CN117843497A - 一种制备2-甲基-3-三氟甲基苯胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，具体地涉及一种制备氟尼辛葡甲胺中间体2‑甲基‑3‑三氟甲基苯胺(MTA)的合成路线。在本发明的方法中，以三氟甲苯作为起始原料，经硝化、甲基化、还原共计3步反应合成制备得到目标产物，避免了当前主流工艺中傅克反应产生的废水。同时，本发明的方法也避免了使用对设备要求苛刻的氢氟酸。本发明方法的路线短，工艺简单，成本低，总收率可达75.8％，最终产品的纯度大于99％。在放大实验过程中条件温和，适合工业化应用。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体地涉及一种制备氟尼辛葡甲胺中间体2-甲基-3-三氟甲基苯胺(MTA)的方法。
背景技术
氟尼辛葡甲胺是一种在动物中使用的镇痛药，具有消炎、解热的作用。氟尼辛葡甲胺是少数兽用非甾体类药物之一。20世纪90年代，氟尼辛葡甲胺由美国先灵葆雅公司开发并获批上市，最早用于缓解马的炎症和肌肉骨骼紊乱及绞痛等病症。随后，氟尼辛葡甲胺被批准用于牛传染病引起的急性炎症、母猪无乳综合征的辅助治疗和犬的内毒素血症。现在，氟尼辛葡甲胺已在许多国家广泛应用。氟尼辛葡甲胺的化合物结构如下：
制备氟尼辛葡甲胺的一个关键中间体是2-甲基-3-三氟甲基苯胺(MTA)，其化合物结构如下：
目前有一些文献和专利报道了合成该化合物的方法。中国专利申请CN102491906A报道的方法中，以2-甲基苯胺为起始物料，通过两步氟化得到目标产物。该路线中涉及到两步氟化反应，对设备要求很高，得到的产物是混合物，产品的分离难道较大。因此，该路线不宜用于工业化生产。合成路线如下：
在中国专利申请CN 108911989A公开的方法中，以2-氯-3-三氟甲基苯胺为原料，通过在原料上引入甲硫基甲基，得到的甲硫基甲基化产物再与磺酰氯反应将甲硫基甲基转换为氯甲基，再通过氢化的方式得到目标产品。此路线第一步引入甲硫基需要超低温，对设备要求较高；第二步需要使用磺酰氯，对设备的腐蚀性大；第三步需要使用钯碳，且用量较大，生产成本高。CN 108911989A中的方法的合成路线如下：
美国专利申请US 5965735公开了一种以间氨基三氟甲苯为起始物料的合成路线。该合成路线先由间氨基三氟甲苯与特戊酰氯反应得到酰胺，再在低温条件下与丁基锂和碘甲烷或者硫酸二甲酯进行甲基化反应上甲基，最后脱保护得到产品。此路线涉及特戊酰基的上保护和脱保护，原子经济性较差，该合成路线整体的成本竞争力弱。合成路线如下：
现有技术中还有一种以甲苯为原料，通过傅克、硝化、氟化和氢化，最后合成2-甲基-3-三氟甲基苯胺的路线。该路线成本较低，但是涉及到CCl4的使用资质，且硝化、氟化、氢化3个工艺均为危险工艺，一般化工企业难以满足生产需求，不适合规模化生产。该合成路线如下：
针对现有技术存在的各种问题，急需开发一种高效、低成本的制备2-甲基-3-三氟甲基苯胺的工业化方法。
发明内容
为解决现有技术存在的问题，本发明提供了一种新的合成2-甲基-3-三氟甲基苯胺的方法，该方法步骤简单，成本低廉，适用于工业化生产。由本发明的方法得到的产品具备很强的市场竞争力。本发明方法的包括以下步骤：
(1)在浓硝酸和浓硫酸的存在下，将化合物1进行硝化反应，得到化合物2；
(2)将化合物2进行甲基化反应，得到化合物3；
(3)将化合物3的硝基还原成氨基，得到化合物4，即，2-甲基-3-三氟甲基苯胺。
在本发明方法的步骤(1)中，硝化反应中使用的硝酸的浓度为68wt％，浓硫酸的浓度为98wt％。优选地，以化合物1计，浓硝酸的投料量为1.1-1.5eq；更优选为1.1-1.2eq。本发明的发明人发现，如果硝酸的投料量大于1.3eq，则会导致二硝化副产物明显增加，硝化产物纯度降低，不仅造成反应原料的浪费，还为后续处理带来很多的麻烦。优选地，硝化反应的温度为40-60℃。
在本发明方法的步骤(2)中，甲基化反应中使用的甲基化试剂为硫酸二甲酯(Me2SO4)或碘甲烷(CH3I)。优选地，在甲基化反应中，使用LDA或甲基锂作为拔氢试剂。甲基化反应所选用的溶剂是本发明技术人员所熟知的，例如，THF或DMF等。
在本发明方法的步骤(3)，采用锌粉与醋酸的组合(Zn/AcOH)或钯/炭-H2(Pd/C-H2)将硝基还原成氨基。优选地，锌粉的粒度为600目-2000目。本发明的发明人意外地发现，锌粉的粒度对反应进程具有重要的影响。锌粉越细，越容易促进原料转化完全。当锌粉的粒径大于600目(例如，400目或200目)，则会导致还原反应不彻底，原料有剩余，使用600目参与反应时，原料可以反应完全。具体地，锌粉的粒度可以是100目、120目、200目、300目、325目、400目、500目、600目、700目、800目、900目、1000目、2000目等。在本发明方法的一个方案中，醋酸通过滴加的方式加到反应体系中且滳加时间为5小时以上。如果滴加时间少于5小时，则原料反应不完全。
在采用锌粉与醋酸(Zn/AcOH)的情况下，以化合物3的质量计，锌粉的投料量为2.0-3.0eq，醋酸的投料量3.0-6.0eq。优选地，还原反应的反应温度为50-70℃。
在采用钯/炭-H2的情况下，以化合物3的质量计，钯/炭的加入量为5-10％(w/w)。在该方案中，钯/炭中的钯含量为5wt％，且钯/炭为湿钯/炭，含水量为62wt％左右。
优选地，在使用钯/炭-H2的情况下，以化合物3的质量计，钯/炭的加入量为5-10％。优选地，还原反应的氢气压力为0.4-0.6Mpa，反应温度为40-60℃。
本发明的有益效果
本发明的方法以三氟甲苯作为起始原料，经硝化、甲基化、还原共计3步反应合成制备得到目标产物，避免了当前主流工艺中傅克反应产生的废水，同时不需要使用对设备要求苛刻的氢氟酸参与反应。本发明的路线短，工艺简单，成本低，总收率可达75.8％，最终产品纯度大于99％。在放大实验过程中条件温和，适合工业化应用。
附图说明
图1是实施例1中制备得到的化合物2的1H NMR图谱。
图2是实施例2中制备得到的化合物2的HPLC图谱。
图3是实施例3中制备得到的化合物2的HPLC图谱。
图4是实施例4中制备得到的化合物3的1H NMR图谱。
图5是实施例7中制备得到的化合物4的气相(GC)图谱。
图6是实施例7中制备得到的化合物4的1H NMR图谱。
图7是实施例12中制备得到的化合物4的气相图谱。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
化合物2的合成路线如下：
在该反应中，物料数据如下表1所示。
表1
具体操作过程：
在500ml四口瓶中依次加入浓硫酸276g、三氟甲苯50g，搅拌，降温至0～5℃，缓慢滴加浓硝酸37.6g，控温在0～5℃的范围，浓硝酸滴加完后，升温至40～50℃，保温反应3h。
后处理：将反应降温，静置分出上层油状物，油层加入150ml二氯甲烷稀释。有机相分别用50ml水洗涤一次，50ml饱和碳酸钠洗涤一次，分液。将有机相减压浓缩得到63.3g(收率：97％)化合物2的油状物，未经进一步纯化，直接用于下一步反应。取少量化合物2的油状物，经纯化后，送核磁检测。化合物2的1H NMR图谱见图1。
实施例2
在500ml四口瓶中依次加入浓硫酸276g、三氟甲苯50g，搅拌，降温至0～5℃，缓慢滴加浓硝酸44.4g(1.3eq)，控温在0～5℃范围内，浓硝酸滴加后，完升温至40～50℃，保温反应3h。
后处理：将反应降温，静置分出上层油状物，油层加入150ml二氯甲烷稀释。有机相分别用50ml水洗涤一次，50ml饱和碳酸钠洗涤一次，分液。将有机相减压浓缩得到63.8g油状物(收率：96％，化合物2)，纯度96％。化合物2的HPLC纯度图谱如图2所示。
实施例3
在500ml四口瓶中依次加入浓硫酸276g、三氟甲苯50g，搅拌，降温至0～5℃，缓慢滴加浓硝酸51.2g(1.5eq)，控温0～5℃，浓硝酸滴加完后，升温至40～50℃，保温反应3h。
后处理：将反应降温，静置分出上层油状物，油层加入150ml二氯甲烷稀释。有机相分别用50ml水洗涤一次，50ml饱和碳酸钠洗涤一次，分液。将有机相减压浓缩得到64.5g油状物(收率：98.8％)，即为化合物2，纯度90.3％。化合物2的HPLC纯度图谱如图3所示。
实施例4
化合物3的合成路线
本实施例的物料数据见表2。
表2
具体操作过程：
在500ml三口瓶中，加入25g化合物2，150ml四氢呋喃，氮气保护，降温至-10～-15℃，缓慢滴加二异丙基氨基锂(LDA，78ml)，滴加完保温2h，再滴加硫酸二甲酯19.1g，滴加完保温反应1h。
后处理：向反应液滴加1N稀盐酸淬灭，调节pH＝4～5，再加入乙酸乙酯100ml，萃取分液，有机相用50ml饱和碳酸氢钠洗涤一次，减压浓缩除去溶剂得到粗品27g，用隔膜泵减压精馏，收集80～85℃的馏分，得到22.8g产品，即为化合物3，收率为85％。化合物3的1HNMR图谱见图4。
实施例5
化合物3的合成路线
本实施例的物料数据表见表。
表
具体操作过程：
在500ml三口瓶中，加入25g化合物2，150ml四氢呋喃，氮气保护，降温至-10～-15℃，缓慢滴加二异丙基氨基锂(LDA，78ml)，滴加完保温2h，再滴加碘甲烷22.2g，滴加完保温反应1h。
后处理：向反应液滴加1N稀盐酸淬灭，调节pH＝4～5，再加入乙酸乙酯100ml，萃取分液，有机相用50ml饱和碳酸氢钠洗涤一次，减压浓缩除去溶剂得到粗品28.3g。粗品用隔膜泵减压精馏，收集80～85℃的馏分，得到23.2g产品，即为化合物3，收率为86.8％。
实施例6
化合物3的合成路线
本实施例的物料数据表见表3。
表3
具体操作过程：
在500ml三口瓶中，加入25g化合物2，150ml四氢呋喃，氮气保护，降温至-20～-30℃，缓慢滴加正丁基锂52ml，滴加完保温2h，再滴加硫酸二甲酯19.1g，滴加完保温反应1h。
后处理：向反应液滴加50ml饱和氯化铵溶液淬灭，再加入乙酸乙酯100ml，萃取分液，有机相用半饱和盐水洗涤一次，减压浓缩除去溶剂得到粗品27.2g。粗品用隔膜泵减压精馏，收集80～85℃的馏分，得到23.0g产品，即为化合物3，收率为86％。
实施例7
化合物4的合成
表4为本实施例的物料数据。
表4
具体操作过程：
于250ml三口瓶中加入20g化合物3、80ml乙醇(95％)、锌粉12.7g，升温至60～70℃，缓慢滴加醋酸17.5g，滴加时间约4～5h。滴加完保温反应1h。经薄层色谱法(TLC)检测，显示原料反应完全。
后处理：将反应体系的温度降至室温，过滤，滤液减压浓缩，蒸干溶剂，然后加入无水乙醇20ml溶解，活性炭脱色过滤。滤液缓慢滴加水80ml结晶，将晶体过滤，烘干得到15.7g针状固体，即为化合物4，纯度达到99.9％，收率为92％。化合物4的气相纯度图谱见图5，1HNMR图谱见图6。
实施例8
本实施例的操作与前面的实施例7相比，区别在于：锌粉的粒度为200目和400目。
TLC检测结果显示，在锌粉粒度为200目的情况下，在相同的反应时间内，反应不完全。将反应时间延长至原反应时间的两倍，反应不完全。在锌粉粒度为400目的情况下，在相同的反应时间内，反应也不完全。将反应时间延长至原反应时间的两倍，反应仍不完全。本实施例验证了锌粉粒度对反应转化率的重要影响。
实施例9
于250ml三口瓶中加入20g化合物3、80ml乙醇(95％)，600目锌粉12.7g(2.0eq)，升温至60～70℃，缓慢滴加醋酸17.5g(3.0eq)，滴加时间约2～3h，滴加完保温反应过夜。取样TLC检测，显示原料剩余约20％。补加锌粉3.2g(0.5eq)，然后补充滴加醋酸5.8g(1.0eq)，滴加时间约1h，滴完继续保温反应1h，取样检测，显示原料反应完全。
实施例10
于250ml三口瓶中加入20g化合物3、80ml乙醇(95％)，800目锌粉19g(3.0eq)，升温至60～70℃，缓慢滴加醋酸35g(6.0eq)，滴加时间约6h，滴加完即检测，显示原料消失。
实施例11
于250ml三口瓶中加入20g化合物3、80ml乙醇(95％)，600目锌粉12.7g(2.0eq)，升温至80℃回流，缓慢滴加醋酸17.5g(3.0eq)，滴加时间5～6h，滴加完取样检测，显示原料剩余40～50％。本实施例说明，当锌粉和醋酸的投料量均采用较小值时，即便在回流条件下反应，原料转化不完全。因此，为了提高转化率并缩短反应时间，需要考虑锌粉和醋酸的原料成本的情况下，适当调整锌粉和醋酸的投料当量。
实施例12
在本实施例中，化合物4的合成路线如下：
本实施例的物料数据见表5。
表5
具体操作过程：
在500ml压力釜中加入20g化合物3、100ml甲醇、钯/碳(5wt％)1g，氮气置换3次，通入氢气加压至0.4MPa，然后升温至45℃左右，保温反应3h。
后处理：将反应体系的温度降至室温，泄压，过滤，滤液减压浓缩干。在浓缩物中加入正庚烷50ml打浆2h，过滤烘干得到16.4g白色固体，即为产品(化合物4)，纯度＞99％，收率为96％。化合物4的气相(GC)纯度图谱见图7。
综上所述，本发明的方法以三氟甲苯作为起始原料，经硝化、甲基化、还原共计3步反应合成制备得到目标产物，避免了当前主流工艺中傅克反应产生的废水。本发明的发明人还意外地发现了锌粉粒度对原料转化率的影响。本发明的路线短，工艺简单，成本低，在放大实验过程中条件温和，适合工业化应用。
Claims (10)
1.制备2-甲基-3-三氟甲基苯胺的方法，该方法包括以下步骤：
(1)在浓硝酸和浓硫酸的存在下，将化合物1进行硝化反应，得到化合物2；
(2)将化合物2进行甲基化反应，得到化合物3；
(3)将化合物3的硝基还原成氨基，得到化合物4，即，2-甲基-3-三氟甲基苯胺。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，硝化反应中使用的浓硝酸的浓度为68wt％，浓硫酸的浓度为98wt％；且以化合物1计，浓硝酸的投料量为1.1-1.5eq。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，以化合物1计，浓硝酸的投料量为1.1eq-1.2eq。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，硝化反应的温度为40-60℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，甲基化反应使用的甲基化试剂为硫酸二甲酯或碘甲烷；且在甲基化反应中，使用LDA或丁基锂作为拔氢试剂。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，采用锌粉与醋酸将硝基还原成氨基，且锌粉的粒度为600目至2000目。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，以化合物3的质量计，锌粉的投料量为2.0-3.0eq，醋酸的投料量为3.0-6.0eq。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，醋酸通过滴加的方式加到反应体系中且滴加时间为5小时以上；且还原反应的温度为50-70℃。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，采用钯/炭-H2试剂将硝基还原成氨基，且以化合物3的质量计，钯/炭试剂的投料量为5-10％。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，在钯/炭试剂中，钯的含量为5wt％，且还原反应的氢气压力为0.4-0.6Mpa，反应温度为40-60℃。
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