KR20100039896A - 오렉신 수용체 길항제로서의 모노아마이드 유도체 - Google Patents

오렉신 수용체 길항제로서의 모노아마이드 유도체 Download PDF

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마티아스 네테코펜
엠마누엘 피나르드
올리비에 로슈
마크 로저스-에반스
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가염, 광학적으로 순수한 광학 이성질체 또는 라세미체 부분입체 이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00347

상기 식에서,
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고; R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 사이아노, SO2-저급 알킬 또는 하이드록시이고; R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 사이아노, S-저급 알킬, SO2-저급 알킬, NO2 또는 하이드록시이고; R3은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, -(CH2)m-O-저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 3-하이드록시-옥세탄-3-일, 사이아노 또는 SO2-저급 알킬이거나; 또는 o가 2이면, R3은 3 및 4위치에서 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 -0-CH2-O-, -0-CF2-CF2-O-, -N=CH-S-, -0-CF2-O-, -(CH2)4-, -NH-C(O)-NH-, -O-(CH2)2- 또는 -(CH2)2-O-기를 갖는 추가의 고리를 형성할 수 있고; R4/R5는 서로 독립적으로 수소, -(CR"2)mOH, 저급 알킬, 저급 알콕시, -NRR'이거나, 또는 하이드록시로 임의적으로 치환된 -(CH2)0,1-헤테로사이클로알킬이거나, 또는 R4 및 R5가 함께 =O 또는 =N-OH이고; R/R'는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, C(O)H, -(CR"2)m-OH, -(CR"2)m-NR"2, -(CR"2)m-NR"-C(O)-저급 알킬, -(CR"2)m-O-저급 알킬, -(CR"2)m-O-저급 알켄일, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)-CR"2-NH-C(O)O-저급 알킬, -C(O)-CR"2-NR"2이거나, 또는 -(CH2)0,1-헤테로사이클로알킬 또는 -(CH2)O,1-퓨란-2-일이고; R"는 서로 독립적으로 수소, 저급 알콕시, 페닐 또는 저급 알킬이고; n은 1, 2, 3 또는 4이고; o는 1, 2 또는 3이고; p는 1, 2 또는 3이고; m은 1, 2 또는 3이다. 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 수면 장애, 즉 수면시 무호흡, 발작성 수면, 불면증, 사건 수면, 시차 증후군, 일주기 리듬 장애 또는 신경 질환과 관련된 수면 장애의 치료에 사용될 수 있다.

Description

오렉신 수용체 길항제로서의 모노아마이드 유도체{MONOAMIDE DERIVATIVES AS OREXIN RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가염, 광학적으로 순수한 광학 이성질체, 라세미체 또는 부분입체 이성질체 혼합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 사이아노, SO2-저급 알킬 또는 하이드록시이고;
R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 사이아노, S-저급 알킬, SO2-저급 알킬, NO2 또는 하이드록시이고;
R3은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, -(CH2)m-O-저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 3-하이드록시-옥세탄-3-일, 사이아노 또는 SO2-저급 알킬이거나;
또는 o가 2이면, R3은 3 및 4위치에서 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 -0-CH2-O-, -0-CF2-CF2-O-, -N=CH-S-, -0-CF2-O-, -(CH2)4-, -NH-C(O)-NH-, -O-(CH2)2- 또는 -(CH2)2-O-기를 갖는 추가의 고리를 형성할 수 있고;
R4/R5는 서로 독립적으로 수소, -(CR"2)mOH, 저급 알킬, 저급 알콕시, -NRR'이거나, 또는 하이드록시로 임의적으로 치환된 -(CH2)0,1-헤테로사이클로알킬이거나, 또는 R4 및 R5가 함께 =O 또는 =N-OH이고;
R/R'는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, C(O)H, -(CR"2)m-OH, -(CR"2)m-NR"2, -(CR"2)m-NR"-C(O)-저급 알킬, -(CR"2)m-O-저급 알킬, -(CR"2)m-O-저급 알켄일, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)-CR"2-NH-C(O)O-저급 알킬, -C(O)-CR"2-NR"2이거나, 또는 -(CH2)0,1-헤테로사이클로알킬 또는 -(CH2)O,1-퓨란-2-일이고;
R"는 서로 독립적으로 수소, 저급 알콕시, 페닐 또는 저급 알킬이고;
n은 1, 2, 3 또는 4이고;
o는 1, 2 또는 3이고;
p는 1, 2 또는 3이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
단, N-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-N-[2-(3-메톡시페닐)에틸]벤젠아세트아마이드(CAS = 295319-21-0),
N-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-N-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-3-메틸벤젠아세트아마이드(CAS 295319-92-5),
4-브로모-N-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-N-페닐-벤젠아세트아마이드(CAS 295318-80-8) 및
N-(4-메톡시페닐)-N-[2-(3-메톡시페닐)에틸]벤젠아세트아마이드(CAS 436857-25-9)는 제외한다.
앞의 세 화합물은 에스트로겐 수용체 모듈레이터의 합성을 위한 중간체로서, 시그널 파마슈티컬스(Signal Pharmaceuticals)에 의해 출원된 미국특허 제6,593,322호, 국제공개 제WO02/24653호 및 국제공개 제WO00/55137호에 개시되어 있다.
네번째 화합물은 에스트로겐 수용체 리간드의 선택적 합성을 위한 중간체로서, 아스트라 제네카(Astra Zeneca)에 의해 출원된 국제공개 제WO02/46164호에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물은 오렉신(orexin) 수용체 길항제로서, 관련된 화합물은 오렉신 경로가 관련되는 장애를 치료하는데 유용할 수 있다는 것이 밝혀졌으며, 상기 장애는, 수면시 무호흡(sleep apnea), 발작성 수면(narcolepsy), 불면증(insomnia), 사건 수면(parasomnia), 시차 증후군(jet lag syndrome), 일주기 리듬 장애(circadian rhythms disorder), 하지 불안 증후군(restless leg syndrome)을 포함하는 수면 장애; 불안(anxiety), 우울증(depression), 조울증(manic depression), 강박 반응성 장애(obsessive compulsive disorders), 정동 신경증(affective neurosis), 우울 신경증(depressive neurosis), 불안 신경증(anxiety neurosis), 기분 장애(mood disorder), 정신 착란(delirium), 공황 발작 장애(panic-attack disorder), 외상 후 스트레스 장애(posttraumatic stress disorders), 성기능 장애(sexual dysfunction), 정신분열증(schizophrenia), 정신병(psychosis), 인지 장애(cognitive disorders), 알츠하이머병 및 파킨슨병, 치매(dementia) 및 정신 지체(mental retardation)를 포함하는 정신적(psychiatric), 신경학적(neurological) 및 신경변성(neurodegenerative) 장애; 헌팅턴병(Huntington's disease) 및 튜렛 증후군(Tourette syndrome)과 같은 운동 장애(dyskinesias); 마약 중독(addictions); 약물남용 관련 욕구(craving); 발작 장애(seizure disorders); 간질(epilepsy); 비만과 같은 대사 질환(metabolic diseases); 당뇨병(diabetes); 거식증(anorexia) 및 과식증(bulimia)을 포함하는 섭식 장애; 천식(asthma); 편두통(migraine); 동통(pain); 신경병적 통증(neuropathic pain); 정신적, 신경학적 및 신경변성 장애와 관련된 수면 장애; 신경병적 통증; 통각 과민증(hyperalgesia), 작열통(causalgia) 및 이질통(allodynia)과 같은 통증에 대한 증가되고 과장된 민감성; 급성 통증; 화상통; 등 통증(back pain); 복합 국소 동통 증후군 I(complex regional pain syndrome I) 및 II; 관절통(arthritic pain); 중풍 후 통증(post-stroke pain); 수술 후 통증(post-operative pain); 신경통(neuralgia); HIV 감염과 관련된 통증; 화학요법 후 통증(post-chemotherapy pain); 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome) 및 일반적인 오렉신 시스템 기능 장애에 연관된 기타 질환들이다.
시상하부 신경펩티드의 일종인 오렉신(하이포크레틴)은 급식 행동, 에너지 항상성 및 수면-각성 사이클을 조절하는데 중요한 역할을 한다(Siegel , Annu . Rev . Psychol, 55, 125-148, 2004). 오렉신-A/하이포크레틴 1(OX-A, 33아미노산) 및 오렉신-B/하이포크레틴 2(OX-B, 28아미노산)는 130 아미노산 프레프로(prepro)-오렉신의 단백질분해 처리에 의해 동일한 전구체로부터 유도된다(de Lecea 등, Proc Natl Acad Sci USA , 95, 322-327, 1998; Sakurai T. 등, Cell , 92, 573-585, 1998). 오렉신 레벨은 활동성 사이클 동안 가장 높은 일주 변동을 나타낸다. 오렉신-1 수용체(OX1R) 및 오렉신-2 수용체(OX2R)라 불리는 2종의 수용체 아형(亞形; subtype)이 동정되었다. 결합(binding) 및 기능 분석(functional assays)으로 두 수용체의 특징을 조사한 결과, OX2R은 OX-A 및 -B 모두에 대한 비특이적 수용체이고, OX1R은 OX-A에 대해 특이적이며, 역으로 OX-A는 비특이적 신경펩티드이고 O1R 및 OX2R에 대해 유사한 친화성으로 결합되지만, OX-B는 특이적이고 OX2R에 대해 더 높은 친화성을 갖는다(Sakurai T. 등, Cell , 92, 573-585, 1998). 두 수용체 모두 G-프로테인-커플링된 수용체(GPCR)의 클래스 A 부류에 속하고, Gq /11을 통해 결합하여 포스포리파제 C를 활성화하여 포스포이노시타이드(PI) 가수분해 및 세포내 Ca2 + 레벨의 상승을 초래한다. 그러나, OX2R도 Gi /o를 통해 cAMP 경로에 결합할 수 있음이 알려졌다(Sakurai , Regulatory Peptides , 126, 3-10, 2005). 성년 래트 조직의 노던 블롯(northern blot) 분석은 프레프로-오렉신 mRNA가 뇌에서 독점적으로 검출되고(고환에서의 소량은 제외함), OX1R 및 OX2R 전사물(transcript)도 뇌에서 독점적으로 검출된다는 것을 나타내었다(Sakurai T. 등, Cell , 92, 573-585, 1998). 유사한 결과가 인간의 여러 조직을 이용한 노던 블롯을 통해 수득되었다. 인시츄 하이브리다이제이션(in situ hybridization) 및 면역 조직 화학(immunohistochemistry)을 이용한 래트 뇌에서의 분포 연구로, 오렉신 뉴런이 전체 CNS에 대한 그들의 투영을 갖는 외측 시상하부 영역(lateral hypothalamic area)에서만 발견된다는 것이 밝혀졌다(Peyron 등, J Neurosci , 18, 9996-10015, 1998; Nambu 등, Brain Res ., 827, 243-60, 1999). 게다가, OX1 및 OX2 수용체 모두 수면/각성 조절에 중요한 뇌 영역에 존재한다.
다음의 증거에 근거하여, 방해된 오렉신 시스템이 발작성 수면의 원인이라고 추측된다: (a) 프레프로-오렉신 녹아웃 마우스(knockout mouce)는 발작성 수면과 현저하게 유사한 특징을 갖는 표현형을 가졌다(Chemelli 등, Cell , 98, 437-451, 1999), (b) OX2R 인코딩 유전자를 방해하는 돌연변이(canarc -1)는, 개의 발작성 수면의 원인이 되는 것으로 밝혀졌다(Lin 등, Cell , 98, 365-376, 1999), (c) 인간 발작성 수면 환자에게서 OX-A 및 OX-B의 결핍이 관찰된다(Nishino 등, Lancet , 355, 39-40, 2000; Peyron 등, Nature Medicine , 6, 991-997, 2000), (d) 작용 기작이 알려지지 않은 항발작성 수면 약(antinarcoleptic drug)인 모다피닐(Modafinil)은 오렉신 뉴론을 활성화시킨다(Mignot 등, Sleep , 11, 1012-1020, 1997; Chemelli 등, Cell , 98, 437-451, 1999). OX-A의 뇌실내(icv) 투여는 투여량-의존적으로 래트의 각성량을 증가시키고 또한 전체 REM 수면을 84% 감소시킨다(Piper 등, Eur . J. Neuroscience , 12, 726-730, 2000). 전체적으로 고려하면, 이러한 관찰들은 수면/각성 사이클의 조절에서의 오렉신 시스템의 중대한 역할과 일치한다.
오렉신은 시상하부에서 코르티코트로핀 방출 인자(corticotropin-releasing factor: CRF)와의 상호작용을 통하여 스트레스 및 불안에 중요한 역할을 한다(Sakamoto 등, Regul Pept ., 118, 183-91, 2004). OX-A의 뇌실내 주입은 그루밍(스트레스-응답)을 유도하며, 이 그루밍은 부분적으로는 CRF 길항제에 의해 차단된다(Ida 등, Biochem . Biophys . Res . Comm ., 270, 318-323, 2000). OX2R은 부신수질에서 높게 발현되는 반면, OX1R은 부신피질에서 높다. OX-A 및 OX-B 모두 혈장 중에서 코르티코스테론 방출을 자극하며, 시상하부에서 뇌실옆핵(paraventricular nucleus: PVN) 내의 c-Fos를 유도한다(Kuru 등, Neuroreport , 11, 1977-1980, 2000). 게다가, CRF 뉴론으로 투영되는 오렉신 뉴론은 OX2R을 주로 발현시킨다(Winsky - Sommerer 등, J. Neuroscience, 24, 11439-11448, 2004). 따라서, OX2R 자극은 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축을 활성화시킨다. 흥미롭게도, 이러한 맥락에서, 혈장 ACTH의 오렉신 A-유도된 증가는 OX-2R(N-{(1S)-1-(6,7-다이메톡시-3,4-다이하이드로-2(1H)-아이소퀴놀린일)카보닐}-2,2-다이메틸프로필)-N-{4-피리딘일메틸}아민에 대한 선택성 길항제에 의해 감쇠된다고 보고되었다(Chang 등, Neurosci Res ., 21 Dec 2006). 최근의 임상전 보고(Suzuki 등, Brain Research , 1044, 116-121, 2005)에서는 OX-A의 불안유발 효과가 제안되었다. OX-A의 뇌실내 주입은 마우스에서 불안-유사 행동을 초래했다. 효과는, 비교를 위해 동시에 시험된 코르티코트로핀-방출 인자(CRF)의 효과와 유사했다. 또한, 최근의 연구에서 인간 지방 조직 중의 기능적 OX1 및 OX2 수용체의 존재 및 그들의 지방 조직 대사 및 지방 생성에서의 역할이 입증되었다(digby 등, J. Endocrinol , 191, 129-36, 2006). 요약하면, 각성, 수면/불면, 식욕 조절, 및 불안 및 스트레스 반응 등에서의 이들의 역할에서 오렉신 시스템이 수행하는 매우 다양한 기능을 감안할 때, 오렉신 시스템을 표적으로 하는 약물(또는 화합물)이 수면시 무호흡, 발작성 수면, 불면증, 사건 수면, 시차 증후군, 일주기 리듬 장애 및 하지 불안 증후군을 포함하는 수면 장애; 불안, 우울증, 조울증, 강박 반응성 장애, 정동 신경증, 우울 신경증, 불안 신경증, 기분 장애, 정신 착란, 공황 발작 장애, 외상 후 스트레스 장애, 성기능 장애, 정신분열증, 정신병, 인지 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 치매 및 정신 지체를 포함하는 정신적, 신경학적 및 신경변성 장애; 헌팅턴병 및 튜렛 증후군과 같은 운동 장애; 마약 중독; 약물남용 관련 욕구; 발작 장애; 간질; 비만과 같은 대사 질환; 당뇨병; 거식증 및 과식증을 포함하는 섭식 장애; 천식; 편두통; 동통; 신경병적 통증; 정신적, 신경학적 및 신경변성 장애와 관련된 수면 장애; 신경병적 통증; 통각 과민증, 작열통 및 이질통과 같은 통증에 대한 증가되고 과장된 민감성; 급성 통증; 화상통; 등 통증; 복합 국소 동통 증후군 I 및 II; 관절염 통증; 중풍 후 통증; 수술 후 통증; 신경통; HIV 감염과 관련된 통증; 화학요법 후 통증; 과민성 대장 증후군; 및 일반적인 오렉신 시스템 기능 장애에 연관된 기타 질병과 같은 질병의 치료에 유리한 치료적 효과를 가질 것이 기대된다. 오렉신 경로에 관한 현재의 지식을 기술하는 여러 문헌의 예로 다음의 문헌을 들 수 있다:
- 문헌[Expert Opin. Ther. Patents (2006), 16(5), 631-646],
- 문헌[Current Opinion in Drug Discovery & Development, 2006, 9(5), 551-559],
- 문헌[J. Neurosci (2000), 20(20), 7760 - 7765],
- 문헌[Neurosci Lett, (2003), 341(3), 256-258].
화학식 I의 화합물은 신규하다.
본원에 사용되는 일반적인 용어의 하기 정의는 문제의 용어가 단독으로 또는 조합되어 존재하는지에 상관없이 적용된다.
본원에서 "저급 알킬"이란 용어는, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타내고, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸 등이다. "알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다.
"저급 알콕시"란 용어는, 상기에서 정의한 바와 같은 알킬 잔기가 산소 원자를 통하여 부착되어 있는 기를 나타낸다.
"할로겐"이란 용어는 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 나타낸다.
"아릴"이란 용어는, 하나 이상의 고리가 본래 방향족인 융합 고리 하나 이상으로 이루어진 1가 환식 방향족 탄화수소기를 의미한다. 아릴 라디칼의 예는 페닐, 나프틸, 바이페닐, 인단일, 안트라퀴놀릴 등을 포함하나 그에 한정되지 않는다.
"헤테로아릴"은 하나 이상의 고리를 갖는 1가 방향족 탄소환식기로서, 고리 내에 1, 2 또는 3개의 헤테로원자(질소, 산소 또는 황으로부터 선택됨)를 포함하는 하나 이상의 고리를 갖는다. 헤테로아릴 라디칼의 예는 이미다졸릴, 이미다조[4,5-b]피리딘-1-일, 옥사졸릴, 1,3-벤조다이옥솔-5-일, 아이속사졸릴, 싸이아졸릴, 싸이오펜-2 또는 3-일, 퓨란일, 피리딘-2, 3 또는 4-일, 피라진일, 벤조이미다졸-1 또는 2-일, 피리미딘일, 피리다진일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤조퓨릴, 벤조싸이오페닐, 벤조싸이오피란일, 벤즈옥사졸릴, 벤조싸이아졸릴, 벤조피란일, 인다졸-1-일, 인돌릴, 아이소인돌릴, 퓨린-7 또는 9-일, 나프티리딘일 등을 포함하나 이들에 한정되지 않는다.
"헤테로사이클로알킬"이란 용어는, 상기에서 "사이클로알킬"에 대해 기재한 바와 같은 탄소 고리에서, 하나 이상의 탄소 고리 원자가 N, O 또는 S로 치환된 것이다. 이러한 헤테로사이클로알킬기의 예는, 피롤리딘-1-일, 이미다졸리딘일, 피라졸리딘일, 피페리딘-1-일, 2-옥사-6-아자-스파이로[3.3]헵트-6-일, 피페라진일, 다이옥솔란-2-일, 테트라하이드로퓨란-2-일, 몰폴린일, 싸이오몰폴린일, 아제티딘-1-일, 아제판일 등이다.
본원에서 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"이란 용어는, 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된, 상기에서 정의한 바와 같은 알킬기를 가리키며, 예를 들어, CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2CF2CF3 등이다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가염"이란 용어는, 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산(formic acid), 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기 및 유기산과의 염을 포괄한다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 상기 Ar이 페닐인 화합물이다.
이러한 그룹으로부터의 바람직한 화합물은, 상기 R4/R5 중 하나가 하이드록시인 것으로, 그 예로는 다음의 화합물을 들 수 있다:
N-(3,4-다이메톡시페닐)-2-하이드록시-2-(2-메톡시페닐)-N-{2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아마이드,
(2S)-N-(3,4-다이메톡시페닐)-2-하이드록시-2-페닐-N-{2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아마이드,
N-(3,4-다이메톡시페닐)-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-N-{2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아마이드,
N-(3,4-다이메톡시페닐)-2-하이드록시-2-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-N-{2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아마이드,
2-(4-클로로페닐)-N-(3,4-다이메톡시페닐)-2-하이드록시-N-{2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아마이드,
N-(3,4-다이메톡시페닐)-2-(2-플루오로페닐)-2-하이드록시-N-{2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아마이드,
(S)-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-하이드록시-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드, 또는
(S)-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드.
이러한 그룹으로부터의 바람직한 화합물은, 추가로 상기 R4/R5가 모두 수소인 것으로, 그 예로는 다음의 화합물을 들 수 있다:
N-(3,4-다이메톡시페닐)-2-(2-메톡시페닐)-N-{2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아마이드.
이러한 그룹으로부터의 바람직한 화합물은, 상기 R4/R5 중 하나가 NH2인 것으로, 그 예로는 다음의 화합물을 들 수 있다:
2-아미노-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-(2-메톡시-페닐)-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
2-아미노-2-(2-메톡시-페닐)-N-(3-메톡시-페닐)-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
(2-아미노-N-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-2-(2-메톡시-페닐)-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
(2-아미노-N-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-(2-메톡시-페닐)-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
2-아미노-N-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-2-(2-메톡시-페닐)-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
2-아미노-2-(2-메톡시-페닐)-N-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
2-아미노-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
2-아미노-N-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
2-아미노-N-(5-메톡시-2-메틸-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
2-아미노-N-(3-메톡시-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
2-아미노-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
2-아미노-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
2-아미노-2-(3-클로로-페닐)-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
2-아미노-N-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
2-아미노-N-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
2-아미노-N-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
2-아미노-N-(3,4-다이에톡시-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
2-아미노-2-페닐-N-p-톨릴-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
2-아미노-2-페닐-N-m-톨릴-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
2-아미노-N-(4-메톡시-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
2-아미노-N-[2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-2-페닐-N-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아세트아마이드,
2-아미노-N-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
2-아미노-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-(3-플루오로-페닐)-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
2-아미노-N-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2-페닐-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드,
2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드,
2-아미노-N-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-아세트아마이드,
2-아미노-N-[3-(3-하이드록시-옥세탄-3-일)-페닐]-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-(2-메톡시-페닐)-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
2-아미노-N-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
2-아미노-N-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
2-아미노-N-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
2-아미노-2-페닐-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-N-(3,4-다이에톡시-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-2-페닐-N-p-톨릴-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-N-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-2-페닐-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-N-(3-메톡시-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-N-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-N-(3-클로로-4-다이플루오로메톡시-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-N-(3-클로로-4-에톡시-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드 하이드로클로라이드
(R)-2-아미노-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-N-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-2-페닐-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-N-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-2-페닐-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-N-(2-m-톨릴-에틸)-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-N-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-2-페닐-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-N-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-N-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-N-(2-o-톨릴-에틸)-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-N-[2-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-2-페닐-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-N-[2-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-2-페닐-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-N-[2-(2,4-다이플루오로-페닐)-에틸]-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-N-[2-(3,4-다이플루오로-페닐)-에틸]-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-N-[2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-에틸]-2-페닐-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-N-[2-(2,3-다이플루오로-페닐)-에틸]-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-N-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸]-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-N-[2-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-2-페닐-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-N-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-2-페닐-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-N-[2-(2-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-2-페닐-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-N-[2-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-2-페닐-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-N-[2-(2,3-다이플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-N-[2-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-N-펜에틸-2-페닐-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-N-[2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸]-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-N-[2-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-2-페닐-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-N-[2-(2,3,6-트라이플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-N-[2-(2,5-다이클로로-페닐)-에틸]-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-N-[2-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸]-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-N-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-에틸]-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-N-[2-(3-하이드록시-페닐)-에틸]-2-페닐-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-N-[2-(3,5-다이플루오로-페닐)-에틸]-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-N-[2-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-에틸]-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-N-[2-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-N-[2-(4-사이아노-페닐)-에틸]-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-N-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일)-N-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-2-페닐-아세트아마이드,
(S)-2-아미노-N-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-6-일)-N-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-2-페닐-아세트아마이드, 또는
(S)-2-아미노-N-(4-에틸-페닐)-N-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-2-페닐-아세트아마이드.
이러한 그룹으로부터의 바람직한 화합물은, 상기 R4/R5 중 하나가 NRR'이고 R/R'이 수소 이외의 것인 것으로, 그 예로는 다음의 화합물을 들 수 있다:
N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-(2-메톡시-페닐)-2-메틸아미노-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-메틸아미노-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
(S)-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-(옥세탄-3-일아미노)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
(S)-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-(2-메톡시-페닐)-2-메틸아미노-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-2-페닐-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드,
N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-(2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-2-페닐-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드,
N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-(2-하이드록시-프로필아미노)-2-페닐-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드,
N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-(2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노)-2-페닐-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드,
N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-(1-하이드록시메틸-2-메틸-프로필아미노)-2-페닐-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드,
N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-(1-메톡시메틸-프로필아미노)-2-페닐-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드,
2-(2-아세틸아미노-에틸아미노)-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드,
N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-2-[(테트라하이드로-퓨란-2-일메틸)-아미노]-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드,
2-(2,2-다이메톡시-에틸아미노)-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드,
N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-[(퓨란-2-일메틸)-아미노]-2-페닐-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드,
N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-(2-하이드록시-뷰틸아미노)-2-페닐-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드,
N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸아미노)-2-페닐-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드,
N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-[([1,3]다이옥솔란-2-일메틸)-아미노]-2-페닐-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드,
N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-2-{[(S)-1-(테트라하이드로-퓨란-2-일)메틸]-아미노}-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드,
N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-N-(2-p-톨릴-에틸)-2-(2-바이닐옥시-에틸아미노)-아세트아마이드,
N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-(2-에톡시-에틸아미노)-2-페닐-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드,
(S)-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-(2-메톡시-페닐)-2-메틸아미노-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
(R,S)-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-에톡시-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
(S)-2-(2-아미노-아세틸아미노)-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드,
(S)-2-((S)-2-아미노-2-페닐-아세틸아미노)-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드, 또는
(S)-2-아미노-N-{(S)-[(3,4-다이메틸-페닐)-(2-p-톨릴-에틸)-카밤오일]-페닐-메틸}-프로피온아마이드.
이러한 그룹으로부터의 바람직한 화합물은, 상기 R4 및 R5가 함께 =O 또는 =N-OH인 것으로, 그 예로는 다음의 화합물을 들 수 있다:
N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-[하이드록시이미노]-2-페닐-N-[2-(2,3,6-트라이플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드, 또는
N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-옥소-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드.
화학식 I의 바람직한 화합물은, 상기 Ar이 헤테로아릴인 것으로, 그 예로는 다음의 화합물을 들 수 있다:
2-아미노-2-(5-클로로-싸이오펜-2-일)-N-[2-(3,4-다이플루오로-페닐)-에틸]-N-(3,4-다이메틸-페닐)-아세트아마이드 하이드로클로라이드,
2-아미노-N-[2-(3,4-다이플루오로-페닐)-에틸]-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-싸이오펜-3-일-아세트아마이드 하이드로클로라이드 또는
N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-(2-메틸-벤조이미다졸-1-일)-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드.
본 발명의 또다른 목적은, 하기 화학식 IA의 화합물이다:
[화학식 IA]
Figure pct00002
상기 식에서,
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 사이아노, SO2-저급 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 사이아노, S-저급 알킬, SO2-저급 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, NO2 또는 하이드록시이고;
R3은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, -(CH2)m-O-저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 사이아노, SO2-저급 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R4/R5는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, -NRR'이거나 또는 R4 및 R5가 함께 =O이고;
R/R'는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-저급 알킬 또는 헤테로사이클로알킬이거나, 또는 이들이 부착되는 N 원자와 함께, N 원자에 부가하여 N, O 또는 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의적으로 갖는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
n은 1, 2 또는 3이고;
o는 1, 2 또는 3이고;
p는 1, 2 또는 3이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
R1, R2, R3에서 정의된 모든 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기는 비치환되거나, 또는 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
단, N-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-N-[2-(3-메톡시페닐)에틸]벤젠아세트아마이드(CAS = 295319-21-0),
N-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-N-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-3-메틸벤젠아세트아마이드(CAS 295319-92-5),
4-브로모-N-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-N-페닐-벤젠아세트아마이드(CAS 295318-80-8) 및
N-(4-메톡시페닐)-N-[2-(3-메톡시페닐)에틸]벤젠아세트아마이드(CAS 436857-25-9)는 제외한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에서의 공지된 방법, 예를 들면 하기의 공정에 의해 제조될 수 있다:
a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하거나, 또는
[화학식 II]
Figure pct00003
[화학식 III]
Figure pct00004
[화학식 I]
Figure pct00005
(상기 식에서, 치환기들은 상기 정의된 바와 같음)
b) 하기 화학식 VIII의 화합물을 화학식 R'I의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-1의 화합물을 제조하고,
[화학식 VIII]
Figure pct00006
[화학식 I-1]
Figure pct00007
(상기 식에서, 치환기들은 상기 정의된 바와 같음)
필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 것을 포함한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식에 도시되어 있다. 반응 및 수득된 생성물의 정제를 수행하는데 필요한 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 공정에 대한 하기 설명에 사용된 치환체 및 색인은 달리 지시되지 않은 한 상기에서 주어진 의미를 갖는다.
더욱 상세하게는, 화학식 I의 화합물은 아래에 주어진 방법, 실시예에 주어진 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개개의 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 그러나, 반응 순서는 반응식 1에 도시된 것에 한정되지 않으며, 출발 물질 및 그들 각각의 반응성에 의존하여 반응 단계의 순서는 자유롭게 변경될 수 있다. 출발 물질은 시판중이거나 아래에 주어진 방법과 유사한 방법, 명세서 또는 실시예에 인용된 참고문헌에 기재된 방법, 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00008
페닐 아민 유도체(IV) 및 벤질아세트산 유도체(V)는 시판중이거나 문헌에 기재된 방법에 의해 수득할 수 있다. 페닐 아민 유도체(IV)와 벤질아세트산 유도체(V)의 반응은 문헌에 기재된 다양한 방법에 의해 달성될 수 있다(이러한 반응에 영향을 미치는, 문헌에 기재된 반응 조건에 대해서는 예를 들어 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]을 참조한다. 그러나, 페닐 아민 유도체(IV)를 커플링제, 염기 및 용매의 존재하에서 벤질아세트산 유도체(V)와 반응시키는 것이 편리하다. 예를 들어, N,N'-카보닐다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 등과 같은 커플링제가 이러한 변형에 영향을 미치기 위해 동등하게 잘 채용될 수 있다. 본 발명자는 반응을 염기의 존재하에 다이메틸폼아마이드(DMF)와 같은 용매 중에서 수행하는 것이 편리하다는 것을 발견하였으나, 관계된 반응이나 시약에 악영향을 미치지 않고 상기 시약을 적어도 일정 정도는 용해할 수 있는 한, 채용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없다. 적절한 용매의 예는 DMF, 다이클로로메테인(DCM), 다이옥세인, THF 등을 포함한다. 이 단계에서 사용되는 염기의 성질에 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 염기가 여기에 동등하게 잘 채용될 수 있다. 이러한 염기의 예는 트라이에틸아민 및 다이아이소프로필에틸아민 등을 포함한다. 상기 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있고, 정밀한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 본 발명자는 주위 온도로부터 환류(reflux)로 가열하면서 반응을 수행하는 것이 편리한 것을 발견했다. 반응에 소요되는 시간도, 많은 인자에 따라, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 통상적으로 아마이드 유도체(VI)를 수득하는 데는 0.5시간 내지 수일이면 충분하다.
a) 아마이드 유도체(VI)를 대응하는 아민 유도체(II)로 환원시키는 것은 문헌에 기재된 바와 같은 다양한 방법에 의해 달성될 수 있다. 그러나, 아마이드 유도체(VI)를 용매의 존재하에서 환원제와 반응시키는 것이 편리하다. 예를 들어, 리튬 알루미늄 하이드라이드(LiAlH4) 또는 보레인(BH3) 등과 같은 커플링제가 이러한 변형에 영향을 미치기 위해 동등하게 잘 채용될 수 있다. 본 발명자는 발명을 테트라하이드로퓨란(THF)과 같은 용매의 존재하에서 수행하는 것이 편리하다는 것을 발견하였으나, 관계된 반응이나 시약에 악영향을 미치지 않고 상기 시약을 적어도 일정 정도는 용해할 수 있는 한, 채용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없다. 상기 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있고, 정밀한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 본 발명자는 주위 온도로부터 환류(reflux)로 가열하면서 반응을 수행하는 것이 편리한 것을 발견했다. 반응에 소요되는 시간도, 많은 인자에 따라, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 통상적으로 아민 유도체(II)를 수득하는 데는 0.5시간 내지 수일이면 충분하다.
b) 아민 유도체(II)는 다양한 조건하에서 아릴-아세트산 유도체(III)와 반응하여 아마이드 유도체(I)를 형성할 수 있다. 이러한 반응 또는 유사한 반응에 영향을 미치는, 문헌에 기재된 반응 조건에 대해서는 예를 들어 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]을 참조한다. 아릴-아세트산 유도체는 시판중이거나 시판중인 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 아민 유도체(II)를, 각각의 산 클로라이드로 변형시킴으로써 또는 반응 과정 동안 커플링제를 공급함으로써 미리 활성화된 아릴-아세트산 유도체(III)와 반응시키는 것이 편리하다. 이는 염기의 존재하에 용매 중에서 행해질 수 있다. 예를 들어, N,N'-카보닐다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 등의 커플링제가 이러한 변형에 영향을 미치기 위해 동등하게 잘 채용될 수 있다. 본 발명자는 반응을 염기의 존재하에서 다이메틸폼아마이드(DMF) 또는 다이클로로메테인(DCM)과 같은 용매 중에서 수행하는 것이 편리한 것을 발견하였으나, 관계된 반응이나 시약에 악영향을 미치지 않고 상기 시약을 적어도 일정 정도는 용해할 수 있는 한, 채용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없다. 다른 적합한 용매의 예로는 다이옥세인, THF 등을 포함한다. 이 단계에서 사용되는 염기의 성질에 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 염기가 여기에 동등하게 잘 채용될 수 있다. 이러한 염기의 예는 트라이에틸아민 및 다이아이소프로필에틸아민 등을 포함한다. 상기 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있고, 정밀한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 본 발명자는 주위 온도로부터 환류로 가열하면서 반응을 수행하는 것이 편리한 것을 발견했다. 반응에 소요되는 시간도, 많은 인자에 따라, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 통상적으로 아마이드 유도체(I)를 수득하는 데는 0.5시간 내지 수일이면 충분하다.
[반응식 2]
Figure pct00009
반응식 VII의 화합물은 예를 들면 다음과 같이 제조될 수 있다:
DCM 중의 치환된 아릴-아미노-아세트산, 다이-t-뷰틸 다이카보네이트 및 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민의 혼합물을 실온에서 약 15시간 동안 교반했다. 감압 하에서 모든 휘발성 성분을 제거하고, 잔사를 EtOAc 및 시트르산에 가했다. 유기상을 건조하고, 증발시켜서 건조하였다.
다음으로, DMF 중의 II, 화학식 VII의 화합물, HATU 및 NEt3의 혼합물을 80℃에서 약 15시간 동안 교반했다. 감압 하에서 모든 휘발성 성분을 제거하고, 잔사를 EtOAc 및 NaHCO3에 가했다. 유기상을 건조하고, 증발시켜서 건조하였다.
다음으로, 화학식 VIII의 화합물, 나트륨 하이드라이드 및 R'I의 혼합물을 실온에서 약 15시간 동안 교반했다. 감압 하에서 모든 휘발성 성분을 제거하고, 잔사를 DCM 및 트라이플루오로아세트산에 가했다. 혼합물을 실온에서 약 5시간 동안 교반했다. 감압 하에서 모든 휘발성 성분을 제거하고, 잔사를 EtOAc 및 NaHCO3에 가했다. 유기상을 건조하고, 증발시켜서 말린 다음, 화학식 1-1의 화합물을 수득하였다.
상기 화합물은 하기에 주어진 시험에 따라 규명되었다.
세포내 Ca 2 + 이동( mobilazation ) 분석
인간 오렉신-1(hOX1) 또는 인간 오렉신-2(hOX2) 수용체를 안정적으로 발현하는 차이니스 햄스터 난소(dHFr-) 돌연변이 세포주를, 글루타맥스(등록상표)(GlutaMax™) 1, 4500mg/ℓ D-글루코스 및 나트륨 파이루베이트(Catalog No. 31966-021, Invitrogen, Carlsbad, CA), 5% 투석된 소 태아 혈청(Catalog No. 26400-044), 100μg/㎖ 페니실린 및 100μg/㎖ 스트렙토마이신을 갖는 둘베코 변형된 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium)(IX)에서 배양했다. 세포를 폴리-D-라이신 처리된, 96-웰, 흑색/투명-바닥 플레이트(Catalog No. BD356640, BD Biosciences, Palo Alto, CA)에 5×104세포/웰로 시딩(seeding)했다. 24시간 후, 세포에, 1시간 동안 37℃에서 FLIPR 완충액(1xHBSS, 20mM HEPES, 2.5mM Probenecid) 중의 4μM Flou-4 아세톡시메틸 에스터(Catalog No. F-14202, Molecular Probes, Eugene, OR)를 부가했다. 행크스 밸런스트 솔트 솔루션(Hanks' Balanced Salt Solution; HBSS)(10X)(catalog No. 14065-049) 및 HEPES(1M)(catalog No. 15630-056)를 미국 캘리포니아주 칼스버드 소재의 인비트로겐사로부터 구입했다. 프로브네시드(Probenecid)(250mM)(catalog No. P8761)는 스위스 부흐스 소재 시그마사제였다. 세포를 FLIPR 완충액으로 5회 세척하여 과량의 염료를 제거하여, 세포내 칼슘 이동([Ca2 +]i)을, 문헌[Malherbe 등, Mol . Pharmacol, 64, 823-832, 2003]에 이미 기재된 바와 같이, 플루오로메트릭 이미징 플레이트 리더(Fluorometric Imaging Plate Reader; FLIPR-96, molecular Devices, Menlo Park, CA)로 측정했다. 오렉신 A(catalog No. 1455, Toris Cookson Ltd, Bristol, UK)를 작용제로서 사용했다. 오렉신 A(DMSO 중의 50mM 스톡 용액)를 FLIPR 완충액+0.1% BSA로 희석시켰다. 오렉신 A의 EC50 및 EC80값을 CHO(dHFr-)-OX1R 및 -OX2R 세포주에서의 표준 작용제 농도-응답 곡선으로부터 매일 측정했다. 모든 화합물을 100% DMSO에 용해시켰다. 11개 농도(0.0001 내지 10μM)의 억제성 화합물을 첨가하고, 작용제로서의 오렉신-A의 EC80값(최고 작용제 응답의 80%를 나타내는 농도, 매일 측정)을 이용하여 억제 커브를 결정했다. 작용제를 적용하기 전에 길항제를 25분 동안 적용했다(37℃에서 배양(incubation)). 응답은 오렉신-A 또는 오렉신-B의 EC80값에 의해 유도된 최대 자극 효과로 정규화된 기저 마이너스 형광에서의 피크 증가로서 측정된다. 억제 커브를 힐(Hill) 공식: y=100/(1+(x/IC50)nH)(이때, nH=엑셀 피트(Excel-fit) 4 소프트웨어(마이크로소프트)를 사용한 기울기 인수)에 따라 맞추었다.
Kb값은 다음 식 Kb=IC50/(1+[A]/EC50)에 따라 계산하였고, 이때 A는 첨가된 작용제의 농도로서 작용제 EC80값에 매우 가깝고, IC50 및 EC50값은 길항제 억제 및 오렉신-A 또는 B 길항제 커브로부터 각각 유도되었다.
바람직한 화합물은 하기 표에 나타낸 바와 같은 인간에 있어서 오렉신 수용체에 대한 Kb값(μM)이 < 0.1임을 나타낸다.
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예를 들어 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 예를 들어, 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 예를 들어 좌약 형태로 직장 내로 투여되거나, 예를 들어 주사 용액 형태로 비경구 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제의 제조를 위한 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 처리될 수 있다. 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서, 예를 들어, 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등이 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는, 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 연질 젤라틴 캡슐에서는 활성 성분의 성질에 따라 통상적으로 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽을 제조하는데 적합한 담체는, 예를 들어, 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약에 적합한 담체 물질은, 예를 들어, 천연 오일 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절용 염, 완충제, 마스킹제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한, 다른 치료학적으로 유용한 성분을 더 함유할 수도 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료학적 불활성 담체를 함유하는 약제도 본 발명의 목적이고, 1종 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산 부가염 및, 필요에 따라, 1종 이상의 다른 치료학적으로 유용한 성분을 1종 이상의 치료학적 불활성 담체와 함께 생약적 투여 형태로 하는 것을 포함하는 상기 약제의 제조방법도 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 증상은, 수면시 무호흡, 발작성 수면, 불면증, 사건 수면, 시차 증후군, 일주기 리듬 장애 및 하지 불안 증후군을 포함하는 수면 장애; 불안, 우울증, 조울증, 강박 반응성 장애, 정동 신경증, 우울 신경증, 불안 신경증, 기분 장애, 정신 착란, 공황 발작 장애, 외상 후 스트레스 장애, 성기능 장애, 정신분열증, 정신병, 인지 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 치매 및 정신 지체를 포함하는 정신적, 신경학적 및 신경변성 장애; 헌팅턴병 및 튜렛 증후군과 같은 운동 장애; 마약 중독; 약물남용 관련 욕구; 발작 장애; 간질; 비만과 같은 대사질환; 당뇨병; 거식증 및 과식증을 포함하는 섭식 장애; 천식; 편두통; 동통; 신경병적 통증; 정신적, 신경학적 및 신경변성 장애와 관련된 수면 장애; 신경병적 통증; 통각 과민, 작열통 및 이질통과 같은 통증에 대한 증가되고 과장된 민감성; 급성 통증; 화상통; 등 통증; 복합 국소 동통 증후군 I 및 II; 관절통; 중풍 후 통증; 수술 후 통증; 신경통; HIV 감염과 관련된 통증; 화학요법 후 통증; 과민성 대장 증후군 및 일반적인 오렉신 시스템 기능 장애에 연관된 기타 질병을 포함하는 것이다.
투여량은 광범위한 한계 내에서 변할 수 있고, 물론, 물론 각각의 구체적인 경우에서 개별적인 요건에 맞추어져야 한다. 경구 투여의 경우 성인 투여량은 화학식 I의 화합물 약 0.01mg 내지 약 1000mg/1일 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 대응하는 양으로 변할 수 있다. 1일 투약량은 단일 복용량으로서 또는 나누어진 복용량으로 투여될 수 있고, 또한 적응된 것으로 밝혀지면 상한은 초과될 수도 있다.
Figure pct00013

제조 절차
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정화된 물과 함께 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 과립을 적당한 밀링 장치에 통과시킨다.
4. 항목 5를 부가하여 3분 동안 혼합하고; 적당한 프레스에서 압축한다.
Figure pct00014

제조 절차
1. 항목 1, 2 및 3을 적당한 믹서에서 30분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 부가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적당한 캡슐에 충전한다.
실시예 1
N-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00015
a) 단계 1:
N-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 아세트아마이드
Figure pct00016
15㎖ DMF 중의 4.00g(26mmol) 3,4-다이메톡시-페닐아민(시판됨), 5.88g(29mmol) (4-트라이플루오로-페닐)-아세트산(시판됨), 10.00g(31mmol) TBTU 및 5.28g(52mmol) NEt3의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 감압 하에서 모든 휘발성 성분을 제거하고, 잔사를 DCM 및 1M HCl 수용액에 취했다. 유기상을 MgSO4로 건조하고, 증발시켜서 건조하였다. 잔사를 DCM 및 에틸 아세테이트로 마쇄하여, 건조 후, 7.88g(89%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 340.3 (MH+).
b) 단계 2:
(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-아민
Figure pct00017
100㎖ THF 중의 3.00g(8.8mmol) N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트아마이드 및 1.00g(26.3mmol) LiAlH4의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 물과 HCl 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 합친 유기상을 물로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 증발시켜서 건조하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트 및 헵테인으로부터 형성된 구배액으로 용리되는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 생성물을 함유하는 분획들을 합치고, 증발시켜 말린 후, 0.70g(24%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 326.1 (MH+).
c) 단계 3:
N-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00018
2㎖ DCM 중의 32.5mg(0.1mmol) (3,4-다이메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민, 23.2mg(0.15mmol) 페닐아세틸 클로라이드 및 30.3mg(0.3mmol) NEt3의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축시키고, 메탄올/아세트산에 재용해하고, 아세토나이트릴, 물, 아세트산으로부터 형성된 구배액으로 용리되는 역상 분취용 HPLC로 정제했다. 생성물을 함유하는 분획들을 증발시켜서, 17.6mg(40%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 444.1 (MH+).
실시예 1의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 표 1에 언급된 각각의 출발 물질로부터 추가의 아마이드 유도체를 합성했다. 표 1에 나타낸 실시예는 실시예 2 내지 실시예 33을 포함한다.
Figure pct00019
Figure pct00020

Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023

실시예 34
N-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-2-(2- 메톡시 - 페닐 )-2- 메틸아미노 -N-[2-(4- 트라이플 루오로메틸- 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00024
단계 1:
t- 뷰톡시카보닐아미노 -(2- 메톡시 - 페닐 )-아세트산
Figure pct00025
25㎖ DCM 중의 500mg(2.8mmol) 아미노-(2-메톡시-페닐)-아세트산, 602mg(2.8mmol) 다이-t-뷰틸 다이카보네이트 및 357mg(2.8mmol) N,N-다이아이소프로필 에틸 아민의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반했다. 감압 하에서 모든 휘발성 성분을 제거하고, 잔사를 EtOAc 및 10% 시트르산 수용액에 가했다. 유기상을 MgSO4로 건조하고, 증발시켜서 건조하였다. 잔사를 건조한 후 731mg(94%)의 표제 화합물을 수득하고(MS(m/e): 280.1 (M-H+), 이것을 다음 단계에 조질 상태로 사용했다.
단계 2:
[{(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 카밤오일 }-(2메 톡시페닐 )- 메틸 ]- 카밤산 t- 뷰틸 에스터
Figure pct00026
3㎖ DMF 중의 90mg(0.32mmol) t-뷰톡시카보닐아미노-(2-메톡시-페닐)-아세트산, 109mg(0.33mmol) (3,4-다이메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민, 128mg(0.33mmol) HATU 및 43mg(0.33mmol) NEt3의 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반했다. 감압 하에서 모든 휘발성 성분을 제거하고, 잔사를 EtOAc 및 1N NaHCO3에 가했다. 유기상을 MgSO4로 건조하고, 증발시켜서 건조하였다. 잔사를, 에틸 아세테이트 및 헵테인으로부터 형성된 구배액으로 용리되는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 건조 후, 60mg(32%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 589.3 (MH+).
단계 3:
N-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-2-(2- 메톡시 - 페닐 )-2- 메틸아미노 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00027
1㎖ DMF 중의 30mg(0.05mmol) [{(3,4-다이메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-카밤오일}-(2-메톡시-페닐)-메틸]-카밤산 t-뷰틸 에스터, 3mg(0.055mmol) 나트륨 하이드라이드, 8mg(0.055mmol) MeI의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반했다. 감압 하에서 모든 휘발성 성분을 제거하고, 잔사를 DCM 및 58mg(0.55mmol) 트라이플루오로아세트산에 가했다. 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반했다. 감압 하에서 모든 휘발성 성분을 제거하고, 잔사를 EtOAc 및 1M NaHCO3 수용액에 가했다. 유기상을 MgSO4로 건조하고, 증발시켜서 건조하였다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여, 건조 후, 15mg(59%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 503.1 (MH+).
실시예 35
2-아미노-N-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-2-(2- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(4- 트라이플루오 로메틸- 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00028
20mg(0.034mmol) [{(3,4-다이메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-카밤오일}-(2-메톡시-페닐)-메틸]-카밤산 t-뷰틸 에스터(상기에서 제조됨)의 혼합물을 DCM 및 39mg(0.34mmol) 트라이플루오로아세트산에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반했다. 감압 하에서 모든 휘발성 성분을 제거하고, 잔사를 EtOAc 및 1M NaHCO3 수용액에 가했다. 유기상을 MgSO4로 건조하고, 증발시켜서 건조하였다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여, 건조 후, 5mg(30%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 489.3 (MH+).
실시예 36
2-(2- 메톡시 - 페닐 )-N-m-톨릴-N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세 트아마이드
Figure pct00029
a) 단계 1:
m-톨릴-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-아민
Figure pct00030
다이클로로메테인(8㎖) 중의 m-톨루이딘(0.434g, 4.1mmol) 및 (4-트라이플루오로메틸)-페닐아세트산(0.5g, 0.25mmol) 용액에 실온에서 TBTU(0.865g, 2.6mmol) 및 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(0.348g, 2.6mmol)을 가했다. 수득된 반응 혼합물을 아르곤하의 이 온도에서 12시간 동안 교반한 다음, 보레인-테트라하이드로퓨란 복합체(THF 중의 1M, 3.67㎖, 4mmol)의 용액을 가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 48시간 동안 가열한 후, HCl 수용액(1M, 1㎖)을 가하여 반응을 종결시켰다. 주위 온도로 냉각한 후에, 물(2㎖)로 희석하고, 탄산나트륨으로 염기성화했다. 다이에틸에터로 추출한 다음, NaHCO3 수용액(포화됨) 및 염수로 세척했다. 나트륨 설페이트(sodium sulfate)로 건조하여, 무색 오일로서 표제 화합물(0.517g, 76%)을 수득하였다. MS m/e: 280.1 [M+H]+.
b) 단계 2:
2-(2- 메톡시 - 페닐 )-N-m-톨릴-N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세 트아마이드
다이클로로메테인(8㎖) 중의 m-톨릴-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(0.517g, 1.9mmol) 및 2-메톡시페닐아세트산(0.308g, 1.85mmol) 용액에 TBTU(0.654g, 2.0mmol) 및 N-에틸다이아이소프로필아민(0.35㎖, 0.2mmol)을 실온에서 가했다. 4일 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 HCl 수용액(1M, 3X 10㎖), 탄산나트륨 수용액(1/2 포화됨, 3X 10㎖) 및 H2O(3X 10㎖)로 세척했다. 수성층을 다이클로로메테인(20㎖)으로 세척했다. 합친 유기층을 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여, 연황색 오일로서 표제 화합물(0.053g, 7%)을 수득하였다. MS m/e: 428.3 [M+H]+.
실시예 37
2(S)-N-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-2- 하이드록시 -2-(2- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(4- 트 라이플루오로메틸- 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00031
a) 단계 1:
N-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 아세트아마이드
Figure pct00032
150㎖ 다이클로로메테인 중의 0℃의 7.1g(34mmol) 4-(트라이플루오로메틸)페닐아세트산 용액에 연속적으로 5g(32mmol) 3,4-다이메톡시아닐린 및 6.6g(34mmol) 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드를 가했다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 30분 동안 교반했다. 이 용액을 포화 NaHCO3 용액 및 물로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 고체를, 헵테인 및 에틸 아세테이트로부터 형성된 구배액으로 용리되는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 8.7g(80%)의 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 340.4 [M+H]+.
b) 단계 2:
(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-아민
Figure pct00033
실온의 아르곤 하에서, 175㎖ THF 중의 8.7g(26mmol) N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트아마이드 용액에 51.3㎖(51.3mmol)의 1M 보레인-테트라하이드로퓨란 용액을 적가했다. 용액을 3시간 동안 환류한 후, 0℃로 냉각하고, 120㎖의 20% NH4Cl 용액으로 반응을 종결시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 한번 추출했다. 합친 추출물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 100㎖ 메탄올에 용해시켰다. 용액을 5N HCl으로 산성화하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반했다. 용액을 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화하고 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 3번 추출했다. 합친 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 오일을, 헵테인 및 에틸 아세테이트로부터 형성된 구배액으로 용리되는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 7.1g(85%)의 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 326.4 [M+H]+.
c) 단계 3:
2(S)-N-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-2- 하이드록시 -2-(2- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
건조 DMF(10㎖) 중의 (3,4-다이메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(0.414g, 1.3mmol) 및 하이드록시-(2-메톡시-페닐)-아세트산(0.232g, 1.27mmol) 용액에 HATU(0.484g, 1.3mmol) 및 N-에틸다이아이소프로필아민(0.22㎖, 1.3mmol)을 실온에서 가했다. 15시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc(15㎖)에 재용해시키고, 탄산나트륨 수용액(1/2 포화됨, 3X 10㎖) 및 H2O(3X 10㎖)로 세척했다. 수성층을 EtOAc(5㎖)로 세척했다. 합친 유기층을 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 라세미체를 수득하고, 이를 카이랄 HPLC로 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물(0.042g, 7%)을 수득하였다. MS m/e: 490.3 [M+H]+.
실시예 38
2-아미노-2-(2- 메톡시 - 페닐 )-N-(3- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 -페닐)-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00034
a) 단계 1:
N-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 아세트아마이드
Figure pct00035
40㎖ 다이클로로메테인 중의 0℃의 1.82g(8.93mmol) 4-(트라이플루오로메틸)페닐아세트산 용액에 연속적으로 1.0g(8.12mmol) 3-메톡시아닐린 및 1.71g(8.93mmol) 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드를 가했다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 이어서 실온에서 30분 동안 교반했다. 용액을 포화 NaHCO3 용액 및 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, 2.6g(>100%)의 회백색 고체로서 표제 화합물(MS(m/e): 310.1 [M+H]+)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용했다.
b) 단계 2:
(3- 메톡시 - 페닐 )-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-아민
Figure pct00036
실온의 아르곤 하에서, 15㎖ THF 중의 0.928g(3.0mmol) N-(3-메톡시-페닐)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트아마이드 용액에 5.9㎖(5.9mmol)의 1M 보레인-테트라하이드로퓨란 용액을 적가했다. 이 용액을 3시간 동안 환류하고, 0℃로 냉각하고, 10㎖의 20% NH4Cl 용액으로 반응을 종결시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 한번 추출했다. 합친 추출물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 10㎖ 메탄올에 용해시켰다. 이 용액을 HCl 5N으로 산성화하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반했다. 이 용액을 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화하고 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 3번 추출했다. 합친 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, 1.05g(>100%)의 연황색 오일로서 표제 화합물(MS (m/e): 296.0 [M+H]+)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.
c) 단계 3:
2-아미노-2-(2- 메톡시 - 페닐 )-N-(3- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 -페닐)-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00037
아르곤 하의 1.0㎖ 다이클로로메테인 중 0℃의 0.050g(0.17mmol) (3-메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 및 0.050g(0.18mmol) t-뷰톡시카보닐아미노-(2-메톡시-페닐)-아세트산 용액에, 0.18mmol의 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드를 가했다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 용액을 다이옥세인 중의 1㎖의 4M HCl 용액으로 처리했다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, CH2Cl2(5㎖)로 희석하고, 5㎖의 포화 NaHCO3 용액으로 한번 세척하고, 진공에서 용매를 제거하고, DMSO를 가하고, 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여, 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 459.2 [M+H]+.
실시예 39
2-아미노-N-(4- 클로로 - 페닐 )-2-(2- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 -페닐)-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00038
a) 단계 1:
(4- 클로로 - 페닐 )-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-아민
Figure pct00039
실시예 38(단계 1 및 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 4-(트라이플루오로메틸)페닐아세트산 및 4-클로로-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 300.0 [M+H]+.
b) 단계 2:
2-아미노-N-(4- 클로로 - 페닐 )-2-(2- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 -페닐)-에틸]- 아세트아마이드
실시예 38(단계 3)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (4-클로로-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 및 t-뷰톡시카보닐아미노-(2-메톡시-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 463.1 [M+H]+.
실시예 40
2-아미노-2-(2- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-N-(2,4,6-트라이메틸- 페닐 )- 아세트아마이드
Figure pct00040
a) 단계 1:
[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-(2,4,6- 트라이메틸 - 페닐 )-아민
Figure pct00041
실시예 38(단계 1 및 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 4-(트라이플루오로메틸)페닐아세트산 및 2,4,6-트라이클로로-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 308.1 [M+H]+.
b) 단계 2:
2-아미노-2-(2- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-N-(2,4,6-트라이메틸- 페닐 )- 아세트아마이드
실시예 38(단계 3)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, [2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-아민 및 t-뷰톡시카보닐아미노-(2-메톡시-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 471.2 [M+H]+.
실시예 41
(2-아미노-N- 벤조[1,3]다이옥솔 -5-일-2-(2- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00042
a) 단계 1:
벤조[1,3]다이옥솔 -5-일-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-아민
Figure pct00043
실시예 38(단계 1 및 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 4-(트라이플루오로메틸)페닐아세트산 및 벤조[1,3]다이옥솔-5-일아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 310.0 [M+H]+.
b) 단계 2:
(2-아미노-N- 벤조[1,3]다이옥솔 -5-일-2-(2- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(4- 트라이플루오로 메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
실시예 38(단계 3)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 벤조[1,3]다이옥솔-5-일-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 및 t-뷰톡시카보닐아미노-(2-메톡시-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 473.2 [M+H]+.
실시예 42
(2-아미노-N-(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-2-(2- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00044
a) 단계 1:
(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-아민
Figure pct00045
실시예 38(단계 1 및 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 4-(트라이플루오로메틸)페닐아세트산 및 3-플루오로-4-메톡시-페닐아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 314.0 [M+H]+.
b) 단계 2:
2-아미노-N-(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-2-(2- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
실시예 38(단계 3)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 및 t-뷰톡시카보닐아미노-(2-메톡시-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 477.2 [M+H]+.
실시예 43
2-아미노-N-(3- 클로로 -4- 메톡시 - 페닐 )-2-(2- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00046
a) 단계 1:
(3- 클로로 -4- 메톡시 - 페닐 )-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-아민
Figure pct00047
실시예 38(단계 1 및 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 4-(트라이플루오로메틸)페닐아세트산 및 3-클로로-4-메톡시-페닐아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 330.0 [M+H]+.
b) 단계 2:
2-아미노-N-(3- 클로로 -4- 메톡시 - 페닐 )-2-(2- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
실시예 38(단계 3)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3-클로로-4-메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 및 t-뷰톡시카보닐아미노-(2-메톡시-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 493.2 [M+H]+.
실시예 44
2-아미노-2-(2- 메톡시 - 페닐 )-N-(2,2,3,3- 테트라플루오로 -2,3- 다이하이드로 -벤조[ 1,4]다이옥신 -6-일)-N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00048
a) 단계 1:
(2,2,3,3- 테트라플루오로 -2,3- 다이하이드로 - 벤조[1,4]다이옥신 -6-일)-[2-(4-트라이플루오로메틸- 페닐 )-에틸]-아민
Figure pct00049
실시예 38(단계 1 및 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 4-(트라이플루오로메틸)페닐아세트산 및 2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 395.1 [M+H]+.
b) 단계 2:
2-아미노-2-(2- 메톡시 - 페닐 )-N-(2,2,3,3- 테트라플루오로 -2,3- 다이하이드로 -벤조[ 1,4]다이옥신 -6-일)-N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
실시예 38(단계 3)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 및 t-뷰톡시카보닐아미노-(2-메톡시-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 558.3 [M+H]+.
실시예 45
2-아미노-N-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00050
실시예 38(단계 3)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3,4-다이메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(실시예 37, 단계 2에서 제조됨) 및 t-뷰톡시카보닐아미노-(2-메톡시-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 459.2 [M+H]+.
실시예 46
2-(2- 메톡시 - 페닐 )-N-(3- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00051
실시예 36(단계 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3-메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(실시예 38, 단계 2에서 제조됨) 및 2-메톡시페닐아세트산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 444.3 [M+H]+.
실시예 47
2N- 벤조[1,3]다이옥솔 -5-일-2-(2- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 -페닐)-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00052
실시예 36(단계 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 벤조[1,3]다이옥솔-5-일-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(실시예 41, 단계 1에서 제조됨) 및 2-메톡시페닐아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 458.3 [M+H]+.
실시예 48
N-(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-2-(2- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00053
실시예 36(단계 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(실시예 42, 단계 1에서 제조됨) 및 2-메톡시페닐아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 462.2 [M+H]+.
실시예 49
N-(3- 클로로 -4- 메톡시 - 페닐 )-2-(2- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 -페닐)-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00054
실시예 36(단계 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3-클로로-4-메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(실시예 43, 단계 1에서 제조됨) 및 2-메톡시페닐아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 478.2 [M+H]+.
실시예 50
N-(3,4- 다이에톡시 - 페닐 )-2-(2- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00055
a) 단계 1:
(3,4- 다이에톡시 - 페닐 )-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-아민
Figure pct00056
실시예 38(단계 1 및 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 4-(트라이플루오로메틸)페닐아세트산 및 3,4-다이에톡시-페닐아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. 이 물질을 직접 다음 단계에서 사용했다.
b) 단계 2:
N-(3,4- 다이에톡시 - 페닐 )-2-(2- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐)-에틸]- 아세트아마이드
실시예 36(단계 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3,4-다이에톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 및 2-메톡시페닐아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 502.2 [M+H]+.
실시예 51
N- 벤조싸이아졸 -6-일-2-(2- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00057
a) 단계 1:
벤조싸이아졸 -6-일-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-아민
Figure pct00058
실시예 38(단계 1 및 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 4-(트라이플루오로메틸)페닐아세트산 및 벤조싸이아졸-6-일아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. 이 물질을 직접 다음 단계에서 사용했다.
b) 단계 2:
N- 벤조싸이아졸 -6-일-2-(2- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
실시예 36(단계 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 벤조싸이아졸-6-일-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 및 2-메톡시페닐아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 471.0 [M+H]+.
실시예 52
N-(4- 클로로 -3- 메톡시 - 페닐 )-2-(2- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 -페닐)-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00059
a) 단계 1:
(4- 클로로 -3- 메톡시 - 페닐 )-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-아민
Figure pct00060
실시예 38(단계 1 및 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 4-(트라이플루오로메틸)페닐아세트산 및 4-클로로-3-메톡시-페닐아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 330.0 [M+H]+.
b) 단계 2:
N-(3,4- 다이에톡시 - 페닐 )-2-(2- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
실시예 36(단계 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (4-클로로-3-메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 및 2-메톡시페닐아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 478.2 [M+H]+.
실시예 53
N-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-2- 메틸아미노 -2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 -페닐)-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00061
a) 단계 1:
({(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 카밤오일 }-페닐- 메틸 )- 카밤산 t- 뷰틸 에스터
Figure pct00062
아르곤 하에서, 5.0㎖ 다이클로로에테인 중 0℃의 1.50g(0.46mmol) (3,4-다이메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 및 (0.46mmol) t-뷰톡시카보닐아미노-(2-메톡시-페닐)-아세트산 용액에 4.83mmol의 HATU 및 4.83mmol Et3N을 가했다. 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각한 다음, 5㎖ H2O로 한번 세척하고, 유기층을 농축시키고 분취용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 559.3 [M+H]+.
b) 단계 2:
({(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 카밤오일 }-페닐- 메틸 )- 메틸 - 카밤산 t- 뷰틸 에스터
Figure pct00063
5.0㎖ DMF 중 0℃의 0.50g(0.90mmol) 2-아미노-2-(2-메톡시-페닐)-N-(3-메톡시-페닐)-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드 용액에 1.1 당량의 MeI 및 1.1 당량의 NaH를 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 0℃로 냉각한 후, 혼합물을 5㎖ H2O로 처리한 다음, (3x5㎖)EtOAc로 추출하고, 유기층을 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 573.4 [M+H]+.
c) 단계 3:
N-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-2- 메틸아미노 -2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 -페닐)-에틸]- 아세트아마이드
1㎖ CH2Cl2 중의 100mg(0.18mmol) ({(3,4-다이메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-카밤오일}-페닐-메틸)-메틸-카밤산 t-뷰틸 에스터 용액에 10 당량의 TFA를 가했다. 1시간 후, 혼합물을 CH2Cl2(5㎖)로 희석하고, 5㎖의 포화 NaHCO3 용액으로 한번 세척하고, 진공에서 용매를 제거하고, DMSO를 가하고, 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여, 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 473.3 [M+H]+.
실시예 54
2-(2- 메톡시 - 페닐 )-N-p-톨릴-N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00064
a) 단계 1:
p-톨릴-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-아민
Figure pct00065
실시예 38(단계 1 및 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 4-(트라이플루오로메틸)페닐아세트산 및 p-톨릴아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 280.1 [M+H]+.
b) 단계 2:
2-(2- 메톡시 - 페닐 )-N-p- 톨릴 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
실시예 36(단계 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, p-톨릴-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 및 2-메톡시페닐아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 428.3 [M+H]+.
실시예 55
2-아미노-N-(4- 클로로 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00066
실온에서, (2.0㎖) EtOAc 중의 (0.18mmol) t-뷰톡시카보닐아미노-페닐-아세트산, 2-클로로-4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진(1.05 당량), N-메틸몰폴린(1.5 당량의 용액에 (0.17mmol) (4-클로로-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(실시예 39, 단계 1에서 제조됨)을 가하고, 이 혼합물을 16시간 동안 교반했다. 백색의 침전물을 여과하고, 농축하고, (1㎖) CH2Cl2에 재용해시킨 후, 10 당량의 TFA로 처리했다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, CH2Cl2(5㎖)로 희석하고, 5㎖의 포화 NaHCO3 용액으로 한번 세척하고, 진공에서 용매를 제거하고, DMSO를 가하고, 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여, 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 433.2 [M+H]+.
실시예 56
2-아미노-N-(3- 클로로 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸] 아세트아마이드
Figure pct00067
a) 단계 1:
(3- 클로로 -4- 메톡시 - 페닐 )-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-아민
Figure pct00068
실시예 38(단계 1 및 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 4-(트라이플루오로메틸)페닐아세트산 및 3-클로로-페닐아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 300.0 [M+H]+.
b) 단계 2:
2-아미노-N-(3- 클로로 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸] 아세트아마이드
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3-클로로-4-메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 및 t-뷰톡시카보닐아미노-페닐-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 433.2 [M+H]+.
실시예 57
2-아미노-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-N-(2,4,6- 트라이메틸 - 페닐 )- 아세트아마이드
Figure pct00069
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, [2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-아민(실시예 40, 단계 1에서 제조됨) 및 t-뷰톡시카보닐아미노-페닐-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 441.3 [M+H]+.
실시예 58
2-아미노-N- 벤조[1,3]다이옥솔 -5-일-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00070
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 벤조[1,3]다이옥솔-5-일-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(실시예 41, 단계 1에서 제조됨) 및 t-뷰톡시카보닐아미노-페닐-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 443.3 [M+H]+.
실시예 59
2-아미노-N-(5- 메톡시 -2- 메틸 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00071
a) 단계 1:
(5- 메톡시 -2- 메틸 - 페닐 )-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-아민
Figure pct00072
실시예 38(단계 1 및 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 4-(트라이플루오로메틸)페닐아세트산 및 5-메톡시-2-메틸-페닐아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 310.0 [M+H]+.
b) 단계 2:
2-아미노-N-(5- 메톡시 -2- 메틸 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (5-메톡시-2-메틸-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 및 t-뷰톡시카보닐아미노-페닐-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 443.3 [M+H]+.
실시예 60
2-아미노-N-(3- 메톡시 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00073
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3-메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(실시예 38, 단계 1 및 2에서 제조됨) 및 t-뷰톡시카보닐아미노-페닐-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 429.3 [M+H]+.
실시예 61
2-아미노-N-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-2-(4- 플루오로 - 페닐 )-N-[2-(4- 트라이플루 오로메틸- 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00074
실시예 55(단계 3)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3,4-다이메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(실시예 37, 단계 1 및 2에서 제조됨) 및 아미노-(4-플루오로-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 477.3 [M+H]+.
실시예 62
2-아미노-N-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-2-(4- 플루오로 - 페닐 )-N-[2-(4- 트라이플루 오로메틸- 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00075
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3,4-다이메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(실시예 37, 단계 1 및 2에서 제조됨) 및 아미노-(4-클로로-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 493.3 [M+H]+.
실시예 63
2-아미노-2-(3- 클로로 - 페닐 )-N-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-N-[2-(4- 트라이플루오 로메틸- 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00076
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3,4-다이메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(실시예 37, 단계 1 및 2에서 제조됨) 및 아미노-(3-클로로-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 493.3 [M+H]+.
실시예 64
2-아미노-N-(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 -페닐)-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00077
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(실시예 42, 단계 1에서 제조됨) 및 t-뷰톡시카보닐아미노-페닐-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 447.3 [M+H]+.
실시예 65
2-아미노-N-(4- 클로로 -3- 메톡시 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 -페닐)-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00078
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (4-클로로-3-메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(실시예 52, 단계 1에서 제조됨) 및 t-뷰톡시카보닐아미노-페닐-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 463.2 [M+H]+.
실시예 66
2-아미노-N-(3- 클로로 -4- 메톡시 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 -페닐)-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00079
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3-클로로-4-메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(실시예 43, 단계 1에서 제조됨) 및 t-뷰톡시카보닐아미노-페닐-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 463.2 [M+H]+.
실시예 67
2-아미노-N-(2,2- 다이플루오로 - 벤조[1,3]다이옥솔 -5-일)-2- 페닐 -N-[2-(4- 트 라이플루오로메틸- 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00080
a) 단계 1:
(2,2- 다이플루오로 - 벤조[1,3]다이옥솔 -5-일)-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-아민
Figure pct00081
실시예 38(단계 1 및 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 4-(트라이플루오로메틸)페닐아세트산 및 2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-5-일아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 387.1 [M+H: CH3CN 부가물]+.
b) 단계 2:
2-아미노-N-(2,2- 다이플루오로 - 벤조[1,3]다이옥솔 -5-일)-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-5-일)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 및 t-뷰톡시카보닐아미노-페닐-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 479.2 [M+H]+.
실시예 68
2-아미노-N-(3,4- 다이에톡시 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페 닐)-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00082
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3,4-다이에톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(실시예 50, 단계 1에서 제조됨) 및 t-뷰톡시카보닐아미노-페닐-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 487.3 [M+H]+.
실시예 69
2-아미노-2- 페닐 -N-p- 톨릴 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트 아마이드
Figure pct00083
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, p-톨릴-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(실시예 54, 단계 1에서 제조됨) 및 t-뷰톡시카보닐아미노-페닐-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 413.3 [M+H]+.
실시예 70
2-아미노-2- 페닐 -N-m- 톨릴 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00084
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, m-톨릴-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(실시예 36, 단계 1에서 제조됨) 및 t-뷰톡시카보닐아미노-페닐-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 413.3 [M+H]+.
실시예 71
2-아미노-2- 페닐 -N-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-N-[2-(4- 트라이플루오로 메틸- 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00085
a) 단계 1:
(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-아민
Figure pct00086
실시예 38(단계 1 및 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 4-(트라이플루오로메틸)페닐아세트산 및 4-트라이플루오로메톡시-페닐아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 391.1 [M+H]+.
b) 단계 2:
2-아미노-2- 페닐 -N-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-N-[2-(4- 트라이플루오로 메틸- 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 및 t-뷰톡시카보닐아미노-페닐-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 483.3 [M+H]+.
실시예 72
(S)-N-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-2-( 옥세탄 -3- 일아미노 )-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이 플루오로메틸- 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00087
1,2-다이클로로에테인(0.6㎖) 중의 80mg(0.174mmol) (S)-2-아미노-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드(실시예 173) 용액에 12㎕(0.174mmol) 3-옥세탄온, 55mg(0.244mmol) 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 마지막으로 10㎕(0.174mmol) 아세트산을 가했다. 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반했다. 혼합물을 1N NaOH 용액으로 반응을 종결시키고, 다이클로로메테인으로 3번 추출했다. 합친 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 고체를, 헵테인 및 에틸 아세테이트로부터 형성된 구배액으로 용리되는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 20mg(22%)의 연황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 515.4 [M+H]+.
실시예 73
2-아미노-N-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-N-[2-(4- 메테인설폰일 - 페닐 )-에틸]-2- 페닐 - 아세트아마이드
Figure pct00088
a) 단계 1:
(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-[2-(4- 메테인설폰일 - 페닐 )-에틸]-아민
Figure pct00089
실시예 38(단계 1 및 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (4-메테인설폰일-페닐)-아세트산 및 3,4-다이메톡시-페닐아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 336.0 [M+H]+.
b) 단계 2:
2-아미노-N-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-N-[2-(4- 메테인설폰일 - 페닐 )-에틸]-2- 페닐 - 아세트아마이드
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 및 t-뷰톡시카보닐아미노-페닐-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 469.3 [M+H]+.
실시예 74
2-아미노-N-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-N-[2-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-에틸]-2- 페닐 - 아세트아마이드
Figure pct00090
a) 단계 1:
(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-[2-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-에틸]-아민
Figure pct00091
실시예 38(단계 1 및 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3,4-다이메톡시-페닐)-아세트산 및 3,4-다이메톡시-페닐아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 318.0 [M+H]+.
b) 단계 2:
2-아미노-N-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-N-[2-(4- 메테인설폰일 - 페닐 )-에틸]-2- 페닐 - 아세트아마이드
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3,4-다이메톡시-페닐)-[2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-아민 및 t-뷰톡시카보닐아미노-페닐-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 451.3 [M+H]+.
실시예 75
2-아미노-N-(4- 메톡시 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00092
a) 단계 1:
(4- 메톡시 - 페닐 )-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-아민
Figure pct00093
실시예 38(단계 1 및 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 4-메톡시-페닐아민 및 (4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 296.0 [M+H]+.
b) 단계 2:
2-아미노-N-(4- 메톡시 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (4-메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 및 t-뷰톡시카보닐아미노-페닐-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 429.3 [M+H]+.
실시예 76
2-아미노-N-[2-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-에틸]-N-(4- 메톡시 - 페닐 )-2- 페닐 - 아세 트아마이드
Figure pct00094
a) 단계 1:
(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-[2-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-에틸]-아민
Figure pct00095
실시예 38(단계 1 및 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3,4-다이메톡시-페닐)-아세트산 및 4-메톡시-페닐아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 288.1 [M+H]+.
b) 단계 2:
2-아미노-N-[2-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-에틸]-N-(4- 메톡시 - 페닐 )-2- 페닐 - 아세트아마이드
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3,4-다이메톡시-페닐)-[2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-아민 및 t-뷰톡시카보닐아미노-페닐-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 421.3 [M+H]+.
실시예 77
2-아미노-N-[2-(4- 메테인설폰일 - 페닐 )-에틸]-2- 페닐 -N-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )- 아세트아마이드
Figure pct00096
a) 단계 1:
[2-(4- 메테인설폰일 - 페닐 )-에틸]-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-아민
Figure pct00097
실시예 38(단계 1 및 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (4-메테인설폰일-페닐)-아세트산 및 4-트라이플루오로메톡시-페닐아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 401.1 [M+H + CH3CN]+.
b) 단계 2:
2-아미노-N-[2-(4- 메테인설폰일 - 페닐 )-에틸]-2- 페닐 -N-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )- 아세트아마이드
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, [2-(4-메테인설폰일-페닐)-에틸]-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아민 및 t-뷰톡시카보닐아미노-페닐-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 493.2 [M+H]+.
실시예 78
2-아미노-N-[2-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-에틸]-2- 페닐 -N-(4- 트라이플루오로메 톡시- 페닐 )- 아세트아마이드
Figure pct00098
a) 단계 1:
[2-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-에틸]-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-아민
Figure pct00099
실시예 38(단계 1 및 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 4-트라이플루오로메톡시-페닐아민 및 4-트라이플루오로메톡시-페닐아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 342.1 [M+H]+.
b) 단계 2:
2-아미노-N-[2-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-에틸]-2- 페닐 -N-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )- 아세트아마이드
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, [2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아민 및 t-뷰톡시카보닐아미노-페닐-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 475.2 [M+H]+.
실시예 79
2-아미노-N-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00100
a) 단계 1:
(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-아민
Figure pct00101
실시예 38(단계 1 및 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 2,4-다이플루오로-페닐아민 및 (4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e) : 302.0 [M+H]+.
b) 단계 2:
2-아미노-N-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (2,4-다이플루오로-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 및 t-뷰톡시카보닐아미노-페닐-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 435.3 [M+H]+.
실시예 80
2-아미노-N-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-N-[2-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-에틸]-2-페닐- 아세트아마이드
Figure pct00102
a) 단계 1:
(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-[2-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-에틸]-아민
Figure pct00103
실시예 38(단계 1 및 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 2,4-다이플루오로-페닐아민 및 (3,4-다이메톡시-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 294.0 [M+H]+.
b) 단계 2:
2-아미노-N-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-N-[2-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-에틸]-2-페닐- 아세트아마이드
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (2,4-다이플루오로-페닐)-[2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-아민 및 t-뷰톡시카보닐아미노-페닐-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 427.3 [M+H]+.
실시예 81
2-아미노-2- 페닐 -N-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00104
a) 단계 1:
(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-아민
Figure pct00105
실시예 38(단계 1 및 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 3-트라이플루오로메틸-페닐아민 및 (4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. 이 물질을 직접 다음 단계에서 사용했다.
b) 단계 2:
2-아미노-2- 페닐 -N-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3-트라이플루오로메틸-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 및 t-뷰톡시카보닐아미노-페닐-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 467.3 [M+H]+.
실시예 82
2-아미노-N-(4- 클로로 -3- 메틸 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페 닐)-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00106
a) 단계 1:
(4- 클로로 -3- 메틸 - 페닐 )-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-아민
Figure pct00107
실시예 38(단계 1 및 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 4-클로로-3-메틸-페닐아민 및 (4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 314.3 [M+H]+.
b) 단계 2:
2-아미노-N-(4- 클로로 -3- 메틸 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페 닐)-에틸]- 아세트아마이드
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (4-클로로-3-메틸-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 및 t-뷰톡시카보닐아미노-페닐-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 447.3 [M+H]+.
실시예 83
2-아미노-N-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 -페닐)-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00108
a) 단계 1:
(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-아민
Figure pct00109
실시예 38(단계 1 및 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 4-플루오로-3-메틸-페닐아민 및 (4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 298.4 [M+H]+.
b) 단계 2:
2-아미노-N-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 -페닐)-에틸]- 아세트아마이드
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (4-플루오로-3-메틸-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 및 t-뷰톡시카보닐아미노-페닐-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 431.3 [M+H]+.
실시예 84
2-아미노-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00110
a) 단계 1:
(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-아민
Figure pct00111
실시예 38(단계 1 및 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3,4-다이메틸-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 및 (4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 294.2 [M+H]+.
b) 단계 2:
2-아미노-N-(3,4- 다이메틸 -페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]- 아세트아마이드
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3,4-다이메틸-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 및 t-뷰톡시카보닐아미노-페닐-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 427.3 [M+H]+.
실시예 85
2-아미노-N-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-2-(3- 플루오로 - 페닐 )-N-[2-(4- 트라이플루 오로메틸- 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00112
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3,4-다이메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(실시예 37, 단계 1 및 2에서 제조됨) 및 t-뷰톡시카보닐아미노-(3-플루오로-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 477.3 [M+H]+.
실시예 86
2-아미노-N-(3- 클로로 -4- 메틸 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00113
a) 단계 1:
(3- 클로로 -4- 메틸 - 페닐 )-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-아민
Figure pct00114
실시예 38(단계 1 및 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 3-클로로-4-메틸-페닐아민 및 (4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. 이 물질을 직접 다음 단계에서 사용했다.
b) 단계 2:
2-아미노-N-(3- 클로로 -4- 메틸 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3-클로로-4-메틸-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 및 t-뷰톡시카보닐아미노-페닐-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 447.2 [M+H]+.
실시예 87
2-아미노-N-(3- 클로로 -페닐)-2-페닐-N-(2-p-톨릴- 에틸 )-아세트아마이드
Figure pct00115
a) 단계 1:
(3- 클로로 - 페닐 )-(2-p- 톨릴 -에틸)-아민
Figure pct00116
실시예 38(단계 1 및 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 3-클로로-페닐아민 및 (4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. 이 물질을 직접 다음 단계에서 사용했다.
b) 단계 2:
2-아미노-N-(3- 클로로 - 페닐 )-2- 페닐 -N-(2-p- 톨릴 -에틸)- 아세트아마이드
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3-클로로-페닐)-(2-p-톨릴-에틸)-아민 및 t-뷰톡시카보닐아미노-페닐-아세트산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 379.2 [M+H]+.
실시예 88
2-아미노-N-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-2- 페닐 -N-(2-p- 톨릴 -에틸)- 아세트아마 이드
Figure pct00117
a) 단계 1:
(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-(2-p- 톨릴 -에틸)-아민
Figure pct00118
실시예 38(단계 1 및 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 4-플루오로-3-메틸-페닐아민 및 p-톨릴-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 244.2 [M+H]+.
b) 단계 2:
2-아미노-N-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-2- 페닐 -N-(2-p- 톨릴 -에틸)- 아세트아마이드
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (4-플루오로-3-메틸-페닐)-(2-p-톨릴-에틸)-아민 및 t-뷰톡시카보닐아미노-페닐-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 377.3 [M+H]+.
실시예 89
2-아미노-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2- 페닐 -N-(2-p- 톨릴 -에틸)- 아세트아마이드
Figure pct00119
a) 단계 1:
(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-(2-p- 톨릴 -에틸)-아민
Figure pct00120
실시예 38(단계 1 및 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 3,4-다이메틸-페닐아민 및 p-톨릴-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 240.4 [M+H]+.
b) 단계 2:
2-아미노-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2- 페닐 -N-(2-p- 톨릴 -에틸)- 아세트아마이드
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3,4-다이메틸-페닐)-(2-p-톨릴-에틸)-아민 및 t-뷰톡시카보닐아미노-페닐-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 373.3 [M+H]+.
실시예 90
2-아미노-N-(3- 클로로 - 페닐 )-N-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-에틸]-2- 페닐 - 아세트아마 이드
Figure pct00121
a) 단계 1:
(3- 클로로 - 페닐 )-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-에틸]-아민
Figure pct00122
실시예 38(단계 1 및 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (4-클로로-페닐)-아세트산 및 3-클로로-페닐아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): (데이터 없음) [M+H]+.
b) 단계 2:
2-아미노-N-(3- 클로로 - 페닐 )-N-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-에틸]-2- 페닐 - 아세트아마이드
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3-클로로-페닐)-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아민 및 t-뷰톡시카보닐아미노-페닐-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 399.1 [M+H]+.
실시예 91
2-아미노-N-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-에틸]-2- 페닐 -N-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페 닐)- 아세트아마이드
Figure pct00123
a) 단계 1:
[2-(4- 클로로 - 페닐 )-에틸]-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-아민
Figure pct00124
실시예 38(단계 1 및 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 3-트라이플루오로메톡시-페닐아민 및 (4-클로로-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): (데이터 없음) [M+H]+.
b) 단계 2:
2-아미노-N-(3- 클로로 - 페닐 )-N-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-에틸]-2- 페닐 - 아세트아마 이드
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, [2-(4-클로로-페닐)-에틸]-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-아민 및 t-뷰톡시카보닐아미노-페닐-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 449.1 [M+H]+.
실시예 92
2-아미노-N-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-에틸]-N-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-2- 페닐 -아세트아마이드
Figure pct00125
a) 단계 1:
[2-(4- 클로로 - 페닐 )-에틸]-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-아민
Figure pct00126
실시예 38(단계 1 및 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 4-플루오로-3-메틸-페닐아민 및 (4-클로로-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): (데이터 없음) [M+H]+.
b) 단계 2:
2-아미노-N-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-에틸]-N-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-2- 페닐 -아세트아마이드
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, [2-(4-클로로-페닐)-에틸]-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-아민 및 t-뷰톡시카보닐아미노-페닐-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 397.2 [M+H]+.
실시예 93
2-아미노-N-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-에틸]-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2- 페닐 - 아세트 아마이드
Figure pct00127
a) 단계 1:
[2-(4- 클로로 - 페닐 )-에틸]-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-아민
Figure pct00128
실시예 38(단계 1 및 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 3,4-다이메틸-페닐아민 및 (4-클로로-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): (데이터 없음) [M+H]+.
b) 단계 2:
2-아미노-N-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-에틸]-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2- 페닐 - 아세트 아마이드
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, [2-(4-클로로-페닐)-에틸]-(3,4-다이메틸-페닐)-아민 및 t-뷰톡시카보닐아미노-페닐-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 393.2 [M+H]+.
실시예 94
2-아미노-N-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페 닐)-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00129
a) 단계 1:
(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-아민
Figure pct00130
실시예 38(단계 1 및 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 3,4-다이플루오로-페닐아민 및 (4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): (302.1) [M+H]+.
b) 단계 2:
2-아미노-N-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3,4-다이플루오로-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 및 t-뷰톡시카보닐아미노-페닐-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 435.2 [M+H]+.
실시예 95
2-아미노-N-[3-(3- 하이드록시 - 옥세탄 -3-일)- 페닐 ]-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플 루오로메틸- 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00131
a) 단계 1:
[3-(3- 하이드록시 - 옥세탄 -3-일)- 페닐 ]- 카밤산 t- 뷰틸 에스터
Figure pct00132
-78℃에서 65㎖ 건조 THF 중의 (4.53g, 17mmol)의 (3-브로모-페닐)-카밤산 t-뷰틸 에스터 용액에 (21.7㎖) n-BuLi(헥세인 중의 1.6M)를 적가하고, 이 용액을 상기 온도에서 1.5시간 동안 교반했다. 다음으로, 상기 용액에 (1.0g, 14mmol)의 옥세탄-3-온을 무용매 상태로 가하고, 수득된 용액을 교반하고, 30분에 걸쳐 실온까지 가온한 다음, 0℃에서 포화 NH4Cl 수용액을 가하여 반응을 종결시키고, 수성상을 EtOAc로 추출하고, 건조하고, 농축시키고, 사이클로헥세인/EtOAc(1:1)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, Et2O/n-헥세인(66%)으로부터 결정화된 흰색 고체(m.p. 121-123℃)를 수득하였다. MS (m/e): (264.1) [M+H]+.
b) 단계 2:
3-(3-아미노- 페닐 )- 옥세탄 -3-올
실온의 1.0㎖ CH2Cl2 중의 (0.155g, 0.58mmol) [3-(3-하이드록시-옥세탄-3-일)-페닐]-카밤산 t-뷰틸 에스터 용액에 0.10㎖의 H3PO4를 적가하고, 이 혼합물을 12시간 동안 격렬하게 교반하고, H2O로 희석한 다음, 냉각하고, 7.5 당량의 4N NaOH로 처리했다. 다음으로, 이 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액에 붓고, CH2Cl2로 추출하고, 염수로 세척한 다음, 건조하고, 농축시키고, 실리카 겔(사이클로헥세인/EtOAc(1:1)을 사용함) 상에서 크로마토그래피하여, 황색 오일의 생성물(41%)을 수득하였다. (m/e): 166.1 [M+H]+.
c) 단계 3:
3-{3-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 에틸아미노 ]- 페닐 }- 옥세탄 -3-올
Figure pct00133
실시예 38(단계 1 및 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 3-(3-아미노-페닐)-옥세탄-3-올 및 (4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): (338.5) [M+H]+.
d) 단계 4:
2-아미노-N-[3-(3- 하이드록시 - 옥세탄 -3-일)- 페닐 ]-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 3-{3-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-페닐}-옥세탄-3-올 및 t-뷰톡시카보닐아미노-페닐-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 471.3 [M+H]+.
실시예 96
2-아미노-N-[4-(3- 하이드록시 - 옥세탄 -3-일)- 페닐 ]-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플 루오로메틸- 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00134
a) 단계 1:
[4-(3- 하이드록시 - 옥세탄 -3-일)- 페닐 ]- 카밤산 t- 뷰틸 에스터
Figure pct00135
실시예 95(단계 1)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 옥세탄-3-온 및 (4-브로모-페닐)-카밤산 t-뷰틸 에스터로부터 표제 화합물을 제조했다. (264.1) [M+H]+.
b) 단계 2:
3-(4-아미노- 페닐 )- 옥세탄 -3-올
Figure pct00136
실시예 95(단계 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 제조했다. (m/e): 166.1 [M+H]+.
c) 단계 3:
3-{4-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 에틸아미노 ]- 페닐 }- 옥세탄 -3-올
Figure pct00137
실시예 38(단계 1 및 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 3-(4-아미노-페닐)-옥세탄-3-올 및 (4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): (338.5) [M+H]+.
d) 단계 4:
2-아미노-N-[4-(3- 하이드록시 - 옥세탄 -3-일)- 페닐 ]-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 3-{4-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-페닐}-옥세탄-3-올 및 t-뷰톡시카보닐아미노-페닐-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 471.3 [M+H]+.
실시예 97
2-아미노-N-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-N-[2-(4-트 라이플루오로메 틸- 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00138
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3,4-다이메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(실시예 37, 단계 1 및 2에서 제조됨) 및 t-뷰톡시카보닐아미노-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 543.3 [M+H]+.
실시예 98
2-아미노-N-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-2-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-N-[2-(4-트 라이플루오로메 틸- 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00139
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3,4-다이메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(실시예 37, 단계 1 및 2에서 제조됨) 및 t-뷰톡시카보닐아미노-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 543.3 [M+H]+.
실시예 99
2-아미노-2- 페닐 -N-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-N-[2-(4- 트라이플루오로 메틸- 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00140
a) 단계 1:
(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-아민
Figure pct00141
실시예 38(단계 1 및 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 3-트라이플루오로메톡시-페닐아민 및 (4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): (350.1) [M+H]+.
b) 단계 2:
2-아미노-2- 페닐 -N-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3-트라이플루오로메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 및 t-뷰톡시카보닐아미노-페닐-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 483.2 [M+H]+.
실시예 100
(R)-N-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-2-(2- 메톡시 - 페닐 )-2- 메틸아미노 -N-[2-(4- 트라 이플루오로메틸- 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00142
a) 단계 1:
[{(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 카밤오일 }-(2-메톡시- 페닐 )- 메틸 ]- 카밤산 t- 뷰틸 에스터
Figure pct00143
실시예 55(단계 3)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3,4-다이메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(실시예 37, 단계 1 및 2에서 제조됨) 및 t-뷰톡시카보닐아미노-(2-메톡시-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 589.3 [M+H]+.
b) 단계 2:
({(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 카밤오일 }-페닐- 메틸 )- 메틸 - 카밤산 t- 뷰틸 에스터
Figure pct00144
실시예 53의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, [{(3,4-다이메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-카밤오일}-(2-메톡시-페닐)-메틸]-카밤산 t-뷰틸 에스터 및 MeI로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 573.4 [M+H]+.
c) 단계 3:
(R)-N-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-2-(2- 메톡시 - 페닐 )-2- 메틸아미노 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드 하이드로클로라이드
실시예 53(단계 3)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, ({(3,4-다이메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-카밤오일}-페닐-메틸)-메틸-카밤산 t-뷰틸 에스터로부터 표제 화합물을 제조했다. 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여(최소 극성 이성질체, R로 추정됨), 유리 염기로서 표제 화합물을 수득한 후, HCl 및 Et2O로 처리한 다음 증발시켜, 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 503.3 [M+H]+ (-HCl).
실시예 101
(S)-N-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-2-(2- 메톡시 - 페닐 )-2- 메틸아미노 -N-[2-(4- 트라 이플루오로메틸- 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00145
a) 단계 1:
[{(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 카밤오일 }-(2-메톡시- 페닐 )- 메틸 ]- 카밤산 t- 뷰틸 에스터
Figure pct00146
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3,4-다이메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(실시예 37, 단계 1 및 2에서 제조됨) 및 t-뷰톡시카보닐아미노-(2-메톡시-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 589.3 [M+H]+.
b) 단계 2:
({(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 카밤오일 }-페닐- 메틸 )- 메틸 - 카밤산 t- 뷰틸 에스터
Figure pct00147
실시예 53(단계 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, [{(3,4-다이메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-카밤오일}-(2-메톡시-페닐)-메틸]-카밤산 t-뷰틸 에스터 및 MeI로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 573.4 [M+H]+.
c) 단계 3:
(S)-N-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-2-(2- 메톡시 - 페닐 )-2- 메틸아미노 -N-[2-(4- 트라 이플루오로메틸- 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드 하이드로클로라이드
실시예 53(단계 3)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, ({(3,4-다이메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-카밤오일}-페닐-메틸)-메틸-카밤산 t-뷰틸 에스터로부터 표제 화합물을 제조했다. 키랄(chiral) HPLC(+ve 회전)로 정제하여, 유리 염기로서 표제 화합물을 수득한 후, HCl 및 Et2O로 처리한 다음 증발시켜, 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 503.3 [M+H]+ (-HCl).
실시예 102
(R)-2-아미노-N-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-2-(2- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(4- 트라이플 루오로메틸- 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00148
실시예 100(단계 3)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, [{(3,4-다이메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-카밤오일}-(2-메톡시-페닐)-메틸]-카밤산 t-뷰틸 에스터(실시예 100, 단계 1에서 제조됨)로부터 표제 화합물(-ve 회전)을 제조했다. MS (m/e): 489.3 [M+H]+ (-HCl).
실시예 103
(S)-2-아미노-N-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-2-(2- 메톡시 - 페닐 )-N-[2-(4- 트라이플 루오로메틸- 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00149
실시예 100(단계 3)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, [{(3,4-다이메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-카밤오일}-(2-메톡시-페닐)-메틸]-카밤산 t-뷰틸 에스터(실시예 100, 단계 1에서 제조됨)로부터 표제 화합물(+ve 회전)을 제조했다. MS (m/e): 489.3 [M+H]+(-HCl).
실시예 104
2-아미노-N-(4- 플루오로 -3- 메톡시 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 -페닐)-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00150
a) 단계 1:
(4- 플루오로 -3- 메톡시 - 페닐 )-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]아민
Figure pct00151
실시예 38(단계 1 및 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 4-플루오로-3-메톡시-페닐아민 및 (4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): (314.2) [M+H]+.
b) 단계 2:
2-아미노-2- 페닐 -N-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-N-[2-(4- 트라이플루오로 메틸- 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3-트라이플루오로메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 및 t-뷰톡시카보닐아미노-페닐-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 447.3 [M+H]+.
실시예 105
2-아미노-N-(4- 다이플루오로메톡시 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00152
a) 단계 1:
(4- 다이플루오로메톡시 - 페닐 )-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-아민
Figure pct00153
실시예 38(단계 1 및 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 4-다이플루오로메톡시-페닐아민 및 (4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): (332.1) [M+H]+.
b) 단계 2:
2-아미노-N-(4- 다이플루오로메톡시 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메 틸- 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (4-다이플루오로메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 및 t-뷰톡시카보닐아미노-페닐-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 465.0 [M+H]+.
실시예 106
N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2-(2- 하이드록시 - 에틸아미노 )-2- 페닐 -N-(2-p- 톨릴 -에틸)- 아세트아마이드
Figure pct00154
a) 단계 1:
N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2-옥소-2- 페닐 -N-(2-p- 톨릴 -에틸)- 아세트아마이드
Figure pct00155
실시예 37(단계 3)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3,4-다이메틸-페닐)-(2-p-톨릴-에틸)-아민(실시예 89, 단계 1에서 제조됨) 및 옥소-페닐-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 372.2 [M+H]+.
b) 단계 2:
N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2-(2- 하이드록시 - 에틸아미노 )-2- 페닐 -N-(2-p- 톨릴 -에틸)- 아세트아마이드
1.0㎖ 톨루엔 중의 50mg (4-다이플루오로메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 용액을 9mg 에탄올아민 및 32mg Ti(OEt)4로 처리하고, 100℃에서 2시간 동안 교반했다. 그 후, 실온에서 H2(2.3bar), 20mg 10% Pd/C 및 2O㎕ AcOH를 도입하고, 밀봉된 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반했다. 증발시키고, EtOAc에 재용해시키고, NaHCO3 수용액 및 H2O로 연속적으로 세척한 후, 유기층을 농축하고, 분취용 HPLC로 처리하여, 무색 오일의 생성물을 수득하였다. MS (m/e): 417.3 [M+H]+.
실시예 107
2-아미노-N-(3- 다이플루오로메톡시 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00156
a) 단계 1:
(3- 다이플루오로메톡시 - 페닐 )-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-아민
Figure pct00157
실시예 38(단계 1 및 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3-다이플루오로메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 및 (4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): (332.2) [M+H]+.
b) 단계 2:
2-아미노-N-(3- 다이플루오로메톡시 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3-다이플루오로메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 및 t-뷰톡시카보닐아미노-페닐-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 465.2 [M+H]+.
실시예 108
N-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-2- 다이메틸아미노 -2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로 메틸- 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00158
실온의 1.0㎖ MeOH 중의 30mg N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-메틸아미노-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드 용액에 6mg 포름알데하이드 및 4mg NaCNBH3을 가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 4mg AcOH를 가하고, 12시간 동안 더 교반했다. 증발시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, 연황색 오일의 생성물을 수득하였다. MS (m/e): 487.3 [M+H]+.
실시예 109
N-(5- 클로로 -2- 메톡시 - 페닐 )-2- 하이드록시이미노 -2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루 오로메틸- 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00159
a) 단계 1:
(5- 클로로 -2- 메톡시 - 페닐 )-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-아민
Figure pct00160
실시예 38(단계 1 및 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 5-클로로-2-메톡시-페닐아민 및 (4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): (330.1) [M+H]+.
b) 단계 2:
N-(5- 클로로 -2- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00161
실시예 37(단계 3)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (5-클로로-2-메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 및 옥소-페닐-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 462.2 [M+H]+.
c) 단계 3:
N-(5- 클로로 -2- 메톡시 - 페닐 )-2- 하이드록시이미노 -2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
6.0㎖ EtOH 중의 384mg N-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-2-옥소-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드 용액을 116mg HONH2·HCl 및 267mg 2,6-루티딘으로 처리하고, 53℃에서 2일 동안 교반했다. 증발시키고, EtOAc에 재용해시키고, 순차적으로 10% 시트르산으로 세척한 후, 유기층을 농축하고, 분취용 HPLC로 처리하여, 흰색 고체의 생성물을 수득하였다. MS (m/e): 477.0 [M+H]+.
실시예 110
2-아미노-N-(2- 클로로 -5-메톡시-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00162
a) 단계 1:
(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐 )-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-아민
Figure pct00163
실시예 38(단계 1 및 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 2-클로로-5-메톡시-페닐아민 및 (4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 330.0 [M+H]+.
b) 단계 2:
2-아미노-N-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 -페닐)-에틸]- 아세트아마이드
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (2-클로로-5-메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 및 t-뷰톡시카보닐아미노-페닐-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 463.0 [M+H]+.
실시예 111
2-아미노-N-(5- 클로로 -2- 메톡시 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 -페닐)-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00164
2㎖ MeOH 중의 100mg N-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-2-하이드록시이미노-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드(실시예 109, 단계 3에서 제조됨)를 5mg의 10% Pd/C 및 2 당량의 TFA로 처리하고, 혼합물을 실온의 2bar 압력에서 11시간 동안 수소첨가시켰다. 여과하고, 증발시키고, EtOAc에 재용해시키고, 포화 NaHCO3으로 세척하고, 농축한 후, 분취용 HPLC로 처리하여, 무색 오일로서 표제 화합물(8%)(및 실시예 113에서 설명된 des-Cl 유사체)을 수득하였다. MS (m/e): 463.0 [M+H]+.
실시예 112
N-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐 )-2-[(Z)- 하이드록시이미노 ]-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라 이플루오로메틸- 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00165
a) 단계 1:
N-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00166
실시예 109(단계 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (2-클로로-5-메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(실시예 110, 단계 1에서 제조됨) 및 옥소-페닐-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS(m/e): 462.2 [M+H]+.
b) 단계 2:
2N-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐 )-2-[(Z)- 하이드록시이미노 ]-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
실시예 109(단계 3)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, N-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-2-옥소-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드 및 HONH2·HCl로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 477.2 [M+H]+.
실시예 113
2-아미노-N-(2- 메톡시 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00167
2㎖ MeOH 중의 100mg N-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-2-하이드록시이미노-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드(실시예 109, 단계 3에서 제조됨)를 5mg의 10% Pd/C 및 2 당량의 TFA로 처리하고, 이 혼합물을 실온의 2bar 압력에서 11시간 동안 수소첨가시켰다. 여과하고, 증발시키고, EtOAc에 재용해시키고, 포화 NaHCO3으로 세척하고, 농축한 후, 분취용 HPLC로 처리하여, 무색 오일로서 표제 화합물(12%)을 수득하였다. MS (m/e): 429.1 [M+H]+.
실시예 114
N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2-((S)-3- 하이드록시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -N-(2-p-톨릴-에틸)- 아세트아마이드
Figure pct00168
a) 단계 1:
N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2- 하이드록시 -2- 페닐 -N-(2-p- 톨릴 -에틸)- 아세트아마이드
Figure pct00169
0℃ 10㎖ MeOH 중의 800mg N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-옥소-2-페닐-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드(실시예 106, 단계 1에서 제조됨) 용액을 122mg NaBH4로 처리하고, 15분 후에 실온으로 가온하고, 14시간 동안 교반했다. 0.5㎖ H2O로 반응을 종결시킨 후, 증발시키고, EtOAc에 재용해시키고, 10% 시트르산 수용액으로 세척하고, 여과하고, 증발시켜, 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 374.2 [M+H]+.
b) 단계 2:
메테인설폰산[(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-(2-p- 톨릴 -에틸)- 카밤오일 ]- 페닐 - 메틸 에스터
Figure pct00170
실온의 10㎖ 건조 CH2Cl2 중의 640mg N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-하이드록시-2-페닐-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드 용액을 206mg MsCl 및 208mg Et3N으로 처리하고, 2시간 동안 교반했다. 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하고, 증발시켜, 연황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 452.2 [M+H]+.
c) 단계 3:
N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2-((S)-3- 하이드록시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -N-(2-p-톨릴-에틸)- 아세트아마이드
50mg의 메테인설폰산[(3,4-다이메틸-페닐)-(2-p-톨릴-에틸)-카밤오일]-페닐-메틸 에스터 용액을 1.0㎖을 건조 DMF 중의 3 당량의 (S)-피롤리딘-3-올, 1.5 당량의 Et3N 및 0.2 당량의 Bu4NI로 처리하고, 80℃에서 4시간 동안 교반하고, 냉각하고, 분취용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 443.3 [M+H]+.
실시예 115
N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2-(4- 하이드록시 -피페리딘-1-일)-2- 페닐 -N-(2-p- 톨릴 -에틸)- 아세트아마이드
Figure pct00171
실시예 114(단계 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 메테인설폰산[(3,4-다이메틸-페닐)-(2-p-톨릴-에틸)-카밤오일]-페닐-메틸 에스터(실시예 114, 단계 3에서 제조됨) 및 피페리딘-4-올로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 457.4 [M+H]+.
실시예 116
N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2-(2-옥사-6- 아자 - 스파이로[3.3]헵트 -6-일)-2- 페닐 -N-(2-p-톨릴-에틸)- 아세트아마이드
Figure pct00172
실시예 114의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 메테인설폰산[(3,4-다이메틸-페닐)-(2-p-톨릴-에틸)-카밤오일]-페닐-메틸 에스터(실시예 114, 단계 2에서 제조됨) 및 2-옥사-6-아자-스파이로[3.3]헵테인(문헌[M. Rogers-Evans 등의 "Spirocyclic Oxetanes: Synthesis and Properties," Angew. Chem., Int. Ed. Engl.]에서와 같이 제조됨)으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 455.4 [M+H]+.
실시예 117
N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2-(3- 하이드록시 - 아제티딘 -1-일)-2- 페닐 -N-(2-p- 톨릴 -에틸)- 아세트아마이드
Figure pct00173
실시예 114의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 메테인설폰산[(3,4-다이메틸-페닐)-(2-p-톨릴-에틸)-카밤오일]-페닐-메틸 에스터(실시예 114 , 단계 2에서 제조됨) 및 아제티딘-3-올로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 429.4 [M+H]+.
실시예 118
N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2-((R)-3- 하이드록시 - 피롤리딘 -1-일)-2- 페닐 -N-(2-p-톨릴-에틸)- 아세트아마이드
Figure pct00174
실시예 114의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 메테인설폰산[(3,4-다이메틸-페닐)-(2-p-톨릴-에틸)-카밤오일]-페닐-메틸 에스터(실시예 114, 단계 2에서 제조됨) 및 (R)-피롤리딘-3-올로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 443.4 [M+H]+.
실시예 119
({(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 카밤오일 }-페닐- 메틸 )- 카밤산 t- 뷰틸 에스터
Figure pct00175
4M HCl을 가하기 전에, 혼합물을 분리정제하는 것을 제외하고는, 실시예 38(단계 3)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3,4-다이메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(실시예 37, 단계 2에서 제조됨) 및 t-뷰톡시카보닐아미노-(2-메톡시-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조하고, 이를 분취용 HPLC로 처리하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 559.3 [M+H]+.
실시예 120
N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-(2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-2-페닐-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드
Figure pct00176
실시예 114의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 메테인설폰산[(3,4-다이메틸-페닐)-(2-p-톨릴-에틸)-카밤오일]-페닐-메틸 에스터(실시예 114, 단계 2에서 제조됨) 및 2-메톡시-1-메틸-에틸아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 445.3 [M+H]+.
실시예 121
N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2-(2- 하이드록시 - 프로필아미노 )-2- 페닐 -N-(2-p- 톨릴 -에틸)- 아세트아마이드
Figure pct00177
실시예 114의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 메테인설폰산[(3,4-다이메틸-페닐)-(2-p-톨릴-에틸)-카밤오일]-페닐-메틸 에스터(실시예 114, 단계 2에서 제조됨) 및 1-아미노-프로판-2-올로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 431.3 [M+H]+.
실시예 122
N-(3,4- 다이메틸 -페닐)-2-(2-하이드록시-1-메틸- 에틸아미노) -2-페닐-N-(2-p-톨릴-에틸)- 아세트아마이드
Figure pct00178
실시예 114의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 메테인설폰산[(3,4-다이메틸-페닐)-(2-p-톨릴-에틸)-카밤오일]-페닐-메틸 에스터(실시예 114, 단계 2에서 제조됨) 및 2-아미노-프로판-1-올로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 431.3 [M+H]+.
실시예 123
N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2-(1- 하이드록시메틸 -2- 메틸 - 프로필아미노 )-2- 페닐 -N-(2-p-톨릴-에틸)- 아세트아마이드
Figure pct00179
실시예 114의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 메테인설폰산[(3,4-다이메틸-페닐)-(2-p-톨릴-에틸)-카밤오일]-페닐-메틸 에스터(실시예 114, 단계 2에서 제조됨) 및 2-아미노-3-메틸-뷰탄-1-올로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 459.4 [M+H]+.
실시예 124
2-(2- 다이메틸아미노 -1- 메틸 - 에틸아미노 )-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2- 페닐 -N-(2-p-톨릴-에틸)- 아세트아마이드
Figure pct00180
실시예 114의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 메테인설폰산[(3,4-다이메틸-페닐)-(2-p-톨릴-에틸)-카밤오일]-페닐-메틸 에스터(실시예 114, 단계 2에서 제조됨) 및 N,N'-다이메틸-프로판-1,2-다이아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 458.4 [M+H]+.
실시예 125
N-(3,4- 다이메틸 -페닐)-2-(1-메톡시메틸- 프로필아미노) -2-페닐-N-(2-p-톨릴-에틸)- 아세트아마이드
Figure pct00181
실시예 114의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 메테인설폰산[(3,4-다이메틸-페닐)-(2-p-톨릴-에틸)-카밤오일]-페닐-메틸 에스터(실시예 114, 단계 2에서 제조됨) 및 1-메톡시메틸-프로필아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 459.4 [M+H]+.
실시예 126
2-(2- 아세틸아미노 - 에틸아미노 )-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2- 페닐 -N-(2-p- 톨릴 -에틸)- 아세트아마이드
Figure pct00182
실시예 114의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 메테인설폰산[(3,4-다이메틸-페닐)-(2-p-톨릴-에틸)-카밤오일]-페닐-메틸 에스터(실시예 114, 단계 2에서 제조됨) 및 N-(2-아미노-에틸)-아세트아마이드로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 458.4 [M+H]+.
실시예 127
N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2- 페닐 -2-[( 테트라하이드로 - 퓨란 -2- 일메틸 )-아미노]-N-(2-p-톨릴-에틸)- 아세트아마이드
Figure pct00183
실시예 114의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 메테인설폰산[(3,4-다이메틸-페닐)-(2-p-톨릴-에틸)-카밤오일]-페닐-메틸 에스터(실시예 114, 단계 2에서 제조됨) 및 (테트라하이드로-퓨란-2-일)-메틸아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 457.4 [M+H]+.
실시예 128
N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2-아이소프로필아미노-2- 페닐 -N-(2-p- 톨릴 -에틸)- 아 세트아마이드
Figure pct00184
실시예 114의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 메테인설폰산[(3,4-다이메틸-페닐)-(2-p-톨릴-에틸)-카밤오일]-페닐-메틸 에스터(실시예 114, 단계 2에서 제조됨) 및 아이소프로필아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 415.3 [M+H]+.
실시예 129
2-(2,2- 다이메톡시 - 에틸아미노 )-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2- 페닐 -N-(2-p- 톨릴 -에틸)- 아세트아마이드
Figure pct00185
실시예 114의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 메테인설폰산[(3,4-다이메틸-페닐)-(2-p-톨릴-에틸)-카밤오일]-페닐-메틸 에스터(실시예 114, 단계 2에서 제조됨) 및 2,2-다이메톡시-에틸아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 461.4 [M+H]+.
실시예 130
N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2-[( 퓨란 -2- 일메틸 )-아미노]-2- 페닐 -N-(2-p- 톨릴 -에틸)- 아세트아마이드
Figure pct00186
실시예 114의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 메테인설폰산[(3,4-다이메틸-페닐)-(2-p-톨릴-에틸)-카밤오일]-페닐-메틸 에스터(실시예 114, 단계 2에서 제조됨) 및 퓨란-2-일-메틸아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 453.3 [M+H]+.
실시예 131
N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2-(2- 하이드록시 - 뷰틸아미노 )-2- 페닐 -N-(2-p- 톨릴 -에틸)- 아세트아마이드
Figure pct00187
실시예 114의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 메테인설폰산[(3,4-다이메틸-페닐)-(2-p-톨릴-에틸)-카밤오일]-페닐-메틸 에스터(실시예 114, 단계 2에서 제조됨) 및 1-아미노-뷰탄-2-올로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 445.4 [M+H]+.
실시예 132
N-(3,4- 다이메틸 -페닐)-2-(2-하이드록시-1,1- 다이메틸-에틸아미노) -2-페닐-N-(2-p-톨릴- 에틸)-아세트아마이드
Figure pct00188
실시예 114의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 메테인설폰산[(3,4-다이메틸-페닐)-(2-p-톨릴-에틸)-카밤오일]-페닐-메틸 에스터(실시예 114, 단계 2에서 제조됨) 및 2-아미노-2-메틸-프로판-1-올로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 445.4 [M+H]+.
실시예 133
N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2-[([1,3] 다이옥솔란 -2- 일메틸 )-아미노]-2- 페닐 -N-(2-p-톨릴-에틸)- 아세트아마이드
Figure pct00189
실시예 114의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 메테인설폰산[(3,4-다이메틸-페닐)-(2-p-톨릴-에틸)-카밤오일]-페닐-메틸 에스터(실시예 114, 단계 2에서 제조됨) 및 [1,3]다이옥솔란-2-일-메틸아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 459.3 [M+H]+.
실시예 134
N-(3,4- 다이메틸 -페닐)-2-페닐-2-{[(S)-1-(테트라하이드로- 퓨란- 2- 일 )메틸]-아미노}-N-(2-p- 톨릴 -에틸)- 아세트아마이드
Figure pct00190
실시예 114의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 메테인설폰산[(3,4-다이메틸-페닐)-(2-p-톨릴-에틸)-카밤오일]-페닐-메틸 에스터(실시예 114, 단계 2에서 제조됨) 및 [(S)-1-(테트라하이드로-퓨란-2-일)]-메틸아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 457.4 [M+H]+.
실시예 135
N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2- 페닐 -N-(2-p- 톨릴 -에틸)-2-(2- 바이닐옥시 - 에틸아미노 )- 아세트아마이드
Figure pct00191
실시예 114의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 메테인설폰산[(3,4-다이메틸-페닐)-(2-p-톨릴-에틸)-카밤오일]-페닐-메틸 에스터(실시예 114, 단계 2에서 제조됨) 및 2-바이닐옥시-에틸아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 443.4 [M+H]+.
실시예 136
N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2-(2- 에톡시 - 에틸아미노 )-2- 페닐 -N-(2-p- 톨릴 -에틸)-아세트아마이드
Figure pct00192
실시예 114의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 메테인설폰산[(3,4-다이메틸-페닐)-(2-p-톨릴-에틸)-카밤오일]-페닐-메틸 에스터(실시예 114, 단계 2에서 제조됨) 및 2-에톡시-에틸아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 445.4 [M+H]+.
실시예 137
2-아미노-2- 페닐 -N-(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2-일)-N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00193
a) 단계 1:
(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2-일)-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-아민
Figure pct00194
실시예 36(단계 1)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일아민 및 (4-트라이플루오로메틸)-페닐아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 320.2 [M+H]+.
b) 단계 2:
2-아미노-2- 페닐 -N-(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2-일)-N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
실시예 38(단계 3)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 및 t-뷰톡시카보닐아미노-(2-메톡시-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 453.3 [M+H]+.
실시예 138
(S)-2-아미노-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페 닐)-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00195
실시예 84로부터의 라세미 생성물을 키랄 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(+ve 회전)을 수득하였다. MS (m/e): 427.3 [M+H]+.
실시예 139
(R)-2-아미노-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00196
실시예 84로부터의 라세미 생성물을 키랄 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(-ve 회전)을 수득하였다. MS (m/e): 427.3 [M+H]+.
실시예 140
(S)-2-아미노-N-(3,4- 다이에톡시 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 -페닐)-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00197
실시예 68로부터의 라세미 생성물을 키랄 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(+ve 회전)을 수득하였다. MS (m/e): 487.3 [M+H]+.
실시예 141
(R)-2-아미노-N-(3,4- 다이에톡시 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 -페닐)-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00198
실시예 68로부터의 라세미 생성물을 키랄 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(-ve 회전)을 수득하였다. MS (m/e): 487.3 [M+H]+.
실시예 142
(R)-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2- 하이드록시 -2- 페닐 -N-(2-p- 톨릴 -에틸)- 아세트아마이드
Figure pct00199
실시예 114, 단계 1로부터의 라세미 생성물을 키랄 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(-ve 회전)을 수득하였다. MS (m/e): 374.2 [M+H]+.
실시예 143
(S)-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2- 하이드록시 -2- 페닐 -N-(2-p- 톨릴 -에틸)- 아세트아마이드
Figure pct00200
실시예 114, 단계 1로부터의 라세미 생성물을 키랄 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(+ve 회전)을 수득하였다. MS (m/e): 374.2 [M+H]+.
실시예 144
(S)-2-아미노-N-(3,4- 다이메틸 -페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-N-(2-p-톨릴- 에 틸)- 아세트아마이드
Figure pct00201
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3,4-다이메틸-페닐)-(2-p-톨릴-에틸)-아민(실시예 89, 단계 1에서 제조됨) 및 t-뷰톡시카보닐아미노-(4-플루오로-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물의 라세미체를 제조하고, 이를 키랄 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(+ve 회전)을 수득하였다. MS (m/e): 391.3 [M+H]+.
실시예 145
(R)-2-아미노-N-(3,4- 다이메틸 -페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-N-(2-p-톨릴- 에 틸)- 아세트아마이드
Figure pct00202
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3,4-다이메틸-페닐)-(2-p-톨릴-에틸)-아민(실시예 89, 단계 1에서 제조됨) 및 t-뷰톡시카보닐아미노-(4-플루오로-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물의 라세미체를 제조하고, 이를 키랄 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(-ve 회전)을 수득하였다. MS (m/e): 391.3 [M+H]+.
실시예 146
(S)-2-아미노-2- 페닐 -N-p- 톨릴 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아 세트아마이드
Figure pct00203
실시예 69로부터의 라세미 생성물을 키랄 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(+ve 회전)을 수득하였다. MS (m/e): 413.3 [M+H]+.
실시예 147
(R)-2-아미노-2- 페닐 -N-p- 톨릴 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아 세트아마이드
Figure pct00204
실시예 69로부터의 라세미 생성물을 키랄 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(-ve 회전)을 수득하였다. MS (m/e): 413.3 [M+H]+.
실시예 148
(S)-2-아미노-N-(4- 다이플루오로메톡시 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00205
실시예 105로부터의 라세미 생성물을 키랄 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(+ve 회전)을 수득하였다. MS (m/e): 465.3 [M+H]+.
실시예 149
(R)-2-아미노-N-(4- 다이플루오로메톡시 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00206
실시예 105로부터의 라세미 생성물을 키랄 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(-ve 회전)을 수득하였다. MS (m/e): 465.3 [M+H]+.
실시예 150
(S)-2-아미노-2- 페닐 -N-(5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2-일)-N-[2-(4- 트 라이플루오로메틸- 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00207
실시예 137로부터의 라세미 생성물을 키랄 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(+ve 회전)을 수득하였다. MS (m/e): 453.3 [M+H]+.
실시예 151
(S)-2-아미노-N-(3- 메톡시 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00208
실시예 60으로부터의 라세미 생성물을 키랄 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(+ve 회전)을 수득하였다. MS (m/e): 429.3 [M+H]+.
실시예 152
(S)-2-아미노-N-(2-옥소-2,3- 다이하이드로 - 1H - 벤조이미다졸 -5-일)-2- 페닐 -N-[2-(4-트 라이플루오 로메틸- 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00209
a) 단계 1:
5-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 에틸아미노 ]-1,3- 다이하이드로 - 벤조이미 다졸-2-온
Figure pct00210
MeOH(10㎖) 중의 3.0mmol (4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세토나이트릴 및 2.0mmol 5-아미노-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 용액을 NH4OAc(12.00mmol) 및 10% Pd/C(200mg)로 처리하고, 실온에서 72시간 동안 교반했다. 여과하고, 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인: 에틸 아세테이트 = 95:5 내지 60:40)로 정제하여 표제 화합물(73%)을 수득하고, 이를 직접 다음 단계에서 사용했다.
b) 단계 2:
실시예 38(단계 3)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 5-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온 및 (S)-t-뷰톡시카보닐아미노-페닐-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 455.1 [M+H]+.
실시예 153
(R)-2-아미노-N-(3-메톡시-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00211
실시예 60으로부터의 라세미 생성물을 키랄 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(-ve 회전)을 수득하였다. MS (m/e): 429.3 [M+H]+.
실시예 154
(S)-2-아미노-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2-(4- 플루오로 - 페닐 )-N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00212
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3,4-다이메틸-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(실시예 84, 단계 1에서 제조됨) 및 t-뷰톡시카보닐아미노-(4-플루오로-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물의 라세미체를 제조하고, 이를 키랄 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(+ve 회전)을 수득하였다. MS (m/e): 445.3 [M+H]+.
실시예 155
(R)-2-아미노-N-(3,4- 다이메틸 -페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-N-[2-(4-트라이플루오로메틸- 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00213
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3,4-다이메틸-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(실시예 84, 단계 1에서 제조됨) 및 t-뷰톡시카보닐아미노-(4-플루오로-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물의 라세미체를 제조하고, 이를 키랄 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(-ve 회전)을 수득하였다. MS (m/e): 445.3 [M+H]+.
실시예 156
(R)-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2-(2- 메톡시 - 페닐 )-2- 메틸아미노 -N-[2-(4- 트라이 플루오로메틸- 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00214
a) 단계 1:
[{(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 카밤오일 }-(2-메톡시- 페닐 )- 메틸 ]- 카밤산 t- 뷰틸 에스터
Figure pct00215
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3,4-다이메틸-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(실시예 84, 단계 1에서 제조됨) 및 t-뷰톡시카보닐아미노-(2-메톡시-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 557.4 [M+H]+.
b) 단계 2:
(R)-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2-(2- 메톡시 - 페닐 )-2- 메틸아미노 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
실시예 53(단계 2 및 3)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, [{(3,4-다이메틸-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-카밤오일}-(2-메톡시-페닐)-메틸]-카밤산 t-뷰틸 에스터로부터 표제 화합물을 제조하고, 이를 키랄 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(-ve 회전)을 수득하였다. MS (m/e): 471.3 [M+H]+.
실시예 157
(S)-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2-(2- 메톡시 - 페닐 )-2- 메틸아미노 -N-[2-(4- 트라이 플루오로메틸- 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00216
실시예 156, 단계 2로부터의 라세미체를 키랄 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(+ve 회전)을 수득하였다. MS (m/e): 471.3 [M+H]+.
실시예 158
(R)-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2- 하이드록시 -2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메 틸- 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00217
실시예 114, 단계 2와 유사하게, 실시예 218로부터의 N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-옥소-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드를 환원하고, 이를 키랄 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(-ve 회전)을 수득하였다. MS (m/e): 428.3 [M+H]+.
실시예 159
(S)-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2- 하이드록시 -2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00218
실시예 114, 단계 2와 유사하게, 실시예 218로부터의 N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-옥소-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드를 환원하고, 이를 키랄 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(+ve 회전)을 수득하였다. MS (m/e): 428.3 [M+H]+.
실시예 160
(S)-2-아미노-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2-(4- 플루오로 - 페닐 )-N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00219
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3-메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(실시예 38, 단계 2에서 제조됨) 및 t-뷰톡시카보닐아미노-(4-플루오로-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물의 라세미체를 제조하고, 이를 키랄 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(+ve 회전)을 수득하였다. MS (m/e): 447.2 [M+H]+.
실시예 161
(S)-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2-(4- 플루오로 - 페닐 )-2- 하이드록시 -N-[2-(4- 트라 이플루오로메틸- 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00220
a) 단계 1:
N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-옥소-N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00221
실시예 106, 단계 1과 유사하게, (3,4-다이메틸-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(실시예 84, 단계 1에서 제조됨)을 (4-플루오로-페닐)-옥소-아세트산과 커플링하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 직접 다음 단계에서 사용했다.
b) 단계 2:
(S)-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2-(4- 플루오로 - 페닐 )-2- 하이드록시 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
실시예 114, 단계 1과 유사하게, N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드를 환원하고, 이를 키랄 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(+ve 회전)을 수득하였다. MS (m/e): 446.2 [M+H]+.
실시예 162
(S)-2-아미노-N-(3- 메톡시 -4- 메틸 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 -페닐)-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00222
실시예 38(단계 1, 2 및 3)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 3-메톡시-4-메틸-페닐아민, (4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트산 및 (S)-t-뷰톡시카보닐아미노-페닐-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 443.1 [M+H]+.
실시예 163
(S)-2-아미노-N-(3- 클로로 -4- 다이플루오로메톡시 - 페닐 )-2-(4- 플루오로 - 페닐 )-N-[2-(4-트 라이플루 오로메틸- 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00223
a) 단계 1:
(3- 클로로 -4- 다이플루오로메톡시 - 페닐 )-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-아민
Figure pct00224
실시예 37(단계 1 및 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 3-클로로-4-다이플루오로메톡시-페닐아민(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 378.1 [M+H]+.
b) 단계 2:
(S)-2-아미노-N-(3- 클로로 -4- 다이플루오로메톡시 - 페닐 )-2-(4- 플루오로 - 페닐 )-N-[2-(4-트 라이플루 오로메틸- 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
실시예 55(단계 3)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3-클로로-4-다이플루오로메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 및 t-뷰톡시카보닐아미노-(4-플루오로-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물의 라세미체를 제조하고, 이를 키랄 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(+ve 회전)을 수득하였다. MS (m/e): 517.2 [M+H]+.
실시예 164
(R)-2-아미노-N-(3- 클로로 -4- 다이플루오로메톡시 - 페닐 )-2-(4- 플루오로 - 페닐 )-N-[2-(4-트 라이플루 오로메틸- 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00225
실시예 163, 단계 2로부터의 라세미 생성물을 키랄 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(-ve 회전)을 수득하였다. MS (m/e): 517.2 [M+H]+.
실시예 165
(S)-2-아미노-N-(3- 클로로 -4- 에톡시 - 페닐 )-2-(4- 플루오로 - 페닐 )-N-[2-(4- 트 라이플루오로메틸- 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00226
a) 단계 1:
(3- 클로로 -4- 에톡시 - 페닐 )-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-아민
Figure pct00227
실시예 37(단계 1 및 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 3-클로로-4-에톡시-페닐아민 및 (4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조하여, 이를 직접 다음 단계에서 사용했다.
b) 단계 2:
(S)-2-아미노-N-(3- 클로로 -4- 에톡시 - 페닐 )-2-(4- 플루오로 - 페닐 )-N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
실시예 55의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3-클로로-4-다이플루오로메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 및 t-뷰톡시카보닐아미노-(4-플루오로-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물의 라세미체를 제조하고, 이를 키랄 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(+ve 회전)을 수득하였다. MS (m/e): 495.2 [M+H]+.
실시예 166
(R)-2-아미노-N-(3- 클로로 -4- 에톡시 - 페닐 )-2-(4- 플루오로 - 페닐 )-N-[2-(4- 트 라이플루오로메틸- 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00228
실시예 165로부터의 라세미 생성물을 키랄 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(-ve 회전)을 수득하였다. MS (m/e): 495.2 [M+H]+.
실시예 167
(S)-2- 아세틸아미노 -N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2- 페닐 -N-(2-p- 톨릴 -에틸)- 아세트아마이드
Figure pct00229
실온의 10㎖ CH2Cl2 중의 448mg 2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드(89, 단계 2) 용액에 3 당량의 Et3N을 가한 다음, 1.05 당량의 Ac2O를 가하고, 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 2N NaHCO3, H2O로 세척하고, 건조하고, 증발시킨 다음, 실리카 상에서 크로마토그래피(EtOAc/헵테인 구배 용리)하여 연황색 오일을 수득하고, 이를 키랄 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(+ve 회전)을 수득하였다. MS (m/e): 415.2 [M+H]+.
실시예 168
[({[(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-(2-p- 톨릴 -에틸)- 카밤오일 ]- 페닐 - 메틸 }- 카밤오일 )-메틸]- 카밤산 t- 뷰틸 에스터
Figure pct00230
10㎖ 다이클로로메테인 중의 0℃ 0.25g t-뷰톡시카보닐아미노-아세트산 용액에 연속적으로 1.05 당량의 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드, 1 당량의 2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드(실시예 89, 단계 2로부터 제조됨)를 가했다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 이어서 실온에서 30분 동안 교반했다. 용액을 포화 NaHCO3 용액과 물로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 고체를, 헵테인 및 에틸 아세테이트로부터 형성된 구배액으로 용리되는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 530.3 [M+H]+.
실시예 169
N-{[(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-(2-p- 톨릴 -에틸)- 카밤오일 ]- 페닐 - 메틸 }- 프로피온아 마이드
Figure pct00231
실시예 168의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드(실시예 89, 단계 2로부터 제조됨) 및 프로피온산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 429.2 [M+H]+.
실시예 170
N-{[(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-(2-p- 톨릴 -에틸)- 카밤오일 ]- 페닐 - 메틸 }- 프로피온아 마이드
Figure pct00232
실시예 168의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드(89, 단계 2) 및 아이소-뷰티르산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 443.3 [M+H]+.
실시예 171
N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2- 폼일아미노 -2- 페닐 -N-(2-p- 톨릴 -에틸)- 아세트아마이드
Figure pct00233
실시예 168의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드(실시예 89, 단계 2에서 제조됨) 및 폼산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 401.2 [M+H]+.
실시예 172
[(S)-1-({[(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-(2-p- 톨릴 -에틸)- 카밤오일 ]- 페닐 - 메틸 }- 카밤 오일)-에틸]- 카밤산 t- 뷰틸 에스터
Figure pct00234
실시예 168의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드(실시예 89, 단계 2에서 제조됨) 및 t-Boc-알라닌으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 544.2 [M+H]+.
실시예 173
(S)-2-아미노-N-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 -페닐)-에틸]- 아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00235
a) 단계 1:
N-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 아세트아마이드
Figure pct00236
150㎖ 다이클로로메테인 중의 0℃ 7.1g(34mmol) 4-(트라이플루오로메틸)페닐아세트산 용액에 연속적으로 5g(32mmol) 3,4-다이메톡시아닐린 및 6.6g(34mmol) 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드를 가했다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 이어서 실온에서 30분 동안 교반했다. 용액을 포화 NaHCO3 용액 및 물로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 고체를, 헵테인 및 에틸 아세테이트로부터 형성된 구배액으로 용리되는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 8.7g(80%)의 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 340.4 [M+H]+.
b) 단계 2:
(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-아민
Figure pct00237
아르곤 하의 실온에서, 175㎖ THF 중의 8.7g(26mmol) N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트아마이드 용액에 51.3㎖(51.3mmol)의 1M 보레인-테트라하이드로퓨란 용액을 적가했다. 이 용액을 3시간 동안 환류하고, 0℃로 냉각하고, 120㎖의 20% NH4Cl 용액으로 반응을 종결시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 한번 추출했다. 합친 추출물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 100㎖ 메탄올에 용해시켰다. 이 용액을 HCl 5N으로 산성화하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반했다. 이 용액을 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화하고, 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 3번 추출했다. 합친 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 오일을, 헵테인 및 에틸 아세테이트로부터 형성된 구배액으로 용리되는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 7.1g(85%)의 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 326.4 [M+H]+.
c) 단계 3:
((S)-{(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 카밤오일 }- 페닐 - 메틸 )- 카밤산 t- 뷰틸 에스터
Figure pct00238
아르곤 하 50㎖ 다이클로로메테인 중의 0℃ 3.25g(10mmol) (3,4-다이메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 및 2.8g(11mmol) Boc-L-알파-페닐글리신 용액에 2.1g(11mmol) 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드를 가했다. 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반했다. 용액을 50㎖의 포화 NaHCO3 용액으로 한번, 50㎖ 물로 한번 세척했다. 합친 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 오일을, 헵테인 및 에틸 아세테이트로부터 형성된 구배액으로 용리되는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 5.6g(100%)의 황색 검으로서 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 558.8 [M+H]+.
d) 단계 4:
(S)-2-아미노-N-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 -페닐)-에틸]- 아세트아마이드 하이드로클로라이드
22.6㎖ 다이옥세인 중의 5.6g(10mmol) ((S)-{(3,4-다이메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-카밤오일}-페닐-메틸)-카밤산 t-뷰틸 에스터 용액에 다이옥세인 중의 25㎖(100mmol) 4M HCl 용액을 가했다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 진공에서 용매를 제거했다. 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 천천히 교반했다. 고체를 여과하고, 에터로 세척하고, 진공 하에서 건조하여, 4.6g(92%)의 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 459.3 [M+H]+.
실시예 174
(R)-2-아미노-N-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 -페닐)-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00239
a) 단계 1:
({(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 카밤오일 }-페닐- 메틸 )- 카밤산 t- 뷰틸 에스터
Figure pct00240
실시예 173(단계 3)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3,4-다이메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(실시예 173, 단계 2) 및 Boc-알파-페닐글리신으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 559.4 [M+H]+.
b) 단계 2:
2-아미노-N-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00241
실시예 173(단계 4)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, ({(3,4-다이메톡시-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-카밤오일}-페닐-메틸)-카밤산 t-뷰틸 에스터로부터 표제 화합물을 제조했다. MS(m/e): 459.5 [M+H]+.
c) 단계 3:
(R)-2-아미노-N-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 -페닐)-에틸]- 아세트아마이드
2-아미노-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드(라세미 혼합물)의 광학 이성질체를 키랄팩(chialpak) AD 컬럼 상에서 분리하여, 연황색 오일로서 표제 화합물(최초 용리되는 입체 이성질체)을 수득하였다. MS (m/e): 459.3 [M+H]+.
실시예 175
(S)-2-아미노-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-N-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-2- 페닐 -아세트아마이드
Figure pct00242
실시예 173(단계 1 내지 4)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 3,4-다이메틸아닐린 및 4-플루오로페닐아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 377.4 [M+H]+.
실시예 176
(S)-2-아미노-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메톡시 -페닐)-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00243
실시예 173(단계 1 내지 4)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 3,4-다이메틸아닐린 및 (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 377.4 [M+H]+.
실시예 177
(S)-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-N-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-2- 하이드록시 -2-페닐- 아세트아마이드
Figure pct00244
a) 단계 1:
아세트산(S)-{(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-에틸]- 카밤오일 }-페닐- 메틸 에스터
Figure pct00245
실시예 173(단계 3)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3,4-다이메틸-페닐)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아민 및 (S)-(+)-O-아세틸-L-만델산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 420.2 [M+H]+.
b) 단계 2:
(S)-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-N-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-2- 하이드록시 -2-페닐- 아세트아마이드
4.4㎖ 테트라하이드로퓨란 중의 0.44g(1.05mmol) 아세트산(S)-{(3,4-다이메틸-페닐)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-카밤오일}-페닐-메틸 에스터 용액에 2.2㎖ 물 및 0.048g(1.1mmol) 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트를 가했다. 혼합물을 실온에서 70시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3번 추출했다. 합친 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 오일을, 헵테인 및 에틸 아세테이트로부터 형성된 구배액으로 용리되는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 0.31g(78%)의 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 378.3 [M+H]+.
실시예 178
(R)-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-N-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-2- 하이드록시 -2-페닐- 아세트아마이드
Figure pct00246
실시예 177(단계 1 내지 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3,4-다이메틸-페닐)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아민 및 (R)-(+)-O-아세틸-L-만델산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 378.3 [M+H]+.
실시예 179
(S)-2-아미노-N-[2-(2- 클로로 - 페닐 )-에틸]-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2- 페닐 - 아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00247
실시예 173(단계 1 내지 4)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 3,4-다이메틸아닐린 및 (2-클로로-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 393.1 [M-HCl+H]+.
실시예 180
(S)-2-아미노-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-N-[2-(2- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-2- 페닐 -아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00248
실시예 173(단계 1 내지 4)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 3,4-다이메틸아닐린 및 (2-플루오로-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 377.4 [M+H]+.
실시예 181
(S)-2-아미노-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2- 페닐 -N-(2-m- 톨릴 -에틸)- 아세트아마 이드 하이드로클로라이드
Figure pct00249
실시예 173(단계 1 내지 4)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 3,4-다이메틸아닐린 및 (3-메틸-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 373.3 [M+H]+.
실시예 182
(S)-2-아미노-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-N-[2-(3- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-2- 페닐 -아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00250
실시예 173(단계 1 내지 4)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 3,4-다이메틸아닐린 및 (3-플루오로-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 377.4 [M+H]+.
실시예 183
(S)-2-아미노-N-[2-(3- 클로로 - 페닐 )-에틸]-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2- 페닐 - 아 세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00251
실시예 173(단계 1 내지 4)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 3,4-다이메틸아닐린 및 (3-클로로-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 393.1 [M+H]+.
실시예 184
(S)-2-아미노-N-(3,4- 다이메틸 -페닐)-2-페닐-N-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]- 아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00252
실시예 173(단계 1 내지 4)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 3,4-다이메틸아닐린 및 (3-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 427.4 [M+H]+.
실시예 185
(S)-2-아미노-N-(3,4- 다이메틸 -페닐)-2-페닐-N-(2-o-톨릴- 에틸 )-아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00253
실시예 173(단계 1 내지 4)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 3,4-다이메틸아닐린 및 (2-메틸-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 373.1 [M+H]+.
실시예 186
(S)-2-아미노-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-N-[2-(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메 틸- 페닐 )-에틸]-2- 페닐 - 아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00254
실시예 173(단계 1 내지 4)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 3,4-다이메틸아닐린 및 (3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 445.2 [M+H]+.
실시예 187
(S)-2-아미노-N-(3,4- 다이메틸 -페닐)-N-[2-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸- 페닐 )-에틸]-2- 페닐 - 아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00255
실시예 173(단계 1 내지 4)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 3,4-다이메틸아닐린 및 (4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 445.2 [M+H]+.
실시예 188
(S)-2-아미노-N-[2-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-에틸]-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2-페닐- 아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00256
실시예 173(단계 1 내지 4)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 3,4-다이메틸아닐린 및 (2,4-다이플루오로-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 395.2 [M+H]+.
실시예 189
(S)-2-아미노-N-[2-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )-에틸]-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2-페닐- 아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00257
실시예 173(단계 1 내지 4)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 3,4-다이메틸아닐린 및 (3,4-다이플루오로-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 395.2 [M+H]+.
실시예 190
(S)-2-아미노-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-N-[2-(3- 플루오로 -4- 메틸 - 페닐 )-에틸]-2-페닐- 아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00258
실시예 173(단계 1 내지 4)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 3,4-다이메틸아닐린 및 (3-플루오로-4-메틸-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 391.3 [M+H]+.
실시예 191
(S)-2-아미노-N-[2-(2,3-다이플루오로-페닐)-에틸]-N-(3,4- 다이메틸 -페닐)-2-페닐-아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00259
실시예 173(단계 1 내지 4)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 3,4-다이메틸아닐린 및 (2,3-다이플루오로-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 395.2 [M+H]+.
실시예 192
(S)-2-아미노-N-[2-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2- 페닐 - 아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00260
실시예 173(단계 1 내지 4)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 3,4-다이메틸아닐린 및 (4-클로로-2-플루오로-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 411.2 [M+H]+.
실시예 193
(S)-2-아미노-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-N-[2-(2- 플루오로 -5- 트라이플루오로메 틸- 페닐 )-에틸]-2- 페닐 - 아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00261
실시예 173(단계 1 내지 4)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 3,4-다이메틸아닐린 및 (2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 445.2 [M+H]+.
실시예 194
(S)-2-아미노-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-N-[2-(2- 메톡시 - 페닐 )-에틸]-2- 페닐 - 아 세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00262
실시예 173(단계 1 내지 4)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 3,4-다이메틸아닐린 및 (2-메톡시-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 389.1 [M+H]+.
실시예 195
(S)-2-아미노-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-N-[2-(2- 플루오로 -3- 트라이플루오로메 틸- 페닐 )-에틸]-2- 페닐 - 아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00263
실시예 173(단계 1 내지 4)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 3,4-다이메틸아닐린 및 (2-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 445.3 [M+H]+.
실시예 196
(S)-2-아미노-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-N-[2-(2- 플루오로 -4- 트라이플루오로메 틸- 페닐 )-에틸]-2- 페닐 - 아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00264
실시예 173(단계 1 내지 4)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 3,4-다이메틸아닐린 및 (2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 445.1 [M+H]+.
실시예 197
(S)-2-아미노-N-[2-(2,3- 다이플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-N-(3,4-다이메틸- 페닐 )-2- 페닐 - 아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00265
실시예 173(단계 1 내지 4)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 3,4-다이메틸아닐린 및 (2,3-다이플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 463.3 [M+H]+.
실시예 198
(S)-2-아미노-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(2- 트라이플루오로메톡시 -페닐)-에틸]- 아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00266
실시예 173(단계 1 내지 4)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 3,4-다이메틸아닐린 및 (2-트라이플루오로메톡시-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 443.3 [M+H]+.
실시예 199
(S)-2-아미노-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-N- 펜에틸 -2- 페닐 - 아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00267
a) 단계 1:
(3,4- 다이메틸 - 페닐 )- 펜에틸 -아민
Figure pct00268
아르곤 하에서, 건조된 플라스크를 21mg(0.11mmol) CuI 및 1.4g(4.3mmol) 세슘 카보네이트로 채웠다. 1㎖ 건조된 DMF 중의 용액에 0.40㎖(3.2mmol) 펜에틸아민, 0.5g(2.1mmol) 4-아이오도-0-자일렌 및 마지막으로 0.058㎖(0.43mmol) 2-아세틸사이클로헥산온을 연속적으로 가했다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 혼합물을 물로 희석했다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2번 추출했다. 합친 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 오일을, 헵테인 및 에틸 아세테이트로부터 형성된 구배액으로 용리되는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 0.10g(22%)의 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 226.2(MH+).
b) 단계 2:
(S)-2-아미노-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-N- 펜에틸 -2- 페닐 - 아세트아마이드 하이드로클로라이드
실시예 173(단계 3 내지 4)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3,4-다이메틸-페닐)-펜에틸-아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 359.3 [M+H]+.
실시예 200
(S)-2-아미노-N-[2-(4- 클로로 -3- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-N-(3,4- 다이메틸 - 페 닐)-2- 페닐 - 아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00269
실시예 173(단계 1 내지 4)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 3,4-다이메틸아닐린 및 (4-클로로-3-플루오로-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 411.2 [M+H]+.
실시예 201
(S)-2-아미노-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-N-[2-(3- 플루오로 -5- 트라이플루오로메 틸- 페닐 )-에틸]-2- 페닐 - 아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00270
실시예 173(단계 1 내지 4)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 3,4-다이메틸아닐린 및 (3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 445.3 [M+H]+.
실시예 202
(S)-2-아미노-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(2,3,6- 트라이플루오로 -4-트라이플루오로메틸- 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00271
실시예 173(단계 1 내지 4)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 3,4-다이메틸아닐린 및 (2,3,6-트라이플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 481.3 [M+H]+.
실시예 203
(S)-2-아미노-N-[2-(2,5- 다이클로로 - 페닐 )-에틸]-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2-페닐- 아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00272
실시예 199(단계 1 내지 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 4-아이오도-0-자일렌 및 2-(2,5-다이클로로-페닐)-에틸아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 427.1 [M+H]+.
실시예 204
(S)-2-아미노-N-[2-(3- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-N-(3,4- 다이메틸 - 페 닐)-2- 페닐 - 아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00273
실시예 199(단계 1 내지 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 4-아이오도-0-자일렌 및 2-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 411.2 [M+H]+.
실시예 205
(S)-2-아미노-N-[2-(2,4- 다이클로로 - 페닐 )-에틸]-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2-페닐- 아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00274
실시예 199(단계 1 내지 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 4-아이오도-O-자일렌 및 2-(2,4-다이클로로-페닐)-에틸아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 427.1 [M+H]+.
실시예 206
(S)-2-아미노-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-N-[2-(3- 하이드록시 - 페닐 )-에틸]-2- 페 닐- 아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00275
실시예 199(단계 1 내지 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 4-아이오도-0-자일렌 및 3-(2-아미노-에틸)-페놀로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 375.2 [M+H]+.
실시예 207
N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2-옥소-2- 페닐 -N-[2-(2,3,6- 트라이플루오로 -4- 트라이 플루오로메틸- 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00276
실시예 173(단계 3)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3,4-다이메틸-페닐)-[2-(2,3,6-트라이플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(실시예 202에서의 중간체) 및 벤조일폼산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 480.1 [M+H]+.
실시예 208
(S)-2-아미노-N-[2-(3,5- 다이플루오로 - 페닐 )-에틸]-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2-페닐- 아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00277
실시예 199(단계 1 내지 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 4-아이오도-O-자일렌 및 2-(3,5-다이플루오로-페닐)-에틸아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 395.1 [M+H]+.
실시예 209
(S)-2-아미노-N-[2-(3- 클로로 -5- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-N-(3,4- 다이메틸 - 페 닐)-2- 페닐 - 아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00278
실시예 199(단계 1 내지 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 4-아이오도-0-자일렌 및 2-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-에틸아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 411.2 [M+H]+.
실시예 210
(S)-2-아미노-N-[2-(4- 다이플루오로메톡시 - 페닐 )-에틸]-N-(3,4- 다이메틸 - 페 닐)-2- 페닐 - 아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00279
실시예 199(단계 1 내지 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 4-아이오도-O-자일렌 및 2-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-에틸아민으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 425.4 [M+H]+.
실시예 211
N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2-[ 하이드록시이미노 ]-2- 페닐 -N-[2-(2,3,6- 트라이플 루오로-4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00280
실온의 2㎖ 에탄올 중의 50mg(0.1mmol) N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-옥소-2-페닐-N-[2-(2,3,6-트라이플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드(실시예 207) 용액에 11.7mg(0.17mmol) 하이드록실아민 하이드로클로라이드, 이어서 27.14mg(0.42mmol) KOH를 가했다. 이 반응 혼합물을 밤새도록 환류시킨 다음, 실온으로 냉각하고, 물에 이어서, HCl 1N을 가했다. 다이클로로메테인을 가하고, 수상(water phase)을 다이클로로메테인으로 3번 추출했다. 합친 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 오일을, 헵테인 및 에틸 아세테이트로부터 형성된 구배액으로 용리되는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1Omg(37%)의 밝은 적색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 495.2 [M+H]+.
실시예 212
(S)-2-아미노-N-[2-(4- 사이아노 - 페닐 )-에틸]-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2- 페닐 -아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00281
a) 단계 1:
{(S)-[[2-(4- 브로모 - 페닐 )-에틸]-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )- 카밤오일 ]- 페닐 - 메틸 }-카 밤산 t- 뷰틸 에스터
Figure pct00282
실시예 173(단계 1 내지 3)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 3,4-다이메틸아닐린 및 (4-브로모-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 537.2 [M+H]+.
b) 단계 2:
{(S)-[[2-(4- 사이아노 - 페닐 )-에틸]-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )- 카밤오일 ]- 페닐 - 메틸 }- 카밤산 t- 뷰틸 에스터
Figure pct00283
2㎖ 다이옥세인 중의 0.16g(0.3mmol) {(S)-[[2-(4-브로모-페닐)-에틸]-(3,4-다이메틸-페닐)-카밤오일]-페닐-메틸}-카밤산 t-뷰틸 에스터, 0.11g(1.2mmol) 사이안화 구리, 0.016g(0.015mmol) Pd2dba3, 0.048g(0.3mmol) 테트라에틸암모늄 사이아나이드(tetraethylammonium cyanide) 및 0.033g(0.06mmol) dppf의 용액을 105℃에서 하룻밤 환류했다. 용액을 포화 NaHCO3 용액으로 한번 세척했다. 수성층을 에틸 아세테이트로 4번 추출했다. 합친 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 오일을, 헵테인 및 에틸 아세테이트로부터 형성된 구배액으로 용리되는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 79mg(54%)의 연황색 검로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 484.4 [M+H]+.
c) 단계 3:
(S)-2-아미노-N-[2-(4- 사이아노 - 페닐 )-에틸]-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2- 페닐 -아세트아마이드 하이드로클로라이드
실시예 173(단계 4)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, {(S)-[[2-(4-사이아노-페닐)-에틸]-(3,4-다이메틸-페닐)-카밤오일]-페닐-메틸}-카밤산 t-뷰틸 에스터로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 384.1 [M+H]+.
실시예 213
2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 -1- 카복실산 (3,4- 다이메틸 - 페닐 )-[2-(2,3,6-트라이플루오로-4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아마이드 하이드로클로라이드(화학식 I에 포함되지 않음)
Figure pct00284
실시예 173(단계 3 내지 4)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3,4-다이메틸-페닐)-[2-(2,3,6-트라이플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(실시예 202에서의 중간체) 및 Boc-1,3-다이하이드로-2H-아이소인돌 카복실산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 493.3 [M+H]+.
실시예 214
2-아미노-2-(5- 클로로 - 싸이오펜 -2-일)-N-[2-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )-에틸]-N-(3,4-다이메틸- 페닐 )- 아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00285
실시예 173(단계 3 내지 4)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, [2-(3,4-다이플루오로-페닐)-에틸]-(3,4-다이메틸-페닐)-아민(실시예 189에서의 중간체) 및 t-뷰톡시카보닐아미노-(5-클로로-싸이오펜-2-일)-아세트산(CAS:89379-87-3)으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 435.4 [M+H]+.
실시예 215
2-아미노-2-(6- 클로로 -피리딘-3-일)-N-[2-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )-에틸]-N-(3,4-다이메틸- 페닐 )- 아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00286
실시예 173(단계 3 내지 4)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, [2-(3,4-다이플루오로-페닐)-에틸]-(3,4-다이메틸-페닐)-아민(실시예 189에서의 중간체) 및 t-뷰톡시카보닐아미노-(6-클로로-피리딘-3-일)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 430.4 [M+H]+.
실시예 216
2-아미노-N-[2-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )-에틸]-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2- 싸이오펜 -3-일- 아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00287
실시예 173(단계 3 내지 4)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, [2-(3,4-다이플루오로-페닐)-에틸]-(3,4-다이메틸-페닐)-아민(실시예 189에서의 중간체) 및 t-뷰톡시카보닐아미노-싸이오펜-3-일-아세트산(CAS: 40512-57-0)으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 401.2 [M+H]+.
실시예 217
2-아미노-2-(4- 사이아노 - 페닐 )-N-[2-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )-에틸]-N-(3,4-다이메틸- 페닐 )- 아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00288
실시예 173(단계 3 내지 4)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, [2-(3,4-다이플루오로-페닐)-에틸]-(3,4-다이메틸-페닐)-아민(실시예 189에서의 중간체) 및 t-뷰톡시카보닐아미노-(4-사이아노-페닐)-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 420.3 [M+H]+.
실시예 218
N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2-옥소-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00289
a) 단계 1:
(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-아민
Figure pct00290
다이클로로메테인(500㎖) 중의 3,4-다이메틸아닐린(9.18g, 76mmol) 및 (4-트라이플루오로메틸)-페닐아세트산(15.47g, 76mmol)의 용액에 0℃에서 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(15.98g, 83mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(1.02g, 8mmol) 및 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(19.46㎖, 114mmol)을 가했다. 수득된 반응 혼합물을 상기 온도에서 20분 동안 교반한 후, 주위 온도로 가온하였다. 2.5시간 후, 탄산나트륨 수용액(1/2 포화됨), HCl 수용액(1M) 및 염수로 세척했다. 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축시켜 회백색 고체를 수득하고, 이를 THF(300㎖)에 용해시키고, 보레인-테트라하이드로퓨란 복합체(THF 중의 1M, 113.3㎖, 113mmol)를 주위 온도에서 30분에 걸쳐 가했다. 55℃에서 20시간 동안 가열하고, 반응 혼합물을 HCl 수용액(1M, 100㎖)을 조심스럽게 가하고, 추가로 80℃에서 30분 동안 가열했다. 주위 온도로 냉각한 후, 탄산나트륨으로 염기성화된 물(200㎖)로 희석했다. 다이에틸에터로 추출한 다음, NaHCO3 수용액(포화됨) 및 염수로 세척했다. 나트륨 설페이트로 건조하여, 황색 오일로서 표제 화합물(16.2g, 73%)을 수득하였다. MS m/e: 294.1 [M+H]+.
b) 단계 2:
N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2-옥소-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
다이클로로메테인(110㎖) 중의 (3,4-다이메틸-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(5.00g, 17.0mmol) 및 벤조일폼산(2.61g, 17.0mmol) 용액에 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(3.67g, 18.8mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(235mg, 1.70mmol) 및 N-에틸다이아이소프로필아민(4.5㎖, 25.6mmol)을 0℃에서 가했다. 0℃에서 20분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 주위 온도가 되도록 하여, 23시간 동안 교반을 계속했다. 혼합물을 탄산나트륨 수용액(1/2 포화됨, 100㎖), HCl 수용액(1M, 100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척했다. 수성층을 다이클로로메테인(100㎖)으로 세척했다. 합친 유기층을 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 80:20)로 정제하여, 연황색 오일로서 표제 화합물(1.96g, 27%)을 수득하였다. MS m/e: 426.1 [M+H]+.
실시예 219
(R,S)-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2- 하이드록시 -2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 프로피온아마이드
Figure pct00291
다이에틸에터(9.0㎖) 중의 N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-옥소-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드(425mg, 1.0mmol)의 냉각된 용액에, 메틸마그네슘 브로마이드 용액(다이에틸에터 중의 3M, 0.50㎖, 1.5mmol)을 0℃에서 적가했다. 첨가가 완료되었을 때, 얼음조를 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반했다. NH4Cl 수용액(20%, 15㎖)을 가하여 반응을 종결시켰다. 유기층을 분리하고, 염수(15㎖)로 세척했다. 합친 수성층을 다이에틸에터(15㎖로 두번)로 추출했다. 합친 유기층을 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 67:33)로 정제하여, 회백색 고체로서 표제 화합물(394mg, 89%)을 수득하였다. MS m/e: 442.2 [M+H]+.
실시예 220
(R,S)-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2- 하이드록시 -2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 뷰티르아마이드
Figure pct00292
실시예 219의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-옥소-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드 및 에틸마그네슘 브로마이드 용액(다이에틸에터 중의 3M)으로부터 표제 화합물(MS m/e: 456.3 [M+H]+)을 제조했다.
실시예 221
(R,S)-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2- 에톡시 -2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 -페닐)-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00293
다이에틸에터(4.5㎖) 중의 N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-옥소-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드(213mg, 0.5mmol)의 냉각된 용액에, 에틸마그네슘 브로마이드 용액(다이에틸에터 중의 3M, 0.25㎖, 0.75mmol)을 0℃에서 적가했다. 첨가가 완료되었을 때, 얼음조를 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반했다. NH4Cl 수용액(20%, 15㎖)을 가하여 반응을 종결시켰다. 유기층을 분리하여, 염수(15㎖)로 세척했다. 합친 수성층을 다이에틸에터(15㎖로 두번)로 추출했다. 합친 유기층을 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 67:33)로 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물(87mg, 38%)을 수득하였다. MS m/e: 456.3 [M+H]+.
실시예 222
(R,S)-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2- 아이소프로폭시 -2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00294
실시예 221의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-옥소-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드 및 아이소프로필마그네슘 브로마이드 용액(THF 중의 1M)으로부터 표제 화합물(MS m/e: 470.2 [M+H]+)을 제조했다.
실시예 223
(R,S)-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2-(4- 플루오로 - 페닐 )-2- 하이드록시 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 프로피온아마이드
Figure pct00295
a) 단계 1:
N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-
옥살람산 에틸 에스터
Figure pct00296
다이에틸에터(15㎖) 중의 (3,4-다이메틸-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(실시예 218, 단계 1, 3.00g, 10.2mmol) 용액에 트라이에틸아민(1.57㎖, 11.2mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 에틸 옥살릴 클로라이드(1.53㎖, 13.3mmol)를 0℃에서 적가했다. 0℃에서 20분 동안 교반한 후, 얼음조를 제거하고, 주위 온도에서 24시간 동안 교반했다. 물(20㎖) 및 염수(15㎖)로 세척했다. 추가로 수성층을 다이에틸에터(20㎖)로 추출했다. 합친 유기층을 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 67:33)로 정제하여, 회백색 고체로서 표제 화합물(3.89g, 97%)을 수득하였다. MS m/e: 394.1 [M+H]+.
b) 단계 2:
N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2-옥소-N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 프 로피온아마이드
Figure pct00297
다이에틸에터 (120㎖) 중의 N-(3,4-다이메틸-페닐)-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-옥살람산 에틸 에스터 (1.00g, 2.54mmol) 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 다음으로, 메틸마그네슘 브로마이드 용액(다이에틸에터 중의 3M, 1.02㎖, 3.06mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반했다. -78℃에서 NH4Cl 수용액(포화됨, 40㎖)으로 반응을 종결시킨 다음, 주위 온도로 가온하고, 다이에틸에터(100㎖로 두번)로 추출했다. 합친 유기층을 염수(60㎖)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 67:33)로 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물(441mg, 44%)을 수득하였다. MS m/e: 364.3 [M+H]+.
c) 단계 3:
(R,S)-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2-(4- 플루오로 - 페닐 )-2- 하이드록시 -N-[2-(4- 트 라이플루오로메틸- 페닐 )-에틸]- 프로피온아마이드
다이에틸에터(4.5㎖) 중의 N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-옥소-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-프로피온아마이드(182mg, 0.5mmol)의 냉각된 용액에, 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드 용액(다이에틸에터 중의 2M, 0.375㎖, 0.75mmol)을 0℃에서 적가했다. 첨가가 완료되었을 때, 얼음조를 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반했다. NH4Cl 수용액(20%, 10㎖)을 가하여 반응을 종결시켰다. 유기층을 분리하여, 염수(10㎖)로 세척했다. 수성층을 다이에틸에터(10㎖로 두번)로 추출했다. 합친 유기층을 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 67:33)로 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물(175mg, 76%)을 수득하였다. MS m/e: 460.3 [M+H]+.
실시예 224
(S)-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2- 하이드록시 -2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 프로피온아마이드
Figure pct00298
(R,S)-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-하이드록시-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-프로피온아마이드(실시예 219)를 키랄 상 HPLC(Chiralpak AD 컬럼)로 분리하여, 무색 오일로서 표제 화합물 (S)-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-하이드록시-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-프로피온아마이드(MS m/e: 424.2 [M+H]+)를 수득하였다.
실시예 225
(S)-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2- 에톡시 -2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00299
(R,S)-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-에톡시-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드(실시예 221)를 키랄 상 HPLC(Chiralpak AD 컬럼)로 분리하여, 무색 오일로서 표제 화합물 (S)-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-에톡시-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드(MS m/e: 456.2 [M+H]+)를 수득하였다.
실시예 226
(R)-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2- 에톡시 -2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페 닐)-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00300
(R,S)-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-에톡시-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드(실시예 221)를 키랄 상 HPLC(Chiralpak AD 컬럼)로 분리하여, 무색 오일로서 표제 화합물 (R)-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-에톡시-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드(MS m/e: 456.2 [M+H]+)를 제조했다.
실시예 227
(R,S)-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2- 하이드록시 -2-피리딘-2-일-N-[2-(4- 트라이플 루오로메틸- 페닐 )-에틸]- 프로피온아마이드
Figure pct00301
THF(1.5㎖) 중의 2-아이오도피리딘(129mg, 0.60mmol) 용액에 아이소프로필마그네슘 클로라이드 용액(THF 중의 2M, 275μL, 0.55mmol)을 -40℃에서 가했다. -40℃에서 45분 동안 교반한 후, THF (1.0㎖) 중의 N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-옥소-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-프로피온아마이드(실시예 223, 단계 2, 182mg, 0.50mmol) 용액을 가하고, 반응 혼합물을 -40℃에서 25시간 동안, 이어서 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 주위 온도가 되도록 한 다음, 염수(2.6㎖)로 반응을 종결시켰다. 에틸 아세테이트(20㎖로 두번)로 추출한 후, 유기층을 염수(10㎖)로 세척했다. 합친 유기층을 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 50:50)로 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물(92mg, 42%)을 수득하였다. MS m/e: 443.2 [M+H]+.
실시예 228
(R,S)-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2- 하이드록시 -2-피리딘-3-일-N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 프로피온아마이드
Figure pct00302
실시예 227의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 3-아이오도피리딘 및 N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-옥소-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-프로피온아마이드(실시예 223, 단계 2)로부터 표제 화합물(MS m/e: 443.2 [M+H]+)을 제조했다.
실시예 229
2- 벤조이미다졸 -1-일-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00303
a) 단계 1:
2- 브로모 -N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-아세트아마이드
Figure pct00304
실시예 223(단계 1)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3,4-다이메틸-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(실시예 218, 단계 1) 및 브로모아세틸 클로라이드로부터 표제 화합물(MS m/e: 416.1 [M+H]+)을 제조했다.
b) 단계 2:
2- 벤조이미다졸 -1-일-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
아세토나이트릴(2.5㎖) 중의 2-브로모-N-(3,4-다이메틸-페닐)-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드(104mg, 0.25mmol), 벤즈이미다졸(30mg, 0.25mmol) 및 포타슘 카보네이트(69mg, 0.5mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15㎖로 두번) 및 물(10㎖) 사이에서 분리시켰다. 유기층들을 염수(10㎖)로 세척하고, 합치고, 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 75:25 내지 25:75)로 정제하여, 연황색 거품으로서 표제 화합물(75mg, 66%)을 수득하였다. MS m/e: 452.1 [M+H]+.
실시예 230
(R,S)-2- 벤조이미다졸 -1-일-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 프로피온아마이드
Figure pct00305
a) 단계 1:
(R,S)-2- 브로모 -N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 프로피온아마이드
Figure pct00306
실시예 223(단계 1)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3,4-다이메틸-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(실시예 218, 단계 1) 및 (R,S)-2-브로모프로피온일 클로라이드로부터 표제 화합물(MS m/e: 428.1/430.1 [M+H]+)을 제조했다.
b) 단계 2:
(R,S)-2- 벤조이미다졸 -1-일-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 프로피온아마이드
실시예 229(단계 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (R,S)-2-브로모-N-(3,4-다이메틸-페닐)-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-프로피온아마이드 및 벤즈이미다졸로부터 표제 화합물(MS m/e: 466.3 [M+H]+)을 제조했다.
실시예 231
(R,S)-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-3- 하이드록시 -2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 프로피온아마이드
Figure pct00307
a) 단계 1:
(R,S)-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-말론아믹산( malonamic acid ) 벤질 에스터
Figure pct00308
0℃ 다이클로로메테인(10㎖) 중의 페닐말론산 모노벤질 에스터(1.08g, 4.0mmol) 용액에 1-클로로-N,N,2-트라이메틸프로펜일아민(635㎕, 4.80mmol)을 적가하고, 수득된 투명 용액을 이 온도에서 2시간 동안 교반했다. 농축 후, 잔사를 THF(10㎖)에 용해시키고, (3,4-다이메틸-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(실시예 218, 단계 1, 880mg, 3.0mmol) 및 에틸 N,N-다이아이소프로필 아민(817㎕, 4.80mmol)을 0℃에서 가했다. 수득된 현탁액을 주위 온도에서 22시간 동안 교반했다. 탄산수소나트륨 수용액(1/2 포화됨)를 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 합친 유기층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 50:50)로 정제하여, 황색 오일로서 표제 화합물(1.44g, 66%)을 수득하였다. MS m/e: 546.3 [M+H]+.
b) 단계 2:
(R,S)-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-3- 하이드록시 -2- 페닐 -N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 프로피온아마이드
0℃ 메탄올(8㎖) 중의 (R,S)-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-말로남산 벤질 에스터 (1.36g, 2.49mmol) 용액에 칼슘 클로라이드(277mg, 2.49mmol) 및 나트륨 보로하이드라이드(188mg, 4.98mmol)를 가하고, 수득된 연황색 현탁액을 이 온도에서 1.5시간 동안 교반했다. 주위 온도까지 가온한 후, 6시간 동안 교반을 계속했다. HCl 수용액(1N, 10㎖)을 가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 수성 Na2CO3(포화됨)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 50:50)로 정제하여, 황색 오일로서 표제 화합물(860g, 78%)을 수득하였다. MS m/e: 442.3 [M+H]+.
실시예 232
N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2- 인다졸 -1-일-N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00309
0℃ 다이클로로메테인(2㎖) 중의 2-브로모-N-(3,4-다이메틸-페닐)-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드(211mg, 0.68mmol) 용액에 1H-인다졸-1-일아세트산(133mg, 0.75mmol) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(145mg, 0.75mmol)를 가했다. 0℃에서 3시간 동안 교반 후, 주위 온도가 되도록 하고, 66시간 동안 교반을 계속했다. 다이클로로메테인(4㎖)을 가하고, 반응 혼합물을 NaHCO3 수용액(3㎖) 및 물(4㎖)로 세척했다. 수성층을 다이클로로메테인(4㎖)으로 추출했다. 합친 유기층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 60:40)로 정제하여, 연황색 오일로서 표제 화합물(193mg, 59%)을 수득하였다. MS m/e: 452.1 [M+H]+.
실시예 233
N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2- 이미다조[4,5-b]피리딘 -1-일-N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00310
실시예 229(단계 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 2-브로모-N-(3,4-다이메틸-페닐)-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드 및 4-아자벤즈이미다졸로부터 표제 화합물(MS m/e: 453.1 [M+H]+)을 제조했다.
실시예 234
N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2-퓨린-9-일-N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00311
실시예 229(단계 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 2-브로모-N-(3,4-다이메틸-페닐)-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드 및 퓨린으로부터 표제 화합물(MS m/e: 454.1 [M+H]+)을 제조했다.
실시예 235
N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2-퓨린-7-일-N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00312
실시예 229(단계 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 2-브로모-N-(3,4-다이메틸-페닐)-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드 및 퓨린으로부터 표제 화합물(MS m/e: 454.1 [M+H]+)을 제조했다.
실시예 236
N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2-(2- 메틸 - 벤조이미다졸 -1-일)-N-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00313
실시예 229(단계 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 2-브로모-N-(3,4-다이메틸-페닐)-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드 및 2-메틸벤즈이미다졸로부터 표제 화합물(MS m/e: 466.2 [M+H]+)을 제조했다.
실시예 237
(R,S)-2-아미노-N-(3,4- 다이메틸 -페닐)-2-피리딘-3- 일 -N-[2-(4-트라이플루오로메틸- 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00314
a) 단계 1:
(R,S)-t- 뷰톡시카보닐아미노 -피리딘-3-일-아세트산
Figure pct00315
(R,S)-3-피리딘일-아미노아세트산 하이드로클로라이드(1.26g, 6.70mmol) 및 다이-t-뷰틸-다이카보네이트(1.61g, 7.40mmol)의 혼합물에 THF(15㎖) 및 NaHCO3 수용액(1M, 15㎖)을 가하고, 수득된 반응 혼합물을 주위 온도에서 4일 동안 교반했다. 수성 시트르산(5%, 25㎖)을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 농축시켜, 연황색 고체로서 표제 화합물(0.57g, 34%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 직접 다음 단계에 사용했다.
b) 단계 2:
(R,S)-({(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 카밤오일 }-피리딘-3-일- 메틸 )- 카밤산 t- 뷰틸 에스터
Figure pct00316
실시예 232의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3,4-다이메틸-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 및 (R,S)-t-뷰톡시카보닐아미노-피리딘-3-일-아세트산으로부터 표제 화합물(MS m/e: 528.0 [M+H]+)을 제조했다.
c) 단계 3:
(R,S)-2-아미노-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2-피리딘-3-일-N-[2-(4- 트라이플루오 로메틸- 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드 하이드로클로라이드
(R,S)-({(3,4-다이메틸-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-카밤오일}-피리딘-3-일-메틸)-카밤산 t-뷰틸 에스터(150mg, 0.32mmol) 및 HCl(다이옥세인 중의 4M, 969μL, 3.87mmol)의 반응 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반했다. 수득된 현탁액을 헵테인으로 희석하고 여과했다. 진공에서 건조시켜, 흰색 고체로서 표제 화합물(116mg, 66%)을 수득하였다. MS m/e: 428.2 [M+H]+.
실시예 238
( R,S )-2-아미노-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2- 싸이오펜 -2-일-N-[2-(4- 트라이플루 오로메틸- 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00317
a) 단계 1:
(R,S)-t- 뷰톡시카보닐아미노 - 싸이오펜 -2-일-아세트산
Figure pct00318
실시예 237(단계 1)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, DL-알파-(2-싸이엔일)글리신 및 다이-t-뷰틸-다이카보네이트로부터 표제 화합물을 제조했다.
b) 단계 2:
(R,S)-({(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-[2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 카밤오 일}- 싸이오펜 -2-일- 메틸 )- 카밤산 t- 뷰틸 에스터
Figure pct00319
실시예 232의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3,4-다이메틸-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 및 (R,S)-t-뷰톡시카보닐아미노-싸이오펜-2-일-아세트산으로부터 표제 화합물(MS m/e: 533.2 [M+H]+)을 제조했다.
c) 단계 3:
(R,S)-2-아미노-N-(3,4- 다이메틸 -페닐)-2- 싸이오펜 -2- 일 -N-[2-(4-트라이플루오로메틸- 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드 하이드로클로라이드
(R,S)-({(3,4-다이메틸-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-카밤오일}-싸이오펜-2-일-메틸)-카밤산 t-뷰틸 에스터(150mg, 0.32mmol) 및 HCl(다이옥세인 중의 4M, 969μL, 3.87mmol)의 반응 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반했다. TBME(2㎖)로 희석하고, 수성 Na2CO3(4㎖)로 세척했다. 유기층을 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 33:67 내지 다이클로로메테인:메탄올:암모니아 = 95:4.5:0.5)로 정제하여, 황색 오일로서 표제 화합물(107mg, 97%)을 수득하였다. MS m/e: 433.2 [M+H]+.
실시예 239
(S)-2-아미노-N-(2,3- 다이하이드로 - 벤조퓨란 -5-일)-N-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-2- 페닐 - 아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00320
((S)-{(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-카밤오일}-페닐-메틸)-카밤산 t-뷰틸 에스터(실시예 240, 920mg, 1.88mmol)를 염산(다이옥세인 중의 4M, 5.6㎖, 23mmol)에 용해시키고, 40℃에서 4시간 동안 교반했다. 용액을 진공에서 농축시키고, TBME(5㎖)에 용해시켰다. 헵테인을 가한 후, 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반했다. 수득된 현탁액을 여과하고, 헵테인으로 세척했다. 건조하여, 흰색 고체로서 표제 화합물(556mg, 69%)을 수득하였다. MS m/e: 391.1 [M+H]+.
실시예 240
((S)-{(2,3- 다이하이드로 - 벤조퓨란 -5-일)-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-에틸]- 카밤 오일}- 페닐 - 메틸 )- 카밤산 t- 뷰틸 에스터
Figure pct00321
a) 단계 1:
(2,3- 다이하이드로 - 벤조퓨란 -5-일)-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-아민
Figure pct00322
4-플루오로펜에틸아민(700mg, 5.03mmol), 5-브로모-2,3-다이하이드로-벤조퓨란(1.00g, 5.03mmol), 아이오다이드화 구리(I)(48mg, 0.25mmol) 및 세슘 카보네이트(3.28g, 10.1mmol), DMF(1.4㎖) 및 2-아세틸사이클로헥산온(133㎕, 1.01mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기 하 120℃에서 1시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각한 후, TBME(15㎖)로 희석하고, 물(10㎖) 및 염수(10㎖)로 두번 세척했다. 수성층을 TBME(15㎖)로 추출했다. 합친 유기층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 70:30)로 정제하여, 연갈색 오일로서 표제 화합물(860mg, 66%)을 수득하였다. MS m/e: 258.1 [M+H]+.
b) 단계 2:
((S)-{(2,3- 다이하이드로 - 벤조퓨란 -5-일)-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-에틸]- 카밤 오일}- 페닐 - 메틸 - 카밤산 t- 뷰틸 에스터
실시예 232의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, ((2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아민 및 N-알파-BOC-L-페닐글리신으로부터 표제 화합물(MS m/e: 491.3 [M+H]+)을 제조했다.
실시예 241
2-(1H- 벤조이미다졸 -2-일)-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-N-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00323
a) 단계 1:
(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-아민
Figure pct00324
실시예 240(단계 1)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 4-플루오로펜에틸아민 및 4-아이오도-o-자일렌으로부터 표제 화합물(MS m/e: 244.2 [M+H]+)을 제조했다.
b) 단계 2:
2-(1H- 벤조이미다졸 -2-일)-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-N-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
실시예 232의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3,4-다이메틸-페닐)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아민 및 (1H-벤조이미다졸-2-일)-아세트산으로부터 표제 화합물(MS m/e: 402.4 [M+H]+)을 제조했다.
실시예 242
2- 메틸 -2H- 인다졸 -3- 카복실산 (3,4- 다이메틸 - 페닐 )-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-에틸]- 아마이드 (화학식 I에 포함되지 않음)
Figure pct00325
실시예 232의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (3,4-다이메틸-페닐)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아민 및 2-메틸-2H-인다졸-3-카복실산으로부터 표제 화합물(MS m/e: 402.4 [M+H]+)을 제조했다.
실시예 243
(S)-2-아미노-N-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-6- 일 )-N-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-2- 페닐 - 아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00326
a) 단계 1:
(2,3- 다이하이드로 - 벤조퓨란 -6-일)-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-아민
Figure pct00327
실시예 240(단계 1)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 4-플루오로펜에틸아민 및 6-브로모-2,3-다이하이드로-벤조퓨란으로부터 표제 화합물(MS m/e: 258.1 [M+H]+)을 제조했다.
b) 단계 2:
((S)-{(2,3- 다이하이드로 - 벤조퓨란 -6-일)-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-에틸]- 카밤 오일}- 페닐 - 메틸 )- 카밤산 t- 뷰틸 에스터
Figure pct00328
실시예 232의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, ((2,3-다이하이드로-벤조퓨란-6-일)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아민 및 N-알파-BOC-L-페닐글리신으로부터 표제 화합물(MS m/e: 491.3 [M+H]+)을 제조했다.
c) 단계 3:
(S)-2-아미노-N-(2,3- 다이하이드로 - 벤조퓨란 -6-일)-N-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-2- 페닐 - 아세트아마이드 하이드로클로라이드
((S)-{(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-6-일)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-카밤오일}-페닐-메틸)-카밤산 t-뷰틸 에스터(실시예 240, 135mg, 0.275mmol)를 염산(다이옥세인 중의 4M, 825μL, 3.3mmol)에 용해시키고, 주위 온도에서 18시간 동안 교반했다. 용액을 진공에서 농축시키고, TBME(5㎖)에 용해시켰다. 헵테인을 가한 후, 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반했다. 상층을 분리하고, 남아있는 잔사를 건조하여, 연갈색 거품으로서 표제 화합물(112mg, 95%)을 수득하였다. MS m/e: 374.2 [M+H]+.
실시예 244
(S)-2-아미노-N-(4-에틸-페닐)-N-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-2-페닐-아세트아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00329
a) 단계 1:
(4-에틸- 페닐 )-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-아민
Figure pct00330
실시예 240(단계 1)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 4-플루오로펜에틸아민 및 1-에틸-4-아이오도벤젠으로부터 표제 화합물(MS m/e: 244.2 [M+H]+)을 제조했다.
b) 단계 2:
((S)-{(4-에틸- 페닐 )-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-에틸]- 카밤오일 }- 페닐 - 메틸 )- 카 밤산 t- 뷰틸 에스터
Figure pct00331
실시예 232의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (4-에틸-페닐)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아민 및 N-알파-BOC-L-페닐글리신으로부터 표제 화합물(MS m/e: 477.2 [M+H]+)을 제조했다.
c) 단계 3:
(S)-2-아미노-N-(4-에틸- 페닐 )-N-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-2- 페닐 - 아세트 아마이드 하이드로클로라이드
실시예 239의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, ((S)-{(4-에틸-페닐)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-카밤오일}-페닐-메틸)-카밤산 t-뷰틸 에스터로부터 표제 화합물(MS m/e: 377.3 [M+H]+)을 제조했다.
실시예 245
N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-N-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-2-(2- 트라이플루오로메틸 - 벤조이미다졸 -1-일)- 아세트아마이드
Figure pct00332
실시예 229(단계 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 2-브로모-N-(3,4-다이메틸-페닐)-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드 및 2-트라이플루오로메틸-벤즈이미다졸로부터 표제 화합물(MS m/e: 470.3 [M+H]+)을 제조했다.
실시예 246
N-(2,3- 다이하이드로 - 벤조퓨란 -6-일)-N-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-2-(2- 메 틸- 벤조이미다졸 -1-일)- 아세트아마이드
Figure pct00333
a) 단계 1:
2- 브로모 -N-(2,3- 다이하이드로 - 벤조퓨란 -6-일)-N-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-에틸]- 아세트아마이드
Figure pct00334
실시예 223(단계 1)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, (2,3-다이하이드로-벤조퓨란-6-일)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아민(실시예 243, 단계 1) 및 브로모아세틸 클로라이드로부터 표제 화합물(MS m/e: 378.2 [M+H]+)을 제조했다.
b) 단계 2:
N-(2,3- 다이하이드로 - 벤조퓨란 -6-일)-N-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-2-(2- 메 틸- 벤조이미다졸 -1-일)- 아세트아마이드
실시예 229(단계 2)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 2-브로모-N-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-6-일)-N-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아세트아마이드 및 2-메틸벤즈이미다졸로부터 표제 화합물(MS m/e: 430.4 [M+H]+)을 제조했다.
실시예 247
(R)-2-(2-아미노- 아세틸아미노 )-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2- 페닐 -N-(2-p- 톨릴 -에틸)- 아세트아마이드
Figure pct00335
실시예 53(단계 3)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, ([({[(3,4-다이메틸-페닐)-(2-p-톨릴-에틸)-카밤오일]-페닐-메틸}-카밤오일)-메틸]-카밤산 t-뷰틸 에스터(실시예 168에서 제조됨)로부터 표제 화합물(-ve 회전)을 제조했다. MS (m/e): 430.2 [M+H]+.
실시예 248
(S)-2-(2-아미노- 아세틸아미노 )-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2- 페닐 -N-(2-p- 톨릴 -에틸)- 아세트아마이드
Figure pct00336
실시예 53(단계 3)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, ([({[(3,4-다이메틸-페닐)-(2-p-톨릴-에틸)-카밤오일]-페닐-메틸}-카밤오일)-메틸]-카밤산 t-뷰틸 에스터(실시예 168에서 제조됨)로부터 표제 화합물(+ve 회전)을 제조했다. MS (m/e): 430.2 [M+H]+.
실시예 249
(S)-2-((S)-2-아미노-2-페닐- 아세틸아미노) -N-(3,4- 다이메틸 -페닐)-2-페닐-N-(2-p-톨릴-에틸)- 아세트아마이드
Figure pct00337
a) 단계 1:
[(S)-({[(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-(2-p- 톨릴 -에틸)- 카밤오일 ]- 페닐 - 메틸 }- 카밤오일 )- 페닐 - 메틸 ]- 카밤산 t- 뷰틸 에스터
Figure pct00338
실시예 168의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드(실시예 89, 단계 2에서 제조됨) 및 t-Boc-페닐알라닌으로부터 표제 화합물을 제조했다. MS (m/e): 606.2 [M+H]+.
b) 단계 2:
(S)-2-((S)-2-아미노-2- 페닐 - 아세틸아미노 )-N-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-2- 페닐 -N-(2-p-톨릴-에틸)- 아세트아마이드
실시예 53(단계 3)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, [(S)-({[(3,4-다이메틸-페닐)-(2-p-톨릴-에틸)-카밤오일]-페닐-메틸}-카밤오일)-페닐-메틸]-카밤산 t-뷰틸 에스터(단계 1에서 제조됨)로부터 표제 화합물(+ve 회전)을 제조했다. MS (m/e): 506.2 [M+H]+.
실시예 250
(S)-2-아미노-N-{(R)-[(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-(2-p- 톨릴 -에틸)- 카밤오일 ]- 페닐 -메틸}- 프로피온아마이드
Figure pct00339
실시예 53(단계 3)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, [(S)-1-({[(3,4-다이메틸-페닐)-(2-p-톨릴-에틸)-카밤오일]-페닐-메틸}-카밤오일)-에틸]-카밤산 t-뷰틸 에스터(실시예 172에서 제조됨)로부터 표제 화합물(-ve 회전)을 제조했다. MS (m/e): 444.2 [M+H]+.
실시예 251
(S)-2-아미노-N-{(S)-[(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-(2-p- 톨릴 -에틸)- 카밤오일 ]- 페닐 -메틸}- 프로피온아마이드
Figure pct00340
실시예 53(단계 3)의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, [(S)-1-({[(3,4-다이메틸-페닐)-(2-p-톨릴-에틸)-카밤오일]-페닐-메틸}-카밤오일)-에틸]-카밤산 t-뷰틸 에스터(실시예 172에서 제조됨)로부터 표제 화합물(+ve 회전)을 제조했다. MS (m/e): 444.2 [M+H]+.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가염, 광학적으로 순수한 광학 이성질체, 라세미체 또는 부분입체 이성질체 혼합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00341

    상기 식에서,
    Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 사이아노, SO2-저급 알킬 또는 하이드록시이고;
    R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 사이아노, S-저급 알킬, SO2-저급 알킬, NO2 또는 하이드록시이고;
    R3은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, -(CH2)m-O-저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 3-하이드록시-옥세탄-3-일, 사이아노 또는 SO2-저급 알킬이거나;
    또는 o가 2이면, R3은 3 및 4위치에서 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 -0-CH2-O-, -0-CF2-CF2-O-, -N=CH-S-, -0-CF2-O-, -(CH2)4-, -NH-C(O)-NH-, -O-(CH2)2- 또는 -(CH2)2-O-기를 갖는 추가의 고리를 형성할 수 있고;
    R4/R5는 서로 독립적으로 수소, -(CR"2)mOH, 저급 알킬, 저급 알콕시, -NRR'이거나, 또는 하이드록시로 임의적으로 치환된 -(CH2)0,1-헤테로사이클로알킬이거나, 또는 R4 및 R5가 함께 =O 또는 =N-OH이고;
    R/R'는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, C(O)H, -(CR"2)m-OH, -(CR"2)m-NR"2, -(CR"2)m-NR"-C(O)-저급 알킬, -(CR"2)m-O-저급 알킬, -(CR"2)m-O-저급 알켄일, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)-CR"2-NH-C(O)O-저급 알킬, -C(O)-CR"2-NR"2이거나, 또는 -(CH2)0,1-헤테로사이클로알킬 또는 -(CH2)O,1-퓨란-2-일이고;
    R"는 서로 독립적으로 수소, 저급 알콕시, 페닐 또는 저급 알킬이고;
    n은 1, 2, 3 또는 4이고;
    o는 1, 2 또는 3이고;
    p는 1, 2 또는 3이고;
    m은 1, 2 또는 3이고;
    단, N-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-N-[2-(3-메톡시페닐)에틸]벤젠아세트아마이드(CAS = 295319-21-0),
    N-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-N-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-3-메틸벤젠아세트아마이드(CAS 295319-92-5),
    4-브로모-N-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-N-페닐-벤젠아세트아마이드(CAS 295318-80-8) 및
    N-(4-메톡시페닐)-N-[2-(3-메톡시페닐)에틸]벤젠아세트아마이드(CAS 436857-25-9)는 제외한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 Ar이 페닐인 화학식 I의 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 R4/R5 중 하나가 하이드록시인 화학식 I의 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 화합물이
    N-(3,4-다이메톡시페닐)-2-하이드록시-2-(2-메톡시페닐)-N-{2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아마이드,
    (2S)-N-(3,4-다이메톡시페닐)-2-하이드록시-2-페닐-N-{2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아마이드,
    N-(3,4-다이메톡시페닐)-2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-N-{2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아마이드,
    N-(3,4-다이메톡시페닐)-2-하이드록시-2-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-N-{2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아마이드,
    2-(4-클로로페닐)-N-(3,4-다이메톡시페닐)-2-하이드록시-N-{2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아마이드,
    N-(3,4-다이메톡시페닐)-2-(2-플루오로페닐)-2-하이드록시-N-{2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아마이드,
    (S)-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-하이드록시-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드, 또는
    (S)-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드인 화학식 I의 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서,
    상기 R4/R5가 모두 수소인 화학식 I의 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 화합물이 N-(3,4-다이메톡시페닐)-2-(2-메톡시페닐)-N-{2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}아세트아마이드인 화학식 I의 화합물.
  7. 제 2 항에 있어서,
    상기 R4/R5 중 하나가 NH2인 화학식 I의 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 화합물이
    2-아미노-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-(2-메톡시-페닐)-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    2-아미노-2-(2-메톡시-페닐)-N-(3-메톡시-페닐)-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    (2-아미노-N-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-2-(2-메톡시-페닐)-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    (2-아미노-N-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-(2-메톡시-페닐)-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    2-아미노-N-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-2-(2-메톡시-페닐)-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    2-아미노-2-(2-메톡시-페닐)-N-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    2-아미노-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    2-아미노-N-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    2-아미노-N-(5-메톡시-2-메틸-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    2-아미노-N-(3-메톡시-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    2-아미노-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    2-아미노-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    2-아미노-2-(3-클로로-페닐)-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    2-아미노-N-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    2-아미노-N-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    2-아미노-N-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    2-아미노-N-(3,4-다이에톡시-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    2-아미노-2-페닐-N-p-톨릴-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    2-아미노-2-페닐-N-m-톨릴-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    2-아미노-N-(4-메톡시-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    2-아미노-N-[2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-2-페닐-N-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아세트아마이드,
    2-아미노-N-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    2-아미노-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-(3-플루오로-페닐)-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    2-아미노-N-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2-페닐-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드,
    2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드,
    2-아미노-N-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-아세트아마이드,
    2-아미노-N-[3-(3-하이드록시-옥세탄-3-일)-페닐]-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-(2-메톡시-페닐)-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    2-아미노-N-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    2-아미노-N-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    2-아미노-N-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    2-아미노-2-페닐-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-N-(3,4-다이에톡시-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-2-페닐-N-p-톨릴-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-N-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-2-페닐-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-N-(3-메톡시-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-N-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-N-(3-클로로-4-다이플루오로메톡시-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-N-(3-클로로-4-에톡시-페닐)-2-(4-플루오로-페닐)-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드 하이드로클로라이드,
    (R)-2-아미노-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-N-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-2-페닐-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-N-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-2-페닐-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-N-(2-m-톨릴-에틸)-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-N-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-2-페닐-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-N-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-N-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-N-(2-o-톨릴-에틸)-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-N-[2-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-2-페닐-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-N-[2-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-2-페닐-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-N-[2-(2,4-다이플루오로-페닐)-에틸]-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-N-[2-(3,4-다이플루오로-페닐)-에틸]-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-N-[2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-에틸]-2-페닐-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-N-[2-(2,3-다이플루오로-페닐)-에틸]-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-N-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸]-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-N-[2-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-2-페닐-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-N-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-2-페닐-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-N-[2-(2-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-2-페닐-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-N-[2-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-2-페닐-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-N-[2-(2,3-다이플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-N-[2-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-N-펜에틸-2-페닐-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-N-[2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸]-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-N-[2-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-2-페닐-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-N-[2-(2,3,6-트라이플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-N-[2-(2,5-다이클로로-페닐)-에틸]-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-N-[2-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸]-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-N-[2-(2,4-다이클로로-페닐)-에틸]-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-N-(3,4-다이메틸-페닐)-N-[2-(3-하이드록시-페닐)-에틸]-2-페닐-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-N-[2-(3,5-다이플루오로-페닐)-에틸]-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-N-[2-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-에틸]-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-N-[2-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-N-[2-(4-사이아노-페닐)-에틸]-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-N-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일)-N-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-2-페닐-아세트아마이드,
    (S)-2-아미노-N-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-6-일)-N-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-2-페닐-아세트아마이드, 또는
    (S)-2-아미노-N-(4-에틸-페닐)-N-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-2-페닐-아세트아마이드인 화학식 I의 화합물.
  9. 제 2 항에 있어서,
    상기 R4 및 R5 중 하나가 NRR'이고, R 또는 R'이 수소 이외의 것인 화학식 I의 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 화합물이
    N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-(2-메톡시-페닐)-2-메틸아미노-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-메틸아미노-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    (S)-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-(옥세탄-3-일아미노)-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    (S)-N-(3,4-다이메톡시-페닐)-2-(2-메톡시-페닐)-2-메틸아미노-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-2-페닐-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드,
    N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-(2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-2-페닐-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드,
    N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-(2-하이드록시-프로필아미노)-2-페닐-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드,
    N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-(2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노)-2-페닐-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드,
    N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-(1-하이드록시메틸-2-메틸-프로필아미노)-2-페닐-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드,
    N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-(1-메톡시메틸-프로필아미노)-2-페닐-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드,
    2-(2-아세틸아미노-에틸아미노)-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드,
    N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-2-[(테트라하이드로-퓨란-2-일메틸)-아미노]-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드,
    2-(2,2-다이메톡시-에틸아미노)-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드,
    N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-[(퓨란-2-일메틸)-아미노]-2-페닐-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드,
    N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-(2-하이드록시-뷰틸아미노)-2-페닐-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드,
    N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸아미노)-2-페닐-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드,
    N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-[([1,3]다이옥솔란-2-일메틸)-아미노]-2-페닐-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드,
    N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-2-{[(S)-1-(테트라하이드로-퓨란-2-일)메틸]-아미노}-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드,
    N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-N-(2-p-톨릴-에틸)-2-(2-바이닐옥시-에틸아미노)-아세트아마이드,
    N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-(2-에톡시-에틸아미노)-2-페닐-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드,
    (S)-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-(2-메톡시-페닐)-2-메틸아미노-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    (R,S)-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-에톡시-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드,
    (S)-2-(2-아미노-아세틸아미노)-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드,
    (S)-2-((S)-2-아미노-2-페닐-아세틸아미노)-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-페닐-N-(2-p-톨릴-에틸)-아세트아마이드, 또는
    (S)-2-아미노-N-{(S)-[(3,4-다이메틸-페닐)-(2-p-톨릴-에틸)-카밤오일]-페닐-메틸}-프로피온아마이드인 화학식 I의 화합물.
  11. 제 2 항에 있어서,
    상기 R4 및 R5가 함께 =O 또는 =N-OH인 화학식 I의 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 화합물이
    N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-[하이드록시이미노]-2-페닐-N-[2-(2,3,6-트라이플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드, 또는
    N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-옥소-2-페닐-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드인 화학식 I의 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    상기 Ar이 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 화합물이
    2-아미노-2-(5-클로로-싸이오펜-2-일)-N-[2-(3,4-다이플루오로-페닐)-에틸]-N-(3,4-다이메틸-페닐)-아세트아마이드 하이드로클로라이드,
    2-아미노-N-[2-(3,4-다이플루오로-페닐)-에틸]-N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-싸이오펜-3-일-아세트아마이드 하이드로클로라이드, 또는
    N-(3,4-다이메틸-페닐)-2-(2-메틸-벤조이미다졸-1-일)-N-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드인 화학식 I의 화합물.
  15. a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하거나, 또는
    [화학식 II]
    Figure pct00342

    [화학식 III]
    Figure pct00343

    [화학식 I]
    Figure pct00344

    (상기 식에서, 치환기들은 제 1 항에서 정의된 바와 같음)
    b) 하기 화학식 VIII의 화합물을 화학식 R'I의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-1의 화합물을 제조하고,
    [화학식 VIII]
    Figure pct00345

    [화학식 I-1]
    Figure pct00346

    (상기 식에서, 치환기들은 제 1 항에서 정의된 바와 같음)
    필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
  16. 제 1 항에 있어서,
    제 15 항에 따른 방법 또는 동등한 방법에 의해 제조된 화학식 I의 화합물.
  17. 1종 이상의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약제.
  18. 제 17 항에 있어서,
    수면시 무호흡, 발작성 수면, 불면증, 사건 수면, 시차 증후군, 일주기 리듬 장애, 하지 불안 증후군을 포함하는 수면 장애; 불안, 우울증, 조울증, 강박 반응성 장애, 정동 신경증, 우울 신경증, 불안 신경증, 기분 장애, 정신 착란, 공황 발작 장애, 외상 후 스트레스 장애, 성기능 장애, 정신분열증, 정신병, 인지 장애, 알츠하이머병 및 파킨슨병, 치매, 정신 지체를 포함하는 정신적, 신경학적 및 신경변성 장애; 헌팅턴병 및 튜렛 증후군과 같은 운동 장애; 마약 중독; 약물 남용과 관련된 욕구; 발작 장애; 간질; 비만과 같은 대사 질환; 당뇨병; 거식증 및 과식증을 포함하는 섭식 장애; 천식; 편두통; 동통; 신경병적 통증; 정신적, 신경학적 및 신경변성 장애와 관련된 수면 장애; 신경병적 통증; 통각 과민증, 작열통 및 이질통과 같은 통증에 대한 증가되고 과장된 민감성; 급성 통증; 화상통; 등 통증 ; 복합 국소 동통 증후군 I 및 II; 관절통; 중풍 후 통증; 수술 후 통증; 신경통; HIV 감염과 관련된 통증; 화학요법 후 통증; 또는 과민성 대장 증후군의 치료를 위한 약제.
  19. 제 18 항에 있어서,
    수면 장애의 치료를 위한 것으로서, 상기 수면 장애가 수면시 무호흡, 발작성 수면, 불면증, 사건 수면, 시차 증후군 및 신경정신병과 관련된 수면 장애인 약제.
  20. 수면시 무호흡, 발작성 수면, 불면증, 사건 수면, 시차 증후군, 일주기 리듬 장애 및 하지 불안 증후군을 포함하는 수면 장애; 불안, 우울증, 조울증, 강박 반응성 장애, 정동 신경증, 우울 신경증, 불안 신경증, 기분 장애, 정신 착란, 공황 발작 장애, 외상 후 스트레스 장애, 성기능 장애, 정신분열증, 정신병, 인지 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 치매 및 정신 지체를 포함하는 정신적, 신경학적 및 신경변성 장애; 헌팅턴병 및 튜렛 증후군과 같은 운동 장애; 마약 중독; 약물 남용 관련 욕구; 발작 장애; 간질; 비만과 같은 대사질환; 당뇨병; 거식증 및 과식증을 포함하는 섭식 장애; 천식; 편두통; 동통; 신경병적 통증; 정신적, 신경학적 및 신경변성 장애와 관련된 수면 장애; 신경병적 통증; 통각 과민증, 작열통 및 이질통과 같은 통증에 대한 증가되고 과장된 민감성; 급성 통증; 화상통; 등 통증; 복합 국소 동통 증후군 I 및 II; 관절통; 중풍 후 통증; 수술 후 통증; 신경통; HIV 감염과 관련된 통증; 화학요법 후 통증; 또는 과민성 대장 증후군의 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  21. 제 20 항에 있어서,
    상기 수면 장애가 수면시 무호흡, 발작성 수면, 불면증, 사건 수면, 시차 증후군, 일주기 리듬 장애, 또는 신경 질환과 관련된 수면 장애인 화학식 I의 화합물의 용도.
  22. 본원에 기재된 바와 같은 발명.
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