DE69109444T2

DE69109444T2 - Ein Verfahren zur Herstellung von einem säureergänzenden Salz von delta-Aminolevulinsäure.

Info

Publication number: DE69109444T2
Application number: DE69109444T
Authority: DE
Inventors: Takashi Ebata; Hiroshi Kawakami; Koshi Koseki; Katsuya Matsumoto; Hajime Matsushita
Original assignee: Japan Tobacco Inc
Current assignee: Japan Tobacco Inc
Priority date: 1990-10-29
Filing date: 1991-10-28
Publication date: 1995-09-28
Anticipated expiration: 2011-10-29
Also published as: DE69109444D1; EP0483714B1; EP0483714A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Säureadditionssalzes der δ-Aminolävulinsäure. Das Säureadditionssalz der δ-Aminolävulinsäure ist durch Neutralisation in einfacher Weise in δ-Aminolävulinsäure umwandelbar. δ-Aminolävulinsäure ist chemisch sehr instabil, so daß es im allgemeinen in Form eines Säureadditionssalzes gelagert und transportiert wurde.
δ-Aminolävulinsäure ist als Vorläufer von Vitamin B&sub1;&sub2;, Häm und Chlorophyll bekannt. Weiterhin wurde von C.A. Rebaiz et al. von der Universität von Illinois, USA beschrieben, daß es eine selektive herbizide Wirkung aufweist (Enzyme Microb. Technol., Band 6, P 390 (1984)).
Es sind verschiedene Verfahren zur Herstellung eines Säureadditionssalzes der δ-Aminolävulinsäure bekannt, das ein synthetisches Zwischenprodukt der δ-Aminolävulinsäure darstellt. Beispielsweise schlugen L. Pichat et al. ein Verfahren zur Umwandlung von δ-Bromlävulinat in ein δ-Phthalimid-Derivat und eine weitere Derivatisierung des Derivats zu einem Säureadditionssalz der δ-Aminolävulinsäure vor (Bull. Soc. Chim. Fr., 1750 (1956)).
S.I. Beale et al. beschrieben ein Verfahren zur Synthese eines Säureadditionssalzes der δ-Aminolävulinsäure durch eine nichtenzymatische Transaminierung von 4,5-δ-Dioxolävulinsäure, die unter Verwendung von δ-Bromlävulinsäure als Ausgangsmaterial hergestellt wird (Phytochemistry, Band 18, 441 (1979)).
Weiterhin wurde von A. Pfaltz ein anderes Verfahren vorgeschlagen, worin ein Säureadditionssalz der δ-Aminolävulinsäure durch Reduktion einer Ketonitrilverbindung in Gegenwart von Zink und Essigsäure synthetisiert wird (Tetrahedron Lett., Band 25, Nr. 28, 2977 (1984)).
Die GB-A-1358477 offenbart schließlich weiterhin ein Verfahren zur Herstellung des Säureadditionssalzes der δ-Aminolävulinsäure, wobei dieses Verfahren Tetrahydrofurfurylamin nicht als Ausgangsmaterial verwendet.
Diese herkömmlichen Verfahren zur Herstellung eines Säureadditionssalzes der δ-Aminolävulinsäure weisen jedoch die nachfolgenden Nachteile auf: Keines der oben beschriebenen Verfahren produziert δ-Aminolävulinsäure industriell mit hoher Effizienz; die Produktionskosten des Säureadditionssalzes sind aufgrund der teuren Ausgangsmaterialien oder komplizierter Verfahren ziemlich hoch; weiterhin fallen Schadstoffe industriell als Abfälle an.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt in der Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung eines Säureadditionssalzes der δ-Aminolävulinsäure, wobei das Salz aus einem preisgünstigen und leicht verfügbaren Ausgangsmaterial mit hoher Ausbeute herstellbar ist.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt in der Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung eines Säureadditionssalzes der δ-Aminolävulinsäure durch einfache Verfahrensschritte, das praktisch frei von schädlichen Abfällen und industriell einsetzbar ist.
Die vorliegenden Erfinder führten zur Lösung der oben genannten Aufgaben Untersuchungen und Forschungen durch und fanden, daß ein Säureadditionssalz der δ-Aminolävulinsäure unter Verwendung des preisgünstigen und leicht verfügbaren Tetrahydrofurfurylamins als Ausgangsmaterial durch einfache Verfahren herstellbar ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft, wie das nachfolgende Schema (I) zeigt, ein Verfahren zur Herstellung eines Säureadditionssalzes (I) der δ-Aminolävulinsäure, umfassend:
(a) Einführen einer Aminoschutzgruppe in eine Aminogruppe von Tetrahydrofurfurylamin (IV), wodurch eine Verbindung (III) erhalten wird;
(b) Oxidation der an den Positionen eins und vier der erhaltenen Verbindung (III) lokalisierten Kohlenstoffatome, um eine Verbindung (II) zu erhalten; und
(c) Entfernen der Aminoschutzgruppe von der erhaltenen Verbindung (II) durch eine Säure, wodurch die Verbindung (I) erhalten wird.
Im Schema (I) bedeuten R und R' jeweils eine übliche Aminoschutzgruppe oder ein Wasserstoffatom, und wenigstens einer der Reste R und R' ist eine übliche Aminoschutzgruppe. Wenn sowohl R als auch R' eine Aminoschutzgruppe sind, können sie in Form eines Rings verbunden sein. X steht für einen einwertigen organischen oder anorganischen Säurerest.
Nachfolgend wird das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung eines Säureadditionssalzes der δ-Lävulinsäure näher beschrieben.
Erfindungsgemäß wird das preisgünstige und leicht verfügbare Tetrahydrofurfurylamin (IV) als ein Ausgangsmaterial verwendet.
Die Aminoschutzgruppe im Schritt (a) ist nicht auf eine besondere Gruppe beschränkt, insoweit sie allgemein als Aminoschutzgruppe verwendbar ist. Beispielsweise sind Acylgruppen und Silylgruppen als Aminoschutzgruppen verwendbar. R und R' können beide wie oben beschrieben eine Aminoschutzgruppe sein, oder eine von beiden kann eine Aminoschutzgruppe sein, während die andere ein Wasserstoffatom ist. Weiterhin können R und R' eine Aminoschutzgruppe sein, wobei sie untereinander in Form eines Rings, beispielsweise als Phthalimid, verbunden sind.
Die Oxidation der Kohlenstoffatome an den Positionen eins und vier im Schritt (b) ist durch die Oxidationsreaktion unter Verwendung van Rutheniumoxid als Katalysator oder unter Verwendung von Oxidationsmitteln der Chromsäurereihe durchführbar.
Bei der oben beschriebenen Oxidation unter Verwendung von Rutheniumoxid oder Rutheniumtrichlorid kann das Ruthenium beispielsweise Rutheniumtetroxid und Rutheniumdioxid sein. Die Oxidation kann unter Verwendung von Rutheniumoxid oder Rutheniumtrichlorid zusammen mit einem starken Oxidationsmittel, beispielsweise Natriumperiodat, Kaliumperiodat, Natriumhypochlorit, Natriumbromat usw., in einem geeigneten Lösungsmittel bei Raumtemperatur über Nacht unter Rühren durchgeführt werden. Das oben genannte geeignete Lösungsmittel kann beispielsweise eine Lösungsmittelmischung, bestehend aus Tetrachlorkohlenstoff, Acetonitril und Wasser sein; die Erfindung ist jedoch nicht insbesondere hierauf beschränkt.
Die Oxidation durch Oxidationsmittel der Chromsäurereihe ist unter Verwendung eines Oxidationsmittels der Chromsäurereihe, beispielsweise Chromtrioxid und t-Butylchromat usw., in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem organischen Lösungsmittel wie Aceton, durchführbar.
Die oben genannten Oxidationsreaktionen werden über ein Reaktionszwischenprodukt (V) der nachfolgenden Formel ablaufen. Dieses Reaktionszwischenprodukt (V) ist möglicherweise während der Oxidationsreaktion isolierbar. Eine ähnliche Oxidation wie im Schritt (b) ist durchführbar, um die Verbindung (II) aus dem Reaktionszwischenprodukt (V) zu erhalten.
Die Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe, bei der die Aminoschutzgruppe von der Verbindung (II) im Schritt (c) abgetrennt wird, wird in einem geeigneten Lösungsmittel unter Verwendung einer Säure durchgeführt. Die zur Entfernung der Schutzgruppe verwendbaren Säuren können organische oder anorganische Säuren sein, die mit der Aminogruppe der δ-Aminolävulinsäure reagieren, um ein Säureadditionssalz zu erhalten. Beispiele für derartige organische Säuren umfassen Essigsäure, Trifluoressigsäure und Paratoluolsulfonsäure. Als anorganische Säuren seien beispielhaft Salzsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure erwähnt.
Geeignete Lösungsmittel, die bei der Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe verwendbar sind, können beispielsweise Wasser und Dioxan umfassen; die Erfindung ist jedoch nicht insbesondere hierauf beschränkt.
Das so hergestellte Säureadditionssalz der δ-Aminolävulinsäure (I) wird durch ein alkalisches Mittel, beispielsweise Natriumhydroxid, neutralisiert (offenbart in der ungeprüften japanischen Offenlegungsschrift Nr. 2-76841), wodurch δ-Aminolävulinsäure erhalten wird.

Beispiel

Die vorliegende Erfindung wird nachfolgend unter Bezugnahme auf die Beispiele näher beschrieben.

Beispiel 1

(A) Herstellung von N-Tetrahydrofurfurylphthalimid

19,8 g (134 mMol) Phthalsäureanhydrid wurden in 500 ml Chloroform gelöst. Zur so erhaltenen Lösung wurden 10 g (99 mMol) Tetrahydrofurfurylamin unter Rühren zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde über Nacht refluxiert, während das erhaltene Reaktionswasser abdestilliert wurde. Man ließ die so erhaltene Reaktionsmischung abkühlen, und dann wurde sie in 300 ml einer wäßrigen Lösung von gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gegossen. Anschließend wurde von der Reaktionsmischung die organische Lösungsmittelschicht abgetrennt. Die Wasserrückstandsschicht wurde zweimal einer Extraktion mit Chloroform unterzogen, und der so erhaltene Extrakt wurde mit der organischen Lösungsmittelschicht vereinigt, die vorher abgetrennt worden war.
Die so vereinigte organische Lösungsmittelschicht wurde dann mit einer wäßrigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen, worauf sich ein Trocknungsschritt mit wasserfreiem Magnesiumsulfat anschloß. Von der so erhaltenen, getrockneten organischen Lösungsmittelschicht wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, um ein Rohprodukt zu erhalten. Das Rohprodukt wurde dann durch Rekristallisation aus einer Lösungsmittelmischung von Hexan und Methylenchlorid gereinigt, wodurch sich N-Tetrahydrofurfurylphthalimid bildete. Die Ausbeute des Produkts und ihre Eigenschaften sind wie folgt:
N-Tetrahydrofurfurylphthalimid
Ausbeute: 21,8 g (Ausbeute 95,2%)
Schmelzpunkt 86,5 - 87,5ºC
¹H - NMR (CDC &sub3;): δ
7,9 - 7,8 (2H, m, aromatisches-H),
7,75 - 7,65 (2H, m, aromatisches-H),
4,3 - 4,2 (1H, m),
4,0 - 3,6 (4H, m),
2,1 - 1,8 (3H, m),
1,75 - 1,6 (1H, m)

(B) Herstellung von 4-Phthalimidomethyl-4-butanolid und 5-Phthalimidolävulinsäure

Zu einer Zweiphasenlösung, bestehend aus 25 ml Tetrachlorkohlenstoff, 25 ml Acetonitril und 30 ml Wasser, die 5,0 g (220 mMol) des im obigen Schritt (A) hergestellten N-Tetrahydrofurfurylphthalimids löste, wurden 19 g (87 mMol) Natriumperiodat in Pulverform und 0,10 g (2,2 Mol-%) Rutheniumchloridhydrat zugegeben, worauf über Nacht bei Raumtemperatur stark gerührt wurde. Nach Abschluß der Reaktion wurden unlösliche Bestandteile abfiltriert. Das Filtrat wurde dann einer Vakuumdestillation unterzogen, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der so erhaltene Rückstand wurde durch eine Lösungsmittelmischung, bestehend aus Chloroform und einer wäßrigen, 1N Salzsäurelösung gelöst, worauf sich eine Extraktion mit Chloroform anschloß. Die organische Lösungsmittelschicht des Extraktes wurde unter Verwendung von wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Von dieser getrockneten organischen Lösungsmittelschicht wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, wodurch ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung einer Lösungsmittelmischung (Chloroform:Methanol = 95:5 v/v) als Eluent gereinigt, wodurch 4-Phthalimidomethyl-4-butanolid erhalten wurde. Anschließend wurde unter Verwendung der gleichen Säule eine Säulenchromatographie durchgeführt, wobei eine andere Lösungsmittelmischung (Chloroform: Methanol: Ameisensäure = 95:4:1 v/v) als Eluent verwendet wurde, wodurch 5-Phthalimidolävulinsäure erhalten wurde. Die Ausbeuten der so erhaltenen Produkte und ihre Eigenschaften waren wie folgt:
4-Phthalimidoinethyl-4-butanolid
Ausbeute: 1,5 g (Ausbeute 28%)
Schmelzpunkt 170 - 171ºC
¹H - NMR (CDC &sub3;): δ
7,91 - 7,83 (2H, m, aromatisches-H),
7,78 - 7,72 (2H, m, aromatisches-H),
4,87 (1H, dq, J = 5,3, 7,1 Hz, H-4),
4,02 (1H, dd, J = 14,2, 7,7 Hz, H-5),
3,84 (1H, dd, J = 14,2, 5,2 Hz, H-5),
2,71 - 2,49 (2H, m, H-2),
2,46 - 2,43 (1H, m, H-3),
2,13 - 2,03 (1H, m, H-3)
5-Phthalimidolävulinsäure
Ausbeute: 2,1 g (Ausbeute 37%)
Schmelzpunkt 160 - 162ºC
¹H - NMR (CDC &sub3; - DMSO -d&sub6;): δ
7,88 - 7,83 (2H, m, aromatisches-H),
7,78 - 7,73 (2H, m, aromatisches-H),
4,57 (2H, s, H-5),
2,85 (2H, t, J = 6,6 Hz, H-3),
2,64 (2H, t, J = 6,6 Hz, H-2)

(C) Herstellung von 5-Phthalimidolävulinsäure

Zu einer aus 2,0 ml Tetrachlorkohlenstoff, 10 ml Acetonitril und 3,0 ml Wasser bestehenden zweiphasischen Lösung, die 0,30 g (1,2 mMol) des im obigen Schritt (B) hergestellten 4-Phthalimidomethyl-4-butanolids löste, wurden 2,5 g (12 mMol) Natriumperiodat in Pulverform und 90 mg (30 Mol-%) Rutheniumchloridhydrat zugegeben, worauf bei 50ºC 24 Stunden lang kräftig gerührt wurde. Nach Abschluß der Reaktion wurde die Reaktionsmischung einer Vakuumdestillation zur Entfernung des Lösungsmittels unterzogen.
Dann wurde der so erhaltene Rückstand durch eine Lösungsmischung, bestehend aus Chloroform und einer wäßrigen 1N Salzsäurelösung, gelöst, worauf sich eine Extraktion mit Chloroform anschloß. Die organische Lösungsmittelschicht des Extrakts wurde durch wasserfreies Magnesiumsulfat getrocknet. Aus der so getrockneten organischen Lösungsmittelschicht wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, wodurch ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf einem Silicagel unter Verwendung einer Lösungsmittelmischung (Chloroform:Methanol Ameisensäure = 95:4:1 v/v) als Eluent gereinigt, wodurch 5-Phthalimidolävulinsäure erhalten wurde. Die Ausbeute der so erhaltenen Verbindung und ihre Eigenschaften sind wie folgt:
5-Phthalimidolävulinsäure
Ausbeute: 32 mg (Ausbeute 10%)
Schmelzpunkt: 160 - 162ºC
¹H - NMR (CDC &sub3; - DMSO -d&sub6;): δ
7,88 - 7,83 (2H, m, aromatisches-H),
7,78 - 7,73 (2H, m, aromatisches-H),
4,57 (2H, s, H-5),
2,85 (2H, t, J = 6,6 Hz, H-3),
2,64 (2H, t, J = 6,6 Hz, H-2)

(D) Herstellung von 5-Aminolävulinsäurehydrochlorid

2,1 g (8,0 mMol) der im obigen Schritt (B) oder (C) hergestellten 5-Phthalimidolävulinsäure wurden in 100 ml einer wäßrigen 6N Salzsäurelösung suspendiert, und die so erhaltene Lösung wurde 8 Stunden lang refluxiert. Nach Abschluß der Reaktion wurde die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt. Nachem die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert waren, wurde das Filtrat zur Entfernung des Lösungsmittels einer Vakuumdestillation unterzogen, wodurch man einen Rückstand erhielt. Der Rückstand wurde durch Rekristallisation aus Ethanol-Wasser gereinigt, wodurch sich 5-Aminolävulinsäurehydrochlorid bildete. Die Ausbeute der so hergestellten Verbindung und ihre Eigenschaften waren wie folgt:
5-Aminolävulinsäurehydrochlorid
Ausbeute: 0,861 g (Ausbeute 63,8%)
Schmelzpunkt 142 - 145ºC (149 - 151ºC in der Literatur)
¹H - NMR (D&sub2;O): δ
4,07 (2H, s, H-5),
2,84 (2H, t, J = 6,3 Hz, H-3),
2,66 (2H, t, J = 6,2 Hz, H-2)

Beispiel 2

Zu einer Zweiphasenlösung, bestehend aus 2 ml Tetrachlorkohlenstoff, 10 ml Acetonitril und 3 ml Wasser, die 0,30 g (1,3 mMol) des im vorangegangenen Schritt (A) des Beispiels 1 hergestellten N-Tetrahydrofurfurylphthalimids löste, wurden 1,7 g (7,8 mMol) Natriumperiodat in Pulverform und 8,0 mg (2,2 Mol- %) Rutheniumchloridhydrat zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde über Nacht bei 80ºC kräftig gerührt. Nach Abschluß der Reaktion wurde die Reaktionsmischung einer Vakuumdestillation zur Entfernung des Lösungsmittels unterzogen. Der so erhaltene Rückstand wurde durch eine Lösungsmittelmischung, bestehend aus Chloroform und einer wäßrigen IN Salzsäurelösung, gelöst, worauf sich eine Chloroformextraktion anschloß. Die organische Lösungsmittelschicht des Extrakts wurde unter Verwendung von wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Aus der so getrockneten organischen Lösungsmittelschicht wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, wodurch man einen Rückstand erhielt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung einer Lösungsmittelmischung (Chloroform:Methanol:Ameisensäure = 95:4:1 v/v) als Eluent gereinigt, wodurch 5-Phthalimidolävulinsäure erhalten wurde. Damit ist 5-Phthalimidolävulinsäure auch ohne den Weg über 4-Phthalimidomethyl-4-butanolid, wie dies in Beispiel 1 gezeigt wurde, herstellbar. Die Ausbeute der so hergestellten Verbindung und ihre Eigenschaften waren wie folgt:
5-Phthalimidolävulinsäure
Ausbeute: 0,20 g (Ausbeute 59%)
Schmelzpunkt: 160 - 162ºC
¹H - NMR (CDC &sub3; - DMSO -d&sub6;): δ
7,88 - 7,83 (2H, m, aromatisches-H),
7,78 - 7,73 (2H, m, aromatisches-H),
4,57 (2H, s, H-5),
2,85 (2H, t, J = 6,6 Hz, H-3),
2,64 (2H, t, J = 6,6 Hz, H-2)
Die Aminoschutzgruppe der Verbindung wurde entsprechend dem im Schritt (D) des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren entfernt, um 5-Aminolävulinsäurehydrochlorid zu erhalten, das die gleichen Eigenschaften wie in Beispiel 1 zeigte.
Durch die obigen Ergebnisse wurde bestätigt, daß 5-Aminolävulinsäurehydrochlorid ohne Bildung des Reaktionszwischenprodukts, d.h. 4-Phthalimidomethyl-4-butanolid, durch Oxidation unter Verwendung von Rutheniumchloridhydrat bei einer Reaktionstemperatur herstellbar ist, die höher liegt als die des Beispiels 1, d.h. bei 80ºC oder darüber.

Beispiel 3

(A) Herstellung von N-Benzoyltetrahydrofurfurylamid

Zu einer Benzollösung, die 10 ml (97 mMol) Tetrahydrofurfurylamin und 15 ml (107 mMol) Triethylamin löste, wurden tropfenweise 11 ml (97 mMol) Benzoylchlorid langsam bei 0ºC unter wasserfreien Bedingungen zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Abschluß der Reaktion wurde die Reaktionsmischung einer Vakuumdestillation zur Entfernung des Lösungsmittels unterzogen, wodurch ein Rückstand erhalten wurde. Anschließend wurde der Rückstand durch Rekristallisation aus einer Lösungsmittelmischung, bestehend aus n-Hexan und Ethylacetat, gereinigt, wodurch N-Benzoyltetrahydrofurfurylamid gebildet wurde. Die Ausbeute der so hergestellten Verbindung und ihre Eigenschaften waren wie folgt:
N-Benzoyltetrahydrofurfurylamid
Ausbeute: 16 g (Ausbeute 77%)
Schmelzpunkt 93 - 94ºC
¹H - NMR (CDC &sub3;): δ
7,80 - 7,86 (2H, m, aromatisches-H),
7,52 - 7,38 (2H, m, aromatisches-H),
6,61 (1H, br, NH),
4,07 (1H, dq, J = 7,1, 3,3 Hz, H-4),
3,93 - 3,72 (3H, m, H-1, H-5),
3,35 (1H, ddd, J = 13,4, 7,7, 5,3 Hz, H-5),
2,09 - 1,86 (3H, m, H-2, H-3),
1,68 - 1,54 (1H, m, H-3)

(B) Herstellung von 5-Benzoylamidopentan-4-olid und 5-Benzoylamidolävulinsäure

Zu einer Zweiphasenlösung, bestehend aus 2 ml Tetrachlorkohlenstoff, 10 ml Acetonitril und 3 ml Wasser, die 0,3 g (1,46 mMol) des im obigen Schritt (A) hergestellten N-Benzoyltetrahydrofurfurylamids löste, wurden 1,9 g (8,8 mMol) Natriumperiodat in Pulverform und 8 mg (2,2 Mol-%) Rutheniumchloridhydrat zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur kräftig gerührt. Nach Abschluß der Reaktion wurde unlösliches Material in der Reaktionslösung abfiltriert. Dann wurde das Filtrat einer Vakuumdestillation zur Entfernung des Lösungsmittels unterzogen. Der so erhaltene Rückstand wurde durch eine Lösungsmittelmischung, bestehend aus Chloroform und einer wäßrigen 1N Salzsäurelösung, gelöst, worauf sich eine Extraktion unter Verwendung von Chloroform anschloß. Anschließend wurde die organische Lösungsmittelschicht des Extrakts mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Aus der so getrockneten organischen Lösungsmittelschicht wurde Chloroform unter reduziertem Druck abdestilliert, wodurch ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung einer Lösungsmittelmischung (Chloroform:Methanol = 30:1 v/v) als Eluent gereinigt, wodurch 5-Benzoylamidopentan-4-olid erhalten wurde. Anschließend wurde unter Verwendung der gleichen Säule eine Säulenchromatographie unter Verwendung eines anderen Eluents (Chloroform:Methanol:Ameisensäure = 18:1:1 v/v) durchgeführt, wodurch 5-Benzoylamidolävulinsäure erhalten wurde. Die Ausbeuten der so hergestellten Verbindungen und ihre Eigenschaften waren wie folgt:
5-Benzoylamidopentan-4-olid
Ausbeute: 0,076 g (Ausbeute 24,0%)
Schmelzpunkt: 129 - 130ºC
¹H - NMR (CDC &sub3;): δ
7,83 - 7,77 (2H, m, aromatisches-H),
7,54 - 7,37 (3H, m, aromatisches-H),
7,02 (¹H, br, NH),
4,73 (¹H, dq, J = 7,3, 3,4 Hz, H-4),
3,90 (¹H, ddd, J = 14,5, 6,6, 3,2 Hz, H-5),
3,54 (¹H, ddd, J = 14,5, 7,0, 5,6 Hz, H-5),
2,59 - 2,51 (2H, m, H-2),
2,41 - 2,28 (1H, m, H-3),
2,09 - 1,94 (1H, m, H-3)
5-Benzolamidolävulinsäure
Ausbeute: 0,075 g (Ausbeute 21,8%)
Schmelzpunkt: 120 - 122ºC
¹H - NMR (CD&sub3;OD): δ
7,85 (2H, d, J = 7,1 Hz, aromatisches-H),
7,55 (1H, t, J = 7,2 Hz, aromatisches-H),
7,46 (2H, t, J = 7,3 Hz, aromatisches-H),
4,26 (2H, s, H-5),
2,80 (3H, t, J = 6,3 Hz, H-3),
2,61 (2H, t, J = 6,4 Hz, H-2)
Das hier erhaltene 5-Benzolamidopentan-4-olid wurde weiter in gleicher Weise wie in Schritt (C) des Beispiels 1 oxidiert, um 5-Benzoylamidolävulinsäure zu erhalten.

(C) Herstellung von 5-Aminolävulinsäurehydrochlorid

0,874 g (3,72 mMol) der im Schritt (B) hergestellten 5-Benzolamidolävulinsäure wurden in 10 ml wäßriger, 6N Salzsäurelösung suspendiert und 7 Stunden lang refluxiert. Nach Abschluß der Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt, und die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert. Dann wurde vom Filtrat unter reduziertem Druck das Lösungsmittel abdestilliert. Anschließend wurde der so erhaltene Rückstand durch Rekristallisation aus 10% wäßrigem Ethanol gereinigt, wodurch 5-Aminolävulinsäurehydrochlorid gebildet wurde. Die Ausbeute der so erhaltenen Verbindung und ihre Eigenschaften waren wie folgt:
5-Aminolävulinsäurehydrochlorid
Ausbeute: 0,390 g (Ausbeute 62,5%)
¹H - NMR (D&sub2;O): δ
4,07 (2H, s, H-5),
2,84 (2H, t, J = 6,3 Hz, H-3),
2,66 (2H, t, J = 6,2 Hz, H-2)

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines Säureadditionssalzes (I) der δ-Aminolävulinsäure der nachfolgenden Formel

wobei X ein einwertiger organischer oder anorganischer Säurerest ist, umfassend:

(a) Einführen einer Aminoschutzgruppe in eine Aminogruppe von Tetrahydrofurfurylamin (IV) der nachfolgenden Formel, wodurch eine Verbindung (III) der nachfolgenden Formel erhalten wird:

wobei R bzw. R' eine übliche Aminoschutzgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet und wenigstens einer der Reste R und R' die Aminoschutzgruppe darstellt und, wenn sowohl R als auch R' die oben definierten Aminoschutzgruppen sind, R und R' miteinander zur Bildung eines Ringes verbunden sein können;

(b) Oxidieren der Kohlenstoffatome an den Positionen 1 und 4 der Verbindung (III), die im oben genannten Schritt (a) hergestellt wurde, wodurch eine Verbindung (II) der nachfolgenden Formel erhalten wird:

wobei R und R' die gleichen, oben beschriebenen Bedeutungen aufweisen; und

(c) Entfernen der Aminoschutzgruppe von der Verbindung (II), die im Schritt (b) hergestellt wurde, durch eine Säure, wodurch die Verbindung (I) erhalten wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die in die Aminogruppe von Tetrahydrofurfurylamin (IV) im Schritt (a) einzuführende Aminoschutzgruppe eine Acylgruppe oder eine Siliylgruppe ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxidation der Kohlenstoffatome der Verbindung (III) in der Position 1 und 4 im Schritt (b) in Gegenwart eines Rutheniumoxids oder von Rutheniumtrichlorid zusammen mit einem starken Oxidationsmittel durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Rutheniumoxid ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Rutheniumtetraoxid und Rutheniumdioxid.

5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das starke Oxidationsmittel aus der Gruppe ausgewählt wird, bestehend aus Natriumperiodat, Kaliumperiodat, Natriumhypochlorit und Natriumbromat.

6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxidation im Schritt (b) bei einer Reaktionstemperatur von nicht unter 80ºC durchgeführt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxidation der Kohlenstoffatome der Positionen 1 und 4 der Verbindung (III) im Schritt (b) durch ein Oxidationsmittel der Chromsäurereihe durchgeführt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Oxidationsmittel der Chromsäurereihe ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Chromtrioxid und t-Butylchromat.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die zur Entfernung der Aminoschutzgruppe der Verbindung (II) im Schritt (c) verwendete Säure eine organische Säure ist.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die organische Säure ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Essigsäure, Trifluoressigsäure und Paratoluolsulfon-Säure.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die zur Entfernung der Aminoschutzgruppe der Verbindung (II) im Schritt (c) verwendete Säure eine anorganische Säure ist.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die anorganische Säure ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Salzsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure.