), kyselina fosforitá (12,5 g, 152,4 mmol) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (37,6 g) se míchaly a vařily pod zpětným chladičem v olejové lázni, která měla teplotu 120°C. Během

01-994-99 Ce • · 0 0 • 0 0 <

• · ·

00 » 0 0 0 » 0 0 ·

000 000 • 0

00

121 minut se do směsi (13,6 g, 167,6 mmol) a po kapkách přidal 37% formalin v reakci se pokračovalo dalších 19 hodin. HPLC analýza naznačila 99% výtěžek N-methylglyfosátu (XXI), vztaženo k molům použité sloučeniny (XX).

B) Za podmínek popsaných v odstavci (A) se N-propionylsarkosin (20,0 g, 137,8 mmol) převedl pomocí kyseliny fosforité (11,3 g, 137,8 mmol), koncentrované kyseliny chlorovodíkové (10,0 g) a 12,3 g 37% formalinu (152,1 mmol) na N-methylglyfosát. HPLC analýza ukázala 96,6% výtěžek N-methylglyfosátu (XXI), vztaženo k molům použitého N-propionylsarkosinu.

C) Za podmínek popsaných v odstavci sarkosinu (XXV) (2,06 g, 14,50 mmol) kyseliny fosforité (2,38 g, 29,02 mmol), koncentrované kyseliny chlorovodíkové (5,7 g) a 2,6 g 37% formalinu (32,0 mmol) na N-methylglyfosát (XXI). HPLC analýza ukázala 97,2% výtěžek N-methylglyfosátu (XXI), vztaženo k molům použité sloučeniny (XXV).

D) N-Acetylsarkosin (XX) (2,0 g, 15,3 mmol), kyselina fosforitá (1,25 g, 15,3 mmol) se smísily s koncentrovanou kyselinou sírovou (3,1 g) a vodou (1,7 g) a následně vařily pod zpětným chladičem v olejové lázni, která měla teplotu 120°C. Během 20 minut se do směsi po kapkách přidal 37% formalin (1,4 g, 16,7 mmol) a v reakci se pokračovalo dalších 18 hodin. ³¹P NMR analýza naznačila 98% výtěžek N-methylglyfosátu (XXI), vztaženo k molům použité sloučeniny (XX).

(A) se anhydrid převedl pomocí • ·

01-994-99 Če

122

Příklad 36

Tento příklad ilustruje konverzi sarkosinu (XXIII) na N-methylglyfosát (XXI).

Sarkosin (XXIII) (89,09 g, 1,00 mol), kyselina fosforitá (82,0 g, 1,0 mol) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (110 g) se smísily a vařily pod zpětným chladičem v olejové lázni, která měla teplotu 130°C. Během 20 minut se do směsi po kapkách přidal 37% formalin (89,3 g, 1,1 mol) a v reakci se pokračovalo dalších 85 minut. V tomto okamžiku ³¹P NMR analýza naznačila následující distribuci produktu (v molárních procentech): N-methylglyfosát (89,9 %), kyselina fosforitá (2,1 %), kyselina fosforečná (1,9 %), kyselina hydroxymethylfosforitá (0,4 %) a neznámý produkt (5,7 %; NMR: triplet, 8,59 ppm). Po ochlazení na pokojovou teplotu se k produktu přidalo 40 g (1 mol) hydroxidu sodného a následně 250 g vody, což vedlo k vytvoření bílé sraženiny, která se izolovala filtrací a analyzovala pomocí HPLC. Celkově se izoloval 70,5% výtěžek N-methylglyfosátu, vztaženo k množství použitého sarkosinu a kyseliny fosforité.

Příklad 37

Tento příklad ilustruje konverzi N-methylglyfosátu (XXI) na glyfosát (I), prováděnou za použití platinového katalyzátoru a kyslíku.

A) N-Methylglyfosát (XXI) (10,0 g), 140 g vody a 1 g platinové černi (Aldrich Chemical) se sloučily v baňce s kulatým dnem opatřené vodou chlazeným zpětným chladičem,

01-994-99 Če

123 která byla ponořena v olejové lázni s teplotou 150°C. Po dobu 4 hodin se míchaným roztokem nechal probublávat kyslík. Na konci této časové periody odhalila HPLC analýza následující distribuci produktu (molární procenta): glyfosát (I) (86,4 %), N-methylglyfosát (XXI) (8,7 %), kyselina aminomethylfosfonová (2,2 %) a kyselina fosforečná (2,7 %) . Po ochlazení na pokojovou teplotu se z roztoku vysrážel glyfosát (I).

B) Směs N-methylglyfosátu (XXI) (10,0 g), platinová čerň (2,0 g) a dostatečné množství vody, které doplnilo směs do celkového objemu 200 ml, se míchala 2 hodiny a 40 minut při teplotě 80^eC, zatímco reakční směsí probublával kyslík, při tlaku 101 kPa. Analýza reakční směsi ukázala následující distribuci produktu (molární procenta): N-methylglyfosát (XXI) - nebyl detekován; glyfosát (I) (85,4 %); kyselina fosforečná (8,1 %). Další složky reakční směsi nebyly identifikovány.

Příklad 38

Tento příklad ilustruje konverzi N-isopropylglyfosátu na glyfosát (I), za použití platinového (Pt) katalyzátoru a kyslíku.

N-Isopropylglyfosát (1,0 g), 10 g vody a 0,3 g platinové černi (Aldrich) se smísily v baňce s kulatým dnem opatřené vodou chlazeným zpětným chladičem a ponořené do olejové lázně, jejíž teplota byla 80°C. Po dobu 18 hodin se do míchaného roztoku zaváděl proud kyslíku. Na konci této časové periody ³¹P NMR analýza ukázala následující distribuci produktu (molární procenta): glyfosát (I) ·· ·· ·· • 9 9 9 9

9 9 9 9

9 999 999

9 9

999 99 99

01-994-99 Če • · • · • 9

9 9 9 «

124 (91 %), kyselina aminofosfonová (1 %), kyselina fosforečná (6 %) a neznámý produkt (2 %; 15,0 ppm). Po ochlazení na pokojovou teplotu se z roztoku vysrážel glyfosát (I) .

Příklad 39

Vysrážení kobaltu anaerobní oxidací - refluxní metoda

Při typické karboxymethylační reakci se 300ml autokláv naplnil směsí destilované deionizované vody (12,9 g), ledové kyseliny octové (33,0 g), tetrahydrofuranu (90 ml), paraformaldehydu (13,6 g 95% prášku), acetamidu (11,8 g) a kobalttetrakarbonylového dimeru (2,105 g, ekvivalent k 72 6 mg Co) . Reaktor se naplnil plynnou směsí oxidu uhelnatého a vodíku (95:5) při počátečním tlaku 22 069 kPa a reaktor se ohřál na 110°C, při kterých se za stálého míchání směsi udržoval 30 minut a potom se ochladil na teplotu nižší než 20°C. Po pozvolném uvolnění tlaku se systém propláchl dusíkem a reaktor se otevřel v inertní atmosféře. Obsah reaktoru se přemístil do 250ml skleněné trojhrdlé baňky s kulatým dnem spojené se vstupní trubicí pro přívod plynu, termočlánkovým teploměrem a destilační hlavou. Nádoba se vařila 3 hodiny pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře. Během ohřevu se vytvořila růžová sraženina. Po ochlazení se směs přefiltrovala a poskytla 5,62 g růžového prášku obsahujícího 12,6 % kobaltu (708 mg; 98 % použitého kobaltu). V matečném louhu se zjistilo 13 mg kobaltu (2 % použitého kobaltu).

·· ··

01-994-99 Če

• · · 0 ♦ · ·

0 0 0 0 0 0

0·

125

Příklad 40

Tento příklad ilustruje zvýšenou selektivitu, které lze dosáhnout při oxidační dealkylaci reakčního produktu N-alkylaminokyseliny, pokud se elektroaktivní molekulové druhy adsorbují na vzácný kov katalyzátoru. Všechny elektroaktivní molekulové druhy adsorbované na platinovou čerň podléhají v tomto případě oxidaci a redukci způsobené elektronovým přenosem. V tomto příkladu je tedy ilustrováno ošetření katalyzátorů obsahujících platinu jak elektroaktivními molekulovými druhy, tak jejich oxidačními prekurzory.

Tento experiment se prováděl vařením směsi obsahující 1 g N-(fosfonomethyl)-N-methylglycinu (XXI) („NMG), 20 ml vody a 50 mg platinového kovu v magneticky míchané baňce s kulatým dnem opatřené zpětným chladičem. Reakční směsí se pomocí injekční jehly 5 hodin probublával kyslík. Katalyzátor se potom odstranil filtrací a filtrát se analyzoval pomocí HPLC analýzy.

Organicky ošetřené katalyzátory se připravily přidáním 0,5 g platinové černi (Aldrich Chemical Co., Inc., Milwaukee, WI) do roztoku 25 mg jedu (tj. elektroaktivních molekulárních druhů) v 50 ml bezvodého acetonitrilu. Směs se držela 4 dny uzavřená v Erlenmeyerově baňce pouze s tou výjimkou, že se 4,4'-difluorobenzofenonový katalyzátor vystavil po dobu 1 dne působení roztoku. Katalyzátor se následně izoloval filtrací, propláchl acetonitrilem a diethyletherem a přes noc sušil na vzduchu.

2,4,7-Trichlorofluorenový katalyzátor se připravil za použití 0,3 g platinové černi a 30 ml roztoku obsahujícího > ··

4

44 > 4

444 • 4

01-994-99 Če • 4

444

126

834,5 ppm 2,4,7-trichlorofluorenu v acetonitrilu a 1% roztoku dichloromethanu (použitých pro usnadnění rozpouštění elektroaktivních molekulárních druhů), který se nechal odpařit při pokojové teplotě. Katalyzátor se následně propláchl ethanolem a vysušil na vzduchu.

Anorganicky ošetřené katalyzátory se připravily sloučením 0,50 g platinové černě, 50 ml tetrahydrofuranu a buď 25 mg nebo 100 mg anorganických elektroaktivních molekulárních druhů a mícháním přes noc, při pokojové teplotě v uzavřené 125ml Erlenmeyerově baňce. Katalyzátor se izoloval filtrací, promyl diethyletherem a přes noc sušil na vzduchu.

Použitými anorganickými druhy, které jsou všechny dostupné od společnosti Aldrich Chemical (Milwaukee, WI), byly:

1. 5,10,15,20-Tetrakis(pentafluorofenyl)-21H,23H-porfinželezo(III)chlorid (zkráceně „Fe(III)TPFPPchlorid v

Tabulce 16). Pro přípravu katalyzátoru se použilo přibližně 25 mg.

2. 5,10,15,20-Tetrafenyl-21H,23H-porfinželezo(III)chlorid (zkráceně „Fe(III)TPPchlorid v Tabulce 16). Pro přípravu katalyzátoru se použilo přibližně 25 mg.

3. 5,10,15,20-Tetrafenyl-21H,23H-porfinnikl(II) (zkráceně „Ni(II)TPP v Tabulce 16). Pro přípravu katalyzátoru se použilo přibližně 25 mg.

4. Rutheniumtris(2,2'-bipyridin)dichlorid (zkráceně „ [Ru (bpy) ₃] Cl₂ v Tabulce 16). Pro přípravu katalyzátoru se použilo přibližně 100 mg.

• 4 4

4 4

01-994-99 Ce

127

5. Ferrocen. Pro přípravu katalyzátoru se použilo přibližně 100 mg.

Tabulka 16 udává hodnoty oxidačního potenciálu (Ei_/2) u elektroaktivních molekulárních druhů, u kterých bylo možné tyto údaje získat z literatury. Tento příklad ukazuje, že elektroaktivní molekulární druhy, které jsou ve vodě relativně rozpustné (například ferrocen a [Ru(bpy) ₃] Cl₂) , jsou při zvyšování selektivity glyfosátu méně účinné. Tento příklad rovněž ukazuje, že selektivitu katalyzátoru zvyšují hydrofóbní elektroaktivní molekulární druhy. Elektroaktivní molekulární druhy, které mají oxidační potenciál negativnější než přibližně +0,3 V vs. SCE, konverzi zpravidla snižují. Výhodné elektroaktvní molekulární druhy pro zvyšování selektivity a konverze NMG oxidace mohou být tedy buď organické nebo anorganické, ale měly by být hydrofóbní a jejich oxidační potenciály by měly být kladnější než přibližně 0,3 V vs. SCE.

01-994-99 Če

128

Tabulka 16

01-994-99 Če • ·

129

Příklad 41

Tento příklad ilustruje vliv elektroaktivních molekulárních druhů na platinou katalyzovanou oxidaci N-isopropylglyfosátu za použití komerčně dostupného katalyzátoru, jakým je 20% platina na uhlíku Vulcan XC-72R (výrobek společnosti Johnson-Matthey, který je dostupný u společnosti Alfa/Aesar (Ward Hill, MA)). Komerční katalyzátor se testoval spolu s katalyzátorem, který byl impregnován dvěma elektroaktivními molekulárními druhy: N-hydroxyftalimidem a trifenylmethanem.

Tyto katalyzátory se použily k oxidaci N-isopropylglyfosátu, která se prováděla způsobem popsaným v předcházejícím příkladu. Přibližně 1 g N-isopropylglyfosátu se substituoval N-(fosfonomethyl)-N-methylglycinem (XXI). Výsledky uvedené v Tabulce 17 ukazují, že elektroaktivní molekulární druhy zvyšují selektivitu platinu na uhlíkových katalyzátorech pro tuto reakci. Ukazuje se, že modifikátory s nižšími kladnými oxidačními potenciály, například trifenylmethan, jsou účinnější než modifikátory s kladnějšími oxidačními potenciály, jakým je například N-hydroxyftalimid. Tento příklad rovněž ukazuje, že použití grafitických nosičů pro platinu je méně účinné, pokud jde o potlačení nežádoucích vedlejších reakcí při oxidaci N-isopropylglyfosátu, než v případě N-(fosfonomethyl)-Nmethylglycinu (XXI).

• · • · ► · · · ··· ··· • · · • · 1

01-994-99 Če

130 ··· · ·· ·· ··

Tabulka 17

·· ·· • · · · • · · · ·· · · · · • ·

01-994-99 Če

131

Příklad 42

Tento příklad ukazuje selektivitu, které lze dosáhnout, pokud se N-alkylglyfosáty zoxidují při nízkých rychlostech dodávky kyslíku a mírné konverzi a pokud se do reakční směsi přidá elektroaktivní molekulární druh, například TEMPO (tj . 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-N-oxid). Žádné předošetření katalyzátoru nebylo zapotřebí. Tento příklad dále demonstruje zvýšení konverze v průběhu prvních několika cyklů, pokud se do směsi přidá elektroaktivní molekulární druh. Tento příklad konečně demonstruje, že elektroaktivní molekulární druh snižuje množství ztráty vzácného kovu.

300ml Skleněná tlaková láhev se opatřila termočlánkem a dvěma fritovými filtry. Jeden z filtrů, umístěný přibližně 1,25 cm nad středem dna láhve, se použil pro disperzi plynu. Druhý filtr, umístěný přibližně 2,54 cm ode dna láhve a nevystředěný, se použil pro odvod kapalin. K láhvi se dále připojilo potrubí pro odvod plynu, vedoucí k regulátoru zpětného tlaku, který byl nastaven tak, aby udržoval podtlak 34,45 kPa. Přibližně 60 g N-(fosfonomethyl) -N-methylglycinu (XXI), 180 ml vody, 300 g platinové černi (Aldrich Chemical, Milwaukee, WI) a 40 mg TEMPO rozpuštěné v 1 ml acetonitrilu se smísily v tlakovém reaktoru. Směs se ohřála za stálého míchání pod dusíkovou atmosférou o tlaku 34,45 kPa na 125°C a vytvořila homogenní směs. Touto směsí se nechala 90 minut probublávat směs dusíku a kyslíku (75 % obj. dusíku, 25 % obj. kyslíku) rychlostí 1 1/min za současného udržování tlaku 34,45 kPa. Reakční směs se odtáhla přes fritový filtr bez katalyzátoru, který zůstal v reaktoru. Do baňky se přidalo

01-994-99 Če • « φ ·

132 dalších 60 g N-(fosfonomethyl)-N-methylglycinu (XXI), 180 ml vody a 40 mg TEMPO v 1 ml acetonitrilu a cyklus se zopakoval. Ve všech případech se provedly čtyři cykly. Ačkoliv byla detekována stopová množství, byly koncentrace (M)AMPA ve všech případech nižší než kvantifikovatelné mezní koncentrace. Jediným detekovaným kvantifikovatelným vedlejším produktem byla kyselina fosforečná. Konverze a selektivita na konci každého ze čtyř cyklů je uvedena v Tabulce 18.

Koncentrace rozpuštěné platiny se na konci každého běhu určila spektrometrie. cyklech 2, 3 pomocí indukčně vázané plazmové hmotové Koncentrace rozpuštěné platiny byla v a 4 nižší než 0,1 ppm. To je nižší, než koncentrace platiny (tj. 0,3 až 1,1 ppm), která byla pozorována v případě, kdy se použila platinová čerň bez přítomnosti elektroaktivního molekulárního druhu za podobných reakčních podmínek a při provedení sedmi cyklů. Přesto, že se během prvního cyklu do roztoku vylouhovalo větší množství platiny (tj. rozpuštěná platina dosahovala 8,3 ppm), se dá předpokládat, že většinu ztracené platiny představovala primárně nezredukovaná platina na povrchu platinové černi. Ke stejnému jevu ve skutečnosti dochází i v případě platinové černi, použité bez elektroaktivního druhu, kdy koncentrace rozpuštěné platiny dosahuje například 4,2 ppm.

• 9 99 • 9 9 *

9 9 ·

999 999

9 ·♦ ··

9· » «

01-994-99 Če

133

Tabulka 18

Oxidace NMG (XXI) v přítomnosti TEMPO při 125°C prováděná po dobu 90 minut

Číslo cyklu	Konverze (%)	Selektivita glyfosátu (%)	Selektivita H3PO4 (%)
1	32, 6	98,3	1,7
2	38, 0	98,1	1,9
3	43,3	98,1	1,9
4	46,2	97, 3	2,7

Výše uvedené příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně stanoven přiloženými patentovými nároky.

01-994-99 Če

Claims (84)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob přípravy aminokarboxylové kyseliny nebo její soli nebo esteru karboxymethylací karbamoylové sloučeniny, vyznačený tím, že zahrnuje vytvoření reakční směsi obsahující karbamoylovou sloučeninu, prekurzor karboxymethylačního katalyzátoru, oxid uhelnatý, vodík a aldehyd, přičemž reakční směs se vytvoří smísením karbamoylové sloučeniny a prekurzoru karboxymethylačního katalyzátoru v přítomnosti oxidu uhelnatého a vodíku a zavedením vody a aldehydu do reakční směsi po sloučení karbamoylové sloučeniny a prekurzoru karboxymethylačního katalyzátoru; a reakci složek reakční směsi, která vede ke vzniku směsi obsahující reakční produkt kyseliny N-acylaminokarboxylové a reakční produkt katalyzátoru.
2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že karbamoylová sloučenina má obecný vzorec:

   O (II ve kterém

   R¹ znamená atom vodíku, hydrokarbylovou skupinu, substituovanou hydrokarbylovou skupinu, -NR³R⁴, -OR⁵ nebo -SR⁶;

   00 ·· ·· • · · 0 · ·

   0 · 0 0 0 • 0 000 0··

   0 · · «· 00

   01-994-99 Če

   135

   R² a R^2a znamenají nezávisle atom vodíku, hydrokarbylovou skupinu nebo substituovanou hydrokarbylovou skupinu;

   R³ a karbylovou skupinu; a

   R⁴ znamenají nezávisle atom skupinu nebo substituovanou vodíku, hydrohydrokarbylovou

   R⁵ a R⁶ znamenají nezávisle atom vodíku, hydrokarbylovou skupinu, substituovanou hydrokarbylovou skupinu nebo sůl tvořící kationt;

   nicméně za předpokladu, že (1) alespoň jedno z R² a R^2a znamená atom vodíku, hydroxymethylovou skupinu, amidomethylovou skupinu nebo další substituent, který je za karboxymethylačních reakčních podmínek schopen produkovat vazbu N-H, nebo (2) R¹ znamená -NR³R⁴ a alespoň jedno z R³ a R⁴ znamená atom vodíku, hydroxymethylovou skupinu, amidomethylovou skupinu nebo další substituent, který je za karboxymethylačních reakčních podmínek schopen produkovat vazbu N-H.
3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačený tím, že se prekurzor karboxymethylačního katalyzátoru odvodí od kobaltu.
4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačený tím, že se reakce provádí při tlaku přibližně alespoň 7 000 kPa.

   01-994-99 Če

   136
5. 5. Způsob podle nároku 3, vyznačený tím, že R¹ znamená alkylovou skupinu nebo -NR³R⁴; R² a R³ znamenají nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, amidomethylovou skupinu, fosfonomethylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu nebo ester nebo sůl karboxymethylové skupiny nebo fosfonomethylové skupiny; a R^2a a R⁴ znamenají nezávisle atom vodíku, hydroxymethylovou skupinu nebo další substituent, který je za karboxymethylačních reakčních podmínek hydrolyzovatelný.
6. 6. Způsob podle nároku 3, vyznačený tím, že R¹ znamená methylovou skupinu nebo -NR³R⁴; R² a R³ znamenají nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, isopropylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, fosfonomethylovou skupinu nebo ester nebo sůl karboxymethylové skupiny nebo fosfonomethylové skupiny; a R^2a a R⁴ znamenají nezávisle atom vodíku nebo hydroxymethylovou skupinu.
7. 7. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že karbamoylové sloučenina obsahuje N-fosfonomethylový substituent.
8. 8. Způsob podle nároku 3, vyznačený tím, že R¹ znamená -NR³R⁴, jedno z R² a R^2a znamená alkylovou skupinu a jedno z R³ a R⁴ znamená alkylovou skupinu.

   • ·

   01-994-99 Ce

   137 • · ·· ··
9. 9. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že karbamoylovou sloučeninou je močovina.
10. 10. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že karbamoylovou sloučeninou je bis-fosfonomethylmocovma
11. 11. Způsob podle nároku 3, vyznačený tím, že molární poměr atomů kobaltu karboxymethylačního katalyzátoru ku karbamoylové sloučenině je přibližně 0,5 až 15.
12. 12. Způsob podle nároku 3, vyznačený tím, že molární poměr vody ku karbamoylové sloučenině v karboxymethylační reakční směsi se pohybuje přibližně od 2:1 do 5:1.
13. 13. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že reakční produkt N-acylaminokarboxylové kyseliny obsahuje N-alkylový substituent a způsob zahrnuje oxidační dealkylaci reakčního produktu N-acylaminokarboxylové kyseliny v přítomnosti kyslíku a za použití vzácného kovu jako katalyzátoru.
14. 14. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že zahrnuje převedení reakčního produktu N-acyl·· ·· • · · • · · •·· ·<· • · ·· ·9 » ·· • · • ··

    01-994-99 Če

    138 ···· ·« aminokarboxylové kyseliny na 2,5-diketopiperazin obecného vzorce

    2a ve kterém R² a R^2a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu nebo její sůl nebo ester.
15. 15. Způsob podle nároku 14, vyznačený tím, že diketopiperazin se vysráží ze směsi produktů.
16. 16. Způsob podle nároku 14, vyznačený tím, že dále zahrnuje fosfonomethylaci 2,5-diketopiperazinu.

    17. Způsob podle nároku 1, vy z n a č e n ý tím, že se aldehyd poskytne v čisté formě, v polymerní formě, ve formě vodného roztoku nebo jako acetál. 18. Způsob podle nároku 1, vy z n a č e n ý

    tím, že aldehydem je formaldehyd, acetaldehyd, 3-methylthiopropionaldehyd nebo isobutyraldehyd.

    01-994-99 Če ·· ·· • · · · • · · · * ·· · · · » • · • 4 ·*

    139
17. 19. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že aldehydem je formaldehyd, přičemž zdrojem formaldehydu je formalin.
18. 20. Způsob podle nároku 3, vyzna čený tím, že reakční směs obsahuje přibližně alespoň 0,1 g karbamoylové sloučeniny na gram rozpouštědla.
19. 21. Způsob podle nároku 3, vyznačený tím, že reakční směs obsahuje přibližně alespoň 0,15 g karbamoylové sloučeniny na gram rozpouštědla.
20. 22. Způsob podle nároku 3, vyznačený tím, že způsob dále zahrnuje regeneraci reakčního produktu katalyzátoru v přítomnosti karbamoylové sloučeniny.
21. 23. Způsob podle nároku 3, vyznačený tím, že se reakční produkt katalyzátoru regeneruje vystavením směsi produktů působení plynu obsahujícího molekulární kyslík, vytvořením pevné látky obsahující kobaltnatou sůl a filtrací této pevné látky ze směsi.
22. 24. Způsob podle nároku 23, vyznačený tím, že se vytvoření pevné látky urychlí přidáním organické kyseliny do směsi produktů, přidáním přebytku • ft

    01-994-99 Če

    140 rozpouštědla do směsi produktů nebo destilací rozpouštědla ze směsi produktů.
23. 25. Způsob podle nároku 3, vyznačený tím, že se reakční produkt katalyzátoru regeneruje ze směsi produktů vytvořením pevné látky obsahující kobaltnatou sůl za anaerobních podmínek a filtrací pevné látky ze směsi.
24. 26. Způsob podle nároku 25, vyznačený tím, že se vytvoření pevné látky urychlí přidáním organické kyseliny do směsi produktů, přidáním přebytku rozpouštědla do směsi produktů nebo destilací rozpouštědla ze směsi produktů.
25. 27. Způsob podle nároku 24, vyznačený tím, že molární poměr oxidu uhelnatého ku vodíku je přibližně 70:30 až 99:1.

    sloučeniny, vytvoření sloučeninu, e n ý tím, obsahující vodík, aldehyd
26. 28. Způsob přípravy aminokarboxylové její soli nebo esteru karboxymethylaci vyznač reakční směsi oxid uhelnatý, karboxymethylačního katalyzátoru odvozený reakci složek reakční směsi, která vede ke kyseliny nebo karbamoylové že zahrnuje ka r b amo y 1 o vo u a prekurzor od kobaltu, vzniku směsi obsahující reakční produkt kyseliny N-acylaminokarboxylové • ·

    01-994-99 Če

    141 a reakční produkt katalyzátoru, izolaci reakčního produktu katalyzátoru ze směsi produktů a regeneraci reakčního produktu katalyzátoru v přítomnosti karbamoylové sloučeniny.
27. 29. Způsob podle nároku 28, vyznačený tím, že karbamoylová sloučenina má obecný vzorec:

    O ve kterém

    R¹ znamená atom vodíku, hydrokarbylovou skupinu, substituovanou hydrokarbylovou skupinu, -NR³R⁴, -OR⁵ nebo -SR⁶;

    R² a R^Za znamenají nezávisle atom vodíku, hydrokarbylovou skupinu nebo substituovanou hydrokarbylovou skupinu;

    R³ a R⁴ znamenají nezávisle atom karbylovou skupinu nebo substituovanou skupinu; a vodíku, hydrohydrokarbylovou

    R⁵ a R⁶ znamenají nezávisle atom vodíku, hydrokarbylovou skupinu, substituovanou hydrokarbylovou skupinu nebo sůl tvořící kationt;

    nicméně za předpokladu, že (1) alespoň jedno z R² a R^2a znamená atom vodíku, hydroxymethylovou skupinu, amidomethylovou skupinu nebo další substituent, který je za

    44 44

    4 4 4 4

    4 44

    4 4 4 4

    4 4 4 • •44 44

    444

    01-994-99 Če

    44 44

    4 4 4 4 4

    4 4 4 4

    4 4 444

    4 · •444 44 44

    142 karboxymethylačních reakčních podmínek schopen produkovat vazbu N-H, nebo (2) R¹ znamená -NR³R⁴ a alespoň jedno z R³ a R⁴ znamená atom vodíku, hydroxymethylovou skupinu, amidomethylovou skupinu nebo další substituent, který je za karboxymethylačních reakčních podmínek schopen produkovat vazbu N-H.

    30. Způsob podle nároku 29, v y znač e n ý tím, že se reakce provádí při tlaku přibližně alespoň 9 000 kPa. 31. Způsob podle nároku 29, v y znač e n ý

    tím, že R¹ znamená methylovou skupinu nebo -NR³R⁴; R² a R³ znamenají nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, isopropylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, fosfonomethylovou skupinu nebo ester nebo sůl karboxymethylové skupiny nebo fosfonomethylové skupiny; a R^2a a R⁴ znamenají nezávisle atom vodíku nebo hydroxymethylovou skupinu.
28. 32. Způsob podle nároku 29, vyznačený tím, že R¹ znamená -NR³R⁴, jedno z R² a R^2a znamená alkylovou skupinu a jedno z R³ a R⁴ znamená alkylovou skupinu.

    01-994-99 Če

    0 00 · 00000

    0 0 0 0 · 0· ·«· ·*· • 0 0 0 0 0 0

    0000 00 090 0000 *· ··

    143
29. 33. Způsob podle nároku 28, vyznačený tím, že karbamoylová sloučenina obsahuje N-fosfonomethylový substituent.
30. 34. Způsob podle nároku 28, vyznačený tím, že se karbamoylová sloučenina zvolí ze skupiny zahrnující močovinu, N-alkylmočovinu, Ν,N'-dialkylmočovinu, acetamid, N-alkylacetamid a bis-fosfonomethylmočovinu.
31. 35. Způsob podle nároku 28, vyznačený tím, že molární poměr oxidu uhelnatého ku vodíku je přibližně 70:30 až 99:1.
32. 36. Způsob podle nároku 28, vyznačený tím, že molární poměr atomů kobaltu karboxymethylačního katalyzátoru ku karbamoylové sloučenině je přibližně 2 až 13.
33. 37. Způsob podle nároku 28, vyznačený tím, že reakční produkt N-acylaminokarboxylové kyseliny obsahuje N-alkylový substituent a způsob zahrnuje oxidační dealkylaci reakčního produktu N-acylaminokarboxylové kyseliny v přítomnosti kyslíku a za použití vzácného kovu jako katalyzátoru.

    01-994-99 Če • 0 « · 0 0 • 000 00 000 0000 ·· ·<

    144
34. 38. Způsob podle nároku 28, vyznačený tím, že aldehydem je formaldehyd, přičemž zdrojem formaldehydu je formalin.
35. 39. Způsob přípravy N-(fosfonomethyl)glycinu nebo jeho soli nebo esteru, vyznačený tím, že zahrnuje přípravu reakčního produktu N-acylaminokyseliny karboxymethylací karbamoylové sloučeniny v reakční směsi připravené smísením karbamoylové sloučeniny, formaldehydu, oxidu uhelnatého, vodíku a prekurzoru karboxymethylačního katalyzátoru odvozeného od kobaltu; převedení reakčního produktu N-acylaminokyseliny na N-(fosfonomethyl)glycin nebo jeho sůl nebo ester, přičemž tato konverze zahrnuje deacylaci reakčního produktu N-acylaminokyseliny za vzniku karboxylové kyseliny a aminokyseliny; a reakci karboxylové kyseliny s aminem za vzniku karbamoylové sloučeniny nebo sloučeniny, ze které lze karbamoylovou sloučeninu odvodit.
36. 40. Způsob podle nároku 39, vyznačený tím, že karbamoylová sloučenina obsahuje N-fosfonomethylový substituent.
37. 41. Způsob podle nároku 39, vyznačený tím, že se karbamoylová sloučenina zvolí ze skupiny zahrnující acetamid a N-alkylacetamid.

    • 0

    01-994-99 Če • · · · · « • 4 • 0 00

    145
38. 42. Způsob podle nároku 39, vyznačený tím, že reakční produkt N-acylaminokarboxylové kyseliny obsahuje N-alkylový substituent a způsob zahrnuje oxidační dealkylaci reakčního produktu N-acylaminokarboxylové kyseliny v přítomnosti kyslíku a za použití vzácného kovu jako katalyzátoru.
39. 43. Způsob podle nároku 39, vyznačený tím, že zahrnuje převedení reakčního produktu N-acylaminokarboxylové kyseliny na 2,5-diketopiperazin obecného vzorce

    R² ve kterém R² a R^2a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu nebo její sůl nebo ester.
40. 44. Způsob podle nároku 43, vyznačený tím, že diketopiperazin se vysráží ze směsi produktů.
41. 45. Způsob podle nároku 39, vyznačený tím, že se reakční produkt katalyzátoru regeneruje • · · · • · · · • · · • fc · · • · · • · · · · ·

    I · · · > · · · • · · · · ·

    01-994-99 Če

    146 vystavením směsi produktů působení plynu obsahujícího molekulární kyslík, vytvořením pevné látky obsahující kobaltnatou sůl a filtrací této pevné látky ze směsi.
42. 46. Způsob podle nároku 45, vyznačený tím, že se vytvoření pevné látky urychlí přidáním organické kyseliny do směsi produktů, přidáním přebytku rozpouštědla do směsi produktů nebo destilací rozpouštědla ze směsi produktů.
43. 47. Způsob podle nároku 39, vyznačený tím, že se reakční produkt katalyzátoru regeneruje ze směsi produktů vytvořením pevné látky obsahující kobaltnatou sůl za anaerobních podmínek a filtrací pevné látky ze směsi.
44. 48. Způsob podle nároku 47, vyznačený tím, že se vytvoření pevné látky urychlí přidáním organické kyseliny do směsi produktů, přidáním přebytku rozpouštědla do směsi produktů nebo destilací rozpouštědla ze směsi produktů.
45. 49. Způsob podle nároku 45, vyznačený tím, že se kobaltnatá sůl regeneruje v přítomnosti karbamoylové sloučeniny.

    01-994-99 Če

    147
46. 50. Způsob podle nároku 45, vyznačený tím, že se kobaltnatá sůl regeneruje za použití oxidu uhelnatého a vodíku za vzniku hydridokobalttetrakarbonylu, který se smísí s karbamoylovou sloučeninou.
47. 51. Způsob podle nároku 50, vyznačený tím, že se hydridokobalttetrakarbonyl smísí s karbamoylovou sloučeninou absorpcí hydridokobalttetrakarbonylu do objemu karbamoylové sloučeniny.
48. 52. Způsob přípravy N-(fosfonomethyl)glycinu nebo jeho soli nebo esteru, vyznačený tím, že zahrnuje přípravu N-acetyliminodioctové kyseliny karboxymethylaci acetamidu v reakční směsi připravené smísením acetamidu, kyseliny octové, vody, formaldehydu, oxidu uhelnatého, vodíku a prekurzoru karboxymethylačního katalyzátoru odvozeného od kobaltu; a převedení kyseliny N-acetyliminodioctové na N-(fosfonomethyl)glycin nebo jeho sůl nebo ester, přičemž tato konverze zahrnuje deacylaci kyseliny N-acetyliminodioctové.
49. 53. Způsob podle nároku 52, vyznačený tím, že se reakce provádí při tlaku přibližně alespoň

    7 000 kPa.

    • 0

    • · • 0 · ·· 0 0 0 0 • 0 0 · · 0 0 0 0 01-994-99 Če • • · · · 0 · 148 54. Způsob podle nároku 52, v y znač e n ý tím, že se reakce provádí při tlaku přibližně alespoň 9 000 kPa. 55. Způsob podle nároku 52, v y znač e n ý

    tím, že se molární poměr kyseliny octové ku kobaltu pohybuje přibližně mezi 2 až 60.
50. 56. Způsob podle nároku 52, vyznačený tím, že se molární poměr kyseliny octové ku kobaltu pohybuje přibližně mezi 10 až 50.
51. 57. Způsob podle nároku 52, vyznačený tím, že tlak je menší než přibližně 12 500 kPa a molární poměr kyseliny octové ku kobaltu se pohybuje přibližně od 2 do 20.
52. 58. Způsob podle nároku 52, vyznačený tím, že tlak je menší než přibližně 12 500 kPa a molární poměr kyseliny octové ku kobaltu se pohybuje přibližně od 7 do 15.
53. 59. Způsob podle nároku 52, vyznačený tím, že tlak se pohybuje přibližně od 12 500 kPa do 17 500 kPa a molární poměr kyseliny octové ku kobaltu se pohybuje přibližně od 8 do 30.

    4 4 · · • 4 · · 4 4 • 44 • · · · • 4 4·« • 4 444 4*4 01-994-99 Če 4 4 4 444444 · • 4 4

    65.

    tím

    149
54. 60. Způsob podle nároku 52, vyznačený tím, že tlak se pohybuje přibližně od 12 500 kPa do 17 500 kPa a molární poměr kyseliny octové ku kobaltu se pohybuje přibližně od 10 do 20.
55. 61. Způsob podle nároku 52, vyznačený tím, že tlak je větší než přibližně 17 500 kPa a molární poměr kyseliny octové ku kobaltu se pohybuje přibližně od 10 do 50.
56. 62. Způsob podle nároku 52, vyznačený tím, že se molární poměr oxidu uhelnatého ku vodíku pohybuje přibližně od 85:15 do 97:3.
57. 63. Způsob podle nároku 52, vyznačený tím, že se molární poměr kobaltových atomů karboxymethylačního katalyzátoru ku karbamoylové sloučenině pohybuje přibližně od 0,5 do 15.
58. 64. Způsob podle nároku 52, vyznačený tím, že se molární poměr kobaltových atomů karboxymethylačního katalyzátoru ku karbamoylové sloučenině pohybuje přibližně od 2 do 13.

    Způsob podle nároku 52, vyznačený že se molární poměr vody ku acetamidů v » · · « • · · · ·« • 4 ·· ··

    01-994-99 Če

    150 karboxymethylační reakční směsi pohybuje přibližně od 2:1 do 5:1.
59. 66. Způsob podle nároku 52, vyznačený tím, že se molární poměr vody ku acetamidu v karboxymethylační reakční směsi pohybuje přibližně od 3:1 do 4:1.

    67. Způsob podle nároku 52, v y z n a č e n ý tím, že dále zahrnuj e reakci kyseliny octové s amoniakem , při které dochází k převedení kyseliny na acetamid. 68. Způsob podle nároku 52, v y z n a č e n ý

    tím, že zahrnuje převedení reakčního produktu N-acylaminokarboxylové kyseliny na 2,5-diketopiperazin obecného vzorce

    N

    L ve kterém R² a R^2a znamenají karboxymethylovou skupinu nebo její sůl nebo ester.

    • ·

    01-994-99 Če

    151
60. 69. Způsob podle nároku 68, vyznačený tím, že diketopiperazin se vysráží ze směsi produktů.
61. 70. Způsob podle nároku 69, vyznačený tím, že reakční produkt katalyzátoru se izoluje z reakční směsi refluxí reakční směsi za anaerobních podmínek za vzniku pevné látky obsahující kobaltnatou sůl a odfiltrováním pevné látky ze směsi.
62. 71. Způsob podle nároku 69, vyznačený tím, že se reakční produkt katalyzátoru regeneruje vystavením směsi produktů působení plynu obsahujícího molekulární kyslík, vytvořením pevné látky obsahující kobaltnatou sůl a filtrací této pevné látky ze směsi.
63. 72. Způsob podle nároku 71, vyznačený tím, že se vytvoření pevné látky urychlí přidáním organické kyseliny do reakční směsi, přidáním přebytku rozpouštědla do reakční směsi nebo destilací rozpouštědla z reakční směsi.
64. 73. Způsob podle nároku 69, vyznačený tím, že se reakční produkt katalyzátoru regeneruje z reakční směsi vytvořením pevné látky obsahující kobaltnatou sůl za anaerobních podmínek a filtrací pevné látky ze směsi.

    99 ·· ·· • · » 9 9 ·

    9 9 · · ·

    9 9 · · · · · · • · ·

    01-994-99 Če

    152
65. 74. Způsob podle nároku 73, vy značený tím, že se vytvoření pevné látky urychlí přidáním organické kyseliny do reakční směsi, přidáním přebytku rozpouštědla do reakční směsi nebo destilací rozpouštědla z reakční směsi.
66. 75. Způsob podle nároku 69, vyznačený tím, že se kobaltnatá sůl regeneruje za použití oxidu uhelnatého a vodíku za vzniku hydridokobalttetrakarbonylu, který se smísí s karbamoylovou sloučeninou.
67. 76. Způsob podle nároku 75, vyznačený tím, že se hydridokobalttetrakarbonyl smísí s karbamoylovou sloučeninou absorpcí hydridokobalttetrakarbonylu do objemu karbamoylové sloučeniny.
68. 77. Způsob podle nároku 70, vyznačený tím, že se kobaltnatá sůl regeneruje v přítomnosti acetamidů.
69. 78. Způsob přípravy N-(fosfonomethyl)glycinu nebo jeho soli nebo esteru, vyznačený tím, že zahrnuje vytvoření reakční směsi obsahující karbamoylovou sloučeninu, prekurzor karboxymethylačního katalyzátoru, formaldehyd a oxid uhelnatý; reakci složek reakční směsi, která vede ke vzniku směsi obsahující reakční produkt kyseliny N-acylaminokarboxylové a reakční produkt kata• · • · «

    • · · ► · · · • « · · · ·

    01-994-99 Če

    153 lyzátoru; a převedení reakčního produktu N-acylaminokarboxylové kyseliny na N-(fosfonomethyl)glycin nebo jeho sůl nebo ester, přičemž karbamoylové sloučenina má obecný vzorec:

    O (II ve kterém

    R¹ znamená -NR³R⁴;

    R² a R^2a znamenají nezávisle atom vodíku, hydrokarbylovou skupinu nebo substituovanou hydrokarbylovou skupinu;

    R³ a R⁴ znamenají nezávisle atom vodíku, hydrokarbylovou skupinu nebo substituovanou hydrokarbylovou skupinu;

    za předpokladu, že alespoň jeden z R², R^2a, R³ a R⁴ znamená atom vodíku, hydroxymethylovou skupinu, amidomethylovou skupinu nebo další substituent, který je za karboxymethylačních reakčních podmínek schopen produkovat vazbu N-H.
70. 79. Způsob podle nároku 78, vyznačený tím, že karbamoylovou sloučeninou je močovina, bisfosfonomethylmočovina, N-alkylmočovina a Ν,Ν'-dialkylmočovina.

    01-994-99 Če ·· ·· · ·· ·· ·* · ··· .»»· · »· · «·· · »····

    - i - ». Λ. Λ Λ Λ Λ

    154
71. 80. Způsob podle nároku 78, vyznačený tím, že prekurzorem karbonylačního katalyzátoru je kompozice obsahující kobalt.
72. 81. Způsob podle nároku 78, vyznačený tím, že se reakční směs připraví smísením karbamoylové sloučeniny a prekurzoru karboxymethylačního katalyzátoru v přítomnosti oxidu uhelnatého a vodíku a zavedením vody a aldehydu do reakční směsi, které se provede po smísení karbamoylové sloučeniny s prekurzorem karboxymethylačního katalyzátoru.
73. 82. Způsob podle nároku 78, vyznačený tím, že se uvedený reakční produkt katalyzátoru regeneruje v přítomnosti karbamoylové sloučeniny.
74. 83. Způsob přípravy N-(fosfonomethyl)glycinu nebo jeho soli nebo esteru, vyznačený tím, že zahrnuje přípravu reakční směsi obsahující karbamoylovou sloučeninu, prekurzor karboxymethylačního katalyzátoru, formaldehyd a oxid uhelnatý; reakci složek reakční směsi, která vede ke vzniku směsi produktů obsahující reakční produkt kyseliny N-acyl-N-alkylaminokarboxylové a reakční produkt katalyzátoru; a oxidační dealkylaci reakčního produktu N-acyl-Nalkylaminokarboxylové kyseliny v přítomnosti kyslíku a za použití vzácného kovu jako katalyzátoru, přičemž karbamoylová sloučenina má obecný vzorec:

    01-994-99 Če • · · · · • · ······ • · · • ·#·· ·· ♦·

    155

    O

    J (II

    R¹‘^xX^^XNR²R^2a ve kterém

    R¹ znamená alkylovou skupinu;

    R² znamená hydrokarbylovou skupinu nebo substituovanou hydrokarbylovou skupinu; a

    R^2a znamená atom vodíku, hydroxymethylovou skupinu nebo další substituent, který je za karboxymethylačních reakčních podmínek schopen produkovat vazbu N-H.
75. 84. Způsob podle nároku 83, vyznačený tím, že R² znamená methylovou skupinu nebo isopropylovou skupinu.
76. 85. Způsob podle nároku 83, vyznačený tím, že katalyzátor na bázi vzácného kovu zahrnuje platinu.
77. 86. Způsob podle nároku 83, vyznačený tím, že R² znamená methylovou skupinu nebo isopropylovou skupinu a katalyzátor na bázi vzácného kovu má na sobě adsorbován hydrofóbní elektroaktivní molekulární druh.

    fc* *· > · ♦ 1 • ··

    01-994-99 Če

    156 fc · · · ♦ • fc · · · fc · ··· ··· • fcfcfc ··
78. 87. Způsob podle nároku 86, vyznačený tím, že elektroaktivní molekulární druh má oxidační potenciál přibližně alespoň 0,3 V vs. SCE.
79. 88. Způsob podle nároku 87, vyznačený tím, že R² znamená methylovou skupinu nebo isopropylovou skupinu a katalyzátor na bázi vzácného kovu obsahuje platinu.
80. 89. Sloučenina mající strukturní vzorec;

    CO₂H
81. 90. Sloučenina mající strukturní vzorec:

    co ^!H_yX co₂h•co₂h
82. 91. Acetamidová ekvivalentní sloučenina zvolená z množiny zahrnující sloučeniny mající obecný vzorec:

    44 44

    4 4 4 4

    4 4 4 4

    4 444 444

    4 4«

    4 4 4 4

    44 44 • · 4 4 • ··

    4 4 4

    4 4 4

    4444 44

    01-994-99 Če

    157 o

    o .17

    O o ve kterých R¹³ a R¹⁴ znamenají nezávisle atom vodíku, hydroxymethylovou skupinu, alkylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, fosfonomethylovou skupinu nebo ester nebo sůl karboxymethylové skupiny nebo fosfonomethylové skupiny; R^1S, R¹⁶ a R¹⁷ znamenají nezávisle alkylovou skupinu nebo -NR³R⁴; a R³ a R⁴ znamenají nezávisle atom vodíku, hydrokarbylovou skupinu nebo substituovanou hydrokarbylovou skupinu.
83. 92. Kompozice podle nároku 91, vyznačená tím, že R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ a R¹⁷ znamenají nezávisle methylovou skupinu, ethylovou skupinu a isopropylovou skupinu.
84. 93. Sloučenina mající obecný vzorec;

    „A po₃h₂ •co₂h

    00 ·0 00

    0 0 0 0 0

    0 0 0 0 0

    0 0 000 000

    0 0 0 000 00 00

    00 00 • * • ··

    0 0 0

    0 0 0

    00*0 00

    01-994-99 Če

    158 ve kterém R¹ znamená atom vodíku, hydrokarbylovou skupinu, substituovanou hydrokarbylovou skupinu, -NR³R⁴ nebo -SR⁵;

    R³ a R⁴ znamenají nezávisle atom vodíku, hydrokarbylovou skupinu nebo substituovanou hydrokarbylovou skupinu; a

    R^s znamená atom vodíku, hydrokarbylovou skupinu, substituovanou hydrokarbylovou skupinu nebo sůl tvořící kationt.