TW200911227A - Monoamide derivatives as orexin receptor antagonists - Google Patents

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TW200911227A
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trifluoromethyl
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Henner Knust
Matthias Nettekoven
Emmanuel Pinard
Olivier Roche
Mark Rogers-Evans
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Hoffmann La Roche
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Description

200911227 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於以下式之化合物
其中
Ar 為芳基或雜芳基； R1 為氫、函素、低碳烧基、經齒素取代之低碳烧基、低 碳烷氧基、經鹵素取代之低碳烷氧基、氰基、S02-低 碳烷基或羥基； R2 為氫、鹵素、低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基、低 碳烷氧基、經函素取代之低碳烷氧基、氰基、s-低碳 烷基、so2-低碳烷基、no24羥基； r3 為氫、鹵素、低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基、低 碳烷氧基、-(CH2)m-0-低碳烷基、經鹵素取代之低碳 烷氧基、3-羥基-氧雜環丁烷-3-基、氰基或S02-低碳 烧基； 或者，若〇為2，則R3可在3位置與4位置中連同與其連接之 碳原子一起形成具有以下基團的另一環：_0_CH2-0_ 、 -0-CF2-CF2-0- 、 -N=CH-S- 、 -0-CF2-0- 、 -(CH2)4- 、-NH-C(0)-NH-、-〇-(CH2)2-或-(CH2)2-0-; R4/R5彼此獨立地為氫、-(CR"2)m〇H、低碳烷基、低碳烷 133148.doc -9- 200911227 氧基、-NRR’ ’或為視需要經羥基取代之_(CH2)q i_雜 環院基，或R4與R5—起為=〇4=n_〇h; R/R'彼此獨立地為氫、低碳烷基、（：（〇)11、_((：11"2)1^ 〇H、_(CR"2)m-NR"2、_(CR，，2)m_NR"_c⑴低碳烷 基、-(CR"2)m-〇-低碳烷基、_(CR"2)m_〇_低碳烯基、 -c(o)〇-低碳烷基、-C(〇)_cr"2_nh_c(〇)〇_ 低碳烷 基、-C(0)-CR”2-NR”2，或為-(chQoj-雜環烷基或 -(CH2)〇，i-d夫喃-2-基； R"彼此獨立地為氫、低碳烷氧基、苯基或低碳烷基； η 為1、2、3或 4; 〇 為1、2或3 ; Ρ 為1、2或3 ; m 為1、2或3 ; 或其醫藥學上適用之酸加成鹽、光學純對映異構體、外消 旋體或非對映異構體混合物， 以下化合物除外： N-(4-氟苯基）-3-羥基-N-[2-(3_甲氧基苯基）乙基]苯乙酿 胺（CAS=295319-21-0)、 N-(4-氟苯基）-4-羥基-N-[2-(3-甲氧基苯基）乙基]_3_甲基苯 乙醯胺（CAS 295319-92-5)、 4-溴-N-[2-(3-甲氧基苯基）乙基]_N_笨基-苯乙醯胺（Cas 295318-80-8)及 N-(4-甲氧基苯基）-N-[2-(3-甲氧基苯基）乙基]苯乙醯胺 (CAS 436857-25-9) ° 133148.doc • 10- 200911227 月il二種化合物作為合成雌激素受體之調節劑的中間物揭 示於 Signal Pharmaceuticalsm 申請之 us 6593322、 0224653及W0 0055137中。第四種化合物作為合成選擇性 雌激素受體配位體的中間物已描述KAstra Zeneca2W〇 0246164中。 已發現式I化合物為食慾素受體拮抗劑且相關化合物可 用於治療涉及食慾素途徑之病症，如：睡眠障礙，包括睡 眠呼吸暫停、嗜眠症、失眠症、類睡症、時差症候群、晝 ( 夜節律病症；腿不寧症候群；精神病、神經病及神經退化 性病症，包括焦慮症、抑鬱症、躁鬱症、強迫症、情感性 神經機能病 '抑鬱性神經機能病、焦慮性神經機能病、情 感障礙、譫妄、恐慌發作症、創傷後壓力症、性功能障 礙、精神分裂症、精神病、認知障礙、阿茲海默氏疾病 (Alzheimer’s disease)及帕金森氏疾病（parkins〇n,s disease)、癡呆症、心智遲滯；運動障礙，諸如亨廷頓氏 疾病（Huntington’s disease)及妥瑞症候群（T〇ureUe ϋ syndrome);成癮、與藥物濫用相關之成癮；癲癇症；癲 癇·’代謝疾病，諸如肥胖症；糖尿病；飲食障礙，包括厭 食症及貪食症；哮喘；偏頭痛、疼痛、神經痛；與精神 病、神經病及神經退化性病症相關之睡眠障礙；神經痛； 疼痛敏感性增強或擴大，諸如痛覺過敏；灼熱痛及觸摸 痛、急性疼痛、灼燒痛、背痛、複雜性局部疼痛症候群工 及II、關節炎疼痛、中風後疼痛 '手術後疼痛、神經痛、 與HIV感染相關之疼痛、化療後疼痛；大腸急躁症；及與 133148.doc • 11 · 200911227 一般食慾素系統功能障礙相關的其他疾病。 【先前技術】 食慾素（下丘腦分泌素（hypocretin))(下丘腦神經肽家族） 在調節攝食行為、能量穩衡及睡眠-覺醒週期中起重要作 用（Siegel, Annu. Rev. Psychol.，55, 125-148, 2004)。食您 素-A/下丘腦分泌素ΐ(〇χ_Α ’ 33個胺基酸）及食慾素_b/下 丘腦分泌素2(OX-B，28個胺基酸）藉由130個胺基酸之前食 慾素原（prepro-orexin)之解蛋白加工由相同前驅物衍生而 得{de Lecea 等人，Proc Natl Acad Sci U S A, 95’ 322-327, 1998; Sakurai T.等人，Cell, 92, 573-585，1998、。I 慾 ic 含 量表明在活性週期期間晝夜變化最高。已鑑別出兩種受體 亞型，稱食慾素-1受體（OXiR)及食慾素-2受體（OX2R)。在 結合及功能檢定中對兩種受體之表徵證明，〇X2R為OX-A 與OX-B之非選擇性受體，而OXiRaox-A具選擇性；相反 地，OX-A為非選擇性神經肽且以相似親和力結合〇乂1尺與 OX2R，而OX-B為選擇性神經肽且對〇X2r具有更高親和力 (仏hrtn· 7：#乂，Ce//，573-5S5, 799S)。兩種受體皆屬 於G-蛋白偶聯受體（GPCR)A類家族，該等受體經由Gq/11偶 聯而將磷脂酶C激活，從而使磷酸肌醇（PI)水解及細胞内 Ca2+含量升高。然而，已證明OX2R亦可經由Gi/C)、與cAMP 途徑偶聯（Sakurai，Regulatory Peptides, 126, 3-10, 2005) ° 對成年大鼠組織的北方墨點法分析表明，偵測到前食慾素 原mRNA僅存於腦中（除睾丸中有少量之外）且亦偵測到 0又!11及0乂211 轉錄物僅存於腦中Γ.# 乂，Ce//，P2, 133148.doc -12· 200911227 573-5S5, 7P9S)。使用人類多組織北方墨點法得到類似結 果。使用原位雜交及免疫組織化學法對大鼠腦的分布研究 表明，食慾素神經元僅在投射至整個CNS的下丘腦外側區 中見到（Pejrow 葶入，iVewroic/，18, 9996-10015, 1998; Nambu 等人，Brain Res., 827, 243-60，1999)。此外，OX' 受體與OX2受體存在於對調控睡眠/覺醒重要的腦區域中。 有人基於以下證據提出中斷的食慾素系統為嗜眠症之病 因：（a)前食慾素原敲除小鼠具有特徵明顯類似於嗜眠症的 〇 表現型[Chemelli等人，Cell, 98, 437-451, 1999) .，（b)發現 分裂編碼〇X2R之基因的突變造成犬嗜眠症（Lk #入，CW/,外，3M-376, ; (c)OX-A與 OX-B在人類嗜 眠症患者中未觀測到# 乂，355, 3P-扣， 2000; Peyron 等人} Nature Medicine, 6, 991-997, 2000) > (d)已證明，莫達非尼（Modafinil)(—種作用機制未知的抗 嗜眠症藥物）激活食慾素神經元#入，幻^/7,仏 1012-1020， 1997; Chemelli 等人，Cell, 98，437-451， U /PPP)。側腦室内（kv)劑量依賴性投與OX-A使大鼠之覺醒 增強且亦使總REM睡目民減少84%(尸z>er # A ，五π. 乂 TVewrosc/ence, 72, 72(5-730, 2000)。综上所述，該等觀測結 果與食慾素系統在睡眠/覺醒週期調節中之關鍵作用一 致。 食慾素經由其與下丘腦中之促皮質素釋放因子（CRF)系 統相互作用而在壓力症及焦慮症中起重要作用（Sd⑽σω 事入，"«S, 753-Pi, 20(H)。側腦室内注射ΟΧ- 133148.doc -13- 200911227 A誘導清整（壓力反應），此清整部分地被CRF拮抗劑阻斷 (Ida ψ Λ > Biochem. Biophys. Res. Comm., 270, 318-323, 2㈨…。OX2R在腎上腺髓質中高度表現，而〇又111在腎上腺 皮質中高度表現。OX-A與OX-B刺激皮質酮釋放於血漿中 且誘導下丘腦之室旁核（PVN)中之c-Fos(尺wrw事入， iVewrorepori, //, 2000)。此外，投射至 CRF 神 經元的食慾素神經元主要表現OX2R(奶事 人，J. Neuroscience, 24, 11439-11448, 2004)。風此， 〇 〇X2R刺激激活下丘腦-垂體-腎上腺（ΗΡΑ)軸。有趣的是， 在此背景下，已報導食慾素Α誘導之血漿ACTH增加藉由 0乂-211之選擇性拮抗劑（1{(18)-1-(6,7-二曱氧基-3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基）羰基}-2,2-二曱基丙基）-N-{4-吡啶基曱 基）胺）成敢{Chang 等人，Neurosci Res., 2006 年 12 月 21 沒）。最近的臨床前報導（*SwzwA：/ 葶乂， /0«, 7M-727, 2㈨5)提出OX-A之致焦慮效應。側腦室内 注射OX-A引起小鼠之焦慮症樣行為。效應類似於同時對 U 比測試之促皮質素釋放因子（CRF)之彼等效應。近期研究 亦證明人體脂肪組織中功能性0X1受體及0X2受體之存在 及其在脂肪組織代謝及脂肪形成中的作用（D/g紗# A，J. Endocrinol.，191，129-36，2006)。 總之，考量食慾素系統在喚醒、睡眠/覺醒、食慾調控 中所起之極多功能及其在焦慮症及壓力反應中之作用等， 預期靶向食慾素系統的藥物（或化合物）對於治療疾病具有 有益的治療效應，該等疾病如睡眠障礙，包括睡眠呼吸暫 133148.doc -14- 200911227 停、嗜眠症、失眠症、類睡症、時差症候群、晝夜節律病 症，腿不寧症候群；精神病、神經病及神經退化性病症， 匕括，…慮症、抑鬱症、躁鬱症、強迫症、情感性神經機能 病、抑鬱性神經機能病、焦慮性神經機能病、情感障礙、 譫妄、恐慌發作症、創傷後壓力症、性功能障礙、精神分 裂症、精神異常、認知障礙、阿茲海默氏疾病及帕金森氏 疾病、癡呆症、心智遲滯；運動障礙，諸如亨廷頓氏疾病 及妥瑞症候群；成癮、與藥物濫用相關之成瘾；癲癇症； 癲癇；代謝疾病，諸如肥胖症；糖尿病；飲食障礙，包括 厭食症及貞食症，哮喘，偏頭痛、疼痛 '神經痛；與精神 病、神經病及神經退化性病症相關之睡眠障礙；神經痛； 疼痛敏感性增強或擴大’諸如痛覺過敏；灼熱痛及觸摸 痛、急性疼痛、灼燒疼痛、背痛、複雜性局部疼痛症候群 I及II、關節炎疼痛、中風後疼痛、手術後疼痛、神經痛、 與HIV感染相關之疼痛、化療後疼痛；大腸急躁症；及與 一般食慾素系統功能障礙相關的其他疾病。 很多文獻描述有關食慾素途徑之最新知識，例如以下文 獻： -Expert Opin. Ther. Patents (2006), 16(5), 631-646 -Current Opinion in Drug Discovery & Development, 2006, 9(5), 551-559 J. Neurosci (2000)，20(20)，7760-7765 -Neurosci Lett, (2003)，341(3)，256-258 【發明内容】 133148.doc -15· 200911227 式i化合物為新颖化合物。 本說明書中所用的一般術語不論所述術語單獨出現或組 合出現均使用以下定義。 如本文中所使用’術語"低碳烷基"表示含有1_4個碳原子 的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正 丁基、異丁基、第三丁基及其類似基團。術語"烷基"表示 含有1-7個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
術語"低碳烷氧基，，表示其中烷基殘基係如以上所定義且 經由氧原子連接的基團。 術語"鹵素"表示氣、碘、氟及漠。 術語"芳基”意謂由一或多個稠環組成的單價環狀芳族烴 基，其中至少一個環具有芳族性質。芳基實例包括（但不 限於）苯基、萘基、聯苯基、二氣茚&、蒽酿基及其類似 基團。 "雜芳基"意謂單價芳族碳環基，該碳環基在環内具有— 或多個合併一、二或三個雜原子(選自氮、氧或硫)的環。 雜m例包括（但不限於）咪唾基、㈣幷[4,5外比唆_ 1-基、噁。坐基、μ-笨并二間二氧雜棒5基、異噁唑 基、噻唑基、噻吩基或 丞'% -3·基、η夫喃基、吼。定 基、吼咬-3-基或。比。定-4-其、« 、， 土 比嗪基、苯并咪唑-1 -基或笨 并咪唑-2-基、嘧啶基、噠嗥其 ‘ 4好 秦基、喹啉基、異喹啉基、笨并 呋喃基、苯并噻吩基、苯林 井塞南基、本并噁唑基、笨并 唾基、苯并哌喃基、吲唑_丨 签 I丨-基、吲哚基、異吲哚基、⑱ 吟-7-基或0票呤-9-基、峰吩其'下 哫基及其類似基團。 133148.doc * 16 - 200911227 術m雜％烷基”意謂如以上針對”環烷基"所述的碳環， 二中或多個碳環原子經N、〇或8置換。該等雜環烷基之 實例為例如吡咯啶-1·基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌啶 基、2-氧雜-6·氮雜，3 3]庚冬基、哌嗪基、二氧雜環戊 烷-2-基、四氫呋喃基、嗎啉基、硫嗎啉基 '氮雜環丁 烷-1-基、氮雜環庚烷基及其類似基團。 如本文中所使用，術語"經鹵素取代之低碳烷基"表示其 中至少一個氫原子經函素置換的如上定義之烷基，例如 cf3、chf2、CH2F、CH2CF3、CH2CH2CF3、CH2CF2CF3 及 其類似基團。 術語"醫藥學上可接受之酸加成鹽"包括與無機酸及有機 1所形成之鹽，該等酸諸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸 檬酸、甲酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乙酸、琥珀酸、 酒石酸、曱烷磺酸、對曱笨磺酸及其類似酸。 較佳之式I化合物為其中^為苯基的彼等化合物。 此群組之較佳化合物為其中R4/R5中之一者為羥基的彼 等化合物’例如以下化合物： N-(3,4-二甲氧基苯基）_2_羥基-2-(2-曱氧基苯基 (三氟曱基）苯基]乙基}乙醯胺 (2S)-N-(3,4 - 一曱乳基苯基）-2 -經基-2 -苯基-N-{2-[4-(三氟 甲基）苯基]乙基}乙醯胺 N-(3,4-二曱氧基苯基）-2-(4-氟苯基）-2-羥基-N-{2-[4-(三氣 甲基）苯基]乙基}乙醯胺 N-(3,4-二甲氧基苯基）-2-經基-2-(3-經基-4 -曱氧基苯基）_N- 133148.doc -17- 200911227 {2-[4-(二氟甲基）苯基]乙基}乙酿胺 2_(4_氯苯基）-N-(3,4-二甲氧基苯基）_2_經基_Ν_{2κ三氣 甲基）苯基]乙基}乙醯胺 N-(3,4-二甲氧基苯基氟苯基）_2·羥基(三氟 甲基）苯基]乙基}乙醯胺 (S)-N-(3,4-二曱基-苯基）_2-羥基·2_苯基_；^_[2_(4_三氟甲美 苯基）-乙基]-乙醯胺或 (S)-N-(3,4-二甲基-苯基）_2_(4_氟_苯基）_2_經基_n_[2_⑷三 C ' 氟甲基_苯基）-乙基]-乙酿胺。 此群組之較佳化合物進一步為其中R4/R5皆為氫的彼等 化合物，例如以下化合物： N-(3,4-二甲氧基苯基）_2_(2_甲氧基苯基）_n_{2_[4_(三氟甲 基）本基]乙基}乙酿胺。 此群組之較佳化合物為其中R4/R5中之一者為NH2的彼等 化合物，例如以下化合物： 2-胺基-N-(3,4-二曱氧基-笨基）_2·(2_甲氧基_苯基）_n_[2_(4_ I 二it曱基-苯基）-乙基]-乙酿胺 2-胺基-2-(2-曱氧基-苯基）_ν·(3-甲氧基-苯基）七_[2_(4_三 氟甲基-笨基）-乙基]-乙醯胺 (2-胺基-N-苯并[1，3]二氧雜戊烯_5_基_2_(2_曱氧基-苯基）_ N-[2-(4-三氟甲基_苯基）_乙基]_乙醯胺 (2-胺基·Ν-(3-氟-4-曱氧基-苯基）-2-(2-曱氧基-苯基）_N-[2- (4-三氟甲基-苯基）-乙基]-乙醯胺 2-胺基-N-(3-氣-4-甲氧基-苯基）-2-(2-甲氧基-苯基）_N_[2- 133148.doc -18- 200911227 (4-三氟曱基-苯基）-乙基]-乙醯胺 2-胺基-2_(2-甲氧基-苯基）_N-(2,2,3,3-四氟-2,3-二氫-苯并 [1，4]二氧雜環己烯-6-基）_N-[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基]-乙醯胺 2-胺基-N-(3,4-二曱氧基-苯基）_2_苯基_n_[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基]-乙醯胺 2-胺基-N-苯并[1，3]二氧雜戊烯-5-基-2-苯基-N-[2-(4-三氟 甲基-苯基）-乙基]_乙醯胺 〇 2-胺基-N-(5-甲氧基-2-甲基-苯基）_2-苯基-N-[2-(4-三氟甲 基-苯基）-乙基]-乙醯胺 2-胺基-N-(3-甲氧基-笨基）-2-苯基-N-[2-(4-三氟曱基-苯 基）-乙基]-乙醯胺 2-胺基-N-(3,4-二甲氧基-苯基）-2-(4-氟-苯基）-N-[2-(4-三氟 甲基-苯基）-乙基]-乙醯胺 2_胺基-N-(3,4-二曱氧基-笨基）-2-(4-氟-苯基）-N-[2-(4-三氟 甲基-苯基）-乙基]_乙醯胺 I 2-胺基-2-(3-氯-苯基）-N-(3,4-二曱氧基-苯基）_N_[2-(4-三氟 曱基-苯基）_乙基]-乙醯胺 2-胺基-N-(3-氟-4-曱氧基-苯基）_2_苯基_n_[2_(4_三氟甲基_ 苯基）-乙基]_乙醯胺 2-胺基-N-(4-氣-3-曱氧基-苯基）_2_苯基_N_[2_(4_三氟甲基_ 苯基）-乙基]-乙醯胺 2-胺基-N-(3-氣-4-甲氧基-苯基）_2_苯基_N_[2_(4_三氟甲基_ 苯基）-乙基]-乙醯胺 133148.doc -19- 200911227 2-胺基-N-(3,4-二乙氧基-苯基）-2 -苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基]-乙醯胺 2-胺基-2-苯基-N-對甲苯基-N-[2-(4-三氟甲基_苯基）_乙基]_ 乙醯胺 2-胺基-2-苯基-N-間甲苯基-N-[2-(4-三氟曱基_苯基）_乙基]_ 乙醯胺 2 -胺基-N-(4-曱氧基-苯基）-2 -苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯 基）-乙基]-乙醯胺 % 2-胺基-N-[2-(3,4-二甲氧基-苯基）-乙基]-2-苯基_ν_(4·三氟 甲氧基-苯基）-乙醯胺 2-胺基-Ν-(4-氟-3-甲基-苯基）-2-苯基-Ν-[2-(4-三I曱基-苯 基）-乙基]-乙醯胺 2-胺基-Ν-(3,4·二甲基-苯基）-2-苯基-Ν-[2·(4_三氣甲基-苯 基）-乙基]-乙酿胺 2-胺基-Ν·(3,4-二甲氧基-苯基）-2-(3-氟-苯基）_Ν_[2_(4_三氟 曱基-苯基）-乙基]-乙酿胺 2-胺基-N-(4-既-3-甲基-苯基）-2-苯基-Ν-(2-對曱苯基-乙 基）-乙醯胺 2-fe基-Ν-(3,4-二甲基-苯基）-2 -苯基-Ν-(2-對甲笨基_乙基）_ 乙醯胺 2-胺基-Ν-[2-(4-氣-苯基）-乙基]-Ν-(3,4-二甲基-苯基）_2_苯 基-乙酿胺 2·胺基-Ν-[3-(3-羥基-氧雜環丁烷-3·基苯基]_2_苯基-Ν_ [2-(4-二乱甲基·苯基）_乙基]_乙酿胺 133148.doc -20- 200911227 (S)-2-胺基-N-(3,4-二曱氧基-苯基）-2-(2-曱氧基-苯基）-N-[2-(4-三氟曱基-苯基）_乙基]-乙醯胺 2-胺基-N-(4 -亂-3 -甲氧基_苯基）-2-苯基-N-[2-(4-三敦曱基― 苯基）-乙基]-乙酿 2-胺基-N-(4-二氟甲氧基-苯基）-2-苯基-N-[2-(4-三氟曱基-苯基）-乙基]-乙酿胺 2-胺基-N-(2-氯-5-曱氧基-苯基）-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基_ 苯基）-乙基]-乙醯胺 2-胺基-2-苯基-N-(5,6,7,8-四氫-萘-2-基）-N-[2-(4-三氟甲 基-苯基）-乙基]-乙醢胺 (S)-2-胺基-N-(3,4-二曱基-苯基）-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基_ 苯基）-乙基]-乙醯胺 (S)-2-胺基-N-(3,4-二乙氧基-苯基）-2-苯基-N-[2-(4-三氟曱 基-苯基）-乙基]-乙醯胺 (S)-2-胺基-N-(3,4-二曱基-苯基）-2-(4-氟-苯基）-N-(2-對曱 苯基-乙基）-乙醯胺 (S)-2-胺基-2-苯基-N-對甲苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基）_乙 基]-乙醯胺 (S)_2-胺基-N-(4-二氟甲氧基-苯基）-2-苯基-Ν-[2-(4·三氟甲 基-苯基）-乙基]-乙醯胺 (S)-2-胺基-2-苯基-Ν-(5,6,7,8-四氫-萘-2-基）-Ν-[2-(4-三氟 曱基-苯基）-乙基]-乙醯胺 (S)-2-胺基-Ν-(3-曱氧基-苯基）-2-苯基-Ν-[2-(4-三氟曱基_ 苯基）-乙基]-乙醢胺 133148.doc -21 · 200911227 (S)-2-胺基-N-(3,4-二曱基-苯基）-2-(4-氟-苯基）-Ν·[2-(4-三 氟甲基-苯基）-乙基]-乙醯胺 (S)-2-胺基-Ν-(3_曱氧基-4-曱基-苯基）-2-苯基-Ν-[2-(4-三氟 曱基-笨基）-乙基]-乙醯胺 (S)-2-胺基-Ν-(3-氣-4-二氟曱氧基-苯基）-2-(4-氟-苯基）-Ν-[2-(4-三氣甲基-苯基）-乙基]-乙酿胺 (S)-2-胺基-N-(3-氣-4-乙氧基-苯基）-2-(4 -氟-苯基）-N-[2-(4- 三氣甲基-苯基）-乙基]_乙酿胺 (、 (S)-2-胺基-N-(3,4 -二甲氧基-苯基）-2 -苯基-N-[2-(4-三氣甲 基-苯基）-乙基]-乙醢胺鹽酸鹽 (R) -2-胺基-N-(3,4-二甲氧基-苯基）-2-苯基-N-[2-(4-三氟曱 基-苯基）-乙基]-乙醯胺 (S) -2-胺基-N-(3,4-二甲基-苯基）-N-[2-(4-氟-苯基）-乙基]_2_ 苯基-乙醯胺 (S)-2-胺基-N-(3,4-二甲基-苯基）-2 -苯基-N-[2-(4-三氟甲氧 基-苯基）-乙基]-乙酿胺 ( (S)-2-胺基-N-(3,4-二甲基-苯基）-N-[2-(2-氟-苯基）_ 乙基]-2- 苯基-乙醯胺 (S)-2-胺基-N-(3,4-二甲基-苯基）-2-苯基-N-(2-間曱苯基-乙 基）-乙醯胺 (S)-2-胺基-N-(3,4-二甲基-苯基）-N-[2-(3-氟-苯基乙基]-2-苯基-乙醯胺 (S)-2-胺基-N-[2-(3-氣-苯基）-乙基]-N-(3,4-二甲基·苯基）-2-苯基-乙醯胺 133148.doc -22- 200911227 (S)-2-胺基-N-(3,4-二甲基-苯基）-2-苯基-N-[2-(3-二鼠甲基-苯基）-乙基]-乙醯胺 (S)-2-胺基-N-(3,4-二甲基-苯基）-2-苯基-N-(2-鄰曱苯基-乙 基）-乙醯胺 (S)-2-胺基-N-(3,4-二甲基-苯基）-N-[2-(3-氣-4-二氣甲基-苯 基）-乙基]-2 -苯基-乙酿胺 (S)-2-胺基-N-(3,4-二甲基-苯基）-N-[2-(4-氟-3-三氟曱基-苯 基）-乙基]-2-苯基-乙酿胺 {* (S)-2-胺基-N-[2-(2,4-二氣-苯基）-乙基]-N-(3,4-二甲基-苯 基）-2-苯基-乙醯胺h (S)-2-胺基-N-[2-(3,4-二氟-苯基）-乙基]-N-(3,4-二甲基-苯 基）-2-苯基-乙醯胺 (S)-2-胺基-N-(3,4-二曱基-苯基）-N-[2-(3-氣-4-甲基-苯基）_ 乙基]-2-苯基-乙醯胺 (S)-2-胺基-N-[2-(2,3-二氟-苯基）-乙基]-N-(3,4-二曱基-苯 基）-2-苯基-乙醯胺 'V， （S)-2-胺基-N-[2-(4 -氣-2-氣-苯基）-乙基]-N-(3,4-二曱基-苯 基）-2-苯基-乙醯胺 (S)-2-胺基-N-(3,4-二甲基-苯基）-N-[2-(2-氟-5-三氟曱基-苯 基乙基]-2 -苯基-乙酿胺 (S)-2-胺基-N-(3,4-二甲基-苯基）-N-[2-(2-甲氧基-苯基）-乙 基]-2 -苯基-乙酿胺 (S)-2-胺基-N-(3,4-二甲基-苯基）-N-[2-(2-氟-3-三氟曱基-苯 基）-乙基]-2 -苯基-乙酿胺 133148.doc -23 - 200911227 (S)-2-胺基-N-(3,4-二甲基-苯基）-N-[2-(2-氣-4-二氣曱基-苯 基）-乙基]-2-苯基-乙醢胺 (S)-2-胺基-N-[2-(2,3-二氟-4-三氟甲基-苯基）-乙基]-N-(3,4-二曱基-苯基）-2-苯基-乙醯胺 (S)-2-胺基-N-(3,4-二曱基-苯基）-2-苯基-N-[2-(2-三氟甲氧 基-苯基）-乙基]-乙酿胺 (S ) - 2 -胺基-N - (3，4 -二曱基-苯基）-N -苯乙基-2 -苯基-乙酿胺 (S)-2 -胺基-N-[2-(4 -氯-3-氣-苯基）-乙基]-N-(3,4-二曱基-苯 基）-2 -苯基-乙酿胺 (S)-2-胺基-N-(3,4-二曱基-苯基）-N-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯 基）-乙基]-2 -苯基-乙酿胺 (S)-2-胺基-N-(3,4-二曱基-苯基）-2-苯基-N-[2-(2,3,6-三氟-4-二氣曱基-苯基）-乙基]-乙酿胺 (S)-2-胺基-N-[2-(2,5-二氣-苯基）-乙基]-N-(3,4-二曱基-苯 基）-2-苯基-乙醢胺 (S)-2-胺基-N-[2-(3-氣-2-氟-苯基）-乙基]-N-(3,4-二曱基-苯 基）-2-苯基-乙醯胺 (S)-2-胺基-N_[2-(2,4-二氣-苯基）-乙基]-N-(3,4_二曱基·苯 基）-2-苯基-乙醯胺 (S)-2-胺基-N-(3,4-二甲基-苯基）-N-[2-(3-羥基-苯基）-乙 基]-2-苯基-乙醯胺 (S)-2-胺基-N-[2-(3,5-二氟-苯基）-乙基]-N-(3,4-二曱基-苯 基）-2-苯基-乙醯胺 (S) -2-胺基-N-[2-(3 -亂-5-氣-苯基）-乙基]-N-(3,4-_一甲基本 133148.doc -24- 200911227 基）-2-苯基·乙醯胺 N-(3,4-二曱 (S)-2-胺基-N-[2-(4-二氟甲氧基-苯基）_乙基] 基-苯基）-2-苯基-乙醯胺 (S)-2-胺基-N-[2-(4-氣基-苯基）_乙基]_Ν_(3,4_二甲基-苯 基）-2-苯基-乙醯胺 [2_(4-氟-苯基）- [2-(4-氟-苯基）. (S)-2-胺基-N-(2,3-二氫-笨并呋喃_5•基）_N_ 乙基]-2-苯基-乙醯胺
(S)-2-胺基-N-(2,3-二氫-笨并呋喃_6_基）_N_ 乙基]-2-苯基-乙醯胺或 (S)-2-胺基-Ν-(4·乙基-苯基）-N_[2_(4_氟_笨基）_乙基卜2笨 基-乙酿胺。 此群組之較佳化合物為其中R”R5由+ ^ 中之—者為NRR，且 R/R'不為氫的彼等化合物’例如以下化合物 N-(3,4-二曱氧基-苯基）-2-(2-甲氧基_苯基）_2_甲基胺基-& [2-(4 ·三氟^甲基-苯基）-乙基]-乙醯胺 N-(3,4-一曱乳基_本基）-2-曱基胺基-2-苯基-N-[2-(4-三氟曱 基-笨基）-乙基]-乙醯胺 (S)-N-(3,4-二甲氧基-苯基）-2·(氧雜環丁烧_3_基胺基）_2_笨 基-N-[2-(4-三氟曱基-苯基）-乙基]-乙醯胺 (S)-N-(3,4-二甲氧基·苯基）-2-(2-曱氧基-苯基）_2_甲基胺基_ N-[2-(4-三氟曱基-苯基）-乙基]-乙醯胺 N-(3,4-二曱基-苯基）-2-(2-羥基-乙基胺基）-2-苯基-N-(2-對 甲苯基-乙基）-乙醯胺 N-(3,4-二甲基-苯基）-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基胺基）-2-苯 I33148.doc -25- 200911227 基-N-(2-對甲苯基·乙基）_乙醯胺 N-(3,4-一甲基-苯基）-2-(2-超基-丙基胺基）_2_苯基_N_(2, 甲苯基·乙基）-乙醯胺 N-(3,4-二甲基-苯基）-2-(2-經基小曱基_乙基胺基）2_苯基_ N-(2-對甲苯基-乙基）-乙醯胺 N-(3,4-二甲基-苯基）-2-(1-羥基曱基_2_甲基-丙基胺基）2_ 苯基-N-(2-對甲苯基-乙基）-乙醯胺 N-(3,4-二甲基-苯基）-2-(1-曱氧基曱基-丙基胺基）_2_苯基_ N-(2-對曱苯基-乙基）-乙醯胺 2·(2-乙酿基胺基-乙基胺基）-N-(3,4-二甲基-苯基）_2_苯基-N-(2-對曱苯基-乙基）-乙醯胺 N-(3,4-—甲基-笨基）-2-本基-2-(四氫夫喃_2_基曱基）-胺 基]-N-(2-對曱苯基-乙基）-乙醯胺 2-(2,2-二甲氧基-乙基胺基）-N-(3,4-二曱基-苯基）_2·苯基-N-(2-對甲苯基-乙基）-乙醯胺 N-(3,4_二甲基-苯基）-2-(呋喃-2-基曱基）_胺基]_2_苯基-N_ (2-對甲苯基-乙基）-乙醯胺 N-(3,4-二曱基-苯基）-2-(2-羥基-丁基胺基）_2_苯基 甲苯基-乙基）-乙醯胺 N-(3,4-二曱基-苯基）-2-(2-羥基-l，i_二甲基-乙基胺基）_2_ 苯基-N-(2-對曱苯基-乙基）-乙醯胺 N-(3,4-二曱基-苯基）-2-[([1，3]二氧雜環戊烷_2_基曱基）_胺 基]-2-苯基-N-(2-對曱苯基-乙基）-乙醯胺 N-(3,4-二曱基·苯基）-2-苯基- 2-{[(S)-l-(四氫夫u南-2-基）曱 133148.doc -26- 200911227 基]-胺基}-N-(2-對甲苯基-乙基）-乙醯胺 N-(3,4-二甲基-苯基）-2 -苯基- N- (2 -對甲笨基-乙基）-2-(2 -乙 烯氧基-乙基胺基）-乙醯胺 N-(3,4-二曱基-苯基）-2-(2-乙氧基-乙基胺基）-2-苯基-N-(2-對甲苯基-乙基）-乙醯胺
(S)-N-(3,4-二甲基-苯基）-2-(2-曱氧基-苯基）-2-曱基胺基-N-[2-(4-三氟曱基-苯基）-乙基]•乙醯胺 (R，S)-N-(3,4-二甲基-苯基）-2-乙氧基-2-苯基-N-[2-(4-三氟 曱基-苯基）-乙基]-乙醯胺 (S)-2-(2-胺基-乙醯基胺基）-N-(3,4-二甲基-苯基）-2-苯基-N-(2-對甲苯基-乙基）_乙醯胺 (S)-2-((S)-2-胺基-2-苯基-乙醯基胺基）_N-(3,4-二甲基-苯 基）-2-苯基-N-(2-對甲苯基-乙基）_乙酿胺或 (S)-2-胺基-N-{(S)-[(3,4-二甲基-苯基）_(2_對曱苯基-乙基）-胺甲酿基]-苯基-甲基卜丙酿胺。 此群組之較佳化合物為其中尺4與R5 一起為=〇或=N_〇h的 彼等化合物，例如以下化合物： N-(3,4-二甲基-苯基）·2·[羥基亞胺基卜2_苯基_ν·[2_(2,3,6_ 一氣二氣甲基-本基）_乙基]_乙醯胺或 Ν-(3,4-二曱基-苯基）_2_側氧基_2_笨基_Ν_[2_(4-三氟曱基_ 苯基）-乙基]••乙酿胺。 較佳之式I化合物為其中^為雜芳基的彼等化合物，例 如以下化合物： ，4-二氟·苯基）_乙基]-Ν- 2-胺基-2-(5-氣-嗟吩 _2-基）-Ν-[2-(3 133148.doc •27- 200911227 (3,4-二甲基_苯基）·乙醯胺鹽酸鹽 2_胺基-N-[2-(3,4-二氟-苯基）-乙基]-N-(3,4-二甲基-苯基）· 2-°塞吩-3-基-乙醯胺鹽酸鹽或 N-(3,4-二甲基-苯基）-2-(2-甲基-苯并咪唑-卜基）-N-[2-(4-三 氟曱基-苯基）-乙基]-乙醯胺。 本發明之另一目的為以下式之化合物
其中
Ar 為芳基或雜芳基； R1 為氫、鹵素、低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基、低 碳烷氧基、經素取代之低碳烷氧基、氰基、so2-低 碳烷基、環烷基或雜環烷基； R2 為氫、鹵素、低碳烷基、經鹵素取代之低碳烧基、低 碳烷氧基、經函素取代之低碳烷氧基、氰基、S-低碳 烷基、S02-低碳烷基、環烷基、雜環烷基、no2或羥 基； R3 為氫、鹵素、低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基、低 碳烷氧基、-(CH2)m-0-低碳烷基、經鹵素取代之低碳 烷氧基、氰基、S02-低碳烷基、環烷基或雜環烷基； r4/r5彼此獨立地為氫、羥基、低碳烷基、低碳烷氧基、 -NRR1 ’或者R4與R5 —起為=0 ; 133148.doc -28- 200911227 R/R'彼此獨立地為氫、低碳烷基、環烷基、羥基、 (CH2)m-〇H、-(CH2)m-C)-低碳院基或雜環院基，或者 可連同與其連接之N原子一起形成雜環烷基環，該環 除含有該N原子以外視需要含有選自由N、s或〇組成 之群的另一雜原子； η 為1、2或3 ; 〇 為1、2或3 ; Ρ 為1、2或3 ; m 為1、2或3 ; 其中如針對R1、r3定義的所有環烷基或雜環烷基可未 經取代或經一或多個選自由以下各者組成之群的取代基取 代：羥基、齒素、低碳烷基或低碳烷氧基； 以下化合物除外： N-(4-氟苯基）_3_羥基_N_[2_(3_甲氧基苯基）乙基]苯 (CAS=2953 19-21-0) > N-(4-氟笨基）_4_經基_Ν_[2_(3·甲氧基苯基）乙基]」甲基苯 乙醯胺（CAS 295319-92-5)、 土 4冬Ν·[2·(3·甲氧基苯基）乙基]_Ν•苯基-苯乙 295318-80-8)及 Ν-(4-甲氧基苯基）丨 (CAW)。 本基）乙基]苯乙醯胺 本發明之式I化合物及其醫藥學上可接受之 項技術中已知的方法製備，例如夢 疏σ Η 法包含： w…藉由下述方法製備，該方 133148.doc -29- 200911227 a)使以下式之化合物 Η
與以下式之化合物 R\ R5
0 III 反應以生成以下式之化合物
其中取代基係如上所述，或者 b)使以下式之化合物
與以下式之化合物 R'l 反應以生成以下式之化合物
133148.doc -30- 200911227 其中取代基係如上所述，且 需要時，使所得化合物轉化成醫藥學上可接受之酸加成 轉〇 本發明之式I化合物可w、Φ癌人 * τ Μ連續合成路線或彙集合成路線 製備。本發明之化合物之人 - ^ 〈 σ成展不於以下流程中。執行所 π物之反應及,,、屯化所需的技術已為熟習此項技術者所 知。除非指明相反情況，否則以下方法說明中所用的取代 < 基及下標具有本文中以上所給定的含義。 D 詳言之，式1化合物可藉由如下方法、藉由實例中所給 定之方法或藉由類似方法製備。適用於個別反應步驟的反 j條件已為熟習此項技術者所知。然而，反應順序不限於 流程1所示之順序’視起始物質及其各別反應性而定可 自主改變反應步驟之順序。起始物質可謂或可藉由類似 於如下給出方法的方法、藉由說明書中引用之參考文獻中 或實例中所述的方法或藉由此項技術中已知的方法製備。 流程1
苯基胺衍生物IV及苄基乙酸衍生物V可市購或可藉由文 獻中所述的方法獲得。苯基胺衍生物1V與节基乙酸衍生物 133148.doc -31- 200911227 v之反應可藉由如文獻中所述的多種方法達成（文獻中所述 之實現該等反應的反應條件參見例如：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations，第 2版 ’ Richard C. Larock. John Wiley & Sons，New York, NY. 1999)。然而，在偶合試劑、驗及溶 劑存在下’可方便地使苯基胺衍生物IV與苄基乙酸衍生物 V反應。舉例而言，偶合試劑如N，N'-幾基二π米嗤（cdi)、 N，N'-二環己基碳化二醯亞胺（DCC)、1-(3-二曱基胺基丙 ί、 基）-3-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽（EDCI)、六氟填酸卜[雙（二 甲基胺基）亞甲基]-111-1，2,3-三嗤幷[4,5-13]。比鍵-3-氧化物 (HATU)、1-經基-1，2,3-苯并三唾（HOBT)、四氟蝴酸〇_苯 并三唑-1-基-N，N，N，，N，-四曱基錁（TBTU)及其類似試劑同樣 可用於實現此轉化。已發現，在如二甲基曱醯胺（dmf)之 溶劑中且在鹼存在下、方便地進行反應。對所用溶劑之性 質無特別限制，限制條件為其對反應或所涉及之試劑無不 利影響且其可至少以某種程度溶解該等試劑。適當溶劑之 v 實例包括.DMF、二氣甲烷（DCM)、二噁烷、THF及其類 似溶劑。對此階段所用鹼之性質無特別限制，且此類型反 應中常用的任何鹼同樣可用於本文中。該等鹼之實例包括 二乙胺及二異丙基乙胺及其類似鹼。反應可在寬溫度範圍 内進行，且準確的反應溫度對本發明並非至關重要。已發 現’在自周圍溫度加熱至回流溫度之情況下，方便地進行 反應。視諸多因素（尤其反應溫度及試劑性質）而定，反應 所需時間亦可廣泛變化。然而，〇.5小時至數日: 133148.doc -32- 200911227 般足以產生酿胺衍生物νι。 a) 藉由如文獻中所述的多種方法可使得醯胺衍生物¥1還 原為相應胺衍生物Π。然而，在溶劑存在下，方便地使醯 胺衍生物vi與還原劑反應。舉例而言，氫化鋁鋰（LiA1H4) 或硼烷（BH3)及其類似物可同樣用於實現此轉化。已發 現’在如四氫呋喃（THF)之溶劑中方便地進行反應。對所 用溶劑之性質無特別限制’限制條件為其對反應或所涉及 之試劑無不利影響且其可至少以某種程度溶解該等試劑。 反應可在寬溫度範圍内進行，且準確的反應溫度對本發明 並非至關重要。已發現’在自周圍溫度加熱至回流溫度之 情況下’方便地進行反應。視諸多因素（尤其反應溫度及 試劑性質）而定’反應所需時間亦可廣泛變化。然而，〇.5 小時至數日之期限一般足以產生胺衍生物Η。 b) 可使胺衍生物π與芳基乙酸衍生物111在多種條件下反 應以形成醯胺衍生物I。文獻中實現該等反應或類似反應 的反應條件參見例如：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group
Preparations ’ 第 2版，Richard C. Larock. John Wiley & Sons，New York，NY· 1999。芳基乙酸衍生物可市購或可由 可市購起始物質製備。經由轉化成相應酸氯化物將芳基乙 酸衍生物III預活化或藉由在反應過程中使用偶合試劑方便 地使胺衍生物II與芳基乙酸衍生物III反應。此反應可在溶 劑中在鹼存在下進行。舉例而言，偶合試劑如Ν，Ν·-羰基 二咪唑（CDI)、Ν，Ν，-二環己基碳化二醯亞胺（DCC)、1-(3- 133148.doc •33- 200911227 二曱基胺基丙基）-3-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽（EDCI)、六 氟磷酸1-[雙（二曱基胺基）亞曱基]_111_1，2,3_三唑幷[4,5_匕] 吡錠-3-氧化物（HATU)、丨_羥基_丨，2,3_苯并三唑（h〇bt)、 四氟硼酸〇-苯并三唑_1_基_Ν，Ν，Ν,，Ν，_四曱基錁（TBTu)及其 類似試劑，同樣可用於實現此轉化。已發現，在如二曱基 甲酿胺（DMF)或二氯甲烧（DCM)之溶劑中且在驗存在下方 便地進行反應。對所用溶劑之性質無特別限制，限制條件 為其對反應或所涉及之試劑無不利影響且其可至少以某種 P 程度溶解該等試劑。其他適當溶劑之實例包括：二噁烷、 THF及其類似溶劑。對此階段所用鹼之性質無特別限制， 且此類型反應中常用的任何鹼同樣可用於本文中。該等鹼 之實例包括二乙胺及二異丙基乙胺及其類似鹼。反應可在 寬溫度範圍内進行，且準辞的反應溫度對本發明並非至關 重要。已發現，在自周圍溫度加熱至回流溫度之情況下， 方便地進行反應。視諸多因素（尤其反應溫度及試劑性質） 而疋，反應所需時間亦可廣泛變化。然而，〇 5小時至數 ί，日之期限一般足以產生醯胺衍生物I。 133148.doc 34- 200911227 流程2
式VII化合物例如可如下製備： 在室溫下’將經取代之芳基胺基乙酸、二碳酸二-第三丁 酉旨與Ν，Ν_二異丙基乙胺於DCM中之混合物攪拌約1 5小時。 在減壓下將所有揮發物移除且將殘餘物溶解於Et〇Ac及擰 檬酸中。將有機相乾燥並蒸乾。 接著’將II、式VII之化合物、HATU與NEt3於DMF中之混 合物在80°C下攪拌約15小時。在減壓下將所有揮發物移除 且將殘餘物溶解於EtOAc及NaHC〇3中。將有機相乾燥並蒸 乾。 接著將式VIII化合物、氫化鈉與R'l之混合物在室溫丁授 拌約1 5小時。在減壓下將所有揮發物移除且將殘餘物溶解 於DCM及三氟乙酸中。將混合物在室溫下攪拌約$小時。 133148.doc •35· 200911227 在減塵下將所有揮發物移除且將殘餘物溶解於舰。及 NaHC〇3中。將有機相乾燥並蒸乾以獲得式w之化合物。 根據下文中所提供之測試研究該等化合物。 細胞内Ca2+移動檢定 將L定表現人類食怒素.^hQXj)或人類食您素·2⑽χ2) 受體的中國倉W巢（卿卜）突變體細胞株供養於Dulbeec〇 改良之Eagle培養基（1倍）中，該培養基具有GiutaMaxTMi、 4500 mg/L D-葡萄糖及丙酮酸鈉（目錄第31966_〇21號， 「 Invitr〇gen，Carlsbad，CA)、5% 透析胎牛血清（目錄第 26400-044號）、1〇〇 pg/m丨青黴素及1〇〇 μ§/ιη1鏈黴素。將細 胞以5 X10個細胞/孔接種於經聚_D_離胺酸處理之％孔黑色/ 透明底板（目錄第 BD356640號，BD Biosciences，Palo Alto， CA)中。24小時後，將細胞在37°C下、用FLIPR緩衝劑（1χ HBSS，20 mM HEPES，2.5 mM 丙石黃舒（Probenecid))中之4 μΜ Flou-4乙醯氧基甲基酉旨（目錄第F_i4202號，Molecular Probes，Eugene，OR)負荷1小時。Hanks平衡鹽溶液 i / (HBSS)(10倍）（目錄第 14065-049號）及 HEPES(1 Μ)(目錄第 15630-056 號）購自 Invitrogen，Carlsbad, CA。丙石黃舒（250 mM)(目錄第 P8761 號）購自 Sigma, Buchs，Switzerland。將 細胞用FLIPR緩衝劑洗滌五次以移除過量的染料，且如先 前所述使用螢光測定成像板讀取器（FLIPR-96，Molecular Devices, Menlo Park, CA)量測細胞内弼移動[Ca2+]i {Malherbe 等人，Mol. Pharmacol·，64，823-832，2003、。塔 食慾素A(目錄第 1455號，Toris Cookson Ltd，Bristol，UK) 133148.doc -36· 200911227 用作激動劑。將食慾素A(50 mM於DMSO中的儲備溶液）稀 釋於FLIPR緩衝劑+0.1% BSA中。每日經由CHO(dHFr-)-OX1R及CHO(dHFr-)-OX2R細胞株之標準激動劑濃度-反應 曲線量測食慾素-A之EC5G值及EC8G值。將所有化合物溶於 100% DMSO中。藉由添加11種濃度（0.000卜10 μΜ)之抑制 性化合物且利用激動劑食慾素-Α之EC8〇值（產生最大激動 劑反應之80%的濃度，每日測定）確定抑制曲線。應用激動 劑之前，應用拮抗劑25分鐘（在37°C下培育）。以螢光減基 底之峰增幅量測反應，對於藉由EC8G值之食慾素-A或食慾 素-B所誘導的最大刺激效應歸一化。抑制曲線係使用 Excel-fit 4軟體（Microsoft)根據Hill方程式擬合： y=100/(l+(x/IC5〇)nH)，其中 nH=斜率係數。
Kb值係根據以下方程式計算：Kb=IC5〇/(l + [A]/EC5Q)，其 中A為所添加之激動劑之濃度（其與激動劑E C 8 〇值極接 近），且IC5Q值及EC5G值分別經由拮抗劑抑制及食慾素-A或 食慾素-B曲線獲得。 如下表中所示，較佳化合物對人類食慾素受體展示<0.1 之 Kb值（μΜ)。 實例 Κφ(μΜ) OX2R(人類） 實例 Kb〜M) OX2R(人類） 實例 Kb〜M)OX2R (人類） 14 0.0342 105 0.0414 182 0.0283 17 0.0165 106 0.0071 183 0.0496 23 0.0226 107 0.0509 184 0.0249 26 0.0592 110 0.0335 185 0.0305 27 0.0737 120 0.0446 186 0.0156 30 0.0757 121 0.0109 187 0.0327 31 0.0336 122 0.0225 188 0.0269 34 0.027 123 0.0727 189 0.0071 35 0.0088 125 0.0267 190 0.0091 133148.doc -37- 200911227 38 0.0577 126 0.0086 191 0.0215 41 0.0505 127 0.0222 192 0.0148 42 0.0559 129 0.0173 193 0.016 43 0.0162 130 0.0416 194 0.0052 44 0.0069 131 0.022 195 0.0176 45 0.0018 132 0.0642 196 0.0171 53 0.0305 133 0.007 197 0.0067 58 0.0275 134 0.0161 199 0.0489 59 0.0143 135 0.0379 200 0.0143 60 0.0231 136 0.0201 201 0.247 61 0.0025 137 0.0364 202 0.0015 62 0.0751 138 0.0364 203 0.0996 63 0.0664 140 0.0127 204 0.0178 64 0.0383 144 0.0174 205 0.0829 65 0.0285 146 0.0335 206 0.0469 66 0.013 148 0.0217 208 0.0231 68 0.0117 150 0.0682 209 0.0486 69 0.0828 151 0.0112 210 0.0077 70 0.0579 154 0.051 211 0.0222 72 0.0023 157 0.03218 212 0.0343 75 0.0523 159 0.0542 214 0.0966 78 0.0444 160 0.0291 216 0.0302 83 0.0698 161 0.0908 218 0.0555 84 0.0666 162 0.0151 221 0.0834 85 0.0074 163 0.0778 236 0.076 88 0.0819 165 0.0673 239 0.025 89 0.0241 173 0.0011 243 0.0604 93 0.0888 174 0.046 244 0.049 95 0.0834 175 0.0219 248 0.0353 101 0.0133 176 0.0505 249 0.082 103 0.0053 180 0.036 251 0.0102 104 0.022 181 0.0708 式i化合物及式i化合物之醫藥學上可接受之鹽可用作藥 物，例如醫藥製劑形式之藥物。醫藥製劑可例如以錠劑、 包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠膠囊及軟明膠膠囊、溶液、 乳液或懸浮液之形式經口投與。然而，亦可例如以栓劑之 形式經直腸投與，或例如以注射溶液之形式非經腸投與。 式I化合物可用製備醫藥製劑的醫藥惰性無機或有機載 劑處理。可使用例如乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石 粉、硬脂酸或其鹽及其類似物作為錠劑、包衣錠劑、糖衣 133148.doc -38- 200911227 藥丸及硬明膠膠囊的該等載劑。適用於軟明膠膠囊的載劑 ^ 植物油'蝶'脂肪'半固體及液體多元醇及其類似 物然而，視活性物質之性質而定，在軟明膠膠囊之情況 下，一般不需要載劑。適用於製備溶液及糖漿的載劑為例 如水、多元醇、甘油、植物油及其類似物。適用於栓劑的 載劑為例如天然或硬化油、i、脂肪、半液體或液體多元 醇及其類似物。
此外’醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、濕濁 劑、乳化劑、甜味劑1色劑、香料、用於改變滲透魔之 鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他治療有 價值之物質。 含有式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及治療惰性載 劑的藥物亦為本發明之目的，其製備方法亦為本發明之目 的°玄方去包含使一或多種式I化合物及/或醫藥學上可接 受之酸加成鹽及視需要之—或多種其他治療有價值之物質 連同-或多種治療惰性載劑一起形成蓋倫投藥形式。 令赞阴之最佳適 ^ 工^丨干饮，巴祜睡 停、嗜眠症、失眠症、類睡症、時差症候群、晝夜節律病 症，腿不寧症候群；精神病、神經病及神經退化性病症， 包括焦慮症、抑鬱症、躁鬱症、強迫症、情感性神經機能 病、抑鬱性神經機能病、焦慮性神經機能 :妄、恐慌發作症、創傷後壓力症、性功能障分 症、精神異常、認知障礙、阿兹海默氏疾病及帕金森氏 、病、癡呆症、心智遲滞；運動障礙，諸如亨廷頓氏疾病 133148.doc -39· 200911227 ==群;成癩、與藥物濫用相關之成癩；癲癇症; 癲：’代謝疾病，諸如肥胖症；糖尿病；飲食障礙，包相 ^ 呼伸疼痛、神經痛；與精神 病、神經病及神料化性病症相關之㈣障礙；神_. 對疼痛敏感性增強或擴大，諸如痛覺過敏；灼熱痛及觸損 痛、急性疼痛、灼燒疼痛、㈣、複雜性局部疼痛症候群 I及Π關即炎疼痛、中風後疼痛、手術後疼痛、神經痛、 與HIV感染相關之疼痛、化療後疼痛；大腸急躁症；及與 \ ' 一般食慾素系統功能障礙相關的其他疾病。 劑量可在寬限度内變化，且在各特定情況下當然須依個 別需要加以調整。在經口投與之情況下，成人劑量對於通 式I化合物可自每日約0.01 mg至約1000 mg變化或對於其 醫藥學上可接受之鹽可在每曰相應量之範圍内變化。每曰 劑量可以單次劑量或分次劑量投與，且此外，當發現需要 時，亦可超出上限。 錠劑調配物（濕式造粒） 分項 成分 毫克/狡劑 5 5 5 2 2 0 100 mg 500 mg 100 500 30 150 6 30 30 150 1 1 167 831 67 5 mg 1· 式I化合物 5 2- 無水乳糖DTG 125 3. Sta-Rx 1500 6 4. 微晶纖維素 30 5- 硬脂酸鎂 1 總重 167 製造程序 1.將第1、2、3及4項混合且以純水造粒。 133148.doc -40- 200911227 2. 在50°C下將顆粒乾燥。 3. 使顆粒通過適當的研磨設備。 4. 添加第5項並混合3分鐘；經適當沖壓機壓製。 膠囊調配物 分項 成分 毫克/鍵劑 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. 式I化合物 5 25 100 500 2. 水合乳糖 159 123 148 … 3. 玉米澱粉 25 35 40 70 4. 滑石粉 10 15 10 25 5. 硬脂酸鎂 1 2 2 5 總重 200 200 300 600 製造程序 1. 將第1、2及3項於適當混合器中混合30分鐘。 2. 添加第4及5項且混合3分鐘。 3. 填入適當膠囊中。 【實施方式】 實例1 N-(3,4-二甲氧基-苯基）-2·苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙 基】-乙醯胺
a)步驟1 : N-(3,4-二甲氧基_苯基）-2-(4-三氟甲基-苯基）-乙醯胺 133148.doc -41 200911227
將4.00 g(26 mmol)3,4-二甲氧基-苯基胺（可市購）、5.88 g (29 mmol)(4-三氟-苯基）-乙酸（可市購）、10.00 g(31 mmol)TBTU 及 5,28 g(52 mmol)NEt3 於 15 mL DMF中之混合 物在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下將所有揮發物移除並將 殘餘物溶解於DCM及1 M HC1水溶液中。將有機相經 MgS04乾燥並蒸乾。將殘餘物與DCM及乙酸乙酯一起濕 磨’乾燥之後得到7.88 g(89°/〇)標題化合物。MS(m/e): 340.3 (MH+) ° b)步驟2 : (3,4-二甲氧基-苯基）_[2-(4-三氟甲基-苯基）·乙基卜胺
將 3.00 g(8.8 mmol)N-(3,4-二甲氧基-苯基）_2_(4-三氟曱 基-苯基）-乙醯胺與 l.oo g(26.3 mmol)LiAlH4 於 100 mL THF 中之混合物在室溫下攪拌丨小時。添加水及HC1水溶液並將 混合物用乙酸乙酯萃取。將所組合之有機相用水洗滌，經 MgSCU乾燥並蒸乾。將殘餘物藉由二氧化矽急驟管柱層析 133148.doc -42· 200911227 (用乙酸乙酯及庚烷所形成之梯度溶離）純化。將含有產物 的溶離份組合且蒸乾’得到〇.7〇 g(24%)標題化合物。 MS(m/e): 326.1 (MH+) 0 c)步驟3 : N-(3,4-二甲氧基-苯基）-2-苯基_n_[2_(4_三氟甲基_苯基）_乙 基】-乙雄胺
將 32.5 mg(0.1 mmol)(3,4-二甲氧基_苯基）_[2_(4 三氟甲 基-苯基）-乙基]-胺、23.2 mg(0.1 5 mmol)苯乙醯氣及3〇 3 mg(0.3 mmol)NEt3於2 mL DCM中之混合物在室溫下授掉 16小時。將混合物濃縮並再溶解於甲醇/乙酸中且經受製 備型逆相HPLC(用乙腈、水、乙酸所形成之梯度溶離）純 化。將含有產物的溶離份蒸發，得到17.6 mg(40°/())標題化 合物。MS(m/e): 444.1 (MH+)。 類似於針對實例1之合成所述的程序由表1中所提及之各 別起始物質合成其他醯胺衍生物。該等實例展示於表1中 並包含實例2-實例33 : 133148.doc .43- 200911227 表1 : 編號 結構 MW 名稱 起始物質 MW實 驗值 (MH+) 2 〇\ 435.5 Ν-(3,4-二甲氧基苯 基)-Ν-[2-(3,4-二甲 氧基苯基)乙基]-2-苯基乙醯胺 (3,4-二甲氧基_ 苯基)-[2-(3,4-二 甲氧基-苯基)-乙 基]-胺及苯基乙 酸(可市購） 436.2 3 413.4 Ν-(4-曱氧基苯基)-2-笨基-Ν-{2-[4-(二 氟甲基)苯基]乙基} 乙醯胺 (4-曱氧基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺 及苯基乙酸(可 市購） 414.1 4 、〇"V\ 405.5 Ν-[2-(3,4-二曱氧基 苯基)乙基]-Ν-(4-甲 氧基苯基)-2-苯基 乙醯胺 [2-(3,4-二曱氧 基-苯基)-乙基]-(4-甲氧基-苯基)-胺及苯基乙酸 (可市購） 406.2 5 0、 411.4 N-(2,4-二氟苯基)-N-[2-(3,4-二甲氧基 苯基)乙基]-2-苯基 乙醯胺 4-[2-(2,4-二氟-苯基胺基)-乙 基]-2-甲氧基-苯 酚及苯基乙酸 (可市購） 412.1 6 477.9 2-(3-氣苯基)-N-(3,4-二甲氧基苯 基)-N-{2-[4-(三氟 甲基)苯基]乙基}乙 醯胺 (3,4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟 甲基-苯基)-乙 基]-胺及(3-氣-苯 基)-乙酸(可市 購） 478.2 7 。夕。1 495.9 2-(2-氯-4-氟苯基)_ N-(3,4-二曱氧基苯 基)-N-{2-[4-(三氟 甲基)苯基]乙基}乙 醯胺 (3,4_二曱氧基-苯基)-[2-(4-三氟 曱基-苯基)-乙 基]-胺及(2-氣-4-氟-苯基)-乙酸 (可市購） 496.2 8 449.5 N-(3,4-二甲氧基苯 基)-2-(2-°塞吩基)-N-{2-[4-(三氟曱基)苯 基]乙基}乙醯胺 (3,4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟 甲基-苯基)-乙 基]-胺及11 塞吩-2· 基·乙酸(可市購） 450.2 133148.doc -44 - 200911227 9 487.5 2-(1，3-苯并二間二 氧雜戊烯-5-基)-N-(3,4-二甲氧基苯 基)-N-{2-[4-(三氟 曱基)苯基]乙基}乙 醯胺 (3,4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟 曱基-苯基)-乙 基]-胺及苯并 [1，3]二氧雜戊 烯-5-基-乙酸(可 市購） 488.2 10 461.5 N-(3,4-二甲氧基苯 基)-2-(4-氟苯基)-N-{2-[4-(三氟曱基)苯 基]乙基}乙醯胺 (3,4-二曱氧基-苯基)-[2-(4-三氟 甲基-苯基)-乙 基]-胺及(4-氟-苯 基)-乙酸(可市 購） 462.2 11 489.6 N_(3,4-二甲氧基苯 基)-2-[4-(甲硫基)苯 基]-N-{2-[4-(三氟 甲基)苯基]乙基}乙 醯胺 (3,4-二曱氧基-苯基)-[2-(4-三氟 甲基-苯基)-乙 基]-胺及(4-甲基 硫基-苯基)-乙酸 (可市購） 490.2 12 yN。2 488.5 N-(3,4-二甲氧基苯 基)-2-(3-确基苯基)-N-{2-[4-(三氟甲基） 苯基]乙基}乙醯胺 (3,4-二曱氧基-苯基)-[2-(4-三氟 曱基-苯基)-乙 基]-胺及(3-頌基-苯基)-乙酸(可市 購） 489.2 13 457.5 N-(3,4-二曱氧基苯 基)-2-(4-曱基苯基)-N-{2-[4-(三氟甲基） 苯基]乙基}乙醯胺 (3,4-二曱氧基-苯基)-[2-(4-三氟 甲基-苯基)-乙 基]-胺及對甲苯 基乙酸(可市購） 458.2 14 :》v。, 473.5 N-(3,4-二甲氧基苯 基)-2-(2-甲氧基笨 基)-N-{2-[4-(三氟 曱基)苯基]乙基}乙 醢胺 (3,4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟 甲基-苯基)-乙 基]-胺及(2-甲氧 基-苯基)-乙酸 (可市購） 474.2 15 〇^F 461.5 N-(3,4-二甲氧基苯 基)-2-(2-氟苯基)-N-{2-[4-(三氟曱基)苯 基]乙基}乙醯胺 (3,4-二曱氧基-苯基)-[2-(4-三氟 曱基-苯基)-乙 基]-胺及(2-氟-苯 基)-乙酸(可市 購） 462.2 133148.doc -45- 200911227 16 。夕 444.5 #Ν!-(3,4-二甲氧基-苯基)-2-°比唆-2-基_ #ΝΝ[2-(4-三氟甲 基*·笨基)-乙基]-乙 醯胺 (3,4-二曱氧基-苯基)-[2-(4-二氟 甲基-苯基)-乙 基]-胺及°比咬-2-基-乙酸(可市購） 445.2 17 °Υ^ΟΗ 489.5 Ν-(3,4-二甲氧基苯 基)-2-羥基-2-(2-甲 氧基苯基)-N-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙 基}乙醯胺 (3,4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟 曱基-苯基)-乙 基]-胺及經基-(2-曱氧基-苯基)·乙 酸(可市購） 490.2 18 °r^〇 487.5 N-(3,4-二甲氧基苯 基)-2-(2-甲氧基苯 基)-2-側乳基-N-{2-[4-(三氣甲基)苯基] 乙基}乙醯胺 (3,4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟 甲基-苯基)-乙 基]-胺及(2-甲氧 基-苯基)-側氧 基-乙酸(可市購） 488.2 19 > 503.5 2-(2,5-二曱氧基苯 基)-N-(3,4-二曱氧 基苯基)-N-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙 基}乙醯胺 (3,4-二甲氧基· 苯基)-[2-(4-三氟 甲基-苯基)-乙 基]-胺及(2,5-二 甲氧基-笨基)-乙 酸(可市購） 504.2 20 。參 491.5 N-(3,4-二甲氧基苯 基)-2-(2-氟-4-甲氧 基苯基)-N-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙 基}乙醯胺 (3,4-二曱氧基-苯基)-[2-(4-三氟 曱基-苯基)-乙 基]-胺及(2_氟-4-曱氧基-苯基)-乙 酸(可市購） 492.2 21 X3 。夕 511.5 N-(3,4-二甲氧基苯 基)-2-[4-(三氟曱基） 苯基]-N-{2-[4-(三 氟甲基)苯基]乙基} 乙醯胺 (3,4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟 甲基-苯基)-乙 基]-胺、（4-三氟 曱基-苯基)-乙酸 (可市購） 512.2 22 9 ：^ν. 459.5 (2R)-N-(3,4-二曱氧 基苯基)_2_羥基-2-苯基-N-{2-[4-(三氟 曱基)苯基]乙基}乙 醯胺 (3,4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三說 甲基-苯基)-乙 基]-胺及(R)-經 基苯基乙酸(可 市購） 460.2 133148.doc 46- 200911227 23 9 〇^^"OH 459.5 (2S)-N-(3,4-二曱氧 基苯基)-2-羥基-2-苯基-N-{2-[4-(三氟 甲基)苯基]乙基}乙 醯胺 (3,4-二曱氧基-苯基)-[2-(4-三氟 曱基-苯基)-乙 基]-胺及(S)-羥基 苯基乙酸(可市 購） 460.2 24 。夕 444.5 N-(3,4-二甲氧基苯 基)-2- °比α定-4-基-N-{2-[4-(三氟甲基)苯 基]乙基}乙醯胺 (3,4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟 曱基-苯基)-乙 基]-胺及吡啶-4-基-乙酸(可市購） 445.2 25 Br Φ °Υ^ΟΗ 538.4 2-(4-溴苯基)-Ν-(3,4-二曱氧基苯 基)-2-經基-Ν-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙 基}乙醯胺 (3,4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟 曱基-苯基)-乙 基]-胺及(4->臭-苯 基)_羥基乙酸(可 市購） 538.1 26 φ 0 丫 477.5 N-(3,4-二甲氧基苯 基)-2-(4-氣苯基)-2-羥基-N-{2-[4-(三氟 甲基)苯基]乙基}乙 醯胺 (3,4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟 曱基-苯基)-乙 基]-胺及(4-氟-苯 基)-羥基乙酸(可 市購） 478.2 27 φτ0Η 〇4〇η 505.5 N-(3,4-二甲氧基苯 基)-2-經基-2-(3 -經 基-4-曱氧基苯基)-N-{2-[4-(三氟甲基） 苯基]乙基}乙醯胺 (3,4-二曱氧基-苯基)-[2-(4-三氟 甲基-苯基)-乙 基]-胺及經基-(3-經基-4-甲氧基-苯基)-乙酸(可市 購） 506.2 28 A 473.5 (2S)-N-(3,4-二曱氧 基苯基)-2-甲氧基-2-苯基-N-{2-[4-(三 氟曱基)苯基]乙基} 乙醯胺 (3,4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟 曱基-苯基)-乙 基]-胺及(S)-甲氧 基-苯基乙酸(可 市購） 474.2 29 άΛ 〇 丫^ΟΗ 503.5 2-(1,3-苯并二間二 氧雜戊烯-5_*)-N-(3,4-二甲氧基苯 基)-2-羥基-N-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙 基}乙醯胺 (3,4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟 曱基-苯基)-乙 基]-胺及苯并 [1，3]二氧雜戊 婦-5-基-經基乙 酸(可市購） 504.2 133148.doc •47- 200911227 30 °Υ"〇Η 493.9 2-(4-氣苯基)-N-(3,4-二曱氧基苯 基)-2-羥基-N-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙 基}乙醯胺 (3,4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟 曱基-苯基)-乙 基]•胺及(4-氣-苯 基)-羥基乙酸(可 市購） 494.2 31 α °Υ^ΟΗ 477.5 N-(3,4-二甲氧基苯 基)-2-(2-氟苯基)-2-羥基-N-{2-[4-(三氟 曱基)苯基]乙基}乙 酿胺 (3,4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟 甲基-苯基)-乙 基]-胺及(2-氣-苯 基)-羥基乙酸(可 市購） 478.1 32 a" 〇Υ^ΟΗ 527.5 N-(3,4-二甲氧基苯 基)-2-經基-2-[3-(二 氟曱基)苯基]-N-{2-[4-(三氟曱基)苯基] 乙基}乙醯胺 (3,4-二曱氧基-苯基)-[2-(4-三氟 曱基_苯基)_乙 基]_胺及經基-(3-三氟甲基-苯基)-乙酸(可市購） 528.2 33 OH 6rc， °Y^OH 509.9 2-(3-氣-4-經基苯 基)-N-(3,4-二曱氧 基苯基)-2-經基-N-{2-[4-(三氟甲基)苯 基]乙基}乙醯胺 (3,4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-三氟 曱基-苯基)-乙 基]-胺及(3-氣-4-羥基-苯基)-羥基 乙酸(描述於EP 23459 19810204 中） 510.2 實例34 N-(3,4-二甲氧基·苯基）-2-(2-甲氧基-苯基）-2-甲基胺基-N_ [2·(4·三氟甲基·苯基）-乙基卜乙醯胺
步驟1 : 第三丁氧基羰基胺基-(2-甲氧基-苯基）-乙酸 133148.doc -48- 200911227
將500 mg(2.8 mmol)胺基-(2-曱氧基-苯基）_乙酸、6〇2 mg (2.8 mmol)二碳酸二·第三丁酯及 357 mg(2_8 mmol)N，N-二 異丙基乙胺於25 mL DCM中之混合物在室溫下授拌15小 時。在減壓下將所有揮發物移除且將殘餘物溶解於Et〇Ac 及10%檸檬酸水溶液中《將有機相經MgS04乾燥並蒸乾。 將殘餘物乾燥之後得到731 mg(94%)標題化合物。 MS(m/e): 280·1 (M-H+)，且將粗產物用於下一步驟。 步驟2 : [{(3,4-二甲氧基·苯基）-[2-(4_三氟甲基-苯基）_乙基】·胺甲醯 基}_ (2-甲氣基苯基）-甲基】-胺基甲酸第三丁酯
F 將90 mg(0.32 mmol)第三丁氧基羰基胺基_(2_甲氧基-笨 基）-乙酸、109 mg(0.33 mmol)(3,4-二曱氧基-苯基）_[2_(4_ 二氟甲基-苯基）-乙基]-胺、128 mg(0.33 mmol)HATU及 43 mg (0.33 mmol)NEt3於3 mL DMF中之混合物在8〇。〇下搜掉15 小時。在減壓下將所有揮發物移除且將殘餘物溶解於 EtOAc及1 N NaHCCb中。將有機相經MgS〇4乾燥並蒸乾。 將殘餘物藉由二氧化矽急驟管柱層析（用乙酸乙酯及庚烷 133I48.doc -49· 200911227 所形成之梯度溶離）純化，乾燥之後得到60 mg(32%)標題 化合物。MS(m/e): 589.3 (MH+)。 步驟3 : N-(3,4-二甲氧基-苯基）-2-(2-甲氧基-苯基）-2-甲基胺基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基】·乙醯胺
將 30 mg(0.05 mmol)[{(3,4-二甲氧基-笨基）-[2-(4-三氟甲 基-苯基）-乙基]-胺甲醯基}-(2-甲氧基-苯基）-甲基]-胺基甲 酸第三 丁酯、3 mg(0.055 mmol)氫化鈉、8 mg(0.055 mmoI)MeI於1 mL DMF中之混合物在室溫下攪拌i 5小時。 在減壓下將所有揮發物移除且將殘餘物溶解於Dcm及58 mg (〇_55 mmol)三氟乙酸中。將混合物在室溫下攪拌5小時。 在減壓下將所有揮發物移除且將殘餘物溶解於^⑴心及1 M NaHC〇3水溶液中。將有機相經MgS〇4乾燥並蒸乾。將 殘餘物藉由製備型HPLC純化，乾燥之後得到15 mg(59%) 標題化合物。MS(m/e): 503.1 (MH+)。 實例35 2-胺基-Ν-(3,4·二甲氧基·苯基）_2_(2_甲氧基_苯基）_N_[2_(4 二氟甲基-苯基）-乙基】-乙斑胺 133148.doc •50- 200911227
甲酸第三丁酿（本文中所製備）之混合物溶於DCM&39 mg (0·34 mmol)二氟乙酸中。將混合物在室溫下擾拌5小時。 在減壓下將所有揮發物移除且將殘餘物溶解於^⑴心及} M NaHC〇3水溶液中。將有機相經MgS04乾燥並蒸乾。將 殘餘物藉由製備型HPLC純化，乾燥之後得到5 mg(30%)標 題化合物。MS(m/e): 489.3 (MH+)。 實例36 2-(2_甲氧基-苯基）-N-間甲苯基-N-丨2-(4-三氟曱基-苯基）_己 基】-乙隨胺
a)步驟1 : 間甲苯基-丨2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基]_胺 133148.doc 200911227
F 在室溫下，將TBTU(0.865 g，2.6 mmol)及N，N-二異丙基 乙胺（0_348 g，2·6 mmol)添加至間甲苯胺（0.434 g，4.1 mmol)與（4-三氟甲基）_苯基乙酸（〇·5 g，〇 25 mm〇i)於二氯 曱炫< (8 mL)中之溶液中。將所得反應混合物在此溫度下在 r . 氬氣下攪拌12小時’接著添加硼烷-四氫呋喃錯合物（1 Μ，於THF中，3.67 ml ’ 4 mmol)之溶液且將反應混合物在 50C下加熱48小時後，再經由添加HC1水溶液（1 Μ，1 mL) 中止。冷卻至周圍溫度之後’將其用水（2 mL)稀釋並用碳 酸鈉鹼化。用乙醚萃取’繼之用NaHC03水溶液（飽和）及鹽 水洗務。經硫酸鈉乾燥，得到無色油狀之標題化合物 (0.517 g，76%)。MS m/e: 280.1 [M+H]+。 b)步驟2 : (2-(2-曱氧基-苯基）_N_間曱苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基）·乙 基]·乙醢胺 在室溫下將TBTU(0.654 g ’ 2.0 mmol)及N-乙基二異丙 基胺（0.3 5 mL，0.2 mmol)添加至間曱苯基_[2_(4·三氟甲基_ 苯基）-乙基]-胺（0.517 g’ 1.9 mmol)及2-曱氧基苯基乙酸 (0.308 g，1.85 mmol)於二氣甲烷（8 mL·)中之溶液中。攪拌 4天之後’將反應混合物用HC1水溶液（1 Μ，3x10 mL)、碳 酸鈉水溶液（半飽和，3xl〇 ml)及H2O(3xl0 mL)洗滌。將水 133148.doc •52- 200911227 層用二氯甲烷（20 mL)洗滌。將所組合之有機層經硫酸鈉 乾燥。浪縮並藉由層析法（Si〇2 ’庚燒：乙酸乙酯1)純 化，得到淡黃色油狀之標題化合物（〇 〇53 g，7%)。MS m/e: 428.3 [M+H]+。 實例37 2 (S)-N-(3,4-二甲氧基-苯基）-2-羥基_2·(2-曱氧基-苯基）_N- [2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基】_乙酿胺
a)步驟1 : N-(3,4-二甲氧基-苯基）-2-(4-三氟甲基-苯基乙醢胺
F 將 5 g(32 mmol)3,4-二曱氧基苯胺及 6.6 g(34 mmol)l-(3- 二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二醢亞胺鹽酸鹽依次添加至 7.1 g(34 mmol)4-(三氟甲基）苯基乙酸於150 mi二氯甲烷中 之〇 C溶液中。將混合物在〇°c下攪拌3〇分鐘且接著在室溫 下攪拌30分鐘。將溶液用NaHC03飽和溶液及水洗滌，經 NazSCU乾燥，過濾且真空濃縮。將粗固體經由二氧化矽急 驟管柱層析（用庚烷及乙酸乙酯所形成之梯度溶離）純化， 133148.doc -53- 200911227 提供8.7 g(80%)類白色固體狀之標題化合物。MS (m/e): 340.4 [M+H]+。 b)步驟2 : (3,4-二甲氧基-苯基μ【2 (4三氟甲基苯基）已基】胺
在室溫下’在氬氣下，將51.3 ml(51.3 mmol)之1 Μ硼烷-四氫呋喃溶液逐滴添加至8 7 g(26 mm〇1)N_(3,4_二甲氧基_ 苯基）-2-(4-三氟1曱基-笨基）_乙醯胺於175以THF中之溶液 中°將溶液回流3小時，冷卻至〇。〇且用120 ml之20% ΝΗβΙ溶液中止。將有機層分離且將水層用乙酸乙酯萃取 一-人。將所組合之萃取物真空濃縮。將殘餘物溶於丨〇〇 曱醇中。將溶液用5 N HC1酸化且在室溫下攪拌1.5小時。 將溶液用NaHC〇3飽和溶液鹼化且濃縮。將殘餘物溶於乙 酸乙醋中，將水相用乙酸乙酯萃取3次。將所組合之萃取 物經NasSO4乾燥，過濾且真空濃縮。將粗油經由二氧化石夕 急驟管柱層析（用庚烷及乙酸乙酯所形成之梯度溶離）純 化’提供7.1 g(85%)無色油狀之標題化合物。MS (m/e): 326.4 [M+H]+。 c)步称3 : 2 (S)-N-(3,4-二甲氧基-苯基）·2-羥基-2-(2-甲氧基-苯基）_N_ 133148.doc -54- 200911227 [2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基】-乙醢胺 在室溫下，將HATU(0.484 g，1.3 mmol)及N-乙基二異 丙基胺（0.22 mL，1.3 mmol)添加至（3,4-二曱氧基-苯基）-[2-(4-三氟曱基-苯基）-乙基]-胺（0.414 g，1.3 mmol)及經 基-(2-甲氧基-苯基）·乙酸（0.232 g，1，27 mmol)於無水 DMF( 1 0 mL)中之溶液中。攪拌1 5小時之後，將反應混合 物濃縮，再溶解於EtOAc( 15 ml)中且用碳酸鈉水溶液（半飽 和，3x10 mL)及 H2O(3xl0 mL)洗滌。將水層用 EtOAc(5 mL)洗滌。將所組合之有機層經硫酸鈉乾燥。濃縮並藉由 層析法（Si〇2 ’庚烷：乙酸乙酯=2:1)純化，得到消旋體，將 其藉由對掌性HPLC純化，得到無色油狀之標題化合物 (0.042 g，7%)。MS m/e: 490.3 [M+H]+。 實例38 2-胺基_2_(2_甲氧基_苯基）_N_(3_甲氧基_苯基）_Ν_[2(4·三 氟甲基-苯基）-乙基】-乙酿胺
a)步驟1 : N-(3-甲氧基-苯基三氟甲基·苯基）_乙醢胺 133148.doc -55- 200911227
將 l_〇 g(8.12 mm〇l)3-甲氧基苯胺及 i.71 g(8 93 (3-二甲基胺基丙基）_3_乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽依次添加 至1.82 g(8.93 mmol)4-(三氟甲基）苯基乙酸於4〇 mi二氣曱 烷中之〇°C溶液中。將混合物在〇。〇下攪拌3〇分鐘且接著在 至恤下授拌30分鐘。將溶液用飽和NaHC03溶液及水洗 滌，經NazSCU乾燥，過濾且真空濃縮，提供26 g(>1〇〇%) 類白色固體狀之標題化合物。MS (m/e): 3丨〇丨[M + H]+， 其無需進一步純化便可直接用於下一步驟。 b)步驟2 : (3-甲氧基·苯基）_[2_(4_三氟曱基-苯基）_乙基】_胺
在至/皿下，在氬氣下，將5 9 ml(5 9 mm〇l)之i ^硼烧-四 氫夫南/谷液逐滴添加至0.928 g(3_〇 mm〇i)N_(3 -甲氧基-笨 土）2(4-二氟甲基_苯基）_乙醯胺於15⑺丨ΤΗρ中之溶液 I。將溶液回流3小時，冷卻至〇。〇且用1〇爪丨之汕％ NH4Ci ,液中止。將有機層分離且將水層用乙酸乙酯萃取一次。 將所、址合之萃取物真空濃縮 將殘餘物溶於10 ml曱醇 133148.doc •56· 200911227 中。將溶液用5 N HC1酸化且在室溫下攪拌1.5小時。將溶 液用飽和NaHC〇3溶液驗化，且濃縮。將殘餘物溶於乙酸 乙酯中，將水相用乙酸乙酯萃取3次。將所組合之萃取物 經NadO4乾燥，過濾且真空濃縮，提供1.05 g(>i〇〇%)淺黃 色油狀之標題化合物。MS (m/e): 296.0 [M+H]+，其無需 進一步純化便可用於下一步驟。 c)步驟3 : 2-胺基-2-(2-甲氧基-苯基）-N-(3-甲氧基-苯基）_N-[2-(4-三 氟甲基-苯基）-乙基]-乙醯胺
F 在氬氣下，將0.18 mmol之1-(3-二甲基胺基丙基）_3·乙基 石反化一醯亞胺鹽酸鹽添加至0.050 g(〇. 1 7 mmol)(3-曱氧基_ 苯基）-[2-(4-三氟曱基-苯基）乙基]胺及〇 〇5〇 g(〇 18 mm〇1) I 第三丁氧基羰基胺基-(2-曱氧基-苯基）-乙酸於ι·〇如二氣 甲烷中之0°C溶液中。將混合物在室溫下攪拌4小時。將溶 液用4 M HC1於二噁烷中之！ mi溶液處理。將混合物在室 溫下攪拌18小時，接著用CH2Ch(5 ml)稀釋，用5 ml飽和 NaHCCb溶液洗滌一次，且將溶劑真空移除，且添加 DMSO，且將混合物藉由製備型HpLC純化，提供游離鹼形 式之標題化合物。MS (m/e): 459.2 [M+H]+。 實例39 133148.doc -57- 200911227 2·胺基_N_(4-氣-苯基）-2-(2-曱氧基-苯基）-N-[2-(4-三氟甲 基-苯基）-乙基卜乙醯胺
F a)步驟1 : (4-氣-苯基）·【2_(4_三氟甲基_苯基）_乙基卜胺
F 類似於針對實例38(步驟1及2)之合成所述之程序，由4-(三氟甲基）苯基乙酸及4-氣-笨胺製備標題化合物。Ms (m/e): 300.0 [m+H]+。 b)步称2 : 2·胺基_N_(4_氣-苯基）-2-(2-甲氧基-苯基）_N-丨2_(4_三氟甲 基-苯基）-乙基]_乙酿胺 類似於針對實例3 8(步驟3)之合成所述之程序，由（4_氯_ 苯基）-[2-(4-三敗甲基-苯基）_乙基]_胺及第三丁氧基羰基胺 基（2-甲氧基_苯基）_乙酸製備標題化合物。 463.1 [M+H]+。 實例40 2-胺基-2-(2-甲氧基_苯基）_N_[2_(4_三氟曱基苯基）_乙基]_ N_(2,4,6·三甲基-苯基）_乙醯胺 133148.doc • 58- 200911227
a)步称1 : [2-(4-三氟甲基_苯基）_乙基卜(2,4,6_三曱基_苯基）胺
類似於針對實例38(步驟1及2)之合成所述之程序，由4_ (二I曱基）苯基乙酸及2,4,6-三氯-苯胺製備標題化合物。 MS (m/e): 308.1 [M+H]+。 b)步驟2 : 2-胺基-2-(2-甲氧基-苯基）-N-[2-(4-三故甲基·苯基）_乙基】_ N-(2,4,6-三曱基-苯基）_乙醢胺 類似於針對實例38(步驟3)之合成所述之程序，由[2_(4_ 二氟曱基-苯基）-乙基]-(2,4,6-三曱基-笨基）_胺及第三丁氧 基羰基胺基-(2-曱氧基-苯基）-乙酸製備標題化合物。ms (m/e): 471.2 [M+H]+。 實例41 (2_胺基-]\-苯并[1，3]二氧雜戍稀-5-基_2_(2_甲氧基_苯基） N-[2-(4_三氟甲基-苯基）-乙基】-乙醜胺 133148.doc -59- 200911227
a)步驟1 :
苯并丨1,3]二氧雜戊烯 基_[2·(4-三氟甲基-苯基）·乙基卜胺
—類似於針對實例38(步驟】及取合成所述之程序，由心 (^Γ/L基）苯基乙酸及苯并[1，3]:氧雜棒5·基胺製備標 逋化合物。MS(m/e):31〇.〇[M+H]+。 b)步驟2 : (2胺基^苯并[1，3]二氧雜戊稀-5-基-2-(2-甲氧基-苯基）_ N-[2_(4_二氟甲基_苯基）_乙基】乙醯胺 類似於針對實例38(步驟3)之合成所述之程序，由苯并 [U]-氧雜戊稀-5·基_[2·(4_三氟曱基_苯基）_乙基]_胺及第 三丁氧基縣胺基分甲氧基-苯基）_乙酸製備標題化合 物。MS (m/e): 473_2 [Μ+Η]+。 實例42 (2-胺基-Ν·(3-氟-4-甲氧基-苯基）-2-(2-曱氧基_苯基）_Ν_[2_ (4-三氟甲基苯基）-乙基]-乙醢胺 133148.doc •60· 200911227
a)步驟1 : (4- (3-氟-4-甲氧基_苯基）_[2
氟甲基-苯基）_乙基】_胺 ，由4- 題化合 類似於針對實例38(步驟丨及2)之合成所述之程序 (三氣甲基)苯基乙醆及3_氟_4-甲氧基-苯基胺製備標 物。MS (m/e): 314.0 [M+H]+ 〇 b)步驟2 : 2-胺基_N_(3-氟-4-甲氧基-苯基）_2 (4-二氣甲基-苯基）-乙基]-乙酸胺 類似於針對實例38(步驟3)之合成所述之程序，由（3·氟· 4-甲氧基-苯基H2-(4-三氟甲基-笨基） 乙基]-胺及第三丁 氧基羰基胺基-(2-甲氧基-苯基）-乙酸絮供# es
久製備標題化合物。MS (m/e): 477.2 [M+H]+。 實例43 2-胺基-N-(3-氣_4_甲氧基-苯基）-2-(2·甲氧基苯基）_N_【2_ (4-三氟曱基-苯基）-乙基]-乙醢胺 I33148.doc -61 · 200911227
a)步驟1 : (3-氣-4-甲氧基-苯基）_[2_(4_三氟甲基_苯基）乙基]胺
類似於針對實例38(步驟1及2)之合成所述之程序，由4_ (二氟甲基）苯基乙酸及3-氯-4·甲氧基·苯基胺製備標題化合 物。MS (m/e): 330.0 [M+H]+。 b)步驟2 : 2-胺基-N-(3-氣-4-甲氧基-苯基）-2_(2-甲氧基__苯基）_ν-[2· (4_三氟甲基-苯基）-乙基]-乙醯胺
類似於針對實例38(步驟3)之合成所述之程序，由（3_氯_ 4-甲乳基-笨基）-[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基卜胺及第三丁 氧基幾基胺基-(2-甲氧基-苯基）-乙酸製備標題化合物。MS (m/e): 493.2 [M+H]+。 實例44 2-胺基-2-(2-甲氧基-苯基）-Ν-(2,2,3,3·四氟_2,3-二氫-苯并 [1，4]二氧雜環己烯_6•基）_N_[2_(4-三氟甲基-苯基）_乙基 乙醢胺 133148.doc -62· 200911227
a)步称1 : 叩…-四氟…-二氫-苯并⑽二氧雜環己稀冬基卜卜 (4-三氣甲基-苯基）_乙基卜胺
F 類似於針對實例38(步驟1及2)之合成所述之程序，由4_ (三氟曱基）苯基乙酸及2,2,3,3-四氟-2,3-二氫-苯并[M]二 氧雜環己稀-6 -基胺製備標題化合物。ms (m/e): 395.1 [M+H]+ 〇 b)步驟2 : 2·胺基-2-(2-甲氧基-苯基）-1^-(2,2,3,3-四氟_2,3-二氫_苯并 [I，4]二氧雜環己婦_6-基）-N-[2-(4_三氟甲基-苯基）-乙基】_ 乙醢胺 類似於針對實例38(步驟3)之合成所述之程序，由 (2,2,3,3-四氟-2,3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯_6_基）·[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基]-胺及第三丁氧基羰基胺基-(2-曱 氧基-苯基）-乙酸製備標題化合物。MS (m/e): 558.3 133148.doc •63- 200911227 [M+H]+。 實例45 2-胺基-Ν· (3,4-二甲氧基-苯基）-2 -苯基々-[2-(4-三氟曱基 苯基）·6基】-乙醯胺
類似於針對實例38(步驟3)之合成所述之程序，由（3,4_ 二甲氧基-苯基）-[2-(4-三氟曱基-苯基）_乙基]_胺（如實例” 步驟2所製備）及第三丁氧基羰基胺基_(2•曱氧基_苯基）_乙 酸製備標題化合物。MS (m/e): 459.2 [Μ+Η]+。 實例46 M2-甲氧基-苯基）-Ν-(3-甲氧基·苯基）·Ν_【2_(4三氟甲基-苯基）-乙基]-乙酿胺
類似於針對實例36(步驟2)之合成所述之程序，由（3_甲 氧基-苯基）-[2-(4-三敦曱基-苯基）-乙基]_胺（如實例以步驟 2所製備）及2-甲氧基苯基乙酸製備標題化合物。ms 444.3 [M+H]+。 133148.doc -64- 200911227 實例47 ⑽·苯并[1，3】二氧雜戊稀·5·基-2-(2.甲氧基.苯基)·ν_[2(4 二氣甲基-苯基）-乙基】-乙醢胺
F 類似於針對實例36(步驟2)之合成所述之程序，由苯并 f [1，3]二氧雜戊烯-5-基-[2-(4-三氟甲基-苯基）_乙基]_胺（如 實例41步驟丨所製備）及2_曱氧基苯基乙酸製備標題化合 物。MS (m/e): 458.3 [M+H]+。 實例48 N-(3-氟-4-甲氧基_苯基）_2_(2_甲氧基_苯基）_Ν·丨2_(4三氟 甲基-苯基）-乙基卜乙醯胺
類似於針對實例36(步驟2)之合成所述之程序，由（3-氟_ 4-甲氧基-苯基）·[2-(4-三氟曱基·苯基）_乙基]_胺（如實例42 步驟1所製備）及2·甲氧基苯基乙酸製備標題化合物。MS (m/e): 462.2 [M+H]+。 實例49 Ν·(3_氣~4-甲氧基-苯基）-2-(2-甲氧基-苯基）_N_[2-(4-三氟 133148.doc •65- 200911227 曱基-苯基）-乙基]-乙醯胺
類似於針對實例36(步驟2)之合成所述之程序，由（3-氯-4-曱氧基-苯基）-[2-(4-三氟曱基-苯基）-乙基]-胺（如實例43 步驟1所製備）及2-甲氧基苯基乙酸製備標題化合物。MS (m/e): 478.2 [M+H]+。 實例50 N_(3,4-二乙氧基-苯基）_2-(2 -曱氧基_苯基）_n_【2_(4_三氟甲 基-苯基）-乙基】-乙醯胺
V，.. a)步驟1 : 甲基-苯基）_乙基】-胺 二乙氧基-苯基）_丨1 2_(4_三氟
類似於針對實例38(步驟 -66 - 1 及2)之合成所述之程序，由4_ 2 133148.doc 200911227 (三氟甲基）苯基乙酸及3,4-二乙氧基-苯基胺製備標題化合 物。此物質直接用於下一步驟。 b)步驟2 : N-(3,4-二乙氧基-苯基）·2-(2-甲氧基-苯基）-N-[2-(4_三氟甲 基-苯基）-乙基]-乙醯胺 類似於針對實例36(步驟2)之合成所述之程序，由（3,4_ 二乙氧基-苯基）-[2-(4-三氟曱基_苯基）_乙基胺及2_甲氧 基苯基乙酸製備標題化合物。MS (m/e): 502.2 [M+H]+。 實例51 N-苯并噻唑-6-基-2-(2-甲氧基·苯基）_N_[2-(4-三氟甲基_苯 基）·乙基】-乙酸胺 K.
a)步驟1 : 苯并噻唑-6-基·[2_(4. 氟甲基-苯基）-乙基卜胺
NH 類似於針對實例38(步驟1及2)之合成所述之程序，由4_ (一氟甲基）苯基乙酸及笨并噻唑_6_基胺製備標題化合物。 此物質直接用於下一步驟。 133148.doc -67- 200911227 b)步驟2 : N-苯并嘍唑-6-基-2_(2_甲氧基-苯基）-Ν·[2-(4-三氟甲基·苯 基）-乙基]-乙醢胺 類似於針對實例36(步驟2)之合成所述之程序，由苯并 °塞哇-6-基-[2-(4-三氟曱基-苯基）-乙基]-胺及2-曱氧基苯基 乙酸製備標題化合物。MS (m/e): 471.0 [M+H]+。 實例52 N-(4-氣-3-甲氧基·苯基）-2-(2-甲氧基-苯基）-N-[2-(4-三氟 甲基-苯基）-乙基]-乙醢胺
F a)步驟1 : (4-氣-3-甲氧基-苯基）_丨2_(4_三氟甲基-苯基）乙基】·胺
F 類似於針對實例38(步驟丨及2)之合成所述之程序，由4_ (三氟甲基）苯基乙酸及4-氣-3_甲氧基_苯基胺製備標題化合 物。MS (m/e): 330.0 [M+H]+。 b)步驟2 : 133148.doc •68- 200911227 N_(i’4 —乙氧基·苯基）·2_(2·甲氧基苯基）養[2_(4_三氟甲 基-苯基）-乙基】·乙醢胺 類似於針對實例36(步驟2)之合成所述之程序，由（心氯_ 3甲氧基-苯基）_[2_(4-三氟甲基_苯基）_乙基]_胺及2_甲氧基 苯基乙酸製備標題化合物。MS (m/e): 478.2 [M+H]+。 實例53 N-(3,4-一甲氧基_苯基）_2曱基胺基_2苯基_N_[2 (4三氟甲 基-苯基）-乙基]-乙酸胺
a)步称1 : ({(3,4-二甲氧基·苯基）_[2_(4_三氟甲基苯基）乙基】胺甲醢 基}-苯基-甲基）_胺基甲暖第三丁酯
在氬氣下’將4.83 mmol HATU及4.83 mmol Et3N添加至 1.50 g(0.46 mmol)(3,4-二甲氧基-苯基）-[2-(4-三氟曱基-苯 基）-乙基]-胺及（〇·46 mmol)第三丁氧基羰基胺基-(2-甲氧 基-苯基）-乙酸於5.0 ml二氣乙烷中之0°C溶液中。將混合物 133148.doc -69- 200911227
5 ml H20洗滌 化以提供標題 化合物。 化合物。MS (m/e): 559.3 [M+H] b)步驟2 :
將1.1當量Mel及1.1當量NaH添加至〇5〇 g(〇9〇 _〇1)2
三氟 甲基-苯基）-乙基]-乙醯胺於5.〇 mi DMF中之〇。〇溶液中，且 將混合物在室溫下攪拌1小時。冷卻至〇〇c之後，將混合物 用5 ml H2〇處理’接著用（3x5 ml)Et〇Ac萃取，將有機層濃 縮且藉由製備型HPLC純化以提供標題化合物。Ms (m/e): 573.4 [M+H]+。 c)步驟3 : N-(3,4-一甲氧基-苯基）-2 -曱基胺基-2-苯基-N-[2-(4-三故甲 基·苯基）·己基卜己醢胺 將 10當量之 TFA 添加至 100 mg(0.18 mmol)({(3,4-二甲氧 基-苯基）-[2-(4-三氟曱基-苯基）-乙基]-胺曱醯基卜苯基_甲 基）·甲基-胺基曱酸第三丁酯於1 mL CHsCh中之溶液中。i 小時之後，將混合物用CH2C12(5 ml)稀釋，用5 ml飽和 133148.doc -70· 200911227
NaHC03溶液洗滌一次，且將溶劑真空移除，且添加 DMSO，且將混合物藉由製備型HPLC純化，提供游離鹼形 式之標題化合物。MS (m/e): 473.3 [M+H]+。 實例54 2-(2_甲氧基-苯基）-N-對甲苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基）·乙 基]-乙醯胺
F a)步驟1 : 對甲苯基-丨2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基】_胺
F 類似於針對實例38(步驟1及2)之合成所述之程序，由4_ (三氟甲基）苯基乙酸及對甲苯胺製備標題化合物。 (m/e): 280.1 [M+H]+。 b)步驟2 : 甲氧基-苯基）-N-對甲苯基-N仆(4_三氟f基苯基）·乙 基】-乙醢胺 類似於針對實例36(步驟2)之合成所述之程序由對甲 苯基-三氟甲基苯基）_乙基胺及Μ氧基苯基乙酸 133148.doc -71 - 200911227 製備標題化合物。MS (m/e): 428.3 [M+H]+。 實例55 2-胺基-N-(4-氣-苯基）-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙 基]-乙班胺
^ nh2 έ
F f 在至溫下將（0.17 mniol)^-^-本基）-[2-(4-二氣曱基-苯 基）-乙基]-胺（如實例39步驟1所製備）添加至（0.1 8 mmol)第 三丁氧基羰基胺基苯基乙酸、2-氣-4,6-二甲氧基-1,3,5-三 嗪（1.05當量）、N-曱基嗎啉（1.5當量）於（2.0 ml)EtOAc中之 溶液中，且將混合物攪拌1 6小時。將白色沈澱物過濾，濃 縮且再溶解於CHAldl ml)中，繼之用TFA(10當量）處理。 將混合物在室溫下攪拌丨8小時，接著用CH2C12(5 ml)稀 釋’用5 ml飽和NaHC03溶液洗滌一次，且將溶劑真空移 V 除’且添加01^8〇 ’且將混合物藉由製備型HPLC純化，提 供游離驗形式之標題化合物。MS (m/e): 433·2 [M+H]+。 實例56 2-胺基-N-(3-氣-苯基）_2_苯基_N_[2_(4•三氟甲基_苯基）_已 基]-乙醢胺 133148.doc -72- 200911227
a)步驟1 : (3-氯-4-甲氧基-苯基）_[2_(4-三氟甲基-苯基）_乙基卜胺
類似於針對實例38(步驟1及2)之合成所述之程序，由4_ (三氟曱基）苯基乙酸及3_氯-苯基胺製備標題化合物。ms (m/e): 300.0 [M+H]+。 b)步驟2 : 2-胺基-N-(3-氱-苯基）_2_苯基_N_[2_(4•三氣甲基苯基）·乙 基]-乙醯胺 類似於針對實例55之合成所述之程序，由（3-氯曱氧 基-苯基）-[2-(4-三氟甲基·苯基）_乙基]_胺及第三丁氧基羰 基胺基苯基乙酸製備標題化合物。MS (m/e): 433.2 [M+H]+ 〇 實例57 2·胺基_2·苯基_Ν·【2·(4-三氟甲基-苯基）-乙基]-Ν·(2,4,6-三 甲基-苯基）_乙敢胺 133148.doc -73- 200911227
類似於針對實例55之合成所述之程序，由 * L 、·二飘i甲 基-苯基）-乙基]-(2,4,6-三曱基-苯基）-胺（於實例4〇步驟^中 製備）及第三丁氧基羰基胺基苯基乙酸製備標題化合物 MS (m/e): 441.3 [M+H]+ 〇 2-胺基-N-苯并丨1，3】二氧雜戊烯-5-基·2-笨基·N_[2_(4三氣 甲基-苯基）-乙基】-乙斑胺
類似於針對實例55之合成所述之程序，由苯并[丨’3]二氧 雜戊稀-5-基-[2-(4-二氟曱基-苯基）-乙基]•胺（於實例Μ步 驟1中製備）及第三丁氧基羰基胺基苯基乙酸製備標題化合 物。MS (m/e): 443.3 [M+H]+。 實例59 2-胺基-N-(5-甲氧基-2-曱基-苯基）-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲 基-苯基）-乙基]-乙醢胺 133148.doc -74- 200911227
a)步稱1 : (5-甲氧基·2-甲基_苯基）_[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基卜胺
類似於針對實例38(步驟1及2)之合成所述之程序，由4_ (三氟甲基）苯基乙酸及5-甲氧基-2-甲基-苯基胺製備標題化 合物。MS (m/e): 310.0 [M+H]+。 b)步驟2 : 2_胺基-Ν·(5-甲氧基-2-甲基-苯基）-2-苯基-Ν-[2-(4·三氣甲 基-苯基）-乙基卜乙醢胺 類似於針對實例55之合成所述之程序，由（5-甲氧基_2_ 甲基-苯基）-[2从三氟甲基-苯基）_乙基]_胺及第三丁氧基 &基胺基苯基乙酸製備標題化合物。MS (m/e): 443.3 [M+H]+。 實例60 2-胺基-N_(3-甲氣基_苯基）_2_苯基_N丨2 (4三氟甲基苯 基）-乙基】-乙敢鞍 133148.doc -75- 200911227
類似於針對實例55之合成所述之程序，由（3-甲氧基-苯 基）-[2-(4-三氟曱基-苯基）_乙基]_胺（於實例38步驟1及2中 製備）及第三丁氧基羰基胺基苯基乙酸製備標題化合物。 MS (m/e): 429.3 [M+H]+。
實例61 2_胺基·Ν-(Μ-二甲氧基-苯基）-2-(4-氟-苯基）-N-[2-(4-三氟 甲基-苯基）-乙基】-乙醢胺
F 類似於針對實例55(步驟3)之合成所述之程序，由（3,4_ G 二甲氧基-苯基）-[2_(4-三氟甲基-苯基）-乙基]-胺（於實例37 步驟1及2所製備）及胺基_(4_氣-苯基）_乙酸製備標題化合 物。MS (m/e): 477.3 [M+H]+ 〇 實例62 2-胺基-N-(3,4-二甲氧基-苯基）_2_(4_氟_苯基）N•丨2 三氟 甲基·苯基）-乙基]-乙醯胺 133148.doc -76- 200911227
類似於針對實例55之合成所述之程序，由（3,4·二甲氧 基-苯基）-[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基]-胺（於實例37步驟i 及2中製備）及胺基-(4-氯-苯基）·乙酸製備標題化合物。ms (m/e): 493.3 [M+H]+。 實例63 2-胺基-2-(3-氣-苯基）-N-(3,4-二甲氧基-苯基）_]^-[2-(4_=氧 甲基-苯基）-乙基]•乙醯胺
類似於針對實例55之合成所述之程序，由（3,4_二甲& 土苯基）-[2-(4-二氟甲基-本基）-乙基]-胺（於實例π步驟 及2中製備）及胺基_(3_氯-苯基）_乙酸製備標題化合物。 (m/e): 493.3 [M+H]+。 MS 實例64 2_胺基-N-(3-氟-4-甲 苯基）-乙基]-乙醢胺 4-甲氧基-苯基）-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基 133148.doc •77· 200911227
之程序，由（3_氟_4_曱氧 乙基]-胺（於實例42步驟丄 苯基乙酸製備標題化合 類似於針對實例55之合成所述 基-苯基）-[2-(4-三氟甲基-笨基）_ 中製備）及第三丁氧基羰基胺基 物。MS (m/e): 447.3 [M+H]+。
實例65 2-胺基-Ν-(4·氣-3-甲氣基-苯基）_2苯基_N_[2(4三氟甲基 苯基）-乙基]-乙雄胺
類似於針對實例55之合朗述之程序，由（4_氣_3_甲氧 土苯土）[2 (4 —氯曱基·苯基乙基]_胺（於實例步驟工 中裝備）及第—丁氧基幾基胺基苯基乙酸製備標題化合 物。MS (m/e): 463.2 [M+H]+。 實例66 2_胺基-N_(3·氣·4_甲氧基-苯基）·2·苯基·Ν仆⑷三氟甲基 苯基）·乙基]-乙酸胺 133148.doc -78 - 200911227
類似於針對實例55之合成所述之程序，由（3_氣_4_甲氧 基-本基）-[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基]-胺（於實例43步驟1 中製備）及第三丁氧基叛基胺基苯基乙酸製備標題化a 物。MS (m/e): 463.2 [M+H]+。 f 實例67 2-胺基-N-(2,2-二苯并[1，3]二氧雜戊烯-S-基）_2_苯基_Ν· [2-(4-三氟甲基-苯基乙基乙醯胺
F
Nh^ a)步驟1 : (2,2_二氟-苯并[1，3]二氧雜戊烯-5-基）-丨2-(4-三氟曱基_苯 基）-乙基】-胺
F 類似於針對實例38(步驟1及2)之合成所述之程序，由4_ 133148.doc -79- 200911227 (―既甲基）苯基乙酸及2 2_二氟 ^ ^ , 齓本开[13]二氧雜戊烯-5-基 胺I備標題化合物。MS (m/e): 387 7 此1+ "^7.1 [M+H: CH3CN加合 物]。 b)步驟2 : 2_胺基仰，2_二氟_苯㈣，3】：氧雜戊心基）_2苯基π [2-(4-三氟曱基-苯基）_乙基卜乙醱胺 r
、類似於針對實例55之合成所述之程序，由（2,2_二氣-苯 并[1，3]二氧雜戊稀_5·基）-[2-(4-三氟甲基_苯基）_乙基]-胺 及第三丁氧基幾基胺基苯基乙酸製備標題化合物。Ms (m/e): 479.2 [M+H]+。 實例68 2-胺基-N-(3,4-二乙氧基-苯基）_2_苯基_N_【2_(4三氟甲基· 苯基）-乙基】-己醯胺
F 類似於針對實例55之合成所述之程序，由（3,4_二乙氧 基-苯基）-[2-(4-二氟甲基-苯基）-乙基]_胺（於實例5〇步驟工 中製備）及第三丁氧基叛基胺基苯基乙酸製備標題化合 物。MS (m/e): 487.3 [M+H]+。 實例69 2-胺基-2-苯基-N-對甲苯基-Ν·[2-(4-三氟甲基-苯基）_乙基卜 乙醢胺 133148.doc -80· 200911227
類似於針對實例55之合成所述之程序，由對甲苯基_[2. (4_二氟曱基-苯基）-乙基]-胺（於實例54步驟i中製備）及第 三丁氧基羰基胺基苯基乙酸製備標題化合物。Ms (m/e) 413.3 [M+H]+。 實例70 2-胺基-2-苯基-N-間甲苯基-N-【2-(4-三氟甲基_苯基）乙基1 乙醯胺
J nh2 6
F 類似於針對實例5 5之合成所述之程序，由間曱苯基_[ 2 _ (4 -三氟1甲基-苯基）-乙基]_胺（於實例36步驟1中製備）及第 三丁氧基羰基胺基苯基乙酸製備標題化合物。Ms (m/e): 413.3 [M+H]+。 實例71 2 -胺基-2-苯基-N-(4-*=^氟曱氧基-苯基）-N-[2-(4 -三氟甲基· 苯基）-乙基】-已醢胺 133148.doc -81 - 200911227
氟甲基-苯基）-乙基]•胺 (4_三氟甲氧基-苯基）·丨2-(4-三
f: 類似於針對實例38(步驟1及2)之合成所述之程序，由4. (三氟甲基）苯基乙酸及4_三氟甲氧基·苯基胺製備標題化合 物。MS (m/e): 391.1 [M+H]+。 b)步驟2 : 2-胺基-2_苯基-N-(4-三氟甲氧基·苯基）N丨2·(4三氟甲基_ 苯基）-乙基I-乙醯胺 類似於針對實例55之合成所述之程序’由㈠·三氟甲氧 基-苯基）-[2普三氟甲基-笨基）-乙基]_胺及第三丁氧基羰 基胺基苯基乙酸製備標題化合物。MS (m/e): 483 3 [M+H]+。 實例72 (S)-N-(3,4-二甲氧基-苯基）-2-(氧雜環丁烷_3基胺基）2苯 基_N-[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基卜乙酿胺 133148.doc -82. 200911227
將 12 μ1(0.174 mmol)3-氧雜環丁酮、55 mg(0.244 mmol) 三乙醢氧基删氫化鈉及10 μ1(0.174 mmol)乙酸（最後添加） 添加至 80 mg(0.174 mmol)(S)-2-胺基-N-(3,4-二甲氧基-苯 基）-2 -苯基-N-[2-(4 -三氟曱基-苯基）-乙基]_乙酿胺（實例 173)於1，2-二氣乙烷（0.6 ml)中之溶液中。將混合物在室溫 (' 下攪拌22小時。將混合物用1 n NaOH溶液中止且用二氯 甲烷萃取3次。將所組合之萃取物經Na2S04乾燥，過濾且 真空濃縮。將粗固體經由二氧化矽急驟管柱層析（用庚烷 及乙酸乙酯所形成之梯度溶離）純化，提供2〇 mg(22%)淡 黃色油狀之標題化合物。MS (m/e): 515.4 [M+H]+。 實例73 2-胺基-N-(3,4-二甲氧基-苯基）-Ν·[2-(4-甲烷磺醢基-苯基）_ 乙基】-2-苯基-乙醢胺
Τ。 a)步驟1 : (3,4-二甲氧基-苯基）_[2_(4_甲烷磺醢基-苯基）·乙基卜胺 133148.doc •83- 200911227
類似於針㈣例38(步驟〗及2)之合成所述之 ::績酿基-苯基)-乙酸及3,4_二甲氧基_苯基胺製備標題 口 物。MS (m/e): 336.0 [M+H] + b)步驟2 : 2-胺基-N-(3,4_二甲氧基_苯基）_Ν_[2·(4_?燒續酿基苯基） 乙基1-2-苯基-乙醯胺 類似於針對實例55之合成所述之程序，由（4_三氟曱氧 土笨基）-[2-(4-二氟甲基-本基）·乙基]-胺及第三丁氧基幾 基胺基苯基乙酸製備標題化合物。Ms (m/e): 469.3 [M+H]+。 實例74 2-胺基·Ν-(3,4-二甲氧基-苯基）_N-[2-(3,4-二甲氧基-苯基）_ 乙基卜2-苯基-乙醯胺
NH2 a)步称1 : (3,4-二甲氧基-苯基）-[2-(3,4-二甲氧基-苯基）_乙基】-胺 133148.doc -84 - 200911227
類似於針對實例38(步驟1及2)之合成所述之 (3’二甲氧基-苯基)-乙酸及3,4_二甲氧基·笨基胺“標: 化合物。MS (m/e): 3 1 8.0 [M+H]+。 丁 " b)步驟2 : f 2-胺基-N-(3,4-二甲氧基-苯基）_N-[2-(4-甲烷磺醯基_苯基）_ 乙基】·2-苯基-乙醢胺 類似於針對實例5 5之合成所述之程序，由（3，4-二甲氧 基-苯基）-[2-(3,4-二甲氧基-苯基）_乙基]-胺及第三丁氧基羰 基胺基苯基乙酸製備標題化合物。MS (m/e): 451.3 [M+H]+。 實例75 2-胺基-N-(4-甲氧基-苯基）-2-苯基·Ν-【2-(4-三氟甲基-苯 基）-乙基]-乙醯胺
a)步称1 : (4-曱氧基-苯基）·丨2-(心三氟甲基-苯基）-乙基]-胺 133148.doc -85- 200911227
類似於針對實例38(步驟1及2)之合成所述之程序，由4_ 曱氧基-本基胺及（4-三說甲基-苯基）-乙酸製備標題化合 物。MS (m/e): 296.0 [M+H]+。 b)步驟2 : 2_胺基-N-(4-甲氧基-苯基）_2_苯基-N-【2-(4-三氟甲基-苯 基）-乙基】-乙醜胺 類似於針對實例5 5之合成所述之程序，由（4-甲氧基_苯 基）-[2-(4-三氟甲基-苯基）_乙基]_胺及第三丁氧基羰基胺基 苯基乙酸製備標題化合物。MS (m/e): 429.3 [M+H]+。 實例76 2-胺基-N-[2-(3,4-二甲氧基-苯基）-乙基】_N_(4_甲氧基-苯 基）-2-苯基-乙醢胺
a)步驟1 : (3,4-二甲氧基_苯基）_[2_(3 4·二甲氧基苯基）乙基]胺
133148.doc -86 - 200911227 類似於針對實例38(步驟1及2)之合成所述之程序，由 (3,4-二甲氧基-苯基）_乙酸及4_曱氧基-苯基胺製備標題化 合物。MS (m/e): 288.1 [M+H]+。 b)步驟2 : 2-胺基-N-丨2-(3,4-二曱氧基-苯基）-乙基]-N-(4-甲氧基_苯 基）-2-苯基-乙醜胺 類似於針對實例55之合成所述之程序，由（3,4_二甲氧 土本基）[2-(3,4-一甲氧基-苯基）-乙基]-胺及第三丁氧基幾 基胺基苯基乙酸製備標題化合物。MS (m/e): 421.3 [M+H]+ 〇 實例77 2-胺基-n-[2_(4_甲烷磺醢基_苯基）乙基]2苯基-
fisi λλ, —— iPU 氧基·'苯基）-乙醢胺
a)步驟1 : [2-丨一
T〇 類似於針 甲烷續醯基 於針對實例38(步驟⑷)之合成所述 基'苯基）·乙酸及4-三氟甲氧基- 133148.doc 「述之程序，由（4_ -苯基胺製備標題 -87- 200911227 化合物。MS (m/e): 401.1 [M+H +CH3CN]+。 b)步驟2 : 2-胺基-N-[2-(4-甲烷磺醢基·苯基）-乙基卜2-苯基-N-(4-三氟 甲氧基-苯基）-6醯胺 類似於針對實例55之合成所述之程序，由[2-(4-甲兔石黃 醯基-苯基）-乙基]-(4-三氟甲氧基-苯基）_胺及第三丁氧基羰 基胺基苯基乙酸製備標題化合物。MS (m/e): 493.2 [M+H]+。 實例78 2-胺基-N-丨2-(3,4-二甲氧基-苯基）_乙基卜2_苯基_N_(4_三氟 甲氧基-苯基）-乙醯胺
a)步驟1 : [2-(3,4-二曱氧基-苯基）_乙基】_(4·三氟甲氧基苯基卜胺
類似於針對實例38(步驟丨及2)之合成所述之程序，由4· 二氟甲氧基-苯基胺及4_三氟甲氧基_苯基胺製備標題化合 MS (m/e): 342.1 [M+H]+ 〇 133148.doc •88- 200911227 b)步驟2 : 2-胺基-Ν-[2·(3,4-二甲氧基_苯基乙基]_2_苯基_N_(4_三氟 甲氧基-苯基）-乙醢胺 類似於針對實例55之合成所述之程序，由[2-(3,4·二甲 氧基-苯基）-乙基]-(4-三氟曱氧基-苯基胺及第三丁氧基羰 基胺基苯基乙酸製備標題化合物。MS (m/e): 475.2 [M+H]+。 實例79 2-胺基-N-(2,4-二氟·苯基）_2_苯基·Ν-[2-(4-三氟曱基-苯 基）-乙基卜乙醯胺
a)步驟1 : (2,4-二氟-苯基）_[2·(4-三氟甲基-苯基）-乙基】_胺
類似於針對實例38(步驟1及2)之合成所述之程序，由 2,4-二敗-苯基胺及（4_三氟曱基-苯基）_乙酸製備標題化合 物。MS (m/e): 302.0 [Μ+Η]+。 b)步驟2 : 133148.doc -89- 200911227 2-胺基屮、（2,4•二 基)_乙基卜乙隨胺 氟-苯基）-2-苯基_N-[2-(4-三氟甲基-苯 類似於#f & ♦實例55之合成所述之程序，由（2,4-二氟-苯 -δ* ^ # 一虱甲基-苯基）-乙基]-胺及第三丁氧基羰基胺基 •文製備標題化合物。MS (m/e): 43 5.3 [Μ+Η]+。 2 -胺基β 二甲氧基-苯基）-乙 -(2,4-二氟-苯基）_ν_【2-(3“ 基】·2·笨基-乙醢胺
a)步驟1 : (2’4-一氟-苯基）_[2-(3,4_二曱氧基_苯基）_乙基卜胺
類似於針對實例38(步驟1及2)之合成所述之程序由 2’4-二氟-苯基胺及（3,4·二甲氧基_苯基）_乙酸製備標題化合 物。MS (m/e): 294.0 [M+H]+。 b)步驟2 : 2-胺基-N-(2,4-二氟-苯基）_Ν_[2·(3,4_二甲氧基·苯基）·乙 基苯基-乙醯胺 133148.doc 200911227 類似於針對實例55之合成所述之程序，由（2，4-二氟-笨 基）-[2-(3,4-二甲氧基-苯基乙基]_胺及第三丁氧基羰基胺 基苯基乙酸製備標題化合物。MS (m/e): 427.3 [M+H]+。 實例81 2-胺基-2-苯基_Ν·(3_三氟甲基_苯基）_Ν_【2_(3·三氟甲基_苯 基）-乙基]-乙酸胺
a)步驟1 : (3-三氟甲基-苯基）·[2_(4_三氟甲基_苯基）_乙基卜胺
類似於針對實例38(步驟1及2)之合成所述之程序，由3-二氣甲基-苯基胺及（4_三氟甲基-苯基）_乙酸製備標題化合 物。此物質直接用於下一步驟。 b)步驟2 : 2-胺基-2-苯基_&(3_三氟甲基苯基）_N_[2_(4_三氟甲基苯 基）-乙基】·乙酿胺 類似於針對實例55之合成所述之程序，由（3-三氟曱基-苯基）-[2-(4-三氟甲基-苯基）_乙基]-胺及第三丁氧基羰基胺 133148.doc -91 - 200911227 基本基乙^製備標題化合物。ms (滅)m [m+h] 實例82 2-胺基-N-(4-氣 _3 基）-乙基】-乙醜胺 甲基-笨基）·2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基·苯
nh2
a)步驟1 : 二氟甲基-苯基）-乙基卜胺 (4·氣-3-甲基-苯基）_[2⑷
類似於針對實例38(步 发 V 7驟1及2)之合成所述之程序，由4_
, 笨基胺及(4_二氟甲基-苯基)-乙酸製備標題化合 物。MS (m/e): 314.3 _ΗΓ。 b)步驟2 : 2-胺基-Ν·(4·氣-3-甲其Ή、， T丞-本基）-2-苯基-Ν-[2·(4-三氟甲基_苯 基）-乙基卜乙釀胺 —類似於針對實例55之合成所述之程序，由(4-氯-3-甲基· 本^ )-[2-(4-三氟甲基_苯基）_乙基]-胺及第三丁氧基羰基胺 土笨基乙酸製備標題化合物。MS (m/e): 447.3 [Μ+Η]+ 〇 實例83 133148.doc -92· 200911227 2-胺基-N-(4-氟-3-甲基-苯基）-2-苯基-Ν-[2-(4_三氣甲基-苯 基）-乙基】-乙醯胺
a)步驟1 : (4-氟-3-甲基-苯基）-[2-(4-三氟甲基-苯基）_乙基]-胺
類似於針對實例38(步驟1及2)之合成所述之程序，由4_ 氟-3-曱基-苯基胺及（4-三氟曱基-笨基）-乙酸製備標題化合 物。MS (m/e): 298.4 [M+H]+。 b)步驟2 : 2-胺基-N-(4 -氣-3 -甲基-苯基）-2 -苯基_N- [2-(4-三氣甲基•苯 基）-乙基】-乙醯胺 類似於針對實例55之合成所述之程序，由（4-氟-3-曱基-本基）-[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基]-胺及第三丁氧基数基胺 基苯基乙酸製備標題化合物。MS (m/e): 43 1.3 [M+H]+。 實例84 2-胺基-N-(3,4-二曱基-苯基）-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯 基）-乙基】-乙醢胺 133148.doc •93· 200911227
a)步驟1 : (3,4·二甲基-苯基 氣甲基-苯基）-乙基】-胺
類似於針對實例38(步 驟1及2)之合成所述之程序，由 (3,4-二曱基-苯基）_[2_(4__ 々田 (一氣曱基-笨基）-乙基]-胺及（4_三 氟甲基-本基）_乙酸製備許/ff·人J·/» 衣1两知7t|化合物。MS (m/e): 294.2 [M+H]+。 b)步驟2 :
2-胺基-N-(3,4-一甲基-苯基）_2_苯基_N_[2_(4三氟曱基苯 基）-乙基】-乙醯胺 類似於針對實例5 5之合成所述之程序，由（3，4-二甲基-苯基）-[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基]-胺及第三丁氧基羰基胺 基苯基乙酸製備標題化合物。MS (m/e): 427.3 [m+H]+。 實例85 2-胺基-N-(3,4-二甲氧基-苯基）-2-(3-氟-苯基）_Ν-[2-(4·三氟 甲基-苯基）-乙基】-乙斑胺 133148.doc -94- 200911227
類似於針對實例55之合成所述之程序，由（3,4-二甲氧 基-笨基）-[2-(4-三氟曱基-苯基）-乙基]-胺（於實例37步驟i 及2中製備）及第三丁氧基羰基胺基-(3-氟-苯基）_乙酸製備 標題化合物。MS (m/e): 477.3 [M+H]+。 實例86 2-胺基-Ν-(3·氣-4-甲基-苯基）-2-苯基-Ν·[2-(4-三氣f基_苯 基）-乙基】-乙醢胺
P nh2 a)步驟1 : (3-氣·4·甲基-苯基）_丨2·(4_三氟曱基_苯基）·乙基卜胺
類似於針對實例38(步驟1及2)之合成所述之程序，由3-氣-4-甲基-苯基胺及（4_三氟甲基_苯基）_乙酸製備標題化合 物。此物質直接用於下一步驟。 133148.doc -95- 200911227 b)步驟2 : 2胺基-N-(3_氣_4_甲基·苯基）-2-苯基-N-[2-(4-三氟曱基苯 基）·乙基】-乙醢胺 類似於針對實例55之合成所述之程序，由（3-氣-4-甲基-苯基）[2-(4-二氟曱基_苯基乙基]-胺及第三丁氧基羰基胺 本土乙®文製備標題化合物。MS (m/e): 447.2 [M+H]+ 〇 實例87 2胺基氣-苯基）_2_苯基_N (2對甲苯基乙基）乙醢胺
a)步称1 : (3-氣-苯基）·(2-對甲苯基-乙基）·胺
類似於針對實例38(步驟丨及2)之合成所述之程序，由3_ 氣-苯基胺及（4-三氟甲基·苯基）_乙酸製備標題化合物。此 物質直接用於下一步驟。 b)步驟2 : 2-胺基-N-(3-氣-苯基）-2-苯基-N-(2-對曱苯基·乙基）-乙醯胺 類似於針對實例5 5之合成所述之程序，由（3 _氣-苯基）_ (2-對甲苯基-乙基）·胺及第三丁氧基羰基胺基苯基乙酸製 133148.doc -96- 200911227 備標題化合物。MS (m/e): 379.2 [M+H]+。 實例88 2-胺基氟·3-甲基苯基）-2-苯基-N-(2-對曱苯基·乙 基）-乙隨胺
a)步驟1 : (4-氟-3-甲基-苯基）_(2_對甲苯基·乙基）-胺
類似於針對實例38(步驟1及2)之合成所述之程序，由4_ 氟-3-曱基-苯基胺及對甲苯基乙酸製備標題化合物。MS (m/e): 244.2 [M+H]+。 b)步驟2 : 2 -胺基-N-(4-氟-3-甲基-苯基）-2 -苯基-N-(2 -對甲苯基-乙 基）-乙醢胺 類似於針對實例55之合成所述之程序，由（4-氟-3-曱基-苯基）-(2-對甲苯基-乙基）-胺及第三丁氧基羰基胺基苯基乙 酸製備標題化合物。MS (m/e): 377.3 [M+H]+。 實例89 2-胺基-N-(3,4-二甲基-苯基）-2-苯基-N-(2-對曱苯基·乙基）_ 133148.doc -97- 200911227 乙醢胺
a)步驟1 : (3,4_二甲基-苯基）-(2-對甲苯基-乙基）_胺
類似於針對實例38(步驟丨及2)之合成所述之程序，由 3,4-二曱基·苯基胺及對甲苯基乙酸製備標題化合物。ms (m/e): 240.4 [M+H]+。 b)步驟2 : 2-胺基-N-(3,4-二甲基-苯基）-2-苯基-N-(2-對甲苯基-乙基）· ί 乙醯胺 類似於針對實例5 5之合成所述之程序，由（3，4-二曱基-苯基Η2-對甲苯基-乙基）-胺及第三丁氧基羰基胺基苯基乙 酸製備標題化合物。MS (m/e): 3 73.3 [Μ+Η]+。 實例90 2-胺基-Ν-(3-氣-苯基）-Ν-[2-(4-氣-苯基）-乙基】-2-苯基-乙 醯胺 133148.doc -98- 200911227
a)步驟1 : (3-氣-苯基）-[2-(4-氣_苯基）_乙基卜胺
CI 類似於針對實例38(㈣1及取合成所述之㈣，由（4_ 氣-苯基)_乙酸及3-氯-苯基胺製備標題化合物。ms : (無數據）[M+H]+。 b)步驟2 : 2-胺基-N-(3-氯-苯基）_N_[2_(4_氣·苯基）_乙基】_2苯基乙 醢胺 類似於針對實例55之合成所述之程序，由（3-氣-苯基）-[2-(4-氯-苯基）-乙基]_胺及第三丁氧基羰基胺基苯基乙酸 製備標題化合物。MS (m/e): 399.1 [M+H]+。 實例91 2-胺基丨2-(4-氯-苯基）-乙基】-2-苯基-N-(3-三氟甲氧基-苯基）·乙釀胺 133148.doc -99- 200911227
a)步驟1 : [2-(4-氣-苯基）_乙基卜(3_三氟甲氧基_苯基）胺
類似於針對實例38(步驟1及2)之合成所述之程序，由3_ 三氟甲氧基-苯基胺及（4_氯-苯基）_乙酸製備標題化合物。 MS (m/e):(無數據）[m+h]+。 b)步驟2 : 2_胺基氣'苯基）-N-[2-(4-氣-苯基）-乙基]_2·苯基·乙 醯胺 類似於針對實例55之合成所述之程序，由[2-(4-氯-苯 — ](3 一氟甲氧基-苯基）-胺及第三丁氧基羰基胺基 苯基乙酸製備標題化合物。MS (m/e): 449,1 [m+H]+。 實例92 基丨氣·苯基）_乙基】·Ν-(4-氟-3-甲基-苯基）_2-苯 基· Zj斑胺 133148.doc •100- 200911227
a)步驟1 : [2-(4-氯-苯基）·乙基卜(4_氟_3_甲基-苯基）胺
類似於針對實例38(步驟丨及”之合成所述之程序，由4 氟-3 -曱基-苯基胺及（4_氣_ 苯基）-乙酸製備標題化合物。 MS (m/e):(無數據）[m+h]+。 b)步驟2 : 2-胺基-N-[2-(4-氣-苯基）_乙基】_N_(4_氟_3·甲基_苯基）2苯 基-乙醯胺 類似於針對實例55之合成所述之程序，由[2-(4-氯-苯 基）-乙基]-(4-氟_3-甲基-苯基）_胺及第三丁氧基羰基胺基苯 基乙酸製備標題化合物。MS (m/e): 397.2 [M+H]+。 實例93 2-胺基-N-[2-(4-氣-苯基）乙基卜Ν·(3,4-二甲基-苯基广2_苯 基-乙醯胺
133148.doc .101 - 200911227 a)步驟1 : [2-(4-氣-苯基）_乙基】_(3 4二甲基苯基）胺
d汉巧-口战所述之程序，由 -苯基）-乙酸製備標題化合物。 類似於針對實例38(步驟丨及2)之合成 3，4-一曱基笨基胺及（4·氯-苯基）_乙酸樂 MS (m/e):(無數據）[M+H]+。 b)步驟2 : 2-胺基-N-[2-(4-氣-苯基）_乙基]_N-(3,4-二甲基·苯基）_2_苯 基-乙醢胺 類似於針對實例55之合成所述之程序，由[2-(4-氣-苯 基）-乙基]_(3,4_二甲基_苯基）_胺及第三丁氧基羰基胺基苯 基乙酸製備標題化合物。MS (m/e): 393.2 [M+H]+。 實例94 2_胺基-N-(3,4-二氟-苯基）-2-苯基-N-[2_(4-三氟甲基-苯 基）_乙基卜乙醢胺
a)步驟1 : (3,4·二氟-苯基三氟甲基-苯基）-乙基]-胺 133148.doc •102· 200911227
類似於針對實例38(步驟1及2)之合成所述之程序，由 3,4-二氟-苯基胺及（4-三氟甲基-苯基）-乙酸製備標題化合 物。MS (m/e): (302.1) [M+H]+。 b)步驟2 : 2-胺基-Ν·(3,4·二氟-苯基）_2·苯基-Ν-[2·(4-三氟甲基-苯 基）-乙基】-乙醢胺 類似於針對實例55之合成所述之程序，由（3,4·二氟-苯 基）-[2-(4-三氟甲基-苯基）_乙基]_胺及第三丁氧基羰基胺基 苯基乙酸製備標題化合物。MS (m/e): 43 5.2 [M+H]+。 實例95 2-胺基-N-[3-(3-羥基-氧雜環丁烷-3-基）·苯基]-2·苯基-N-[2_(4·三氟甲基-苯基）-乙基】-乙醢胺
a)步驟1 : [3-(3-經基-氧雜環丁烷_3_基）_苯基]_胺基甲酸第三丁酯 133148.doc -103 - 200911227
在-78°C下，將n-BuLi(1.6 Μ，於己烷中）逐滴添加至（3-溴-苯基）-胺基甲酸第三丁酯（4.53 g，17 mmol)於65 ml無 水THF中之溶液中’且將此溶液在此溫度下攪拌丨.5小時。 接著向此溶液中添加純氧雜環丁_3-酮（1.0 g，14 mmol)且 將所得溶液攪拌並歷經3 〇分鐘溫至室溫，接著經由在〇。〇 下添加飽和ΝΗβΙ水溶液加以中止，且將水相用EtOAc萃 取’乾燥並濃縮且藉由矽膠層析法使用環己烷/Et〇Ac(i:1) 純化得到固體，將其自EkO/正己烷（66%)中結晶得到白色 固體 ’ m.p· 121-123°C，MS (m/e): (264.1) [M+H]+。 b) 步驟2 : 3-(3-胺基-苯基）-氧雜環丁_3·醇 在室溫下將0.10 ml之Η3Ρ〇4逐滴添加至[3-(3-羥基-氧雜 環丁烧-3 -基）-苯基]-胺基甲酸第三丁酯（〇155 g，〇58 mmol)於1.0 ml CHsCh中之溶液中，且將混合物劇烈攪拌 12小時’用H2〇稀釋且接著冷卻並用4 n NaOH(7.5當量）處 理。接著將混合物傾注於飽和NaHC〇3水溶液中，用 CHei2萃取並用鹽水洗滌，接著乾燥，濃縮並經由矽膠層 析（使用環己烧/EtOAcd]))，得到黃色油狀之產物 (41%)。（m/e): 166.1 [M+H]+。 c) 步驟3 : 133148.doc •104- 200911227 3·{3-[2-(4-二氟甲基_苯基）乙基胺基卜笨基}氧雜環丁-3-醇
類似於針對實例38(步驟1及2)之合成所述之程序，由3_ (3_胺基-苯基）·氧雜環丁-3-醇及（4-三氟子基-苯基）_乙酸製 備標題化合物。MS (m/e): (3 3 8.5) [Μ+Η]+。 d)步驟4 : 2-胺基-N-[3-(3-羥基·氧雜環丁烷-3-基）-苯基]·2-苯基-N-[2_(4-三氟甲基-苯基）_乙基】_乙醢胺 類似於針對實例55之合成所述之程序，由3-{3-[2-(4-三 氟*曱基·苯基）-乙基胺基]-苯基}-氧雜環丁 _3_醇及第三丁氧 基羰基胺基苯基乙酸製備標題化合物。MS (m/e): 471.3 [M+H]+ 〇 實例96 2-胺基-Ν-[4-(3-羥基-氧雜環丁烷-3-基）_苯基】-2-苯基-Ν· [2-(4-三氟甲基-苯基）_乙基]-乙醯胺 133148.doc • 105- 200911227
a)步驟1 : [4-(3-羥基-氧雜環丁烷_3_基苯基】-胺基甲酸第三丁酯
類似於針對實例95(步驟1)之合成所述之程序，由氧雜 環丁-3-酮及（4_溴-苯基）_胺基曱酸第三丁酯製備標題化合 物。（264.1) [M+H]+。 b)步驟2 : 3-(4-胺基-苯基）_氧雜環丁 _3_醇
之程序，製備標 類似於針對實例95(步驟2)之合成所述 題化合物。（m/e): 166 1 [M+h]+。 c)步驟3 : 氟甲基'苯基)_乙基胺基】·苯基}-氧雜環丁 3-{4-[2·(4-三氟甲基-苯基）_乙 3-醇 133148.doc 200911227
NH 類似於針對實例38(步驟1及2)之合成所述之程序，由3-(4-胺基-苯基）_氧雜環丁 _3_醇及（4_三氟甲基_苯基乙酸製 備標題化合物。MS (m/e): (338.5) [M+H]+。 d)步驟4 : 2_胺基-N-丨4-(3-羥基氣雜環丁烷_3基）苯基】_2苯基_N_ [2-(4-二氟甲基_苯基）_乙基卜乙斑胺 類似於針對實例55之合成所述之程序，由3_{4_[2_(4_三 氟甲基-苯基）·乙基胺基卜苯基卜氧雜環丁小醇及第三丁氧 基羰基胺基苯基乙酸製備標題化合物。ms (m/e): π。 [M+H]+。 2-胺基-N-(3,4-二甲氣甚_芏|、
(，4 %基笨基）-2-(4_三氟甲氧基_苯基）_Ν· U-(4-三氟甲基-苯基）_乙基】_乙釀胺
類似於針對實例55之合成所 基-苯基）-[2-(4-三氟甲基-苯，·一甲氧 土八乙基]-胺（於實例37步驟1 133148.doc -107. 200911227 及2中製備）及第三丁氧基羰基胺基_(4-三氟甲氧基-苯基）· 乙酉夂製備標遞化合物。]VIS (m/e): 543.3 [M+H]+。 實例98 2-胺基-Ν-(3,4·二甲氧基-苯基）_2_(3_三氟甲氧基苯基）n_ [2-(4-三氟甲基-苯基）_己基】·己醢胺
F—— f Λ
NH2 f+f F 類似於針對實例55之合成所述之程序，由（3,4_二甲氧 基笨基）-[2·(4-三氟曱基-苯基）_乙基卜胺（於實例37步驟i 及2中製備）及第三丁氧基羰基胺基_(3_三氟曱氧基-苯基卜 乙酸製備標題化合物。MS (m/e): 543 ·3 [M+H]+。 實例99 2胺基_2_苯基_N-(3-三氟甲氧基-苯基）_N_丨2_(4_三氟甲基_ I 苯基）-乙基】-乙醢胺
N
F a)步驟1 : (3_三氟曱氧基-苯基）_丨2-(4-三氟甲基_苯基）_乙基】-胺 133148.doc 200911227
之程序，由3- 酸製備標題化 類似於針對實例38(步驟1及2)之合成所述 三氟甲氧基-苯基胺及（4-三氟甲基-苯基）_乙 合物。MS (m/e): (350.1) [M+H]+。 b)步驟2 : 2·胺基-2-苯基_N_(3_ 苯基）-乙基】-乙雄胺 三氟甲氧基-苯基）例2_⑷三氣甲基 類似於針對實例55之合成 厅述之程序’由（3 -三氣甲氣 基-笨基）-[2-(4-三氟甲美_贫Λ « ^ 一 " 基）_乙基]-胺及第三丁氧基羰 基胺基本基乙酸製備標題化合物 [Μ+Η]+。 ν 7 . 實例100
(二）Ν (3,4·—甲氧基·苯基）|(2甲氧基苯基）_2甲基胺 Ν [2 (4 _氟甲基·苯基乙基卜乙雄胺鹽酸里
a)步驟1 : [{(3,4-一甲氧基·苯基）_【2_(4三氟甲基苯基）乙基】胺甲醢 133148.doc -109. 200911227 基}-(2-甲氧基-苯基）_甲基卜胺基甲酸第三丁酯
類似於針對實例55(步驟取合成所述之料，由（3,4_ 二甲氧基-苯基Η2-(4·三氟甲基苯基）_乙基]_胺（於實例37 步驟⑴中製備）及第三丁氧基幾基胺基_(2_甲氧基_苯基）_ 乙酸製備標題化合物。MS (m/e): 589.3 [Μ+Η]+。 b)步驟2 : ({(3,4·二甲氧基-苯基)]2♦三氟甲基苯基)乙基卜胺甲斑 基卜苯基-甲基）·甲基-胺基甲酸第三丁酯
V 類似於針對實例53之合成所述之程序’由[{(3,4_二甲氧 基-苯基）-[2-(4-三氣甲基-苯基）_乙基卜胺曱酿基}_(2_甲氧 基-苯基）-甲基]-胺基曱酸第三丁醋及MeI製備標題化合 物。MS (m/e): 573.4 [M+H]+ 〇 c)步驟3 : (R)-N-(3,4- 甲氧基-苯基）-2-(2-甲氧基-苯基）_2_甲基胺 133148.doc -110· 200911227 基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基）_乙基卜乙醯胺鹽酸鹽 類似於針對實例53(步驟3)之合成所述之程序，由（{(3,4_ 一甲氧基-苯基）-[2-(4-三氟甲基-苯基）_乙基]_胺甲醯基卜苯 基-曱基）-曱基-胺基曱酸第三丁酯製備標題化合物。將混 合物藉由製備型HPLC純化（最小極性異構體，假定r)，得 到游離驗形式之標題化合物，且之後用HC1及Et20處理， 繼之蒸發以提供標題化合物。MS (m/e): 5〇3·3 [M+H] + (-HC1) 〇 實例101 (S)-N-(3,4-二甲氧基-苯基）_2_(2·甲氧基_苯基）_2_甲基胺 基-Ν-[2-(4-三氟甲基-苯基）_乙基】_乙醢胺鹽酸鹽
a)步驟1 : 【{(3,4-二甲氧基-苯基）-【2-(4-三氟甲基·苯基）-乙基】_胺甲醢 基}_(2_甲氧基-苯基）_甲基】-胺基甲酸第三丁酯
類似於針對實例55(步驟3)之合成所述之程序，由（3,4- 133148.doc -111 - 200911227 二甲氧基-苯基）-[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基]-胺（於實例37 步驟1及2中製備）及第三丁氧基羰基胺基-(2-甲氧基-苯基）-乙酸製備標題化合物。MS (m/e): 589.3 [M+H]+。 b)步驟2 : ({(3,4·二甲氧基-苯基）-[2·(4-三氟甲基-苯基）-乙基]-胺甲醢 基}-苯基-甲基）_甲基-胺基甲酸第三丁酯
F 類似於針對實例53(步驟2)之合成所述之程序，由[{(3,4_ 一甲乳基-苯基）-[2-(4-三氣甲基-苯基）-乙基]_胺甲酿基卜 (2·甲氧基-苯基）-甲基]-胺基曱酸第三丁酯及Mel製備標題 化合物。MS (m/e): 573.4 [M+H]+。 c)步称3 : (S)-N-(3,4-二甲氧基苯基）-2-(2-甲氧基-苯基）甲基胺 基-Ν-【2-(4·三氟甲基-苯基）_乙基卜乙醯胺鹽酸盥 類似於針對實例53(步驟3)之合成所述之程序，由（{(3,4_ 一曱氧基-苯基）-[2-(4-三氟曱基-苯基）_乙基]•胺甲醯基卜苯 基-曱基）-曱基-胺基甲酸第三丁酯製備標題化合物。藉由 對掌性HPLC純化（+ve旋光），得到游離鹼形式之標題化合 物且之後用HC1及EkO處理，繼之蒸發以提供標題化合 物。MS (m/e): 503.3 [M+H]+(-HCl)。 133148.doc -112- 200911227 實例102 (R)-2-胺基-N-(3,4-二甲氧基-苯基）-2-(夂甲氧基苯基）N [2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基】-乙醯胺鹽酸鹽
類似於針對實例1〇〇(步驟3)之合成所述之程序，由 [{(3,4-二甲氧基-苯基）-[2-(4-三氟甲基-笨基）_乙基]_胺曱 酿基} -(2-曱氧基-苯基）-甲基]-胺基甲酸第三丁醋（於實例 100步驟1中製備）製備標題化合物（-ve旋光）。MS (m/e): 489.3 [M+H]+(-HCl)。 實例103 (S)-2-胺基-N-(3,4-二f氧基-苯基）-2-(2-甲氧基-苯基）-N-[2-(4·三氟甲基-苯基）-乙基]-乙醮胺盥酸鹽
類似於針對實例100(步驟3)之合成所述之程序’由 [{(3,4-二甲氧基-苯基）-[2-(4-三氟甲基-苯基）·乙基]_胺曱 醯基}-(2-甲氧基-苯基）-甲基]-胺基曱酸第三丁酿（於實例 133148.doc -113- 200911227 100步驟1中製備）製備標題化合物（+ve旋光）。MS (m/e): 489.3 [M+H]+(-HCl)。 實例104 2-胺基-N-(4-氟-3-甲氧基-苯基）_2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基）-己基】-乙醯胺
a)步驟1 : (4-氟-3-甲氧基-苯基）-[2-(4-三氟甲基-苯基）-6基】-胺
類似於針對實例38(步驟1及2)之合成所述之程序，由4- I， 氟-3·曱氧基-苯基胺及（4_三氟甲基-苯基）-乙酸製備標題化 合物。MS (m/e): (314.2) [M+H]+。 b)步驟2 : 2-胺基-2-苯基-N-(3_三氟甲氧基-苯基）_N_[2_(4_三氟甲基· 苯基）·乙基]-乙酿胺 類似於針對實例5 5之合成所述之程序，由（3 -三氟甲氧 基-苯基H2-(4-三氟甲基·苯基乙基胺及第三丁氧基羰 基胺基苯基乙酸製備標題化合物。Ms (m/e): 447.3 133148.doc -114- 200911227 [M+H]+。 實例105 2-胺基-N-(4-二氟甲氧基-苯基）-2-苯基心三氟甲基 苯基）-乙基】-乙酿胺
a)步称1 : (4-二氟甲氧基-苯基）_[2_(4-三氟甲基-笨基己基卜胺
類似於針對實例38(步驟1及2)之合成所述之程序，由4 二敗甲氧基·苯基胺及（4·三氟甲基苯基）·乙酸製備標題化 合物。MS (m/e): (332.1) [M+H]+。 b)步驟2 : =二二氣f氧基-苯基)·2_苯基，_三氣子基_ 本丞）-乙基】-乙醢胺 類似於針對實例55之合成所述之 基-苯基基m 由(H乳 基胺其贫# 土·1胺及第二丁氧基羰 土本基乙酸製備標題化合物 ^ MS (m/e): 465.0 I33148.doc •115- 200911227 [M+H]+ 〇 實例106 Ν_(3’4·二甲基-苯基）_2·⑽基乙基胺基)·2·苯基_Ν_(2_對 曱苯基-乙基）·乙斑胺
a)步驟1 : N_(3,4- 一 甲基-苯基）_2 相j ft jl，贫 i λι /·-» h侧氧基-2-苯基-N-(2-對甲苯基-乙 基）-乙醜胺
類似於針對實例37(㈣3)之合成所述之程序由（3,4_ 曱土本基）（2對甲本基-乙基）_胺（於實例89步驟1中製 備）及側氧基-苯基乙酸製備標題化合物。MS (m/e): 372.2 [M+H]+。 b)步驟2 : N-(3,4-二甲基-苯基）_2_(2_羥基乙基胺基）2苯基對 甲苯基-乙基）-乙酿胺 將50 mg之（4-二氟甲氧基-苯基）_[2_(4_三氟曱基-笨基）_ 乙基]-胺於1.0 ml曱苯中之溶液用9 mg乙醇胺及32 mg Ti(OEt)4處理且在l〇(TC下攪拌2小時。之後，在室溫下將 133148.doc -116- 200911227 H2(2.3巴）、20 mg 1 〇% Pd/C及20 pL AcOH引入且將經密封 之混合物在室溫下攪拌14小時。蒸發，再溶於Et〇Ac中且 用NaHC〇3水溶液及HzO依次洗滌，繼之將有機層濃縮且執 行製備型HPLC得到無色油狀之產物。ms (m/e): 417.3 [M+H]+。 實例107 2-胺基-N-(3-二氟甲氧基-苯基）_2_苯基_N_【2(4三氟甲基_ 苯基）-乙基]-乙睡胺
a)步釋1 : (3-二氟甲氧基-苯基H2_(4_三氟甲基苯基）乙基】胺
中i之合成所述之程序，由（3_ 二氟甲基-苯基）-乙基]-胺及（4-三 標題化合物。MS (m/e): (332.2)
類似於針對實例38(步驟1及2)之合成所述 二氣甲氧基·苯基）-[2-(4_三氟甲基-苯基）_乙 氟甲基-苯基)-乙酸製備標題化合物。MS
[M+H]+ 〇 b)步驟2 :
133148.doc -Ν·[2-(4-三氟甲基- •117- 200911227 苯基）-乙基]-乙醯胺 類似於針對實例55之合成所述之程序，由（3 -二氟甲氧 基-苯基）-[2-(4-三氟曱基-苯基）-乙基]-胺及第三丁氧基羰 基胺基苯基乙酸製備標題化合物。MS (m/e): 465.2 [M+H]+。 實例108 N-(3,4-二甲氧基-苯基）-2-二甲基胺基_2_苯基_N-[2-(4-三氣 甲基-苯基）-乙基】·乙醢胺
將6 mg甲醛及4 mg NaCNBH3添加至3〇 mg N_(3,4二甲 氧基-苯基）-2 -甲基胺基-2 -苯基-N-[2-(4-三氟曱基_苯某）乙 基]-乙醯胺於1.0 ml MeOH中之溶液中，且將混合物在室 溫下攪拌30分鐘’繼之添加4 mg AcOH且進一步授掉12小 時。蒸發並藉由製備型HPLC純化，得到淺黃色 /汽/由狀之產 物。MS (m/e): 487.3 [M+H]+。 實例109 N-(5-氣-2-甲氧基-苯基）-2-羥基亞胺基苯基_N丨2 (4 _ 氣甲基_苯基）-乙基]-乙斑胺 133148.doc •118· 200911227
a)步称1 : (5-氯-2-甲氧基-苯基）_丨2_(4_三氟甲基_苯基）_乙基】胺
類似於針對實例38(步驟1及2)之合成所述之程序，由 氯_2-甲氧基-苯基胺及（4-三氟甲基-苯基）-乙酸製備標題化 合物。MS (m/e): (330.1) [M+H]+。 b)步称2 : Ν·(5-氣_2_甲氧基_苯基）_2_側氧基_2苯基_N[2㈠三氟甲 基-苯基）·乙基】-乙醯胺
類似於針對實例37(步驟3)之合成所述之程序，由（5_氯_ —甲氧基苯基）-[2-(4-二氟〒基_笨基卜乙基卜胺及側氧基_ 苯基乙酸製備標題化合物。Ms (m/e):仏2 2 [M+H]+。 133148.doc -119- 200911227 e)步驟3 : N-(5-氯-2-甲氧基-苯基）-2-羥基亞胺基-2-苯基-Ν·[2-(4-三 氟甲基-苯基）-乙基]_乙醢胺 將384 mg之Ν-(5 -氣-2-曱氧基-苯基）-2 -側氧基-2-苯基-Ν-[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基]-乙醯胺於6.0 ml EtOH中之溶 液用116 mg HONH2.HCI及267 mg 2,6-二甲基〇比咬處理， 並在53°C下攪拌2天。蒸發，再溶於EtOAc中且用10%檸檬 酸連續洗滌，繼之將有機層濃縮，且執行製備型HPLC得 到白色固體狀之產物。MS (m/e): 477.0 [M+H]+。 實例110 2_胺基_N-(2-氣-5-甲氧基苯基）-2-苯基-Ν-【2·(4-三氟甲基-苯基）-乙基】-乙醢胺
a)步驟1 : (2-氣-5-甲氧基-苯基）-[2·(4-三氟甲基-苯基）_己基]•胺
133148.doc •120- 200911227 類似於針對實例38(步驟1及2)之合成所述之程序，由2-氣甲氧基-苯基胺及（4-三氟曱基-苯基）-乙酸製備標題化 合物。MS (m/e): 330·0 [M+H]+。 b)步驟2 : 2-胺基-N-(2-氯·5-甲氧基-苯基）-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基]-乙酿胺 類似於針對實例55之合成所述之程序，由（2-氣-5-甲氧 基-笨基）-[2-(4-三氟曱基-苯基）-乙基]•胺及第三丁氧基羰 基胺基苯基乙酸製備標題化合物。MS (m/e): 463.0 [M+H]+。 實例111 2-胺基-N-(5-氣-2-甲氧基-苯基）-2-苯基-Ν-[2·(4-三氟甲基-苯基）-乙基】-乙酿胺
將100 mg於2 ml MeOH中之Ν-(5-氣-2-甲氧基-苯基）_2_ 羥基亞胺基-2-苯基-Ν-[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基]_乙醯胺 (於實例109步驟3中製備）用5 mg 10% Pd/C及2當量之TFA 處理，且將混合物在室溫下、在2巴壓力下氫化11小時。 過濾，蒸發且再溶於EtOAc中，用飽和NaHC03洗滌且濃 縮，繼之執行製備型hplc，得到無色油狀之標題化合物 133148.doc -121 - 200911227 (8%)(以及實例113所述之des-Cl類似物）°MS (m/e): 463.0 [M+H]+。 實例112 N-(2-氣-5-甲氧基-苯基）-2-[(Z)-羥基亞胺基卜2-苯基-N-【2-(4-三氟甲基-苯基）-己基]-乙醮胺
a)步驟1 : N-(2 -氣-5-甲氧基·苯基）-2-側氧基_2 -苯基_Ν-[2·(4-三襄甲 基·苯基）-乙基]-乙酿胺
類似於針對實例1 〇9(步驟2)之合成所述之程序，由（2_ 氯-5-曱氧基·苯基）_[2_(4·三氟甲基-笨基）_乙基]_胺（於實例 no步驟1中製備）及側氧基-苯基乙酸製備標題化合物。MS (m/e): 462.2 [M+H]+。 b)步驟2 : 2N-(2-氣-5-甲氧基-苯基）-2·【(Ζ)_羥基亞胺基]_2_苯基_N_ [2-(4-三氟甲基·苯基）乙基卜乙醢胺 133148.doc -122- 200911227 類似於實例1〇9(步驟3)之合成所述之程序，由小(2_氣_ 5-甲氧基-苯基）-2-侧氧基-2-苯基·Ν_[2_(4_三氟甲基_苯基）_ 乙基]-乙酿胺及honh^hci製備標題化合物。MS (m/e): 477.2 [M+H]+。 實例113 2-胺基-N-(2-甲氧基-苯基）_2_苯基_Ν_ [2_(4·三氟甲基苯 基）-乙基】-乙醯胺
將100 mg於2 ml MeOH中之Ν-(5-氣-2-甲氧基-苯基）-2-經基亞胺基-2-苯基-Ν·[2-(4-三氟曱基-苯基）_乙基]-乙醯胺 (於實例109步驟3中製備）用5 mg 10% Pd/C及2當量之TFA 處理’且將混合物在室溫下、在2巴壓力下氫化丨丨小時。 過濾’蒸發且再溶於EtOAc中，用飽和NaHC03洗滌且濃 縮’繼之執行製備型hplc，得到無色油狀之標題化合物 (12%)。MS (m/e): 429.1 [M+H]+。 實例114 Ν·(3,4·二甲基-苯基）-2-((S)-3-羥基-咕咯啶-1-基）-2-苯基_ Ν·(2-對甲苯基-乙基）_乙酿胺
133148.doc -123 - 200911227 a)步驟1 : N-(3,4-二曱基-苯基）_2_羥基_2_苯基_n_(2-對甲苯基-乙基）-乙醢胺
在〇°C下’將800 mg之N-(3,4-二曱基-苯基）-2-側氧基-2-C 苯基-N-(2-對曱苯基-乙基）-乙醯胺（於實例106步驟1中製 備）於10 ml MeOH中之溶液用122 mg NaBH4處理，且15分 鐘之後’在室溫下溫熱，且攪拌14小時。用0.5 ml H20中 止之後，蒸發且再溶於EtOAc中，用10%檸檬酸水溶液洗 滌，過濾且蒸發，得到無色油狀之標題化合物。MS (m/e): 374.2 [M+H]+。 b)步驟2 : 甲烷磺睃[(3,4-二曱基-苯基）-(2-對甲苯基-乙基）-胺甲醮 I 基】-苯基-甲酯
在室溫下，將640 mg之N-(3,4-二甲基-苯基）_2_羥基-2-苯基-N-(2-對曱苯基-乙基）-乙醯胺於1〇 ml無水CH2C12中之 溶液用206 mg MsCl及208 mg Et3N處理且攪拌2小時。用 133148.doc -124- 200911227 飽和NaHC〇3水溶液洗滌且蒸發，得到淺黃色油狀之標題 化合物。MS (m/e): 452.2 [M+H]+。 c)步驟3 : Ν·(3,4·二甲基-苯基）-2_((S)-3-經基-»比洛咬_ι_基）_2_苯基-N-(2-對甲苯基-乙基）-乙酸胺 將50 mg甲烷磺酸[(3,4-二甲基-苯基;)_(2_對甲苯基-乙 基）-胺曱醯基]-苯基-甲酯溶液用1〇 ml無水DMF中之3當量 之（S)-"比咯啶-3-醇、1_5當量之Et3N及0.2當量Bu4NI處理且 在80°C下攪拌4小時，冷卻且藉由製備型hplC純化，得到 標題化合物。MS (m/e): 443.3 [M+H]+。 實例115 N-(3,4-二甲基-苯基）-2_(4_羥基_哌啶基）_2_苯基·N(2對 甲苯基-乙基）-乙醢胺
類似於針對實例II4(步驟2)之合成所述之程序，由甲烧 磺酸[(3,4-二曱基-苯基）_(2•對曱苯基_乙基）_胺曱醯基]_ = 基-甲酷（於實例114步驟3中製備）及哌啶_4_醇製備標題化 合物。MS (m/e): 457·4 [M+H]+。 實例116 N_(3’4-二甲基-苯基氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚_6_基）2 苯基-N-(2-對曱苯基-乙基）-乙醢胺 133148.doc • 125· 200911227
類似於針對實例11 4之合成所述之程序，由甲烷磺酸 [(3,4-二甲基-苯基）-(2-對曱苯基-乙基）-胺曱醯基]-苯基-甲 酯（於實例114步驟2中製備）及2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚烷 (如 M. Rogers-Evans 等人 ’ ”Spirocyclic Oxetanes:
Synthesis and Properties; submitted and accepted Angew. Chem.，Int. Ed. Engl·,”所製備）製備標題化合物。MS (m/e): 455.4 [M+H]+ 〇 實例117 N-(3,4-二甲基-苯基）_2_(3_羥基-氮雜環丁烷4基卜2苯基 N-(2·對甲苯基-乙基）_乙酿胺
類似於針對實例1丨4之合成所述之程序 [(3,4-二甲基-苯基）·(2-對甲苯基_乙基胺甲 酯（於實例114步驟2中製備）及氮雜環丁 _3_醇 由甲烷磺酸 物。MS (m/e): 429.4 [Μ+Η]+。 乙基）_胺甲醯基]_苯基_甲 "衣丁-3-醇製備標題化合 實例118 Ν-(3,4·二甲基-苯基卜2_((r)_3_羥基·β比咯啶 N-(2-對甲苯基-乙基）_乙醯胺 、基）-2-苯基- 133148.doc -126· 200911227
類似於針對實例1丨4之合成所述之程庠， 一 由甲烷磺酸 [(3,4-二甲基-苯基）·(2_對甲苯基_乙基）_胺甲醯基卜苯美 酯（於實例114步驟2中製備）及（R)·吡咯啶醇製備俨^題^ 合物。MS (m/e): 443.4 [Μ+Η]+。 實例119 甲醯 ({(3,4-二甲氧基·苯基）_[2·(4_三氟曱基_苯基）乙基】·胺 基卜苯基-甲基）-胺基甲酸第三丁酯
類似於針對實例38(步驟3)之合成所述之程序，由（3,4_ 二甲氧基-苯基）-[2-(4-三氟曱基_苯基）_乙基]_胺（如實例37 步驟2所製備）及第三丁氧基羰基胺基·（2_甲氧基-笨基乙 酸製備標題化合物，例外之處在於在添加4 μ HC1之前， 將混合物處理，以在執行製備型Hplc之後得到標題化合 物。MS (m/e): 559.3 [Μ+Η]+。 實例120 Ν-(3,4·二甲基-苯基广2-(2-甲氧基_ι_甲基_乙基胺基）_2-苯 基-Ν-(2-對甲苯基·乙基）_乙雄胺 133148.doc -127- 200911227
類似於針對實例114之合成所述之程序，由甲烷磺酸 [(3,4-二曱基-苯基）-(2-對甲苯基-乙基）_胺曱醯基]_苯基_曱 酯（於實例114步驟2中製備）及2-甲氧基q-甲基-乙胺製備標 題化合物。MS (m/e): 445.3 [M+H]+。 r 實例121 N-(3,4-二曱基-苯基）-2-(2-羥基-丙基胺基苯基_N_(2對 甲苯基-己基）-己酸胺
類似於針對實例丨14之合成所述之程戽 ^ 由甲烷磺酸
[Μ二甲基-苯基H2-對甲苯基-乙基）_胺甲酿旬苯基 醋(於實例114步驟2中製備)及丨_胺基-丙，備標題U 物。MS (m/e): 431·3 [Μ+Η]+。 扣碭化 口 實例122 Ν-(3,4-二甲基-苯基)_2_(2_羥基小甲基乂 Ν-(2-對甲苯基-乙基）_乙醢胺 厂_笨基 133148.doc -128· 200911227
類似於針對實例Π4之合成所述之程序，士 m 由甲烷磺酸 [(3,4-二曱基-苯基）_(2•對甲苯基·乙基）_胺甲 规* ]-苯基·甲 酯（於實例II4步驟2中製備）及2-胺基-丙-1-醇匍供你 #I備標題化合 物。MS (m/e): 431·3 [M+H]+。 實例123 N-(3,4-二甲基-苯基）-2-(1-經基甲基·2 -甲基-丙基胺基）_2_ 苯基-Ν-(2-對甲苯基-乙基）-乙釀胺
類似於針對實例114之合成所述之程序’由甲烧磺酸 [(3,4-二曱基-苯基）-(2_對曱苯基乙基）-胺曱醯基]-苯基-甲 酯（於實例114步驟2中製備）及2_胺基_3-甲基-丁-1-醇製備 標題化合物。MS (m/e): 459.4 [Μ+Η]+。 實例124 2-(2-二甲基胺基-1-甲基_乙基胺基）_心(3,4-二曱基-苯基）-2·苯基對甲苯基·乙基）_乙斑胺 133148.doc •129· 200911227
類似於針對實例114之合成所述之程序，由甲烷磺酸 [(3,4-二甲基·笨基H2-對甲苯基·乙基）-胺甲醯基]-苯基-曱 酯（於實例114步驟2中製備）及N，N'-二曱基-丙山入二胺製 備標題化合物。MS (m/e): 458.4 [M+H]+。 實例125 f N-(3,4-一甲基_苯基）•甲氧基甲基丙基胺基）_2苯基_ N-(2-對甲苯基-乙基）_乙醯胺
HN 類似於針對實例m之合成所述之程序，由甲烧績酸 [(3,4-二甲基·苯基H2_對甲苯基_乙基）_胺曱醯基]•苯基甲
V 醋(於實例114步驟2中製備)及卜甲氧基甲基_丙胺製備標題 化合物。MS (m/e): 459.4 [M+H]+。 實例126 2♦乙酿基胺基乙基胺基）各(3,4_二甲基苯基）2·苯基· Ν·(2-對甲苯基-乙基）-乙随胺 133148.doc -130- 200911227
類似於針對實例114之合成所述之程序，由甲燒確酉办 [(3,4 一曱基-本基）-(2-對甲苯基-乙基）-胺甲酿基]_笨夷甲 酯（於實例11 4步驟2中製備）及N-(2-胺基-乙基）_乙醯胺製備 標題化合物。MS (m/e): 45 8.4 [M+H]+。 實例127 N-(3,4-二曱基-苯基）_2_苯基_2-(四氩-呋喃-2_基甲基）·胺 基]-N-(2-對-甲苯基-乙基）_乙醢胺
類似於針對實例114之合成所述之程序，由甲烷確酸 [(3，4-二甲基-苯基）_(2_對曱苯基_乙基）_胺甲醯基]-苯基-曱 酯（於實例114步驟2中製備）及（四氫-呋喃_2_基）_曱胺製備 標題化合物。MS (m/e): 457.4 [M+H]+。 實例128 N-(3,4-二甲基·苯基）-2-異丙基胺基苯基_N-(2-對甲苯 基-乙基）-乙酿胺 133148.doc -131 - 200911227
類似於針對實例114之合成所述之程序，由甲烷磺酸 [(3,4-二曱基-苯基）_(2_對甲苯基_乙基）_胺甲醯基]_苯基-曱 酯（於實例114步驟2中製備）及異丙胺製備標題化合物。Ms (m/e): 415_3 [M+H]+。 實例129 2-(2,2-二甲氧基·乙基胺基）_N_(3,4_二甲基-苯基）2苯基_ N-(2-對甲苯基-乙基）_乙醯胺
類似於針對實例114之合成所述之程序，由甲烷磺酸 [(3,4-二甲基-苯基）-(2-對甲苯基-乙基）-胺曱醯基]-苯基-曱 酯（於實例114步驟2中製備）及2,2-二曱氧基-乙胺製備標題 化合物。MS (m/e): 461.4 [M+H]+。 實例130 N-(3,4-二甲基-苯基）-2-(呋喃-2-基甲基）-胺基】-2-苯基-N-(2-對甲苯基-乙基）-乙醢胺
133148.doc -132- 200911227 類似於針對實例114之合成所述之程序，由曱烧續酸 [(3,4-二甲基-苯基H2-對甲苯基-乙基）-胺甲醯基]-苯基-甲 酿（於實例114步驟2中製備）及呋喃-2-基-甲胺製備標題化 合物。MS (m/e): 453.3 [M+H]+。 實例131 N-(3,4-二甲基-苯基）-2-(2-羥基-丁基胺基）_2_苯基_N_(2對 甲苯基-乙基）-乙醢胺
類似於針對實例114之合成所述之程序， ^ 由甲烷磺酸 [(3,4-二甲基-苯基）-(2-對甲苯基-乙基）_胺甲醯基卜苯基·曱 酉旨（於實例114步驟2中製備）及1 -胺基-丁 _ 2 _醇 " L/ 并I備標題化合 物。MS (m/e): 445.4 [M+H]+。 實例132 基胺基）-2- Ν-(3,4·二甲基-苯基）-2-(2-羥基·二甲基-乙 苯基-N-(2-對甲苯基-乙基）·乙酿胺
類似於針對實例114之合成所述之盘成 汁，由甲烷碌酸 [(3,4_二甲基-苯基）_(2•對甲苯基·乙基）_胺 、 τ囅基]•苯基-曱 酯（於實例II4步驟2中製備）及2-胺基_2甲Α 丞_丙_1-醇製備 133148.doc -133- 200911227 標題化合物。MS (m/e): 445.4 [M+H]+。 實例133 N-(3,4-二甲基-苯基）_2丨（丨13】二氧雜環戊烷_2基甲基）胺 基】-2-苯基對甲苯基-乙基）_乙醢胺
f 類似於針對實例114之合成所述之程序，由甲烷續酸 [(3,4-二甲基-苯基）_(2_對曱苯基_乙基）_胺曱醯基]_苯基-甲 酯（於實例114步驟2中製備）及[1，3]二氧雜環戊烷-2-基-曱 胺製備標題化合物。MS (m/e): 459.3 [M+H]+。 實例134 N-(3,4-.一甲基-苯基）·2-苯基-2-{【(S)-l-(四氩-咬鳴-2-基）甲 基】-胺基}-N-(2-對甲苯基-乙基）-乙醢胺
類似於針對實例114之合成所述之程序，由甲烷磺酸 [(3,4-二曱基-苯基）-(2-對曱苯基-乙基）_胺甲酿基]-苯基-甲 酯（於實例114步驟2中製備）及[(S)-l-(四氫-呋喃-2-基）]_甲 胺製備標題化合物。MS (m/e): 457.4 [M+H]+。 實例135 133148.doc -134- 200911227 Ν-(3,4·二甲基_苯基）_2_苯基·N(2對甲苯基乙基乙 烯氧基-乙基胺基）_乙醯胺
類似於針對實例114之合成所述之程序，由甲烷磺酸 [(3,4_一曱基_苯基）-(2_對甲笨基-乙基）-胺甲醯基]-苯基-甲 f ：酯（於實例U4步驟2中製備）及2-乙烯氧基-乙胺製備標題化 合物。MS (m/e): 443.4 [Μ+Η]+。 實例136 Ν-(3,4-二甲基-苯基）-2-(2-乙氧基.乙基胺基）_2-苯基_Ν-(2-對甲苯基-乙基）-乙醯胺
類似於針對實例114之合成所述之程序，由曱烷磺酸 [(3，4-二甲基-苯基）-(2-對甲苯基-乙基）-胺甲醯基]-苯基-甲 酯（於實例114步驟2中製備）及2-乙氧基-乙胺製備標題化合 物。MS (m/e): 445.4 [Μ+Η]+。 實例137 2-胺基-2-苯基-&(5,6,7,8-四氩-萘-2-基）->^-[2-(4-三氟甲 基-苯基）-乙基】-乙醯胺 133148.doc -135- 200911227
a)步称1 : (5,6’7,8-四氫萘-2-基H2-(4-三氟甲基.苯基）·乙基】胺
類似於針對實例36(步驟丨）之合成所述之程序， 5,6,7,8-四氫-萘-2-基胺及（4-三氟甲基）_苯基乙酸製備俨^ 化合物。MS (m/e): 320.2 [Μ+Η]+。 下題 b)步驟2 : 2-胺基_2·苯基-Ν-(5,6,7,8·四氩-萘_2_基μΝ ,三氟甲 基-苯基）-乙基]-乙醯胺 類似於針對實例38(步驟3)之合成所述 程序，由 (5,6,7,8-四鼠-奈-2-基）-[2-(4-三氟甲基_笨其、7><+ 土）、乙基]-胺及第 三丁氧基羰基胺基-(2-甲氧基-苯基）_乙酴制1 %I備標題化合 物。MS (m/e): 453·3 [Μ+Η]+。 實例138 【2_(4-三氟甲基- (S)-2-胺基-Ν-(3,4-二曱基-苯基）-2-苯基 苯基）-乙基】-乙醢胺 133148.doc -136- 200911227
^h2
將來自實例84之產物的外消旋體經由對掌性層析法分 離，得到標題化合物（+ve旋光）。MS (m/e): 427.3 [M+H]+ 〇 實例139 (R)-2-胺基-N-(3,4-二曱基-苯基）_2_苯基·Ν-[2-(4-三氟甲 基-苯基）-乙基]-乙醢胺
ΝΗ- 將來自實例84之產物的外消旋體經由對掌性層析法分 離，得到標題化合物（-ve旋光）。MS (m/e): 427.3 ί [Μ+Η]+。 實例140 (S)-2-胺基-Ν-(3,4-二乙氧基-苯基）_2_苯基-Ν-[2-(4-三氟甲 基-苯基）-乙基]-乙醢胺
J ΝΗ2 ό
F 133148.doc •137· 200911227 將來自實例68之產物的外消旋體經由對掌性層析法分 離，得到標題化合物（+ve旋光p MS (m/e): 487.3 [M+H]+ 〇 實例141 (R)-2-胺基-Ν-(3,4-二乙氧基-苯基）-2-苯基_]^-[2-(4-三氟甲 基-苯基）-乙基]-乙醢胺
F-4—F F 將來自實例68之產物的外消旋體經由對掌性層析法分 離’得到標題化合物（_ve旋光）。MS (m/e): 487.3 [M+H]+ 〇 實例142 (R)-N-(3,4-二甲基-苯基）-2-羥基-2-苯基-Ν-(2-對甲苯基-乙 基）-乙醢胺
將來自實例114步驟1之產物的外消旋體經由對掌性層析 法分離，得到標題化合物（-ve旋光）。MS (m/e): 374.2 [M+H]+。 實例143 133148.doc .138- 200911227 (S)_N-(3,4-二甲基·苯基）-2-羥基-2-苯基-N-(2_對曱苯基-乙 基）-乙醮胺
將來自實例114步驟1之產物的外消旋體經由對掌性層析 法分離，得到標題化合物（+ve旋光）。MS (m/e): 374.2 [M+H]+。 實例144 (S)-2-胺基-N-(3,4-二甲基-苯基）-2-(4-氣-苯基）·Ν_(2_對甲 苯基-乙基）·乙酿胺
類似於針對實例55之合成所述之程序，標題化合物之外 消旋體由（3,4-二甲基_苯基）_(2•對甲苯基·乙基）_胺（於實例 89步驟1中製備）及第三丁氧基幾基胺基·(4^_苯基>乙酸 製備且經由對掌性層析法加以分離以得到標題化合物（切。 旋光）。MS (m/e): 391.3 [M+h]+。 實例145 (R)-2-胺基-Mu二f基_苯基）_2_(4氟苯基）_㈣對甲 苯基-乙基）-乙酿胺 133148.doc .139- 200911227
F
類似於針對實例55之合成所述之程序，樑題化合物之外 消旋體由（3,4_:曱基·苯基H2·對甲苯基乂基）_胺（於實例 89步驟1中製備）及第三丁氧基幾基胺基_(4备苯基）_6酸 製備且經由對掌性層析法加以分離以得到標題化合物（_ve 旋光）。MS (m/e): 391.3 [M+H]+。 實例146 (S)-2-胺基-2-苯基_N_對甲苯基_N_[2_(4_三氟甲基苯基 基】-乙醯胺
將來自實例69之產物的外消旋體經由對掌性層析法分離 以得到標題化合物（+ve旋光）。MS (m/e): 413.3 [M+H]+。 實例147 (R)-2-胺基-2-苯基-N-對甲苯基-N-[2-(4-三氟甲基苯基）_ 乙基卜乙醢胺
F 133I48.doc -140- 200911227 將來自實例69之產物的外消旋體經由對掌性層析法分離 以得到標題化合物（-ve旋光）。MS (m/e): 413.3 [M+H]+。 實例148 (S)-2·胺基-N-(4-二氟甲氧基-苯基）-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲 基-苯基）-乙基】-乙醢胺
將來自實例105之產物的外消旋體經由對掌性層析法分 離以得到標題化合物（+ve旋光）。MS (m/e): 465.3 [M+H]+。 實例149 (R)-2-胺基-N-(4-二氟甲氧基-苯基）-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲 基-苯基）-乙基】-乙醢胺
J NH. 將來自實例之產物的外消旋體經由對掌性層析法分 離以得到標題化合物（-ve旋光）。MS (m/e): 465.3 [M+H]+。 133148.doc -141 - 200911227 實例150 (S)-2-胺基·2-苯基-N_(5,6,7,8-四氫-萘·2-基）-N-[2-(4_ 三氟 甲基-苯基）-乙基】-乙醯胺
F
將來自實例13 7之產物的外消旋體經由對掌性層析法分 離以得到標題化合物（+ve旋光）。MS (m/e).· 453 3 [M+H]+ 〇 實例151 (S)-2-胺基-N-(3-甲氧基-苯基）-2-苯基-Ν-[2-(4·三氣甲基 苯基）-乙基】-乙酿胺
將來自實例60之產物的外消旋體經由對掌性層析法分離 以知到標題化合物（+ve旋光）。MS (m/e): 429.3 [Μ+Η]+。 實例152 (S)-2-胺基-Ν-(2-侧氧基_2,3_二氩-1Η-苯并咪唑_5_基）_2_苯 基·Ν-[2-(4-三氟曱基·苯基）-乙基]-乙醢胺 133148.doc -142- 200911227
a)步称1 : 5-[2·(4-三氟曱基-苯基）_乙基胺基]_13_二氫_苯并咪唑
將3.0 mmol (4-二亂甲基-苯基）_乙腈及2.〇 mmol 5-胺基-込3-二氫-苯并咪唑_2·酮於MeOH(10 ml)中之溶液用 NH4〇Ac(12.00 mmol)及 10% Pd/C(200 mg)處理且在室溫下 i 擾掉72小時。過;慮’》辰且藉由層析法（|§i〇2，庚院：乙酸 乙酯=95:5至60:40)純化，得到標題化合物（73%)，且其直 接用於下一步驟。 b)步驟2 : 類似於針對實例38(步驟3)之合成所述之程序，由5_[2_ (4-二敦甲基-苯基）-乙基胺基]_ι，3_二氫-苯并咪吐_2__及 (S)-第三丁氧基羰基胺基-苯基乙酸製備標題化合物，MS (m/e): 455.1 [M+H]+。 I33I48.doc -143 - 200911227 實例153 (R)-2-胺基-N-(3-甲氧基-苯基）_2_苯基_n-[2-(4-三氟甲基_ 苯基）-己基】-乙醢胺
F 將來自實例60之產物的外消旋體經由對掌性層析法分 離’得到標題化合物（-ve旋光）。MS (m/e): 429.3 [M+H]+。 實例154 (S)-2-胺基·Ν-(3,4-二甲基 _苯基）·2_(4_ 氟-苯基）_N_[2_(4 三 氟甲基-苯基）-乙基】-乙醯胺
F 一、、員乜於針對實例5 5之合成所述之程序，標題化合物之外 消旋體由（3,4-二甲基-苯基H2_(4_三敗曱基苯基乙基]_ 胺（於實例84步驟i中製備）及第三丁氧基幾基胺基_(4_氟_苯 二）乙馱製備且經由對掌性層析法加以分離以得到標題化 物（Ve^ 光）。MS(m/e):445.3 [M+H]+。
實例1SS 133148.doc -144- 200911227 (R)-2-胺基-N-(3,4-二甲基-苯基）-2-(4-氟-苯基）-N-[2-(4-三 氟甲基-苯基）-乙基】-乙醯胺
類似於針對實例5 5之合成所述之程序，標題化合物之外 消旋體由（3,4-二曱基-苯基）-[2-(4-三氟甲基-苯基）·乙基]- 胺（於實例84步驟1中製備）及第三丁氧基羰基胺基·(4_氟_苯 基）_乙酸製備且經由對掌性層析法加以分離以得到標題化 合物（-ve旋光）。MS (m/e): 445 _3 [M+H]+。 實例156 (R)-N-(3,4_二甲基-苯基）·2-(2·曱氧基-苯基）甲基胺基 Ν-[2-(4-三氟甲基-苯基）_乙基卜乙醢胺
a)步驟1 : [{(3,4·二甲基-苯基）_【2_(4_三氟甲基_苯基）乙基
i 1 vta as. ** J ^ T 丞卜(2·甲氧基-苯基曱基]_胺基曱酸第三丁_ 133148.doc -145- 200911227
類似於針對實例5 5之合成所述之程序，由（3，4 -二甲基-苯基）-[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基]_胺（於實例84步驟！中製 備）及第二丁氧基幾基胺基_(2-甲氧基_苯基）_乙酸製備標題 化合物。MS (m/e): 557.4 [M+H]+。 b)步驟2 : (R)-N-(3,4-二甲基-苯基）-2-(2-甲氧基_苯基）_2_甲基胺基_ Ν-[2-(4·三氣甲基-苯基）乙基】_乙醯胺 類似於針對實例53(步驟2及3)之合成所述之程序，標題 化合物由[{(3,4-二甲基-苯基Η2_(4-三氟甲基_苯基）_乙 基]-胺甲醯基}-(2-甲氧基-苯基）_曱基]-胺基甲酸第三丁酯 製備且經由對掌性層析法加以分離以得到標題化合物 旋光）。MS (m/e): 471.3 [Μ+ΗΓ。 實例157 (S)-N-(3,4-二甲基_苯基）_2_(2_甲氧基·苯基）_2·甲基胺基 Ν-[2-(4·三氟曱基_苯基）·乙基】乙醯胺
F 133148.doc -146- 200911227 將來自實例156步驟2之外消旋體經由對掌性層析法加以 分離以得到標題化合物（+ve旋光）。MS (m/e): 4713 [M+H]+。 實例158 (R)-N-(3,4-二甲基_苯基）-2-經基-2-苯基丨2-(4-三氣甲 基-苯基）-已基】-乙醢胺
類似於實例114 '步驟2，將來自實例218之N-(3,4-二甲 基-苯基）-2-側氧基-2-苯基-N-[2-(4-三氟曱基_苯基）_乙美] 乙醯胺還原且經由對掌性層析法加以分離以得到標題化合 物（-ve旋光）。MS (m/e): 428,3 [M+H]+。 實例159 (S)-N-(3,4-二甲基-苯基）·2-羥基_2·苯基_N_【2_(心三氟甲基_ 苯基）-乙基]-乙醯胺
0H
類似於實例114、步驟2,將來自實例218之n_(3,4•二甲 基-苯基）-2-側氧基-2_苯基_N_[2_(4-三敦甲基-苯基乙基]_ 乙醢胺還原且經由對掌性層析法加以分離以得到標題化合 133148.doc -147- 200911227 物（+ve旋光）。MS (m/e): 428,3 [M+H]+。 實例160 (S)-2-胺基-Ν-(3,4·二甲基-苯基）-2-(4-氟-苯基）_n-[2-(4-三 氣甲基-苯基）-乙基】-乙酿胺
F ( /似於針對實例55之合成所述之程序，標題化合物之外 肩旋體由（3-甲氧基·苯基）_[2_(4_三氟曱基-苯基乙基]-胺 (於實例38步驟2中製備）及第三丁氧基幾基胺基_(4_敗_苯 :物f t備且二由對掌性層析法加以分離以得到標題化 口物（+〜旋光）。刚㈣：447·2[Μ+ΗΓ。 錢 實例161 (s):广二甲基-苯基心氟苯 氟甲基·苯基）_乙基】_乙酸胺 （4'
a)步驟1 :
(，一甲基·苯基）·2_(4_氟·苯基）-2·侧氧基·Ν-[2-(4 甲基-苯基）-乙基】_乙醚胺 133148.doc _ 148- 200911227
F 類似於實例、步驟1，將（3,4_二甲基苯基）2 氟甲基-苯基胺(於實例84步驟i中製備)與二:二 基）-側氧基_乙酸偶合以得到標題化合物，复 本 罝接用於下 一步驟。 b)步驟2 : (S)-N-(3,4 甲基-苯基）-2-(4-氟-苯基）_2 數*甲基·苯基）-乙基】·乙雄胺 類似於實例U4、步驟！，將N-(3,4_二甲基-笨基>2_(心 氟-苯基）-2-側氧基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基） / g & J-乙酿胺 還原且經由對掌性層析法加以分離以得到標題化合物卜π 旋光）。MS (m/e): 446.2 [Μ+Η]+。 實例162 (s)-2-胺基·Ν_(3_甲氧基_4·甲基_苯基）_2_苯基^例4三氟 甲基·苯基）-乙基】-乙醢胺
F 類似於針對實例38(步驟1、2及3)之合成所述之程序， 由3_甲氧基甲基-苯基胺、（4_三氟甲基-笨基）_乙酸及 133148.doc -149- 200911227 (s)-第三丁氧基羰基胺基苯基乙酸製備標題化合物。Ms (m/e): 443.1 [M+H]+。 實例163 (S)-2-胺基-N-(3-氣-4-二氟甲氧基-苯基）-2-(4-氟-笨基） [2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基】-乙醢胺
a)步称1 : (3-氣_4_二氟甲氧基-苯基）_[2_(4_三氟甲基-苯基）_乙基】胺
類似於針對實例37(步驟1及2)之合成所述之程序，由3 氯-4-二氟甲氧基-苯基胺及（4_三氟甲基_苯基）_乙酸製備標 題化合物。MS (m/e)·· 378.1[M+H]+。 b)步驟2 : 二氟甲氧基·笨基）-2-(4-氟-苯基）-N- (S)_2_胺基-N_(3-氣二氟甲氧基 [2-(4-三氟甲基_苯基）乙基】乙醢胺 所述之程序，標題化 類似於針對實例55(步驟3)之合成 133148.doc 200911227 合物之外消旋體由（3-氯-4-二氟甲氧基-苯基）_[2_(4二氟曱 基-苯基）-乙基]-胺及第三丁氧基羰基胺基_(4、氣_苯基）-乙 酸製備且經由對掌性層析法加以分離以得到標題化人物 (+ve旋光）。MS (m/e): 517.2 [M+H]+。 實例164 (R)-2-胺基-N-(3-氣-4-二氟甲氧基-苯基）_2-(4-氟_苯基）_N_ [2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基】-己醢胺
F 將來自實例1 63步驟2之外消旋產物經由對掌性層析法分 離以得到標題化合物〇ve旋光）。MS (m/e): 517.2 [M+H]+。 實例165
(S)-2-胺基-N-(3-氯-4-乙氧基-苯基）-2-(4-氟-苯基）_N_【2_(4_ 三氟曱基-苯基）·乙基]-乙斑胺
a)步驟1 : 133148.doc -151 - 200911227 (3-氣-4-乙氧基_苯基H2 (4三氟乙氧基苯基)乙基】·胺
F 類似於針對實例37(步驟⑴）之合成所述之程序，標題 σ物由3氯-4-乙氧基_苯基胺及（斗·三氟甲基-苯基）_乙酸 裝備且直接用於下一步驟。 b)步驟2 : ()胺基N-(3-氣_4-乙氧基·苯基）_2_(4·氣苯基）_n_[2_(4_ 二氣甲基-苯基）-乙基】-乙醯胺
、類似於針對實例55之合成所述之料，標題化合物之外 肖方疋體由（3·氣·4_二氟甲氧基·苯基）_[2_(4_三氟曱基·苯基）_ 乙基]-胺及第三丁氧基羰基胺基_(4_氟·苯基）_乙酸製備且 經由對掌性層析法加以分離以得到標題化合物（+ve旋光）。 MS (m/e): 495.2 [M+H].。 實例166 (R)-2·胺基_N_(3_氣_4_ 6氧基-苯基）_2_(4氣笨基）Ν_【2· (4-二氣曱基_苯基）·乙基]-乙酸胺
F 133148.doc -152- 200911227 由對掌性層析法分 (m/e)： 495.2 將來自實例16 5之產物之外消旋體經 離以得到標題化合物（_ve旋光）。 [M+H]+。 實例167 (S)-2-乙醯基胺基_N_(3,4_二甲基·苯基•笨基N Q對甲 苯基-乙基）-乙敌胺
在室溫下將3當量之EhN、1.05當量之Ac2〇相繼添加至 448 mg 2-胺基-N-(3,4-二曱基-苯基）_2_苯基_N_(2_對曱苯 基-乙基）-乙醯胺（89步驟2)於1〇 ml CHeh中之溶液中，且 攪拌2小時。將混合物用2 N NaHC〇3、ΗζΟ洗滌，乾燥並 蒸發，接著經二氧化矽層析（Et〇Ac/庚烷梯度溶離），得到 淺黃色油狀物，將其經由對掌性層析法加以分離以得到標 題化合物（+ve旋光）。MS (m/e): 415.2 [M+H]+。 實例168 ([({[(3,4-二甲基-苯基）_(2_對甲苯基_乙基）_胺曱醯基】_苯 基-甲基}-胺曱醯基）·曱基】-胺基甲酸第三丁酯 133148.doc -153- 200911227
將1.05當量之1_(3-二甲基胺基丙基）_3_乙基碳化二醯亞 胺鹽酸鹽、1當量之2-胺基_ν_(3,4_二曱基_苯基）_2_苯基_Ν_ (2-對甲苯基-乙基）·乙醯胺（獲自實例89步驟2)依次添加至 0·25 g第二丁氧基幾基胺基乙酸於1〇 ml二氣甲燒中之 溶液中。將混合物在〇。〇下攪拌30分鐘且接著在室溫下攪 拌30分鐘。將溶液用飽和NaHC〇3溶液及水洗滌，經 NhSCU乾燥，過濾且真空濃縮。將粗固體經由二氧化矽急 驟管柱層析（用庚烷及乙酸乙酯所形成之梯度溶離）純化以 提供標題化合物。MS (m/e): 530.3 [M+H]+。 實例169 N-{【(3,4_二甲基-苯基）_(2_對甲苯基_乙基）_胺甲醢基卜苯 基-甲基卜丙醯胺
ί 類似於針對實例歐合成所述之程序，標題化合物係 由2-胺基-N_(3,4_二曱基苯基）·2_笨基_N_(2_對甲笨基-乙 基）乙酿胺（獲自實例89步驟2)及丙酸劁偌 土 衣爾Μ侍到標題化合 物。MS (m/e): 429.2 [Μ+Η]+。 133148.doc -154- 200911227 實例170 ^^{[^々-一甲基-苯基^口-對甲笨基-乙基卜胺甲酸基卜苯 基-甲基}-丙醜胺
ΧλΝ 類似於針對實例168之合成所述之程序，標題化合物係 由2-胺基-Ν-(3,4-二甲基-苯基）_2·苯基_Ν_(2_對曱苯基-乙 基）-乙醯胺（89步驟2)及異丁酸製備以得到標題化合物。 MS (m/e): 443.3 [Μ+Η]+。 實例171 Ν-(3,4-二甲基_苯基）_2_甲醢基胺基_2_苯基-Ν_(2_對甲苯 基-乙基）-乙酿胺
^ Η-Νγ°
XX φ Η 類似於針對實例168之合成所述之程序，標題化合物係 由2_胺基-Ν-(3,4-二甲基-苯基）-2-苯基-Ν-(2-對甲苯基-乙 基）-乙醯胺（獲自實例89步驟2)及甲酸製備以得到標題化合 物。MS (m/e): 401.2 [Μ+Η]+。 實例172 [(S)-l-({[(3,4-二甲基-苯基）-(2-對甲苯基-己基）-胺甲醢基卜 133148.doc -155- 200911227 苯基-甲基}-胺甲醯基）乙基卜胺基甲酸第三丁酯
類似於針對實例168之合成所述之程序，標題化合物係 由2胺基N~(3,4-二曱基-苯基）-2-苯基-N-(2-對¥苯基-乙 基）乙醯胺（獲自實例89步驟2)及t-Boc-丙胺酸製備以得到 標題化合物。Μ 、 , (m/e): 544.2 [Μ+Η]。 實例173 (S)-2_ 胺基-N-(3 4--田 I，4 一甲氧基-苯基）-2-苯基·Ν-[2-(4-三氟甲 基-苯基）-乙基卜乙醢胺鹽睃鹽
a)步驟1 : N_(3,4-二甲氧基-苯基）_2_(4三氟甲基_苯基卜乙酿胺
將5 g(32 匪。1)3,4-二甲氧基苯胺及 6.6 g(34 mm〇i)i_(3 13314S.doc -156· 200911227 二曱基胺基丙基）-3-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽依次添加至 7.1 g(34 mmol)4-(三氟甲基）苯基乙酸於15〇 ml二氯曱烧中 之〇°C溶液中。將混合物在0乞下攪拌3〇分鐘且接著在室溫 下攪拌30分鐘。將溶液用飽和NaHC〇3溶液及水洗滌，經 NaJCn乾燥，過濾且真空濃縮。將粗固體經由二氧化矽急 驟管柱層析（用庚烷及乙酸乙酯所形成之梯度溶離）純化， 提供8.7 g(80%)類白色固體狀之標題化合物。Ms (m/e): 340.4 [M+H]+。 b)步驟2 : (3,4-二甲氧基-苯基）_[2_(4_三氟甲基_苯基）_乙基】·胺
在室溫下，在氬氣下，將51.3 ml(51.3 mmol)之1 M硼烷_ 四氫咬喃溶液逐滴添加至87 g(26 mmol)N-(3,4·二甲氧基-苯基）-2-(4-三氟曱基·苯基;)_乙醯胺於175 THF中之溶液 中。將溶液回流3小時，冷卻至〇°C且用120 mi之20〇/〇 ΝΗβΙ溶液中止。將有機層分離且將水層用乙酸乙酯萃取 一次。將所組合之萃取物真空濃縮❶將殘餘物溶於1〇〇 ml 曱醇中。將溶液用5 N HC1酸化且在室溫下攪拌ι·5小時。 將溶液用飽和NaHC〇3溶液鹼化且濃縮。將殘餘物溶於乙 酸乙酿中’且將水相用乙酸乙酯萃取;3次。將所組合之萃 133148.doc -157· 200911227 取物經NajO4乾燥’過濾且真空濃縮。將粗油經由二氧化 矽急驟管柱層析（用庚烷及乙酸乙酯所形成之梯度溶離）純 化’提供7.1 g(85%)無色油狀之標題化合物。MS (m/e): 326.4 [M+H]+ 〇 c)步驟3 : ((S)-{(3,4-二甲氧基-苯基）_[2_(4_三氟曱基_苯基）乙基]胺 甲醯基}苯基-甲基）_胺基曱酸第三丁酯
F
在氬氣下，將2.1 g(ll mm〇i)i_(3-二曱基胺基丙基）_3_乙 基石反化一醯亞胺鹽酸鹽添加至3.25 g(10 mmol)(3,4-二甲氧 基-苯基）-[2-(4-三氟曱基-苯基）_乙基]_胺及2 8 g〇1 mmol)Boc-L-a-苯基甘胺酸於5〇 mi二氯曱炫中之〇。〇溶液 中。將混合物在〇。〇下攪拌4小時。將溶液用50 ml飽和 NaHC03溶液洗滌一次且用5〇 ml水洗滌一次。將所組合之 萃取物經NajO4乾燥，過濾且真空濃縮。將粗油經由二氧 化石夕急驟管柱層析（用庚烷及乙酸乙酯所形成之梯度溶離） 純化’提供5.6 g(l〇〇%)黃色膠狀之標題化合物。MS (m/e): 558.8 [M+H]+。 d)步驟4 : (S)-2-胺基-N-(3,4-二甲氧基-苯基）_2·苯基-N-[2-(4-三氟甲 133148.doc -158- 200911227 基·•苯基）·乙基]-乙班胺鹽酸里 將25 ml(l 00 mmol)於二》惡烧中之4 M HC1溶液添加至5.6 g(l〇 mmol)((S)-{(3,4-二甲氧基-苯基）-[2-(4-三氟甲基-笨 基）-乙基]-胺甲醯基}-苯基-甲基）_胺基曱酸第三丁酯於22 6 mL二噁烷中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌丨8小時。 將溶劑真空移除。添加乙酸乙酯並將混合物在周圍加产下 緩慢搜拌。將固體料，心㈣洗並在真空下乾^提 供4.6 g(92%)淡黃色固體狀之標題化合物。μ 459.3 [Μ+Η]+。 實例174
a)步驟1 : ({(3,4-二甲氧基-苯基）_[2作三氣甲基苯基）乙基卜胺甲醯 基}-苯基··甲基）-胺基甲竣第三丁醋
133148.doc •159- 200911227 類似於針對實例173步驟3之合成所述之程序，由（3,4_二 甲氧基-苯基）-[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基]-胺（實例173步 驟2)及Boc-α-笨基甘胺酸製備標題化合物。MS (m/e): 559.4 [M+H]+。 b)步驟2 : 2-胺基-N-(3,4-二甲氧基-苯基）-2-苯基-Ν·[2-(4-三氟甲基_ 苯基）-乙基】-乙斑胺
類似於針對實例173步驟4之合成所述之程序，由（{(3,4_ 一曱乳基-苯基）-[2-(4-三氟曱基-苯基）-乙基]-胺甲酿基卜苯 基-甲基）-胺基甲酸第三丁酯製備標題化合物。MS(m/e): 459.5 [M+H]+。 c)步驟3 : (R) -2-胺基-〜(3,4_二甲氧基-苯基）-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲 基-笨基）-己基】· ζ*雄·胺 將2-胺基-Ν-(3,4-二甲氧基-苯基）-2-苯基-Ν-[2-(4-三氟曱 基-苯基）-乙基]-乙醯胺之對映異構體（外消旋混合物）經由 chiralpak AD管柱分離以提供淡黃色油狀之標題化合物（第 一溶離立體異構體）。MS (m/e): 459.3 [M+H]+。 實例175 (S) -2-胺基-N-(3,4-二甲基-苯基）-N-[2-(4氟-苯基）·乙基]· 133148.doc •160· 200911227 2-苯基-乙醜胺
類似於針對實例173步驟丨_4之合成所述之程序，由3,4 甲基本胺及4-氟苯基乙酸製備標題化合物。Mg (m/e) 377.4 [Μ+Η]+。 實例176 (S)-2-胺基-N_(3,4_二甲基苯基）_2·苯基_N[2(4三氟甲氧 基-苯基）-乙基]•乙醢胺
類似於針對實例173步驟丨-4之合成所述之程序，由3,4_ 二甲基苯胺及（4-三氟甲氧基-苯基）_乙酸製備標題化合 物。MS (m/e): 377,4 [M+H]+。 實例177 (S)-N-(3,4-二甲基·苯基）_Ν·[2-(4-氟苯基）-乙基】-2-羥基· 2-苯基-乙醢胺
F 133148.doc -161 - 200911227 a)步称1 : 乙酸（8)-{(3,4_二甲基_苯基）-[2-(4-氟_苯基）_乙基卜胺甲醜 基卜苯基-甲輯
F 類似於針對實例173步驟3之合成所述之程序，由（3,4_二 甲基-笨基）_[2-(4-氟-苯基）-乙基]-胺及（s)-(+)-〇-乙醯基_l_ 扁桃酸製備標題化合物。MS (m/e): 420.2 [M+H]+。 b)步驟2 : (S)-N-(3,4-二甲基-苯基）-N-[2-(4-氟-苯基）_乙基】·2_羥基· 2-苯基-乙醢胺 將2.2 ml水及〇·〇48 g(l.l mmol) —水合氫氧化鋰添加至 〇·44 g(l.〇5 mm〇l)乙酸（S)_{(3,4_二曱基 _苯基）_[2_(4_氟_笨 基）-乙基]-胺曱醯基}_苯基-甲酯於4 4 mlw氫呋喃中之溶 液中。將混合物在室溫下攪拌70小時，接著用水稀釋並用 乙酸乙酯萃取3次。將所組合之萃取物經Na2S〇4乾燥，過 濾且真空濃縮。將粗油經由二氧化矽急驟管柱層析（用庚 烷及乙酸乙酯所形成之梯度溶離）純化，提供〇31 g(78%) 無色油狀之標題化合物。MS (m/e): 378.3 [m+H]+。 實例178 (R)-N-(3,4-二甲基·苯基）_N_[2♦氟·苯基）乙基】_2經基_ 2-苯基-乙醢胺 133148.doc •162· 200911227
類似於針對實例177步驟1_2之合成所述之程序，由（3,4_ 二甲基-苯基）-[2-(4_氟_苯基）_乙基]胺及（R)_⑴_〇_乙醯基-L-扁桃酸製備標題化合物。ms (m/e): 378.3 [M+H]+。 實例179 (S)-2-胺基_n•丨2-(2-氣-苯基）_乙基卜N_(3,4_二甲基_苯基 2-苯基-乙醯胺鹽酸盥
類似於針對實例Π3步驟1-4之合成所述之程序，由3,4_ 二甲基苯胺及（2-氯-苯基）_乙酸製備標題化合物。MS (m/e): 393.1 [M-HC1+H]+。 實例180 (s)-2-m(3,4_二甲基-苯基）·Ν_[2介氣苯基）乙基 2-苯基-乙醯胺鹽酸鹽
類似於針對實例173步驟1-4之合成所述 〜、径序，由3，4 133148.doc -163- 200911227 一甲基本胺及（2-氟·苯基）-乙酸製備標題化合物。ms (m/e): 377.4 [M+H]+。 實例181 (S)-2-胺基-N-(3,4-二甲基-苯基）-2-苯基-N-(2-間甲苯基_乙 基）-乙醯胺鹽酸鹽
類似於針對實例173步驟1-4之合成所述之程序，由3,4_ 二甲基苯胺及（3-甲基-苯基）-乙酸製備標題化合物。Ms (m/e): 373.3 [M+H]+。 實例182 (S)-2·胺基ip，二甲基_苯基）_N_[2_(3_氟苯基）_己基卜 2-苯基-乙醢胺盥酸鹽
^ nh2 a/cl 類似於針對實例173步驟1-4之合成所述之程序，由3,4_ 甲基笨知及（3 -氟-苯基）_乙酸製備標題化合物。mS (m/e)： 377.4 [M+H]+ ° 實例183 (S)_2胺基-Ν-[2·(3-氯-苯基）·乙基]-N-(3,4-二曱基-苯基）_ 2-苯基-乙隨胺鹽酸鹽 133148.doc -164- 200911227
類似於針對實例173步 一甲基苯胺及（3-氣-笨 (m/e): 393.1 [M+H]+ ° 驟I-4之合成所述之程序， 基）-乙酸製備標題化合物
由 3,4-。MS 實例184
⑻-2-胺基·MW.二甲基_苯基)2苯基仰仆三氟甲基 苯基）-乙基】-乙醢胺鹽酸鹽
類似於針對實例173步驟之合成所述之程序，由3 * 二甲基苯胺及（3-三氟甲基·苯基）-乙酸製備標題化合物。 MS (m/e)： 427.4 [M+H]+ °
實例185 (S)-2_胺基_Ν-(3 4·二甲基_苯基）_2_苯基_N_(2鄰甲苯基乙 基）_乙隨胺鹽酸鹽
類似於針對實例1 73步驟1 -4之合成所述之程序，由3 4_ 一甲基苯胺及（2-甲基-苯基）_乙酸製備標題化合物。Ms 133148.doc -165- 200911227 (m/e): 373.1 [M+H]+。 實例186 氟曱基-苯
(S)-2-胺基-Ν-(3,4·二甲基-苯基）-N-[2_(3-氣-4. 基）-乙基】-2-苯基-乙醯胺鹽酸H
f" 類似於針對實例173步驟1-4之合成所述之程序，由34 二甲基苯胺及（3-氟-4-三氟甲基-苯基）-乙酸製備標題化合 物。MS (m/e): 445.2 [M+H]+。 實例187 (S)-2-胺基-N-(3,4-二甲基-苯基）-ν]2·(4-氟_3_三氣甲基苯 基）-乙基]-2-苯基-乙醯胺盥酸蹀
類似於針對實例173步驟1 -4之合成所述之程序，由3，4_ 二甲基苯胺及（4-氟-3-三氟甲基-苯基）-乙酸製備標題化合 物。MS (m/e): 445,2 [M+H]+。 實例188 (S)-2-胺基-N-[2-(2,4-二氟-苯基）_ 乙基]-Ν-(3,4-二甲基-苯 基）-2-苯基·乙醯胺鹽酸鹽 133148.doc -166 - 200911227 J p hci ςτ
F
類似於針對實你丨丨7·5 i L 貝1U73步驟1-4之合成所述之程序，由3,4- 一甲基苯胺及（2,4_二氟-苯基）-乙酸製備標題化合物。MS (m/e): 395.2 [M+H]+ 〇 實例189 C (S)-2-胺基_N_[2_(34_二氟苯基）乙基JN_(34二甲基苯 基）-2-苯基-乙醢胺鹽酸鹽
類似於針對實例173步驟1-4之合成所述之程序，由3,4_ 二甲基笨胺及（3,4-二氟-苯基）-乙酸製備標題化合物。MS (m/e): 395.2 [M+H]+。 實例19〇 (S)·2-胺基渭_(3,4_二甲基_苯基）-Ν-【2_(3-氟*甲基苯基）· 乙基1_2-苯基-乙醢胺鹽酸鹽
NH2 133148.doc -167- 200911227 類似於針對實例P3步驟1-4之合成所述之程序，由3,4_ 二曱基苯胺及（3-氟-4-甲基-苯基）-乙酸製備標題化合物。 MS (m/e): 391.3 [M+H]+。 實例191 (S)-2-胺基·Ν-[2-(2,3-二氟-苯基）_乙基】-N-(3,4-二甲基-苯 基）-2-苯基-乙醯胺鹽酸鹽
類似於針對實例173步驟1-4之合成所述之程序，由3,4_ 二曱基苯胺及（2,3-二氟-苯基）-乙酸製備標題化合物。Ms (m/e): 395.2 [M+H]+。 實例192 (S)-2-胺基_]^_[2_(4_氮_2_氟-苯基）_乙基卜N_(3 4二甲基苯 基）-2-苯基-乙醯胺鹽酸鹽
類似於針對實例173步驟1-4之合成所述之程序，由3,4_ 二甲基苯胺及（4-氣-2-氟-苯基）-乙酸製備標題化合物。Ms (m/e): 411.2 [M+H]+。 實例193 (S)-2-胺基_N_(3,4_二甲基_苯基）_]^_[2_(2_氟_5三氟甲基苯 133148.doc • 168- 200911227 基）-乙基】-2-苯基-乙醢胺鹽酸殲
類似於針對實例173步驟1-4之合成所述之程序，由3,4_ 一甲基苯胺及（2-氟-5-三氟甲基-苯基）_乙酸製備標題化合 物。MS (m/e): 445.2 [M+H]+。 實例194 (S)_2_胺基_n-(3,4_二甲基-苯基）-N-[2-(2-甲氧基_苯基）_乙 基苯基-乙醢胺鹽酸鹽
類似於針對實例173步驟1_4之合成所述之程序，由3,4-甲基本胺及（2-甲氧基-笨基）-6酸製備標題化合物。MS (m/e): 389.1 [m+h]+。 實例195 (S)-2-胺基_N_(3,4_二甲基苯基_丨2_(2氟_3_三氟甲基苯 基）乙基】苯基_乙酿胺里睃鹽
133148.doc -169· 200911227 類似於針對實例173步驟1-4之合成所述之程序，由3 :甲基笨胺及(…·三氟曱基·苯基)_乙酸製備標題 物。MS (m/e): 445.3 [M+H]+。 實例196 (S)-2·胺基例3,4_二甲基_苯基)善[2 (2•氣心三氣甲基苯 基）-乙基卜2-苯基-乙醢胺鹽酸鹽
類似於針對實例173步驟1-4之合成所述之程序，由3,4· 二甲基笨胺及（2-氟_4•三氣甲基-苯基）_乙酸製備標題化合 物。MS (m/e): 445.1 [M+H]+。 實例197 ⑻-2-胺基_N_[2_(2,3_二氣_4三氣曱基苯基&基】& (3,4-二甲基-苯基）苯基乙醢胺鹽酸鹽
類似於針對實例173步驟1-4之合成所述之程序，由3,4_ 甲基苯胺及（2,3-二氧三氣曱基·苯基乙酸製備標題 化合物。MS (m/e): 463.3 [m+H]+。 實例198 133148.doc -170- 200911227 (S)-2-胺基_Ν-(3,4·二甲基-苯基）-2_苯*_Ν_【2·(2_三氟甲氧 基-苯基）-乙基]-乙醯胺鹽酸骧
類似於針對實例1 73步驟1 -4之合成所述之程序’由3,4-二曱基苯胺及（2-三氟曱氧基-苯基）_乙酸製備標題化合 物。MS (m/e): 443·3 [Μ+Η]+。 實例199 (S)-2-胺基-Ν-(3,4-二甲基-苯基）-N-苯乙基苯基-乙醢胺 鹽酸鹽
a)步称1 : (3,4-二甲基·苯基）·苯乙基-胺
在氬氣下，將 21 mg(0.11 mmol)CuI及 1·4 g(4.3 mmol)碳 酸鉋饋入乾燥燒瓶中。依次添加0.40 ml(3.2 mmol)苯乙 胺、0.5 g(2.1 mmol)4-峨-鄰二甲苯於1 ml無水DMF中之溶 液且最後添加0.058 ml(0.43 mmol)2-乙醯基環己_。將混 合物在室溫下攪拌24小時。將混合物用水稀釋。將水層用 133148.doc • 171 · 200911227 乙酸乙s旨萃取兩次。將所組合之萃取物經如抓乾燥，過 滤且真空濃縮。將粗油經由二氧化矽急驟管柱層析(用庚 烧及乙酸乙s曰所形成之梯度溶離）純化，提供〇 1 〇 g(u%) 黃色油狀之標題化合物。MS(m/e): 226 2 (MH+)。 b)步驟2 : (S)-2-胺基-Ν_(3,4·二甲基-苯基）·Ν_苯乙基_2苯基乙醯胺 鹽酸鹽 類似於針對實例173步驟3_4之合成所述之程序由（3,4_ f 二曱基_苯基）_苯乙基—胺製備標題化合物。MS (m/e): 359.3 [M+H]+。 實例200 (S)-2-胺基-Ν·[2-(4-氣-3-氟-苯基）-乙基卜n_(3 4 基）-2-苯基-乙醢胺鹽酸鹽
類似於針對實例173步驟1-4之合成所述之程序，由3,4_ 二甲基苯胺及（4_氣-3-氟-苯基）-乙酸製備標題化合物。MS (m/e): 411.2 [M+H]+。 實例201 (S)-2-胺基-Ν·(3,4-二甲基-苯基）-N-【2-(3-氟三氣甲基·苯 基）-己基]-2-苯基-乙斑胺鹽睃鹽 133148.doc -172- 200911227
類似於針對實例173步驟1_4之合成所述之程序，由 二甲基苯胺及（3-氟-5-三氟甲基-苯基）-乙酸製備標題化合 物。MS (m/e): 445.3 [M+H]+。 實例202
(S)-2-胺基_N_(3,4_二曱基苯基）_2_ 苯基_n_[2_(2,36 三氟 4_三氟甲基-苯基乙基】乙醯胺鹽酸鹽
類似於針對實例173步驟1-4之合成所述之程序，由3,4_
甲基笨胺及（2,3,6-三氟-4-三氟甲基-苯基）_乙酸製備標題 化合物。MS (m/e): 481.3 [M+H]+。 實例203 (S)-2-胺基_Ν_[2-(2 5·二氣苯基）_乙基】_ν (3 4二甲基苯 基）-2·笨基_乙醢胺鹽酸鹽
類 似於針對實例199步驟1-2之合成所述之程序，由4_碘 133148.doc •173· 200911227 鄰二甲苯及2-(2,5-二氯-苯基）-乙胺製備標題化合物。MS (m/e)： 427.1 [Μ+Η]+ 〇 實例204 (S)-2·胺基喟_[2_(3_氣_2_氟_苯基）乙基]_Ν_(3,4_:甲基苯 基）-2-苯基-乙醢胺盥酸鹽
類似於針對實例199步驟1-2之合成所述之程序，由4_碘_ 鄰二甲苯及2-(3-氣-2-氟-苯基）-乙胺製備標題化合物。MS (m/e): 411.2 [m+H]+。 實例205 (S)_2_胺基-Ν-[2·(2,4-二氯-苯基）-乙基]-Ν-(3,4_二甲基苯 基苯基-乙醯胺鹽酸鹽
類似於針對實例199步驟1-2之合成所述之程序，由4_碘_ 鄰二甲苯及2-(2,4-二氣-苯基）-乙胺製備標題化合物。MS (m/e)： 427.1 [m+H]+ 〇 實例206 (S)-h胺基渭_(3 4二甲基_苯基）_N_[2 (3羥基苯基卜乙 133148.doc -174· 200911227 基]·2-苯基-乙醯胺鹽酸逢
類似於針對實例199步驟1-2之合成所述之程序，由4-碘-鄰二甲苯及3-(2-胺基-乙基）·苯酚製備標題化合物。MS (m/e): 375.2 [M+H]+。 實例207 Ν·(3,4-二甲基-苯基）_2_側氧基_2_苯基_Ν_[2·(2 3 6三氟_4_ 三氟甲基-苯基）-乙基】-乙醯胺
類似於針對實例173步驟3之合成所述之程序，由（3,4_二 甲基-苯基）-[2-(2,3,6·三氟-4-三氟甲基_苯基乙基]-胺（實 例202之中間物）及苯甲醯基甲酸製備標題化合物。ms (m/e): 480.1 [M+H]+。 實例208 (S)-2·胺基-N_[2_(3,5-二氟苯基）_乙基】_Ν(34二甲基·苯 基）-2-苯基-乙醢胺鹽睃鹽 133148.doc -175- 200911227
類似於針對實例199步驟1-2之合成所述之程序，由4-碘-鄰二甲笨及2-(3,5-二氯-苯基）-乙胺製備標題化合物。MS (m/e)： 395.1 [M+H]+ ° 實例209 (S)-2-胺基-]^_[2_(3_氣_5-氟-苯基）_乙基]_N_(3,4_二甲基苯 基）-2-苯基-乙醢胺鹽酸鹽
類似於針對實例199步驟1-2之合成所述之程序，由4-碘-鄰二甲苯及2-(3·氣-5-氟-苯基）-乙胺製備標題化合物。MS (m/e): 411.2 [M+H]+。 C. 實例210 (s)-2-胺基_N_【2_(4二氟甲氧基-苯基）乙基】_n_(34二甲 基基0-2-苯基醢胺鹽酸鹽
V 類似於針對實例199步驟1-2之合成所述之程序，由4_碘 133148.doc -176- 200911227 鄰二曱苯及2-(4-二氟曱氧基-笨基）-乙胺製備標題化合物。 MS (m/e): 425.4 [M+H]+。 實例211 N-(3,4-二甲基-苯基）-2-[羥基亞胺基]-2-苯基-N-[2_(2,3,6- 三氟-4-三氟甲基-苯基）-乙基]-乙醢胺
在室溫下’將11.7 mg(0.17 mmol)鹽酸經胺、27 14 mg(0.42 mmol)KOH相繼添加至 50 mg(0.1 mm〇l)N-(3,4-二 曱基-苯基）-2-側氧基-2-苯基-N-[2-(2,3,6-三氟_4-三氣甲 基-苯基）-乙基]-乙醯胺（實例207)於2 ml乙醇中之溶液中。 將反應混合物回流隔夜’接著冷卻至室溫，添加水，繼之 添加1 N HC1。添加二氯曱院且將水相用二氯甲院萃取3 次。將所組合之萃取物經NazSO4乾燥，過濾且真空濃縮。 (. 將粗油經由二氧化矽急驟管柱層析（用庚烷及乙酸乙醋所 形成之梯度溶離）純化，提供10 mg(37%)淺紅色油狀之標 題化合物。MS (m/e): 495.2 [M+H]+。 實例212 (S)-2-胺基-N-[2-(4-氰基-苯基）_乙基】_沭(3,4_二甲基苯 基）-2-苯基·乙醯胺鹽酸鹽 133148.doc •177· 200911227
a)步驟1 : {(S)-[[2-(4-溴-笨基）_乙基]-(3，‘二甲基-苯基）-胺甲醢基卜 苯基-甲基卜胺基甲酸第三丁酯
類似於針對實例173步驟P3之合成所述之程序，由3,4-一曱基苯胺及（4-、;臭-苯基製備標題化合物。MS (m/e): 537.2 [M+H]+ 〇 b)步驟2 : {(SM[2-(4-|L基-苯基）_乙基]-(3,4-二甲基·苯基）_胺甲醯 基卜苯基-甲基}-胺基甲酸第三丁酯
將0.16 8(0_3 111111〇1){(8)_[[2-(4-溴_苯基）-乙基]-(3,4-二甲 基-苯基）-胺曱醯基]-苯基-甲基卜胺基甲酸第三丁酯、0.11 g(1.2 mmol)氰化銅、〇.〇16 g(〇 〇15 mm〇1)Pd2dba3、〇.〇48 g 133148.doc -178- 200911227 mmol)dppf於2 ml
(m/e): 484.4 [M+H]+。 c)步驟3 : (0.3 mmol)四乙基氰化銨及0.033 g(〇〇6 二噁烷中之溶液在1 〇5°C下回流隔夜。辦 和溶液洗滌一次。將水層用乙酸乙酿贫 (S)-2-胺基·Ν-[2·(4-氰基-苯基）_乙基】_心(34_二甲基苯 基）-2-苯基-乙醯胺盥酸盥 類似於針對實例173步驟4之合成所述之程序，由{(s)_ [[2-(4-氰基-苯基）_乙基]_(3,4_二甲基_苯基）_胺曱醯基]-苯 基-甲基卜胺基甲酸第三丁酯製備標題化合物。Ms (m/e): 384.1 [M+H]+ 〇 實例213 2,3-二氩-1Η-異吲哚甲酸（3,4-二甲基_苯基）_【2_(2 3 6三 氟-4-三氟甲基-苯基）_乙基卜醯胺鹽酸鹽（不由式ι所涵蓋）
類似於針對實例173步驟3_4之合成所述之程序，由（3,4-二甲基-苯基）-[2-(2,3,6-三氟-4-三氟甲基-苯基）-乙基]-胺 (實例202之中間物）及1 3-二氫-2H-異吲哚曱酸製備標 133148.doc -179- 200911227 題化合物。MS (m/e): 493.3 [M+H]+。 實例214 2-胺基-2-(5-氣-隹吩_2_基）_ν·[2_(3,4-二氟-苯基）·乙基】·N_ (3,4-二甲基-苯基）_乙醯胺鹽酸鹽
類似於針對實例1 73步驟3-4之合成所述之程序，由[2_ (3,4-二氟-笨基）·乙基]_(3,4_二甲基_苯基）_胺（實例189之中 間物）及第三丁氧基羰基胺基_(5•氯-噻吩-2-基）-乙酸 (CAS:89379-87-3)製備標題化合物。MS (m/e): 435.4 [M+H]+。 實例215 2-胺基_2_(6-氣-吡啶-3-基）-N-[2-(3,4-二氟-苯基）_乙基】-N-(3,4·二甲基-苯基卜乙醢胺鹽酸盥
F 類似於針對實例1 73步驟3-4之合成所述之程序，由[2-(3,4·二氟-笨基）-乙基]-(3，4-二甲基-苯基）-胺（實例189之中 間物）及第三丁氧基羰基胺基-(6-氯-吡啶-3-基）-乙酸製備 標題化合物。MS (m/e): 430.4 [M+H]+。 133148.doc 200911227 實例216 2-胺基-Ν-[2·(3,4-二氟苯基）乙基卜N (3 4二甲基苯基） 2-噻吩-3-基-乙醯胺鹽酸鹽
類似於針對實例1 73步驟3-4之合成所述之程序，由[2-(3,4_一敗-笨基）·乙基]-(3,4-二甲基-苯基）-胺（實例189之中 間物）及第三丁氧基羰基胺基-噻吩-3-基-乙酸（CAS: 405 12-57·〇)製備標題化合物。MS (m/e): 401.2 [M+H]+。 實例217 2-胺基-2-(4-氟基-苯基）·Ν•丨2_(3,4_二氟-苯基）乙基]·Ν_ (3,4-二甲基-苯基乙醢胺鹽酸鹽
類似於針對實例1 73步驟3-4之合成所述之程序，由[2-(3,4-二氟-苯基）_乙基]_(3,4_二甲基-苯基）_胺（實例189之中 間物）及第三丁氧基羰基胺基_(4_氰基-苯基）_乙酸製備標題 化合物。MS (m/e): 420.3 [M+H]+。 實例218 N-(3,4-二甲基·苯基）_2_側氧基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基- 133148.doc -181 - 200911227 苯基）-乙基]-乙醢胺
a)步驟1 : (3,4-二甲基-苯基）-[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基】_胺
在〇°C下，將1-(3-二曱基胺基丙基）-3-乙基碳化二醯亞胺 鹽酸鹽（15.98 g ’ 83 mmol)、1-羥基苯并三唑（1.02 g，8 mmol)及N，N-二異丙基乙胺（19.46 mL，114 mmol)添加至 3,4-二甲基苯胺（9.18 g，76 mmol)及（4-三氟甲基）_苯基乙 酸（15.47 g，76 mmol)於二氣甲烷（500 mL)中之溶液中。將 所得反應混合物在此溫度下攪拌20分鐘後，之後將其溫至 周圍溫度。2.5小時之後，將其用碳酸鈉水溶液（半飽和）、 HC1水溶液（1 M)及鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到 類白色固體，將其溶於THF(300 mL)中，且在周圍溫度 下，歷經30分鐘添加硼烷-四氫呋喃錯合物（1 M，於THF 中，113.3 mL，113 mmol)。將反應混合物在55°C下加熱20 小時，之後小心添加HC1水溶液（1 Μ，1〇〇 mL)且在80°C下 再加熱30分鐘。冷卻至周圍溫度之後，將其用水（200 mL) 稀釋，用碳酸鈉鹼化。用乙醚萃取，繼之用NaHC03水溶 133148.doc -182 - 200911227 液（飽和）及鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥，得到黃色油狀之標 題化合物（16.2 g，73%)。MS m/e: 294.1 [M+H]+。 b)步驟2 : N-(3,4-二甲基-苯基）_2-側氧基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基_ 苯基）-乙基】酿胺 在〇°C下’將1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二醯亞胺 鹽酸鹽（3.67 g’ 18.8 mmol)、1-經基苯并三嗤（235 mg， 1·70 mmol)及 N-乙基二異丙基胺（4.5 mL，25.6 mmol)添加 至^‘二甲基-苯基分^^-三氟甲基-苯基兴乙基卜胺^⑽ g，17.0 mmol)及苯甲醯基甲酸（2.61 g，17·0 mmol)於二氣 曱烷（11 0 mL)中之溶液中。在0°C下攪拌20分鐘之後，使反 應混合物達到周圍溫度並繼續攪拌23小時。將混合物用碳 酸鈉水溶液（半飽和，100 mL)、HC1水溶液（1 Μ，100 mL) 及鹽水（100 mL)洗滌。將水層用二氯甲烷（100 mL)洗滌。 將所組合之有機層經硫酸納乾燥《濃縮並藉由層析法 (Si02，庚烷：乙酸乙酯=80:20)純化’得到淡黃色油狀之標 題化合物（1.96 g，27%)。MS m/e: 426.1 [M+H]+。 實例219 (R，S)-N-(3,4-二甲基-苯基）-2-羥基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲 基-苯基）-乙基】-丙醢胺
133148.doc -183· 200911227 在〇°C下’將溴化曱基鎂溶液（3 Μ，於乙醚中，0.50 mL，1.5 mmol)逐滴添加至Ν-(3,4-二甲基-苯基）_2·侧氧基_ 2-苯基-Ν-[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基]_乙醯胺（425 mg， 1.0 mmol)於乙醚（9.0 mL)中之經冷卻溶液中。添加完成 時，移除冰浴並將反應混合物在周圍溫度下攪拌丨5小 時。藉由添加NKUC1水溶液（20%，15 mL)將其中止。將有 機層分離並用鹽水（15 mL)洗滌。將所組合之水層用乙鱗 (兩次，1 5 mL)萃取。將所組合之有機層經硫酸鈉乾燥。 濃縮並藉由層析法（si〇2，庚烷：乙酸乙酯=100:0至67:33)純 化，得到類白色固體狀之標題化合物（394 mg，89%卜ms m/e: 442.2 [M+H]+。 實例220 (R，S)-N-(3,4-二甲基苯基）_2-羥基_2·苯基_N_丨2(4三氟甲 基·苯基）-乙基】-丁醯胺
似於針對實例2i9之合成所述之程序，由N_(3,4_ m ^ ，，印 η'〕，外-一丁 基-本基）-2-側氧基_2_苯基·叫2_(4_三氣曱基-笨基）_乙基卜 乙醯胺及演化乙基鎂溶液（3 M，於乙謎中）製備標題化合 物（MS m/e: 456.3 [M+H]+)。 實例221 (R，S)-N-(3,4-二 基-苯基）-2-乙氧基_2·苯基_N_【2 (4三氟 133148.doc -184- 200911227 甲基-苯基）-乙基]-乙随胺
在〇°C下，將溴化乙基鎂溶液（3 Μ，於乙驗中，〇 25 mL ’ 0·75 mmol)逐滴添加至Ν-(3,4-二甲基-苯基）_2，氧 基-2-苯基-Ν-[2-(4-三氟甲基-苯基）_乙基]_乙醯胺（213 mg，0.5 mmol)於乙醚（4.5 mL)中之經冷卻溶液中。當添加 完成之後，移除冰浴並將反應混合物在周圍溫度丁授掉 1.5小時。藉由添加NH4C1水溶液（20%，15 mL)將其中止。 將有機層分離並用鹽水（15 mL)洗滌。將所組合之水層用 乙醚（兩次，15 mL)萃取。將所組合之有機層經硫酸鈉乾 燥。濃縮並藉由層析法（Si02，庚烷：乙酸乙酯=1〇〇:〇至 67:33)純化，得到無色油狀之標題化合物（87叫，38%)。 MS m/e: 456.3 [M+H]+。 實例222 (R，S)-N-(3,4-二甲基-苯基）-2-異丙氧基_2_苯基·〜[2_(4_三 氣甲基-笨基）_乙基】_乙醯胺
類似於針對實例221之合成所述之程序，由n_(34
基·苯基）·2-側氧基-2-苯基-N 以汀述之程序，由Ν-(3,4-二曱 _[2-(4-三氟曱基-苯基乙基]_ 133148.doc -185- 200911227 乙醯胺及溴化異丙基鎂溶液（1 Μ，於THF中）製備標題化人 物（MS m/e: 470.2 [M+H]+)。 實例223 (R，S)-N-(3,4-二甲基-苯基）-2-(4-氟-苯基）-2-羥基 _n_[2_(4 三氟甲基-苯基）-乙基】-丙醢胺
a)步驟1 : N-(3,4-二甲基-苯基）-N-[2-(4-三氟甲基-苯基）_乙基卜草胺 酸乙酯
將三乙胺（1.57 mL，11.2 mmol)添加至（3，4-二曱基-苯 基）-[2-(4-三氟曱基-苯基）-乙基]-胺（實例218步驟1，3.00 g，10.2 mmol)於乙醚（15 mL)中之溶液中。將反應混合物 冷卻至0°C並在0°C下逐滴添加乙基草醯氣（1.53 mL，13.3 mmol)。在〇°c下攪拌20分鐘之後，移除冰浴並將其在周圍 溫度下攪拌24小時。將其用水（20 mL)及鹽水（1 5 mL)洗 滌。將水層再用乙醚（20 mL)萃取。將所組合之有機層經 硫酸鋼乾燥。濃縮並藉由層析法（Si〇2，庚烧：乙酸乙酯 = 100:0至67:3 3)純化，得到類白色固體狀之標題化合物 133148.doc •186· 200911227 (3.89 g，97%)。MS m/e: 394.1 [M+H]+。 b)步驟2 : Ν·(3,4-二甲基-苯基）-2_側氧基_N_[2 (4三氟曱基苯基乙 基]-丙酿胺
將N-(3,4-二甲基_苯基）_N_[2_(4_三氟甲基-苯基）_乙基]_ 草胺酸乙酯（1.00 g’ 2.54 mmol)於乙醚（120 mL)中之溶液 冷部至_78。〇。接著逐滴添加溴化甲基鎂溶液（3 Μ，於乙醚 中，102 mL·，3.00 mmol)，且在-78°C下將反應混合物攪 摔3小時。在-78°C下’將其用NH4C1水溶液（飽和，40 mL) 中止，溫至周圍溫度且用乙醚（兩次，1〇〇 mL)萃取。將所 組合之有機層用鹽水（60 mL)洗滌並經硫酸鈉乾燥。濃縮 並藉由層析法（Si〇2，庚烷：乙酸乙酯=100:0至67:33)純化， 付到無色油狀之標題化合物（441 mg，44%)。MS m/e: 364.3 [M+H]+。 c)步驟3 : (R，S)-N-(3,4-二甲基-苯基）-2-(4-氟-苯基）-2-羥基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基】-丙醢胺 在〇°C下，將溴化4-氟苯基鎂溶液（2 Μ，於乙醚中， 〇·375 mL，0.75 mmol)逐滴添加至 Ν-(3,4-二曱基-苯基）-2-側氧基·Ν-[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基]•丙醯胺（182 mg， 133148.doc -187- 200911227 0.5 mmol)於乙醚（4.5 mL)中之經冷卻溶液中。添加完成 時，移除冰浴並將反應混合物在周圍溫度下授掉丨5小 時。藉由添加ΝΗπΐ水溶液（20%，1〇 mL)將其中 ’、 儿。將有 機層分離並用鹽水（10 mL)洗滌。將水層用乙醚（兩次，1〇 mL)萃取。將所組合之有機層經硫酸鈉乾燥。濃縮並藉由 層析法（SiCb，庚烷：乙酸乙酯=1〇〇:0至67:33)純化，得到無
色油狀之標題化合物（175 mg，76%)。MS m/e: 460J
[M+H]+。 實例224 (S)-N-(3,4-二甲基-苯基）-2-經基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基_ 苯基）-乙基]-丙醯胺
將（R，S)-N-(3,4-二甲基-苯基）-2-羥基-2-苯基-N-[2-(4-三 氟甲基-苯基）-乙基]-丙醯胺（實例219)經由對掌性相 HPLC(Chiralpak AD管柱）分離，以提供無色油狀之標題化 合物（S)-N-(3,4-二甲基-苯基）-2-羥基-2-苯基-N-[2-(4-三氟 甲基-苯基）-乙基]-丙醯胺（MS m/e: 424.2 [M+H]+)。 實例225 (S)-N-(3,4-二甲基-苯基）-2·乙氧基-2-苯基-N-[M4-三氟甲 基-苯基）基】-乙醸胺 133148.doc •188· 200911227
將（R,S)-N-(3,4-二曱基-苯基）-2-乙氧基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基]•乙醯胺（實例221)經由對掌性相 HPLC(Chiralpak AD管柱）分離，以提供無色油狀之標題化 合物（S)-N-(3,4-二曱基-笨基）-2-乙氧基-2-苯基·Ν-[2-(4-三 氟甲基-苯基）-乙基]-乙醯胺（MS m/e: 456.2 [Μ+Η]+)。 實例226 (R)-N-(3,4-二甲基苯基）-2-乙氧基-2-苯基-Ν·[2-(4-三氟甲 基-苯基）-乙基】-乙醢胺
將（R，S)-N-(3,4-二甲基-苯基）-2-乙氧基-2-苯基-Ν-[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基]•乙醯胺（實例221)經由對掌性相 HPLC(Chiralpak AD管柱）分離，以提供無色油狀之標題化 合物（R)-N-(3,4-二曱基-苯基）-2-乙氧基-2-苯基-N-[2-(4-三 氟甲基-苯基）-乙基]-乙醯胺（MS m/e: 456.2 [M+H]+)。 實例227 (R，S)-N-(3,4-二甲基-苯基）-2-幾基-2-0比咬-2-基-N-[2-(4-三 氟甲基-苯基）-已基卜丙醢胺 133148.doc -189- 200911227
在-40°C下’將氣化異丙基鎂溶液（2 Μ，於THF中，275 pL，0_55 mmol)添加至 2-碘吡啶（129 mg，0·60 mmol)於 THF(1.5 mL)中之溶液中。在_40°C下攪拌45分鐘之後，添 加N-(3,4-二甲基-苯基）_2-側氧基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基]-丙醯胺（實例223，步驟2，182 mg，0.50 mmol)於 ( THF(1.0 mL)中之溶液，並將反應混合物在_4〇°c下攪拌25 小時且接著在Ot下攪拌1小時。將反應混合物升至周圍溫 度並接著用鹽水（2.6 mL)中止。用乙酸乙酯萃取（兩次，20 mL)之後，將有機層用鹽水（丨〇 mL)洗滌。將所組合之有機 層經硫酸鈉乾燥。濃縮並藉由層析法（Si〇2，庚烧：乙酸乙 g旨=95:5至50:50)純化，得到無色油狀之標題化合物（92 mg 5 42%) 〇 MS m/e: 443.2 [M+H]+ ° 實例228 (R，S)-N-(3,4-二甲基-苯基）-2-經基-2-nb 咬-3-基-N-【2-(4-三 氟甲基-苯基）_乙基】-丙醢胺
類似於針對實例227之合成所述之程序，由3_碘吡啶及 N_(3,4-二甲基-苯基）·2_侧氧基_N_[2_(4_三氟曱基-苯基）_乙 133148.doc -190- 200911227 基]-丙酿胺（實例223，步驟2)製備標題化合物（Ms m/e: 443.2 [M+H] + )。 實例229 2-苯并咪唑基_N_(3,4二甲基苯基）_N_丨2·(4三氟甲基-苯基）-乙基]-乙酿胺
a)步驟1 : 2-澳-N-(3,4_二甲基_苯基）·Ν_[2_(4_三氟甲基苯基）乙基】_ 乙醢胺
類似於針對實例223(步驟υ之合成所述之程序，由（3,4_ 一甲基-苯基）_[2-(4-三敗曱基-苯基）-乙基]-胺（實例218， 步驟1)及溴乙醯氣製備標題化合物（MS m/e: 416.1 [M+H] + )。 b)步驟2 : 2 -苯并喃嗤-1-基-N-(3,4·二甲基-苯基）_n_[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基]-乙醯胺 將2-溴-N-(3,4-二甲基-苯基）-N-[2-(4-三氟甲基-苯基）乙 基]-乙醯胺（104 mg，0.25 mmol)、笨并味唑（3〇 mg，〇 25 133148.doc -191 - 200911227 mmol)及碳酸鉀（69 mg ’ 0.5 mmol)於乙腈（2.5 mL)中之混 合物在回流溫度下授拌4小時。將反應混合物在乙酸乙酯 (兩次’ 15 mL)與水（1 〇 mL)之間分離。將有機層用鹽水（1 〇 mL)洗滌’組合並經硫酸鈉乾燥。濃縮並藉由層析法 (Si〇2 ’庚烷：乙酸乙酯=75:25至25:75)純化，得到淺黃色發 泡體狀之標題化合物（75 mg，66%)。MS m/e: 452.1 [M+H]+。 實例230 (R，S)-2-苯并咪唑_ι_基_N-(3,4-二甲基-苯基）-Ν-[2·(4-三氟 甲基-苯基）-乙基】_丙斑胺
a)步驟1 : (R，S)-2-溴-N-(3,4-二甲基-苯基）-N-【2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基】-丙酸胺
類似於針對實例223(步驟1)之合成所述之程序’由（3,4-二甲基-苯基）-[2-(4-三氟曱基-苯基）-6基]-胺（實例218 ’ 步驟1)及（R,S)-2-溴丙醯氯製備標題化合物（MS m/e: 428.1/430.1 [M+H]+)。 133148.doc •192· 200911227 b)步驟2 : (R，S)-2-苯并咪唑·二曱基-苯基）n [2 (4三氟 甲基-苯基）·乙基]-丙斑胺 類似於針對實例229(步驟2)之合成所述之程序，由 (R，S)-2-漠·_Ν_(3,4_二甲基-苯基）七-[2_(4_三氟甲基-苯基）_ 乙基]-丙醯胺及笨并咪唑製備標題化合物（Ms m/e: 466 3 [M+H]+)。 實例231 (R，S)-N-(3,4-二甲基-苯基）_3_羥基_2_笨基_ν·[2(4三氟甲 基-苯基）-乙基】·丙醯胺
cf3 a)步驟1 :
(r，s)-N-(3,4_二甲基-苯基）_2苯基_N_[2 (4_三氟甲基苯 基）-乙基】-丙随胺酸苄酯
在0°c下將1_氣·Ν，Ν，2_三曱基丙烯基胺（635叫，樣 mm〇1)逐滴添加至苯基丙二酸單训g，匪⑷於 氣甲烧（1G mL)中之洛液中，且將所得透明溶液在此溫 度下攪拌2小時。/辰縮之後’將殘餘物溶於thf(】〇以）中 133148.doc -193- 200911227 且在〇°C下添加（3,4-二甲基-苯基H2_(4•三氟甲基_苯基）乙 基]-胺（實例218’步驟1，880 mg，3.〇酿〇1)及乙基N，N_ 二異丙基胺（817 μί，4.80 mmol)。將所得懸浮液在周圍溫 度下攪拌22小時。添加碳酸氫鈉水溶液（半飽和）且將混合 物用乙酸乙自旨萃取。將所組合之有機層經硫酸鈉乾燥且濃 縮。藉由層析法（Si〇2’庚院：乙酸乙g旨至5〇:5〇)純 化’得到黃色油狀之標題化合物（1,44 g，66〇/β)。MS m/e: 546.3 [M+H]+。 f b)步驟2: (R，S)-N-(3,4-二甲基-苯基）-3-經基_2_苯基_；^-[2-(4-三氣甲 基·苯基）-乙基】-丙酸胺 在0C下將乳化#5 (277 mg ’ 2.49 mmol)及硼氫化納（188 mg，4.98 mmol)添加至（R，S)-N-(3,4-二甲基 _苯基）_2_ 苯基 _ N-[2-(4-三氟曱基-苯基）-乙基]-丙酿胺酸节醋（136 g，249 mmol)於甲醇（8 mL)中之溶液中，且將所得淺黃色懸浮液 在此溫度下授拌1 · 5小時。溫至周圍溫度之後，繼續搜拌6 I 小時。添加HC1水溶液（1 N，1 〇 mL)之後，將其用乙酸乙 酉旨萃取，用Na2C〇3水溶液（飽和）洗滌並經硫酸納乾燥。濃 縮並藉由層析法（SiCh ’庚烷：乙酸乙酯=100:0至5〇:5〇)純 化，得到黃色油狀之標題化合物（860 g，78%)。MS m/e: 442.3 [M+H]+。 實例232 N-(3,4-二甲基·苯基）·2-吲唑-1-苯基_ν_[2·(4-三氟曱基-苯 基）-乙基】-乙醢胺 133148.doc •194· 200911227
cf3 在 0°C 下，將 1H-吲唑-1-基乙酸（133 mg，0.75 mmol)及 1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽（145 mg， Ο.75 mmol)添加至 2-溴-N-(3,4-二甲基-苯基）-N-[2-(4-三氟 曱基-苯基）-乙基]-乙酿胺（211 mg，0.68 mmol)於二氣甲烷 (2 mL)中之溶液中。在〇。〇下攪拌3小時之後，將其溫至周 圍溫度並繼續攪拌66小時。添加二氣曱烷（4 mL)並將反應 混合物用NaHC〇3水溶液（3 mL)及水（4 mL)洗滌。將水層用 二氯f烧（4 mL)萃取。將所組合之有機層經硫酸鈉乾燥且 浪縮。藉由層析法（Si〇2，庚烷：乙酸乙酯=1〇〇:〇至6〇:4〇)純 化’得到淡黃色油狀之標題化合物（193 mg , 59%)。MS m/e: 452.1 [M+H]+ ° 實例233
N (3,4-一甲基 _苯基）_2_ 味嗅幷[4,5-[)]吼咬·ι_*_Ν_[2_(4-三 氣甲基-苯基）-乙基】-乙醯胺
類似於針對實例229(步驟2)之合成所述之程序，由2_溴_ Ν-Π 4 - ' ，4-一甲基-苯基）-N-[2-(4-三氟甲基_苯基）_乙基]_乙醢 胺及4_氡雜笨并味唑製備標題化合物（MS m/e: “Η 133148.doc • 195- 200911227 實例234 N (3,4 - —甲基·苯基）-2-嗓吟-9-基-N-[2-(4_三氟甲基·苯 基）-乙基】-乙班胺
類似於針對實例229(步驟2)之合成所述之程序，由2_溴_ N_(3,4_二甲基-苯基）-N-[2-(4-三氟甲基-苯基）_乙基]_乙醯 胺及°示呤製備標題化合物（MS m/e: 454.1 [m+H]+)。 實例235 N-(3,4-二甲基·苯基）_2_嘌呤_7_基_N_丨2_(4三氟甲基-苯 基）-乙基】-乙酿胺
cf3 類似於針對實例229(步驟2)之合成所述之程序，由2_澳_ N-(3,4-二甲基_苯基）_N_[2_(4_三氟甲基_苯基）_乙基]_乙醯 胺及嘌呤製備標題化合物（MS m/e: 454.1 [M+H]+)。 實例236 Ν·(3,4·二甲基_苯基）_2_(2_甲基_苯并咪唑三 氟曱基-笨基）_乙基]_乙醢胺 133148.doc -196- 200911227
類似於針對實例229(步驟2)之合成所述之程序，由2-溴-N_(3,4_二甲基-苯基）-N-[2-(4-三氟曱基-苯基）-乙基]-乙醯 胺及2-甲基笨并咪唑製備標題化合物m/e: 466 2 [M+H]+) 〇 實例237 (R，S)-2·胺基-N-(3,4_二甲基-苯基）·2_«Λ 啶-3-基-N-[2-(4-三 氟曱基-苯基）_乙基]•乙醢胺鹽酸鹽
a)步驟1 : (R，S)·第三丁氧基羰基胺基-吡啶_3_基-乙酸
將 THF(15 mL)及 NaHCOyJc 溶液（1 M，15 mL)添加至 (R，S)-3-吡啶基-胺基乙酸鹽酸鹽（1.26 g，6.70 mmol)與二 碳酸二-第三丁酯（1 ·61 g ’ 7_40 mmol)之混合物中且將所得 反應混合物在周圍溫度下授拌4天。添加檸檬酸水溶液 (5%，25 mL)並用乙酸乙酯萃取。將水層用乙酸乙g旨萃取 133148.doc • 197- 200911227 並將所組合之有機層用鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。濃縮， 得到淡黃色固體狀之標題化合物（0.57 g，34%)，其無需進 一步純化便而直接用於下一步驟。 b)步驟2 : (R，SH{(3,4-二甲基-苯基）-[2-(4-三氟甲基-苯基乙基卜胺 甲醯基}-吡啶_3_基-甲基）_胺基甲酸第三丁酯
類似於針對實例232之合成所述之程序，由（3,4_二甲基_ 苯基）-[2-(4-三氟曱基-苯基）_乙基]_胺及（RS)_第三丁氧基 幾基胺基比啶-3_基-乙酸製備標題化合物（MS m/e: 528.0 [M+H]+) 〇 <0步驟3 : (R，S)-2-胺基 _Ν-(3,4·二甲基·苯基）_2·〇 比啶·3·基-N-[2-(4-三 氟甲基-苯基）-乙基卜乙醢胺鹽酸鹽 將（尺，8)-({(3,4-二甲基-苯基）_[2_(；4-三氟甲基-苯基）_乙 基]甲酿基}-〇比咬-3-基-曱基）-胺基曱酸第三丁酯（丨5〇 mg，0.32 mmol)與 HC1(4 Μ，於二噁烷中，969 ，3.87 mmol)之反應混合物在周圍溫度下授拌48小時。將所得懸 浮液用庚烷稀釋且過濾。真空乾燥，得到白色固體狀之標 喊化合物（11 6 mg，66%)。MS m/e: 428.2 [M+H]+。 實例238 133148.doc -198· 200911227 (r，s)-2-胺基·N_(3,4二甲基 m读命 _2·基-N-[2-(4 氟甲基-苯基）_乙基]•乙醯胺
CF3 a)步称1 : (R，S)-第三丁氧基羰基胺基·噻吩_2_基-乙酸
啲丫〇
Y
類似於針對實例237(步驟1)之合成所述之私序，由DL α-(2-噻吩基）甘胺酸及二碳酸二_第三丁酯製備標題化合 物。 b)步驟2 :
(R，S)-({(3,4_二甲基-苯基）_丨2_(4·三氟甲基-苯基）-乙基】·胺 甲醢基卜噻吩-2-基-甲基）-胺基甲酸第三丁酯
邙3 —員乜於針對實例232之合成所述之程序，由（3,4-二甲基- =i )/2 (4_二氟曱基-苯基）_乙基]_胺及（R，S)_第三丁氧基 [Μ+Η^)土嘆吩_2_基乙酸製備標題化合物（MS m/e: 533.2 133148.doc •199- 200911227 C)步驟3 : (R，S)-2-胺基-N-(3,4-二甲基-苯基）_2隹吩_2_基_N_[2 (4_三 氟甲基-苯基）-乙基】-乙醯胺鹽酸里 將（R，S)-({(3,4-二曱基-苯基Η2·(4_三氟甲基-苯基）_乙 基]-胺甲酿基}-噻吩-2-基-甲基胺基甲酸第三丁酯（15〇 mg，0.32 mmol)與 HC1(4 Μ，於二噁烷中，969 pL，3.87 mmol)之反應混合物在周圍溫度下授拌μ小時。將其用 TBME(2 mL)稀釋且用Na2C03水溶液（4 mL)洗務。將有機 ί 層經硫酸鈉乾燥。濃縮且藉由層析法（Si〇2，庚烷：乙酸乙 酯=33:67至二氣甲烷：甲醇：氨水=95:4.5:0.5)純化，得到黃 色油狀之標題化合物（107 mg，97%)。MS m/e: 433 2 [M+H]+。 實例239 (S)-2-胺基-N-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基）-N-[2-(4-氟-苯基）_ 乙基】-2-苯基-乙醢胺鹽酸鹽
將（(S)-{(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基）-[2-(4-氟·苯基）-乙基]-胺甲醯基}-苯基-甲基）-胺基甲酸第三丁酯（實例240，920 mg，1_88 mmol)溶於鹽酸（4 Μ，於二 α惡烧中，5.6 mL，23 mmol)中且在40°C下授拌4小時。將溶液真空濃縮且溶於 TBME(5 mL)中。添加庚烷之後，將混合物在周圍溫度下 133148.doc -200- 200911227 攪拌1 8小時。將所得懸浮液過濾且用庚烷洗滌。乾燥，得 到白色固體狀之標題化合物（556 mg，69%)。MS m/e: 3 91.1 [M+H]+ ° 實例240 ((S)-{(2,3-二氩·苯并呋喃基）_[2 (4氟苯基）乙基】胺甲 醯基}-苯基-甲基）-胺基甲酸第三丁酯
a)步驟1 : (2,3-二氫-苯并呋喃_5_基）_[2_(4_氟_苯基）_乙基卜胺
將 4-氟苯乙胺（7〇〇 mg，5.03 mmol)、5-溴-2,3-二氬-苯 并呋喃（1.00 g，5_03 mmol)、碘化銅（1)(48 mg，0_25 mmol)與碳酸鉋（3.28 g，10.1 mmol)、DMF(1.4 mL)及 2·乙 醯基環己酮（1 33 μΐ，1.01 mmol)之混合物在120°C下、在氬 氣氛下攪拌1小時。冷卻至周圍溫度之後，將其用 TBME(15 mL)稀釋並用水（10 mL)及鹽水（10 mL)洗滌兩 次。將水層用TBME( 1 5 mL)萃取。將所組合之有機層經硫 酸鈉乾燥且濃縮。藉由層析法（Si02，庚烷：乙酸乙酯 = 100:0至70:3 0)純化，得到淺褐色油狀之標題化合物（860 133148.doc • 201 - 200911227 mg ’ 66%)。MS m/e: 258.1 [M+H]+。 b)步驟2 : ((S)-{(2,3-二氩-苯并呋喃_5•基）_丨2_(4_氟苯基）乙基】胺甲 酿基}-苯基-甲基）_胺基甲酸第三丁酯 類似於針對實例232之合成所述之程序，由（(2,3_二氫_ 苯并。夫喃-5·基）_[2·(4_氟-苯基）_乙基]_胺及N_a_BOC_L_苯 基甘胺酸製備標題化合物m/e: 491.3 [M+H]+)。 實例241 C 2-(1Η-苯并咪唑_2_基）_N_(3,4_二曱基_苯基）_N_【2(4氣_苯 基）-乙基】-乙雄胺
a)步驟1 : (3,4-二甲基-苯基）-[2-(4-氟-苯基）-乙基】-胺
類似於針對實例240(步驟1)之合成所述之程序，由4-氟 苯乙胺及4-碘-鄰二甲苯製備標題化合物（MS m/e: 244.2 [M+H] + )。 b)步驟2 : 2-(1Η-苯并咪唑-2_*)_ν·(3,4-二甲基-苯基）-N-[2-(4-氟-苯 I33148.doc -202- 200911227 基）-乙基]-乙醢胺 類似於針對實例232之合成所述之程序，由（3,4-二甲基_ 苯基）-[2-(4-氟-苯基）-乙基]-胺及（1H-苯并咪唑_2_基）·乙酸 製備標題化合物（MS m/e: 402·4 [M+H]+)。 實例242 2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸（3,4-二甲基·苯基）_【2_(4·氟苯基）_ 乙基]•醯胺（不由式I所涵蓋）
類似於針對實例232之合成所述之程序，由（3,4_二甲基_ 本基）-[2-(4 -氟-苯基）-乙基]-胺及2-曱基-2Η-®弓卜坐-3-曱酸製 備標題化合物（MS m/e: 402.4 [Μ+Η]+)。 實例243 (S)-2-胺基_Ν_(2,3_二氫_苯并呋喃基）_ν_[2_(4氟·苯基） 乙基】-2-苯基-乙醯胺鹽睃鹽
a)步驟1 : (2,3-二氫-苯并呋喃_6_基）_【2_(4_氟_苯基）乙基】胺 133148.doc -203- 200911227
F 類似於針對實例240(步驟1)之合成所述之程序，由4_氟 苯乙胺及6-溴_2,3-二氫-苯并呋喃製備標題化合物（MS m/e: 258.1 [M+H]+) 〇 b)步驟2 : ((S)-{(2,3-二氫_苯并呋喃_6_基）_[2_(4_氟_苯基）乙基】胺甲 釀基}-苯基-甲基胺基甲酸第三丁酯
F 類似於針對實例232之合成所述之程序，由（2,3-二氫-苯 并°夫喃-6-基）_[2_(4·氟-苯基）_乙基]•胺及Ν-α-BOC-L-苯基 甘胺酸製備標題化合物（MS m/e: 491.3 [M+H]+)。 c)步驟3 : (S)-2-胺基-N-(2,3-二氩-苯并呋喃-6-基）-N-[2-(4-氟-苯基）-乙基】-2-苯基-乙醯胺鹽酸鹽 將（（S)-{(2,3-二氫-苯并呋喃_6_基）_[2-(4-氟-苯基）-乙基]-胺甲醯基}-笨基-甲基）_胺基曱酸第三丁酯（實例240，135 mg，0.275 mmol)溶於鹽酸（4 Μ，於二噁烷中，825 pL， 3.3 mmol)中且在周圍溫度下攪拌18小時。將溶液真空濃縮 且溶於TBME(5 mL)中。添加庚烷之後，將混合物在周圍 133148.doc -204- 200911227 溫度下攪拌1 8小時。將上層分離且將剩餘殘餘物乾燥，得 到淺褐色發泡體狀之標題化合物（112 mg，9 5 %)。MS m/e: 374.2 [M+H]+。 實例244 (S)-2-胺基-N-(4-乙基-苯基）·Ν-[2-(4-氟-苯基）-己基]-2-苯 基·乙随胺里酸鹽
a)步驟1 : (4-6基-苯基）-【2·(4-氟-苯基）-乙基]-胺
F 類似於針對實例240(步驟1)之合成所述之程序，由4-氟 苯乙胺及1-乙基-4-碘苯製備標題化合物（MS m/e: 244.2 [M+H]+)。 b)步驟2 : ((S)-{(4-己基-苯基氟-苯基）-乙基]•胺甲醯基卜苯基_ 甲基）-胺基曱酸第三丁酯 133148.doc • 205· 200911227
類似於針對實例232之合成所述之程序，由（心乙基-笨 基）-[2-(4-氟-苯基）-乙基]-胺及义〇1_3〇^_苯基甘胺醆製備 標題化合物（MS m/e: 477.2 [Μ+ΐη+)。 c)步驟3 : (S)-2-胺基-N-(4-乙基-苯基）-N-[2-(4-氟·苯基）_乙基卜2_苯 基-乙醯胺鹽酸鹽 類似於針對實例239之合成所述之程序，由（（8)_{(4_乙 基-苯基）-[2-(4-氟-苯基）-乙基]-胺甲醯基卜苯基-甲基）-胺 基曱酸第三丁酯製備標題化合物（MS m/e: 377 3 [M+H]+)。 實例245 N-(3,4-二甲基_苯基）_n-[2-(4-氟-苯基）_乙基】_2_(2_三氟甲 基-苯并咪唑-1-基）·乙醯胺
邙3 類似於針對實例229(步驟2)之合成所述之程序，由2_溴_ N-(3,4-二曱基-苯基）_ν·[2-(4-三氟甲基-苯基）_乙基]•乙醯 胺及2-三氟甲基_苯并咪唑製備標題化合物（ms m/e: 470.3 [M+H]+) 〇 133148.doc • 206· 200911227 實例246 N-(2,3-一氩-苯并*鳴_6•基）_N_【2-(4氣苯基）·乙基】_2 (2_ 甲基·苯并咪唑_1_基）_乙醯胺
2-溪各(2,3_二氫_苯并咳味_6_基)|[2(4氣苯基)乙基】_ 乙醢胺
類似於針對實例223(步驟υ之合成所述之程序，由❿
二氫-苯并呋喃-6-基）-[2_(4-氟-苯基）·乙基]-胺（實例243， 步驟1)及溴乙醢氯製備標題化合物（Ms m/e: 378·2 [M+H]+)。 b)步驟2 : N (2,3- 一氩-苯并咬鳴-6-基）-N-[2-(4-氟苯基）·乙基卜2-(2-甲基-苯并咪唑-1-基）-乙醯胺 類似於針對實例229(步驟2)之合成所述之程序，由2_溴- N_(2,3-二氫-苯并呋喃-6-基）-N-[2-(4-氟-笨基）_乙基]-乙醯 胺及2_曱基苯并咪唑製備標題化合物（MS m/e: 430.4 [M+H]+)。 133148.doc -207- 200911227 實例247 (R)-2-(2-胺基-乙醢基胺基）-Ν-(3,4-二甲基-苯基）-2-苯基 N-(2-對甲苯基-乙基）-乙醢胺
類似於針對實例53(步驟3)之合成所述之程序’由 ([({[(3,4-二曱基_苯基）-(2-對甲苯基-乙基）_胺甲醯基]_苯 基-曱基}-胺甲醯基）_曱基]-胺基甲酸第三丁酯（於實例168 中製備）製備標題化合物（_ve旋光）。MS (m/e): 430·2 [M+H]+。 實例248 (S)-2-(2-胺基-乙醯基胺基）-N-(3,4-二甲基-苯基）_2_苯基_ N-(2-對甲苯基-乙基）_乙醯胺
類似於針對實例53(步驟3)之合成所述之程序’由 ([({[(3,4-二甲基_苯基）-(2-對甲苯基_乙基）-胺曱醯基]-苯 基-曱基}-胺曱醯基）_曱基]-胺基甲酸第三丁醋（於實例168 中製備）製備標題化合物（+ve旋光）。MS (m/e): 430·2 [Μ+Η]+。 -208- 133148.doc 200911227 實例249 (S)-2-((S)-2-胺基-2-苯基-乙醯基胺基）-N-(3,4-二甲基，笨 基）-2-苯基-N-(2-對甲苯基-乙基）-乙醯胺
a)步驟1 : [(SH{【(3,4-二甲基_苯基）_(2_對甲苯基_乙基）胺甲釀基】 苯基-甲基卜胺甲班基）-苯基-甲基]-胺基甲酸第三丁輯
類似於針對實例168之合成所述之程序，標題化合物係 由2·胺基-N'(3,4-二甲基-苯基）-2-苯基-N-(2-對甲苯基_乙 基）-乙醯胺（獲自實例89步驟2)At_B〇c·苯丙胺酸製備以得 到標題化合物。Ms (m/e): 6〇6 2 [M+H]+。 b)步驟2 : (S)-2-((S)-2·胺基_2苯基乙醢基胺基）n(34二甲基·苯 基苯基對甲苯基-己基）-乙醢胺 頁似於針對實例53(步驟3)之合成所述之程序’由[(§)_ ({[(3’4 一甲基-苯基）-(2-對甲苯基-乙基）-胺甲醯基]-笨基_ 甲基}_胺甲酿基）-苯基-甲基]-胺基甲酸第三丁酯（於步驟！ 133I48.doc 200911227 中製備）製備標題化合物（+ve旋光）。MS (m/e): 506.2 [M+H]+。 實例250 (S)-2-胺基-N-{(R)-[(3,4-二甲基-苯基）-(2-對甲苯基-乙基） 胺甲鏟基】-苯基-甲基}-丙醢胺
類似於針對實例53(步驟3)之合成所述之程序，由 (U(3,4~二甲基-苯基H2-對甲苯基-乙基）-胺曱醯基]_苯基_ 甲基卜胺甲醯基）-乙基]-胺基曱酸第三丁酯（於實例Π2中製 備）製備標題化合物（-ve旋光） 。MS (m/e): 444.2 [M+H]+。 實例251 (S)_2-胺基-N_{(s)_[(34_二甲基_苯基）_(2對甲苯基乙基 胺甲釀基】-苯基-甲基}-丙醢胺
、十對實例53(步驟3)之合成所述之程序，由丨（S)-ΙΟ [(3,4一田# 甲 一 Τ基-苯基Η2-對甲苯基-乙基）-胺甲醯基]-苯基_ 土/胺甲酿基）-乙基]-胺基曱酸第三丁酯（於實例172中製 才7^ 題化合物（+ve旋光）。MS (m/e): 444.2 [M+H]+。 133148.d〇c -210-

Claims (1)

  1. 200911227 十、申請專利範圍： 1 · 一種下式之化合物
    其中 Ar為芳基或雜芳基； r1 為氫、_素、低碳烷基、經_素取代之低碳烷基、 低碳烷氧基、經鹵素取代之低碳烷氧基、氰基、 S〇2-低碳烧基或經基； r2 為氫、鹵素、低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基、 低碳烷氧基、經鹵素取代之低碳烷氧基、氰基、S-低碳烷基、so2-低碳烷基、N02或羥基； r3 為氫、鹵素、低碳烷基、經i素取代之低碳烷基、 低碳烷氧基、_(CH2)m-0-低碳烷基、經鹵素取代之 低碳烷氧基、3-羥基-氧雜環丁烷-3-基、氰基或 S〇2-低碳院基； 或者’若〇為2，則R3可在3位置與4位置中連同與其連 接之碳原子一起形成具有以下基團的另一環： -0-CH2-0-、-0-CF2-CF2-0-、-N=CH-S-、-0-CF2-0_ 、-(ch2)4-、-NH-C(〇)-NH-、-o-(ch2)2·或-(CH2)2-0-; R4/R5彼此獨立地為氫、_(CR”2)m〇H、低碳烷基、低碳烷 氧基、·ΝΚΚ’ ’或為視需要經羥基取代之-(ch2)0,卜 133148.doc 200911227 雜環烧基’或R4與R5—起為=〇或=N-〇H ; R/R·彼此獨立地為氫、低碳烷基、^。)!！、-^!^)!：!-OH、-(CR"2)m-NR"2、-(CR"2)m-NR"-C(0)-低碳烷 基、-(CR"2)m-0-低碳烷基、-(CR”2)m-〇-低碳烯 基、-c(o)〇-低碳烷基、-c(o)-cr"2-nh-c(o)o-低 碳烷基、-c(o)-cr"2-nr"2,或為-(CH2V,-雜環烷基 或-(CH2)〇，i-d夫嗔-2-基； R"彼此獨立地為氫、低碳烷氧基、苯基或低碳烷基； η 為1、2、3或4; 0 為1、2或3 ; Ρ 為1、2或3 ; m 為1、2或3 ; 或其醫藥學上適用之酸加成鹽、光學純對映異構體、外 消旋體或非對映異構體混合物， 以下化合物除外： N-(4-氟苯基）-3-羥基-N-[2-(3-甲氧基苯基）乙基]苯乙醯 胺（CAS=2953 19-21-0)、 N-(4-氟苯基）-4-經基-N-[2-(3 -甲氧基苯基）乙基]_3_曱基 苯乙醯胺（CAS 295319-92-5)、 4-溴-N-[2-(3-曱氧基苯基）乙基]苯基-苯乙醯胺（CAS 2953 18-80-8)及 N-(4-曱氧基苯基）_N_[2-(3-曱氧基苯基）乙基]苯乙醯胺 (CAS 436857-25-9)。 2.如請求項1之式j化合物，其中Ar為苯基。 133148.doc -2- 200911227 3. 如請求項2之式I化合物’其中r4/r5中之一者為和其。 4. 如請求項3之式I化合物，其中該等化合物為： N-(3,4-二甲氧基苯基）_2_經基_2_(2_甲氧基苯基 [4-(三氟甲基）苯基]乙基}乙醯胺 (2S)-N-(3,4-二曱氧基苯基）_2_羥基_2_苯基·ν_{2_[4_(三氟 甲基）苯基]乙基}乙醯胺 Ν-(3,4-二曱氧基苯基）_2_(4_氟苯基）_2_羥基· 氟曱基）苯基]乙基}乙醯胺
    N-(3,4-二曱氧基苯基）_2_經基-2-(3-經基甲氧武— N-{2-[4-(三氟甲基）苯基]乙基}乙醯胺 &本)_ 2-(4-氯苯基）_：^(3,4_二甲氧基苯基）_2 氟甲基）苯基]乙基}乙醯胺 — N-(3,4-二曱氧基苯基）-2-(2-氟苯基）-2_經基巧 氟曱基）苯基]乙基}乙醯胺 t4~(二 (S)-N-(3,4-二曱基-苯基）-2-經基-2-苯基^ 基-苯基）-乙基]-乙醯胺或 ~ (S)-N-(3,4-二甲基-苯基）-2-(4-氟-笨基）_2 一 * ) ·基-N. 二既甲基·苯基）-乙基]-乙醯胺。 如請求項2之式I化合物，其中R4/r5兩者tb 白马氣。 6.如請求項5之式I化合物，其中該化合物為： Ν·(3,4-二曱氧基苯基）_2-(2-曱氧基笨基）μ 氟曱基）笨基]乙基}乙醯胺。 ^2· 7·如請求項2之式I化合物，其中R4/R5中之— ^ 者為 8 _如請求項7之式I化合物’其中該等化合物為. ： 氣曱 [2-(4- 5. 133148.doc [4>( 200911227 2-胺基-N-(3,4-二曱氧基-苯基）-2-(2-甲氧基-苯基）_n_[2_ (4-三氟甲基-苯基）-乙基]-乙醯胺 2-胺基-2-(2-甲氧基-苯基）-N-(3-甲氧基—苯基）_；^_[2_(4_三 氟甲基-苯基）-乙基]-乙醯胺 (2-胺基-N-苯并[1，3]二氧雜戊烯_5_基_2_(2_曱氧基_苯 基）-N-[2-(4_三氟甲基·苯基）-乙基]-乙酿胺 (2-胺基-N-(3-氟-4-甲氧基-苯基）-2-(2-曱氧基-苯基） [2-(4-三氣曱基-苯基）-乙基]-乙醯胺 2-胺基-N-(3-氣-4-曱氧基-苯基）-2-(2-曱氧基-苯基）_n-[2- (4-三氟曱基-苯基）-乙基]••乙醯胺 2-胺基-2-(2-曱氧基-苯基）->^-(2,2,3,3-四氟-2,3-二氫_苯 并[1，4]二氧雜環己烯-6-基）-N-[2-(4-三氟曱基-苯基乙 基]-乙醯胺 2-胺基-N-(3,4-二曱氧基-苯基）-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲 基-苯基）-乙基]-乙醯胺 2-胺基-N-苯并[1，3]二氧雜戊烯-5-基-2-苯基-N-[2-(4-三 氟甲基-苯基）-乙基]-乙醯胺 2 -胺基-N-(5-曱氧基-2-曱基苯基）-2-苯基-N-[2-(4 -三氟 曱基-苯基）-乙基]-乙醯胺 2-胺基-N-(3-甲氧基-苯基）-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基·苯 基）-乙基]-乙醯胺 2-¾基-N-(3,4 -二甲乳基-苯基）-2-(4 -氣-苯基）-N-[2-(4 -三 氟甲基-苯基）-乙基]-乙醯胺 2-胺基-N-(3,4-二曱氧基-苯基）-2-(4-氟-苯基）-N-[2-(4-三 133148.doc 200911227 氟甲基-苯基）-乙基]-乙醯胺 2-胺基-2-(3-氣-苯基）-N-(3,4-二甲氧基-苯基）-N-[2-(4-三 氟甲基-苯基）-乙基]-乙醯胺 2-胺基-N-(3-氟-4-曱氧基-苯基）-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲 基-苯基）-乙基]-乙醯胺 2-胺基-N-(4-氣-3-曱氧基-苯基）-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲 基-苯基）-乙基]-乙醯胺 2 -胺基-N-(3 -氯-4-甲氧基-苯基）-2-苯基-N-[2-(4-二氣甲 基-苯基）-乙基]-乙醯胺 2-胺基·Ν-(3,4-二乙氧基-苯基）·2-苯基·Ν-[2-(4-三氟甲 基-苯基）-乙基]-乙醯胺 2-胺基-2-苯基-Ν-對曱苯基-Ν-[2-(4-三氟甲基-苯基）_乙 基]-乙醯胺 2-胺基-2-苯基-Ν-間曱苯基-Ν-[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙 基]-乙醯胺 2-胺基-Ν-(4-甲氧基-苯基）-2-苯基-Ν-[2-(4-三氟甲基-苯 基）-乙基]-乙醯胺 2-胺基-Ν-[2-(3,4-二曱氧基-苯基）·乙基]-2-苯基-Ν-(4-三 氟甲氧基-苯基）_乙醯胺 2-胺基-Ν-(4-氟-3-甲基-苯基）-2-苯基-Ν-[2-(4-三氟曱基-苯基）-乙基]-乙醯胺 2-胺基-Ν-(3,4-二甲基-苯基）_2·苯基_Ν_[2-(4-三氟曱基-苯基）-乙基]_乙醯胺 2-胺基-Ν-(3,4-二甲氧基-苯基）_2-(3-氟-苯基）-Ν-[2-(4-三 I33148.doc 200911227 氟曱基-苯基）-乙基]-乙醯胺 2-胺基-N-(4-氟-3-甲基-苯基）-2-苯基-N-(2-詞·甲苯基乙 基）-乙醯胺 2-胺基-N-(3,4-二甲基-苯基）-2-苯基-N-(2-對甲苯基_乙 基）-乙醯胺 2-胺基-N-[2-(4-氯·苯基）-乙基]-N-(3,4-二曱基-苯基）_2_ 苯基-乙醯胺 2-胺基-N-[3-(3-羥基-氧雜環丁烷-3-基）-苯基]-2-笨基 ( [2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基]-乙醯胺 (S)-2-胺基-N-(3,4-二曱氧基·苯基）-2-(2-甲氧基-笨基）_N_ [2-(4-三氟甲基-苯基）-乙基]•乙醯胺 2-胺基-N-(4-氟-3-曱氧基-苯基）-2-笨基-N-[2-(4-三氟曱 基-苯基）-乙基]-乙酿胺 2-胺基-N-(4-二氟甲氧基-苯基）-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲 基-苯基）-乙基]-乙醯胺 2-胺基-N-(2-氯-5-曱氧基-苯基）-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲 L 基-苯基）-乙基]-乙醯胺 2-胺基-2-苯基-N-(5,6,7,8 -四氫-萘-2-基）-N-[2-(4-三氟甲 基-苯基）-乙基]-乙醯胺 (S)-2-胺基-Ν-(3,4·二曱基-苯基）_2_苯基喜[2_(4_三敦甲 基-苯基）-乙基]-乙醯胺 (S)-2-胺基-Ν-(3,4-二乙氧基-苯基）_2_苯基_ν_[2_(4_三氟 甲基-苯基）-乙基]-乙醯胺 (S)-2-胺基-Ν-(3,4-二甲基_苯基）_2_(4_氟苯基）_Ν_(2-對 133148.doc -6 - 200911227 曱苯基-乙基）-乙醯胺 (S)-2-胺基-2-苯基-N-對曱苯基-N_[2-(4-三氟曱基-苯基）_ 乙基]-乙醯胺 (S)-2 -胺基—乱曱氧基-本基）-2 -苯基-N- [2-(4 -三氣 曱基-苯基）-乙基l·乙醯胺 (S)-2-胺基-2-苯基-N-(5,6,7,8-四氫萘-2-基）-N-[2-(4-三 氟曱基-苯基）-乙基]_乙醯胺 (S)-2-胺基-N-(3-曱氧基-苯基）-2-苯基-N-[2-(4-三氟曱基-苯基）-乙基]-乙醯胺 (S)-2-胺基-N-(3,4-二曱基-苯基）-2-(4-氟-苯基）-N-[2-(4-三氟曱基-苯基）-乙基]-乙醯胺 (S)-2-胺基-N-(3-曱氧基-4-甲基-笨基）-2-苯基-N-[2-(4-三 氟甲基-苯基）-乙基]_乙酿胺 (S)-2·胺基-N-(3-氣-4-二氟甲氧基-苯基）-2-(4-氟-苯基）-N -[2-(4 -三氣甲基·本基）-乙基]_乙酿胺 (S)-2-胺基-N-(3-氣-4-乙氧基·苯基）-2-(4-氟-苯基）-N-[2-(4-三氟曱基-苯基）-乙基]-乙醯胺 (S)-2-胺基-N-(3,4-二曱氧基-苯基）-2-苯基-N-[2-(4-三氟 甲基-苯基）-乙基]-乙醢胺鹽酸鹽 (R) -2-胺基-N-(3,4-二甲氧基-苯基）-2-苯基-N-[2-(4-三氟 甲基-苯基乙基]-乙醯胺 (S) -2-胺基-N-(3,4-二甲基-苯基）-N-[2-(4-氟-苯基）-乙基]-2-苯基-乙醯胺 (S)-2-胺基-N-(3,4-二甲基-苯基）-2-苯基-Ν-[2·(4-三氟甲 133148.doc 200911227 氧基-苯基）-乙基]-乙醯胺 (S)-2-胺基-N-(3,4-二甲基-苯基）_N-[2-(2-氟-苯基）-乙基]· 2-苯基-乙醢胺 (S)-2-胺基-N-(3,4-二曱基·苯基）-2-笨基-N-(2-間甲苯基_ 乙基）-乙醯胺 (S)-2-胺基-N-(3,4-二甲基-苯基氟-苯基）-乙基]_ 2-苯基-乙醯胺 (S)-2-胺基-N-[2-(3-氣-笨基）_乙基]-N-(3,4-二曱基-苯基）-2-笨基-乙醯胺 (S)-2-胺基-N-(3,4-二曱基-苯基）_2_苯基_Ν-[2-(3·三氟曱 基-苯基）-乙基]-乙醯胺 (S)-2-胺基-Ν-(3,4-二甲基-苯基）-2-苯基-Ν-(2-鄰甲苯基· 乙基）-乙醢胺 (S)-2-胺基-Ν-(3,4-二曱基-苯基）-Ν-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基）-乙基]-2-苯基·乙醯胺 (S)-2-胺基-Ν-(3,4_二曱基-苯基）-Ν-[2-(4·氟-3-三氟甲基_ 苯基）-乙基]-2 -苯基-乙酿胺 (S)-2-胺基-Ν-[2-(2,4-二氟-苯基）-乙基]-Ν-(3,4-二甲基 苯基）-2-苯基-乙醯胺h (S)-2-胺基-N-[2-(3,4-二氟-笨基）-乙基]-N-(3,4-二甲基-苯基）-2-苯基-乙醯胺 (S)-2-胺基-N-(3,4-二曱基-苯基）-Ν-[2·(3-氟-4-曱基-苯 基）-乙基]-2-苯基-乙醯胺 (S)-2-胺基-Ν-[2-(2,3-二氟-苯基）-乙基]-Ν-(3,4-二甲基- 133148.doc 200911227 苯基）-2-苯基-乙醯胺 (S)-2-胺基-N-[2-(4-氯-2-氟-苯基）-乙基]-N-(3,4-二甲基-苯基）-2-苯基-乙醯胺 (S)-2-胺基-N-(3,4-二曱基-苯基）-N-[2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基）-乙基]-2-苯基-乙醯胺 (S)-2-胺基-N-(3,4-二甲基-苯基）-N-[2-(2-甲氧基-苯基）-乙基]-2 -苯基-乙酿胺 (S)-2-胺基-N-(3,4-二曱基-苯基）-N-[2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基）-乙基]-2-苯基-乙醯胺 (S)-2-胺基-N-(3,4-二甲基-苯基）-N-[2-(2-氟-4-三氟甲基· 苯基）-乙基]-2-苯基-乙醯胺 (S)-2-胺基-N-[2-(2,3-二氟-4-三氟甲基-苯基）-乙基]-N-(3,4-二甲基-苯基）-2-苯基-乙醯胺 (S)-2-胺基-N-(3,4-二甲基-苯基）-2-苯基-N-[2-(2-三氟曱 乳基-苯基）-乙基]-乙酿胺 (S)-2-胺基-N-(3,4-二曱基-苯基）-N-苯乙基-2-苯基-乙 醯胺 (S)-2-胺基-Ν·[2-(4-氣-3-氟-苯基）-乙基]-N-(3,4-二甲基-苯基）-2-苯基-乙醯胺 (S)-2-胺基-N-(3,4-二曱基-苯基）-N-[2-(3-氟-5-三氟曱基-苯基）-乙基]-2-苯基-乙醯胺 (S)-2-胺基-N-(3,4-二甲基-苯基）-2-苯基-N-[2-(2,3,6-三 氣-4-二氣曱基-苯基）-乙基]-乙酿胺 (S)-2-胺基-N-[2-(2,5-二氯-苯基）-乙基]-N-(3,4-二甲基- 133148.doc -9- 200911227 苯基）-2-苯基-乙醯胺 (S) - 2 -胺基-N-[2-(3 -氮-2-鼠-本基）-乙基]-N-(3,4-·一 甲基-苯基）-2-苯基-乙醯胺 (S)-2-胺基-N-[2-(2,4-二氯-苯基）-乙基]-N-(3,4-二曱基_ 苯基）-2-苯基-乙醯胺 (S)-2-胺基-N-(3,4-二甲基-苯基）-N-[2-(3-羥基-苯基）-乙 基]-2-苯基-乙醢胺 (S)-2-胺基-N-[2-(3,5-二氣-苯基）-乙基]-N-(3,4-二曱基 _ 苯基）-2-苯基-乙醯胺 (S)-2-胺基-N-[2-(3-氯-5-氟-苯基）-乙基]-N-(3,4-二甲基-苯基）-2-苯基-乙醯胺 (S)-2-胺基-N-[2-(4-二氟曱氧基-苯基）-乙基]-N-(3,4-二曱 基-苯基）-2 -苯基-乙酿胺 (S)-2-胺基-N-[2-(4-氰基-苯基）-乙基]-N-(3,4-二曱基-苯 基）-2-苯基-乙酿胺 (S)-2 -胺基-N-(2,3-二氮-苯弁咬喃-5-基）-N-[2-(4-氣-苯 基）_乙基]_ 2 -苯基-乙酿胺 (S)-2 -胺基-N-(2,3 -二氮-苯弁。夫喃-6 -基）-N-[2-(4-氣-苯 基）-乙基]-2-苯基-乙醯胺或 (S)-2-胺基-N-(4-乙基-苯基）-N-[2-(4-氟-苯基）-乙基]-2-苯基-乙醯胺。 9. 如請求項2之式I化合物，其中R4/R5中之一者為NRR1且 R/R'不為氫。 10. 如請求項9之式I化合物，其中該等化合物為： 133148.doc -10- 200911227 Ν·(3,4-二甲氧基-苯基）-2-(2-甲氧基-苯基）-2-甲基胺基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基）_乙基]-乙酿胺 N-(3,4-二甲氧基·苯基）-2-甲基胺基-2-苯基_N-[2-(4-三氟 甲基-苯基）-乙基]'乙酿胺 (S)-N-(3,4-二甲氧基-苯基）-2-(氧雜環丁烷_3_基胺基）_2_ 求基-N-[2-(4-三敗曱基-苯基）·乙基]-乙酿胺 (S)-N-(3,4-二甲氧基-苯基）-2-(2-甲氧基-苯基）_2_甲基胺 基-N-[2-(4-三氟曱基-苯基）-乙基]-乙醯胺 N-(3,4-二曱基-苯基）-2-(2-羥基-乙基胺基）-2-苯基-N-(2-對甲苯基-乙基）-乙醯胺 N-(3,4-二曱基-苯基）-2-(2-甲乳基-1-甲基-乙基胺基）-2_ 苯基-N-(2-對曱苯基-乙基）-乙醯胺 N_(3,4-二曱基-苯基）-2-(2-經基-丙基胺基）-2-苯基-Ν-(2· 對甲苯基-乙基）-乙醯胺 Ν-(3,4-二曱基-苯基）-2-(2-羥基-1-甲基-乙基胺基）-2-笨 基-N-(2-對甲苯基-乙基）-乙醯胺 N-(3,4 - 一甲基-苯基）-2-(1-經基曱基-2 -甲基-丙基胺基）· 2,笨基-Ν-(2·對曱苯基-乙基）-乙醯胺 Ν (3,4 - 一甲基-苯基）-2-(1-曱氧基甲基-丙基胺基）-2 -苯 基-N-(2-對甲苯基-乙基乙醯胺 2-(2-乙醯基胺基-乙基胺基）_n-(3,4-二甲基-苯基）-2-苯 基-N-(2-對甲苯基-乙基）_乙醯胺 队(3,4-二甲基-苯基）_2_苯基-2-(四氫-呋喃-2-基曱基）-胺 基]-Ν-(2-對-甲苯基-乙基）_乙醯胺 133148.doc -11 - 200911227 2-(2,2-二甲氧基-乙基胺基）->1-(3,4-二甲基-苯基）-2-苯基-N-(2-對甲苯基-乙基）-乙醯胺 N-(3,4-二甲基-苯基）-2-(呋喃-2-基曱基）_胺基]_2-苯基-N-(2-對甲苯基-乙基）-乙醯胺 N-(3,4-二甲基-苯基）-2-(2-經基·丁基胺基）_2-苯基-N-(2-對甲苯基-乙基）-乙醯胺 N-(3,4-二曱基-苯基）-2-(2-經基-1,1-二曱基-乙基胺基）_2_ 苯基-N-(2-對曱苯基-乙基）-乙醯胺 N-(3,4-二曱基-苯基）-2-[([1，3]二氧雜環戊烷-2-基曱基）- 胺基]-2-苯基-N-(2-對甲苯基-乙基）-乙醯胺 N-(3,4-二甲基-苯基）-2-苯基-2-{[(S)-l-(四氫-0夫喃-2-基） 曱基]-胺基}-N-(2-對甲苯基-乙基）-乙醯胺 N-(3,4-二曱基-苯基）-2-苯基-N-(2-對甲苯基-乙基）-2-(2- 乙烯氧基-乙基胺基）-乙醯胺 N-(3,4-二甲基-苯基）-2-(2-乙氧基-乙基胺基）-2-苯基-N-(2-對甲苯基-乙基）-乙醯胺 (S)-N-(3,4-二曱基·苯基）-2-(2-曱氧基-苯基）-2-甲基胺基-N-[2-(4-三氟曱基-苯基）·乙基]-乙醯胺 (11，8)-：^-(3,4_二曱基-苯基）_2-乙氧基-2-苯基-：^-[2-(4-三 氟曱基-苯基）_乙基]-乙酿胺 (S)-2-(2-胺基-乙醯基胺基）-N-(3,4-二甲基-苯基）-2-苯基-N-(2-對曱苯基-乙基）-乙醯胺 (S)-2-((S)-2-胺基-2-苯基-乙醯基胺基）-N-(3,4-二曱基-苯 基）-2-苯基-N-(2-對甲苯基-乙基）-乙醯胺或 133148.doc -12- 200911227 (S)_2-胺基-N-{(S)-[(3,4-二曱基-苯基）-(2-對曱苯基_乙 基）_胺曱醯基]-苯基-甲基卜丙醯胺。 11.如請求項2之式I化合物’其中R4與R5—起為=〇或=Ν· OH。 12.如請求項11之式I化合物，其中該等化合物為： N-(3,4-二曱基-苯基）-2-[羥基亞胺基]_2·苯基_N_[2_ (2，3,6-三氣- 4·-三氟甲基-苯基）-乙基]-乙酿胺或 1^-(3,4-二甲基-苯基）-2-側氧基-2-苯基-]^、[2_(4_三氟甲 基-本基）-乙基]-乙酿胺。 13. 如請求項1之式I化合物，其中Ar為雜芳基。 14. 如請求項13之式I化合物，其中該等化合物為： 2-胺基-2-(5-氣-噻吩-2-基）-N-[2-(3,4-二氟·苯基）·乙基] N-(3,4-二甲基-苯基）_乙醯胺鹽酸鹽 2-胺基-Ν-[2-(3,4·二氟-苯基）_乙基]_仏(3,4_二甲基-苯 基）-2-°¾吩-3-基-乙酿胺鹽酸鹽或
    N-(3,4-二甲基-苯基>2_(2-曱基_笨并咪 三氟甲基-苯基）-乙基μ乙醯胺。 唑-1·基）_Ν-[2-(4- 15. 一種製備式1化合物的方法，該方法包含： a)使以下式之化合物
    與以下式之化合物 133148.doc -13· III 200911227
    ο 反應以生成以下式之化合物
    其中該等取代基係如請求項 b)使以下式之化合物 1中所述’或者
    (R\ 與以下式之化合物 VIII R'l 反應以生成以下式之化合物
    其I該等取代基係如請求们中所述， ^要時，使所得化合物轉化成醫藥學上可接受 之酸加 16. 如請求項1之式I化合物 之方法或藉由等效方法 ’其任何時候皆藉由如 製備。 請求項15 J33148.doc 200911227 17. 一種含有—或多種式1化合物及醫藥學上可接受之賦形劑 的藥物。 18. 如請求項17之藥物，其係用於治療睡眠障礙包括睡眠 呼吸暫停、嗜眠症、失眠症、類睡症、時差症候群、晝 夜節律病症；腿不寧症候群；精神病、神經病及神經退 化性病症，包括焦慮症、抑鬱症、躁鬱症、強迫症、情 感性神經機能病、抑鬱性神經機能病、焦慮性神經機能 病、情感障礙、譫妄、恐慌發作症、創傷後壓力症、性 功能障礙、精神分裂症、精神異常、認知障礙、阿茲海 默氏疾病（Alzheimer's disease)及帕金森氏疾病 (Parkinson’s disease)、癡呆症、心智遲滯；運動障礙， 諸如亨廷頓氏疾病（Huntington、disease)及妥瑞症候群 (Tourette syndrome);成癘、與藥物濫用相關之成癮； 癲癇症；癲癇；代謝疾病，諸如肥胖症；糖尿病；飲食 P早礙，包括厭食症及貪食症；哮喘；偏頭痛、疼痛、神 經痛；與精神'病、神、經病及神經退化性病症才目關之睡眠 障礙；神經痛；對疼痛敏感性増強或擴大，諸如痛覺過 敏；灼熱痛及觸摸痛、急性疼痛、灼燒痛、背痛、複雜 性局部疼痛症候群⑷卜關節炎疼痛、中風後疼痛、手 術後疼痛、神經痛、與感染相關之疼痛、化療後疼 痛或大腸急躁症。 19.如請求項18之藥物，其係用於治療睡眠障礙，其中該等 睡眠障礙為睡眠呼吸暫停、嗜眠症、失眠症、類睡症、 時差症候群及與神經精神性疾病相關之睡眠障礙。 133148.doc 15 200911227 20· —種如請求項i之式〗化合物的用途，其係用於製備供治 療以下病症用的藥物：睡眠障礙，包括睡眠呼吸暫停、 嗜眠症、失眠症、類睡症、時差症候群、晝夜節律病 症；腿不寧症候群；精神病、神經病及神經退化性病 症，包括焦慮症、抑鬱症 '躁鬱症、強迫症、情感性神 經機能病、抑鬱性神經機能病、焦慮性神經機能病、情 感障礙 '譫妄、恐慌發作症、創傷後壓力症、性功能障 礙、精神分裂症、精神異常、認知障礙、阿茲海默氏疾 病及帕金森氏疾病、癡呆症、心智遲滯；運動障礙諸 如予廷頓氏疾病及妥瑞症候群；成癮、與藥物濫用相關 之成癮；癲癎症；癲癇；代謝疾病，諸如肥胖症；糖尿 病，飲食障礙，包括厭食症及貪食症；哮喘；偏頭痛、 疼痛、神經痛；與精神病、神經病及神經退化性病症相 關之睡眠障礙；神經痛；對疼痛敏感性增強或擴大，諸 如痛覺過敏；灼熱痛及觸摸痛、急性疼痛、灼燒痛、背 痛、複雜性局部疼痛症候群〗及π、關節炎疼痛、中風後 疼痛、手術後疼痛、神經痛、與HIV感染相關之疼痛、 化療後疼痛或大腸急躁症。 .如請求項20之幻化合物之_，其中該等睡目民障礙為睡 眠呼吸暫停、嗜眠症、失眠症、類睡症、時差症候群、 晝夜節律病症或與神經性疾病相關的睡眠障礙。 133148.doc -16- 200911227 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    133148.doc
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