KR20100029263A - 나프탈렌 유도체，이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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미하엘 스피딩
필립페 델아그란게
다니엘-헨리 가이그나르드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 및 약제에 관한 것이다:
Figure pct00013

상기 식에서, R1은 알킬, 알케닐, 할로알킬, 폴리할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, R2는 불소 원자 또는 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환된 알킬기이다.

Description

나프탈렌 유도체，이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물{NOVEL NAPHTHALENE DERIVATIVES, PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME}
본 발명은 신규한 나프탈렌 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 신규하며 멜라토닌성(melatoninergic) 수용체와 관련된 매우 가치있는 약리적 특징을 지닌다.
지난 10년간 수많은 연구는 다수의 생리병리학적 현상 및 일주기 리듬의 조절에 있어서 멜라토닌 (N-아세틸-5-메톡시트립타민)의 중요한 역할을 입증하였다. 그러나 이들은 신속하게 대사된다는 사실로 인해, 그 반감기가 매우 짧다. 따라서, 대사적으로 보다 안정하고, 효능제 또는 길항제 특성을 지니며, 호르몬 자체보다 양호한 치료적 효과를 지닐 것으로 예상될 수 있는 멜라토닌 유사체를 임상의에게 제공할 가능성에 큰 관심이 끌리고 있다.
일주기 리듬 장애 (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) 및 수면 장애 (Psychopharmacology, 1990, 100, pp. 222-226)에 대한 이들의 이로운 작용 이외에, 멜라토닌성 시스템의 리간드는 중추신경계와 관련된 가치있는 약리적 특성, 특히 불안완화 및 항정신병 특성 (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), pp. 264-272)과 진통 특성 (Pharmacopsychiat., 1987, 20, pp. 222-223) 뿐만 아니라 파킨슨병 (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) 및 알츠하이머병 (Brain Research, 1990, 528, pp. 170-174)의 치료에 가치있는 약리적 특성을 지닌다. 이러한 화합물은 또한 특정 암 (Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164-165), 배란 (Science 1987, 227, pp. 714-720), 당뇨병 (Clinical Endocrinology, 1986, 24, pp. 359-364)과 관련된 활성, 및 비만 (International Journal of Eating Disorders, 1996, 20(4), pp. 443-446)의 치료에서의 활성을 입증하였다.
이러한 다양한 효과는 특수한 멜라토닌 수용체의 중개자를 통해 발휘된다. 분자 생물학 연구는 그 호르몬에 결합될 수 있는 다수의 수용체 아형의 존재를 입증하였다 (Trends Pharmacol. Sci., 1995, 16, p. 50; WO 97/04094). 포유동물을 포함하는 다양한 종에 대해, 이러한 수용체 일부의 위치를 지정하고 특성규명할 수 있었다. 이들 수용체의 생리적 기능을 더 잘 이해할 수 있도록, 이용가능한 선택적인 리간드를 갖는 것이 매우 유리하다. 더욱이, 이러한 화합물은, 이러한 수용체 중 하나 또는 다른 것과 선택적으로 상호작용함에 의해, 일부가 상기 개시되어 있는 멜라토닌성 시스템과 관련된 질환의 치료에 있어서 임상의에게 우수한 약제일 수 있다.
본 발명의 화합물은 신규하다는 사실 이외에, 멜라토닌 수용체에 매우 강한 친화성을 나타낸다.
게다가, 본 발명의 화합물은 5-HT2C 수용체에 강한 친화성을 지녀서, 특히 우울증 분야에서 멜라토닌성 수용체의 경우에 관찰되는 특성을 강화시키는 효과를 갖는다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 또한 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서, R1은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)할로알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기, (C3-C8)시클로알킬기, (C3-C8)시클로알킬-(C1-C6)알킬기 (알킬 부분은 선형이거나 분지될 수 있다), 아릴기, 아릴-(C1-C6)알킬기 (알킬 부분은 선형이거나 분지될 수 있다), 헤테로아릴기 또는 헤테로아릴-(C1-C6)알킬기 (알킬 부분은 선형이거나 분지될 수 있다)이고,
R2는 불소 원자 또는 하나 이상의 불소 원자로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
- "아릴"은 페닐, 나프틸 또는 바이페닐기를 의미하고,
- "헤테로아릴"은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의의 모노- 또는 바이-시클릭 방향족기를 의미하는 것으로 이해되고,
이렇게 정의된 아릴기와 헤테로아릴기는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 히드록시, 카르복시, 포르밀, 니트로, 시아노, 선형 또는 분지형 (C1-C6)할로알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 알킬옥시카르보닐 및 할로겐 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 산 중에서 비제한적인 예로서 염산, 브롬화수소산, 황산, 포스폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 캄포르산 등이 언급될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염기 중에서 비제한적인 예로서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 3차-부틸아민 등이 언급될 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R1이 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 예를 들어 메틸기 또는 에틸기; 또는 (C3-C8)시클로알킬기, 예를 들어 시클로프로필기 또는 시클로부틸기; 또는 폴리할로알킬기, 예를 들어 플루오로메틸기인 화학식(I)의 화합물이다.
R2 기가 불소 원자 또는 플루오로메틸기 또는 1-플루오로에틸기를 나타내는 것이 유리하다.
심지어 보다 구체적으로 본 발명은 N-[2-플루오로-2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드, N-[2-플루오로-2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]프로판아미드, N-[2-플루오로-2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]시클로프로판카르복스아미드, N-[2-플루오로-2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]시클로부탄카르복스아미드, N-[3-플루오로-2-(7-메톡시-1-나프틸)프로필]아세트아미드, 2-플루오로-N-[3-플루오로-2-(7-메톡시-1-나프틸)프로필]아세트아미드 및 N-[(4-플루오로-2-(7-메톡시-1-나프틸)부틸]아세트아미드인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염기와의 부가염이 본 발명의 필수 부분을 형성한다.
본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 하기 화학식(II)의 화합물을 출발 물질로서 이용하여, 이를 화학식 R1COCl (여기서 R1은 화학식(I)에서 정의된 바와 같다)의 화합물로 작용시켜 화학식(I)의 화합물을 수득하고, 이를 통상적인 분리 기술에 따라 정제할 수 있고, 요망되는 경우, 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시키고, 적합한 경우 통상적인 분리 기술에 따라 이의 이성질체로 분리하는 것을 특징으로 한다:
Figure pct00002
상기 식에서, R2는 화학식(I)에 대해 정의된 바와 같다.
바람직한 구체예는 R2가 하나 이상의 불소 원자로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기인 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 하기 화학식(III)의 화합물을 출발 물질로서 이용하여, 이를 메탄설포닐 클로라이드로 작용시켜 하기 화학식(IV)의 화합물을 수득하고, 이를 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 작용시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 화학식(I/a)의 화합물을 수득하고, 화학식(I/a)의 화합물을 통상적인 분리 기술에 따라 정제할 수 있고, 요망되는 경우, 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시키고, 적합한 경우 통상적인 분리 기술에 따라 이의 이성질체로 분리하는 것을 특징으로 한다:
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
상기 식에서, R1은 화학식(I)에 대해 정의된 바와 같고, R은 하나 이상의 OH 기에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고, R'는 하나 이상의 OSO2Me 기에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고, R'2는 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타낸다.
화학식(II) 및 (III)의 화합물은 시판되거나 문헌에 개시된 통상적인 화학적 반응을 이용하여 당업자에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 화합물의 약리적 연구는 이들이 무독성이고, 멜라토닌 수용체에 강력한 선택적인 친화성을 지니며 중추신경계와 관련하여 현저한 활성을 지님을 나타내었다: 특히, 수면 장애, 항우울, 불안완화, 항정신병 및 진통 특성과 관련된 치료 특성 및 미세순환과 관련된 특성이 발견되었고, 이는 본 발명의 화합물이 스트레스, 수면 장애, 불안증, 계절성 정동장애 또는 주요 우울증, 심혈관 질환, 소화계 질환, 시차로 인한 불면증 및 피로, 정신분열병, 공황 발작, 우울병, 식욕 장애, 비만, 불면증, 정신증장애, 간질, 당뇨병, 파킨슨병, 노인성 치매, 정상적이거나 병리적인 노화와 관련된 다양한 질환, 편두통, 기억 상실과 알츠하이머병, 및 뇌순환 장애의 치료에 유용함이 입증될 수 있게 한다. 또 다른 활성 분야에서, 본 발명의 화합물은 성기능장애의 치료에 이용될 수 있고, 배란-억제 및 면역조절 특성을 지니며, 암의 치료에 잠재적으로 이용될 수 있는 것으로 보인다.
본 화합물은 바람직하게는 주요 우울증, 계절성 정동 장애, 수면 장애, 심혈관 질환, 소화계 질환, 시차로 인한 불면증 및 피로, 식욕 장애 및 비만의 치료에 이용될 것이다.
예를 들어, 본 화합물은 주요 우울증, 계절성 정동 장애 및 수면 장애의 치료에 이용될 것이다.
본 발명은 또한 화학식(I)의 하나 이상의 화합물을 단독으로 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 중에서, 경구, 비경구, 비내, 경피, 직장, 혀를 통해, 안구 또는 호흡기 투여에 적합한 것들이 보다 특히 언급될 수 있고 특히 정제 또는 드라제, 설하 정제, 사쉐, 파켓, 캡슐, 글로셋, 로젠지, 좌제, 크림, 연고, 경피용 겔, 및 음용할 수 있거나 주입가능한 앰플이 있다.
투여량은 환자의 성별, 연령 및 체중, 투여 경로, 치료적 징후의 특성 또는 임의의 관련 치료에 따라 다양하고 24시간에 1회 이상의 투여로 0.01 mg 내지 1 g의 범위이다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하며 어떠한 방식으로든 제한하지 않는다.
실시예 1 : N -[2- 플루오로 -2-(7- 메톡시 -1- 나프틸 )에틸] 아세트아미드
단계 A : 2-(7- 메톡시 -1- 나프틸 )에틸 메탄설포네이트
2-(7-메톡시-1-나프틸)에탄올 (25 mmol) 및 트리에틸아민 (30 mmol)을 50 ml의 디클로로메탄에 용해시키고 반응 혼합물을 얼음조를 이용하여 0℃까지 냉각하였다. 메실 클로라이드 (30 mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시킨 다음 100 ml의 물에 부었다. 유기상을 1M 염산 용액에 이어 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 수득된 오일을 디에틸 에테르/석유 에테르(1/1)의 혼합물로부터 침전시켰다. 표제 생성물을 흡입하에 여과시킨 다음 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켰다.
융점: 60-62℃
단계 B : 7- 메톡시 -1-비닐나프탈렌
단계 A에서 수득된 화합물 (21.4mmol)을 120 ml의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 칼륨 3차-부틸레이트 (64.2 mmol)를 조금씩 나누어 첨가하였다. 주위 온도에서 30분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 증발에 의해 건조시켰다. 수득된 잔류물을 150 ml의 물에 용해시키고 수성 상을 60 ml의 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 식물성 탄소 상에서 탈색시키고 증발시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 (용리액: 석유 에테르) 상에서 정제시켜 표제 생성물을 황색 오일의 형태로 수득하였다.
단계 C : 1-(2- 브로모 -1- 플루오로에틸 )-7- 메톡시나프탈렌
단계 B에서 수득된 화합물 (5.4 mmol)을 25 ml의 디클로로메탄에 용해시킨 다음 생성된 용액을 얼음조를 이용하여 0℃까지 냉각하였다. 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (16.3 mmol) 및 N-브로모석신이미드 (6.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 및 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙-냉수에 붓고, 28% 암모니아 용액을 이용하여 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 0.1M 염산 용액, 5% 탄산수소나트륨 용액 및 물로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 (용리액: 석유 에테르/디클로로메탄 9/1) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 생성물을 갈색 오일의 형태로 수득하였다.
단계 D : 1-(2- 아지도 -1- 플루오로에틸 )-7- 메톡시나프탈렌
아지드화 나트륨 (15.3 mmol)을 10 ml의 디메틸포름아미드에 현탁시키고, 테트라부틸암모늄 브로마이드 (200 mg)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 30분 동안 가열하였다. 20 ml의 디메틸포름아미드에 용해된, 단계 C에서 수득된 화합물을 이후 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 끝에, 40 ml의 물을 첨가하고 수성상을 60 ml의 에테르를 이용하여 3회 추출하였다. 이후 유기 상을 2M 염산 용액으로 세척한 다음 물로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켜 표제 생성물을 황색 오일의 형태로 수득하였다.
단계 E : 2- 플루오로 -2-(7- 메톡시 -1- 나프틸 ) 에틸아민 히드로클로라이드
200 ml의 무수 에테르에 용해된 염화알루미늄 (80 mmol)을 수소화알루미늄리튬의 현탁액 (80 mmol)에 0℃에서 300 ml의 무수 에테르 중에서 첨가하였다. 10분 동안 교반시킨 후, 200 ml의 무수 에테르에 용해된, 단계 D에서 수득된 화합물 (20 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 찬 상태에서 신중하게 수산화나트륨 용액 (250 mmol)을 이용하여 가수분해시켰다. 형성된 무기 침전물을 여과시키고, 풍부한 양의 에테르로 세척하였다. 증발 후 수득된 잔류물을 물에 용해시키고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 이후 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 탈색시킨 다음 가스상 HCl로 처리하고 증발시켰다. 수득된 오일을 에틸 아세테이트로부터 침전시키고, 형성된 침전물을 흡입하에 여과시킨 다음 재결정화하였다.
단계 F : N -[2- 플루오로 -2-(7- 메톡시 -1- 나프틸 )에틸] 아세트아미드
단계 E에서 수득된 화합물 (20 mmol)을 0℃로 냉각된 물/에틸 아세테이트 (25 ml/75 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 탄산칼륨 (60 mmol)을 첨가한 다음, 아세틸 클로라이드 (26 mmol)를 반응 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 강하게 교반하였다. 두 상을 분리하고 유기상을 0.1M 염산 수용액으로 세척한 다음 물로 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 유기상을 감압하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 톨루엔/시클로헥산 (5/5)의 혼합물로부터 재결정화시켜 표제 생성물을 백색 고형물의 형태로 수득하였다.
융점: 128-130℃
원소 미량분석:
% C H N
계산치 68.95 6.17 5.36
실측치 68.40 6.14 5.19
실시예 2 : N -[2- 플루오로 -2-(7- 메톡시 -1- 나프틸 )에틸] 프로판아미드
절차는 실시예 1과 같으나, 단계 F에서 아세틸 클로라이드를 프로파노일 클로라이드로 교체하였다. 시클로헥산으로부터 재결정화된 표제 생성물을 백색 고형물의 형태로 수득하였다.
융점: 139-141℃
원소 미량분석:
% C H N
계산치 69.80 6.59 5.09
실측치 69.80 6.71 5.12
실시예 3 : N -[2- 플루오로 -2-(7- 메톡시 -1- 나프틸 )에틸] 시클로프로판카르복스아미드
절차는 실시예 1과 같으나, 단계 F에서 아세틸 클로라이드를 시클로프로파노일 클로라이드로 교체하였다. 시클로헥산으로부터 재결정화된 표제 생성물을 백색 고형물의 형태로 수득하였다.
융점: 115-117℃
원소 미량분석:
% C H N
계산치 71.06 6.31 4.87
실측치 70.91 6.21 4.68
실시예 4 : N -[2- 플루오로 -2-(7- 메톡시 -1- 나프틸 )에틸] 시클로부탄카르복스아미드
절차는 실시예 1과 같으나, 단계 F에서 아세틸 클로라이드를 시클로부타노일 클로라이드로 교체하였다. 시클로헥산으로부터 재결정화된 표제 생성물을 백색 고형물의 형태로 수득하였다.
융점: 112-114℃
원소 미량분석:
% C H N
계산치 71.74 6.69 4.65
실측치 71.66 6.78 4.51
실시예 5 : N -[3- 플루오로 -2-(7- 메톡시 -1- 나프틸 )프로필] 아세트아미드
단계 A : 3-아미노-2-(7- 메톡시 -1- 나프틸 )-1- 프로판올 히드로클로라이드
200 ml의 무수 에테르에 용해된 염화알루미늄 (80 mmol)을 수소화알루미늄 리튬의 현탁액 (80 mmol)에 0℃에서 300 ml의 무수 에테르 중에서 첨가하였다. 10분 동안 교반시킨 후, 200 ml의 무수 에테르에 용해된 메틸 시아노(7-메톡시-1-나프틸)아세테이트 (20 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 찬 상태에서 신중하게 수산화나트륨 용액 (250 mmol)을 이용하여 가수분해시켰다. 형성된 무기 침전물을 이후 여과하고 풍부한 양의 에테르로 세척하였다. 증발 후 수득된 잔류물을 물에 용해시키고 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 이후 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고 탈색시킨 다음, 가스상 HCl로 처리하고 증발시켰다. 수득된 오일을 에틸 아세테이트로부터 침전시키고, 형성된 침전물을 흡입하게 여과시킨 후 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 표제 생성물을 백색 고형물의 형태로 수득하였다.
융점: 164-166℃
단계 B : N -[3-히드록시-2-(7- 메톡시 -1- 나프틸 )프로필] 아세트아미드
단계 A에서 수득된 화합물 (20 mmol)을 0℃로 냉각된 물/에틸 아세테이트 (25 ml/75 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 탄산칼륨 (60 mmol)을 첨가한 다음, 아세틸 클로라이드 (26 mmol)를 반응 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 강하게 교반하였다. 두 상을 분리하고 유기상을 0.1M 염산 수용액으로 세척한 다음 물로 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 유기상을 감압하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 표제 생성물을 백색 고형물의 형태로 수득하였다.
융점: 136-138℃
단계 C : 3-( 아세틸아미노 )-2-(7- 메톡시 -1- 나프틸 )프로필 메탄설포네이트
단계 B에서 수득된 화합물 (10.9 mmol)을 160 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 트리에틸아민 (16.8 mmol)을 첨가하고, 용액을 얼음조를 이용하여 0℃까지 냉각하였다. 메탄설포닐 클로라이드 (16.8 mmol)를 이후 적가하고 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 반응의 끝에, 혼합물을 물에 붓고 유기 상을 0.5N 염산 용액에 이어 5% 탄산수소나트륨 용액과 물로 세척하였다. 이후 유기 상을 건조시킨 다음 찬 상태에서 증발시켰다. 증발 후 수득된 오일을 에테르로부터 침전시켰다. 수득된 침전물을 흡입하게 여과시켰으나 재결정화하지 않고 표제 생성물을 백색 고형물의 형태로 수득하였다.
융점: 104-106℃
단계 D : N -[3- 플루오로 -2-(7- 메톡시 -1- 나프틸 )프로필] 아세트아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (25.6 mmol)를 20 ml의 무수 테트라히드로푸란 중 단계 C에서 수득된 화합물 (8.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 물에 붓고 50 ml의 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 증발시킨 후에 오일을 수득하였고, 용매를 실리카 겔 (용리액: 아세톤/시클로헥산 4/6) 상에서 정제시켜, 시클로헥산으로부터 재결정화시킨 후, 표제 생성물을 백색 고형물의 형태로 수득하였다.
융점: 87-89℃
실시예 6 : 2- 플로오로 - N -[3- 플루오로 -2-(7- 메톡시 -1- 나프틸 )프로필] 아세트아미드
단계 A : 3-아미노-2-(7- 메톡시 -1- 나프틸 )-1- 프로판올 히드로클로라이드
200 ml의 무수 에테르에 용해된 염화알루미늄 (80 mmol)을 수소화알루미늄 리튬의 현탁액 (80 mmol)에 0℃에서 300 ml의 무수 에테르 중에서 첨가하였다. 10분 동안 교반시킨 후, 200 ml의 무수 에테르에 용해된 메틸 시아노(7-메톡시-1-나프틸)아세테이트 (20 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 찬 상태에서 신중하게 수산화나트륨 용액 (250 mmol)을 이용하여 가수분해시켰다. 형성된 무기 침전물을 이후 여과하고 풍부한 양의 에테르로 세척하였다. 증발 후 수득된 잔류물을 물에 용해시키고 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 이후 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고 탈색시킨 다음, 가스상 HCl로 처리하고 증발시켰다. 수득된 오일을 에틸 아세테이트로부터 침전시키고, 형성된 침전물을 흡입하게 여과시킨 후 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 표제 생성물을 백색 고형물의 형태로 수득하였다.
융점: 164-166℃
단계 B : 2- 플루오로 - N -[3-히드록시-2-(7- 메톡시 -1- 나프틸 )프로필] 아세트아미드
단계 A에서 수득된 화합물 (20 mmol)을 0℃로 냉각된 물/에틸 아세테이트 (25 ml/75 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 탄산칼륨 (60 mmol)을 첨가한 다음, 플루오로아세틸 클로라이드 (26 mmol)를 반응 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 강하게 교반하였다. 두 상을 분리하고 유기상을 0.1M 염산 수용액으로 세척한 다음 물로 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 유기상을 감압하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 표제 생성물을 백색 고형물의 형태로 수득하였다.
융점: 49-51℃
단계 C : 3-[( 플루오로아세틸 )아미노]-2-(7- 메톡시 -1- 나프틸 )프로필 메탄설포네이트
단계 B에서 수득된 화합물 (10.9 mmol)을 160 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 트리에틸아민 (16.8 mmol)을 첨가하고, 용액을 얼음조를 이용하여 0℃까지 냉각하였다. 메탄설포닐 클로라이드 (16.8 mmol)를 이후 적가하고 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 반응의 끝에, 혼합물을 물에 붓고 유기 상을 0.5N 염산 용액에 이어 5% 탄산수소나트륨 용액과 물로 세척하였다. 이후 유기 상을 건조시킨 다음 찬 상태에서 증발시켰다. 증발 후 수득된 오일을 에테르로부터 침전시켰다. 수득된 침전물을 흡입하게 여과시켰으나 재결정화하지 않고 표제 생성물을 백색 고형물의 형태로 수득하였다.
융점: 122-124℃
단계 D : 2- 플루오로 - N -[3- 플루오로 -2-(7- 메톡시 -1- 나프틸 )프로필] 아세트아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (25.6 mmol)를 20 ml의 무수 테트라히드로푸란 중 단계 C에서 수득된 화합물 (8.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 물에 붓고 50 ml의 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 증발시킨 후에 오일을 수득하였고, 용매를 실리카 겔 (용리액: 아세톤/시클로헥산 4/6) 상에서 정제시켜, 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시킨 후, 표제 생성물을 백색 고형물의 형태로 수득하였다.
융점: 82-84℃
실시예 7 : N -[4- 플루오로 -2-(7- 메톡시 -1- 나프틸 )부틸] 아세트아미드
메틸 2-시아노-2-(7-메톡시-1-나프틸)프로파노에이트로부터 출발하여 실시예 5의 단계 A 내지 D에 개시된 절차에 따라 본 화합물을 수득하였다.
융점: 81-82℃
약리적 연구
실시예 A: 급성 독성 연구
8마리의 마우스 (26±2 g)를 포함하는 그룹에 경구 투여한 후 급성 독성을 평가하였다. 첫째 날 내내 규칙적인 간격으로 동물을 관찰하고, 치료 후 2주 동안 매일 관찰하였다. LD50 (동물의 50% 치사를 야기하는 용량)을 측정하여 본 발명의 화합물의 낮은 독성을 입증하였다.
실시예 B: 강제된 수영 시험
본 발명의 화합물을 거동 모델인 강제된 수영 시험으로 평가하였다.
장치는 물이 충전된 플렉시글라스 실린더로 이루어진다. 동물을 6분의 기간 동안 개별적으로 시험하였다. 각 시험을 시작할 때, 동물을 실린더의 중앙에 두었다. 움직이지 않는 시간을 기록하였다. 동물이 허우적거림을 멈추고 머리를 물 위에 내어 놓기 위해서만 움직이면서 수면에서 움직임 없이 있을 때 그 동물이 움직이지 않는 것으로 판단하였다.
시험을 개시하기 40분 전에 본 발명의 화합물을 투여함으로써 움직이지 않는 시간을 현저하게 감소시켰고, 이것은 이들의 항-우울 활성을 나타낸다.
실시예 C: 멜라토닌 MT 1 및 MT 2 수용체 결합 연구
2-[125I]-요오도멜라토닌을 대조 방사성리간드로서 이용하여 MT1 또는 MT2 수용체 결합 실험을 수행하였다. 보유된 방사성을 액체 섬광 계수기를 이용하여 결정하였다.
이후 다양한 시험 화합물을 이용하여 경쟁적인 결합 실험을 삼중으로 수행하였다. 각 화합물에 대해 상이한 농도 범위를 시험하였다. 본 결과는 시험된 화합물의 결합 친화성(Ki)을 결정할 수 있게 한다.
따라서 본 발명의 화합물에 대해 발견된 Ki 값은 멜라토닌성 결합 부위 중 하나 또는 나머지에 대한 결합을 입증하고, 그 값은 ≤10μM이다.
예로서, 실시예 5에서 수득된 화합물은 0.1 nM의 Ki(MT1) 및 0.2 nM의 Ki(MT2)를 지닌다.
실시예 D: 세로토닌성 5- HT 2C 수용체 결합 연구
인간 5-HT2C 수용체에 대한 화합물의 친화성을 수용체를 안정하게 발현시키는 CHO 세포로부터의 막 침전물 상에서 평가하였다.
10mM MgCl2 및 0.1% BSA를 함유하는 50mM 트리스 완충액, pH 7.4에서 [3H]-메술러진 (1nM) 및 25 fmol/ml의 수용체의 존재하에 인큐베이션을 수행하였다. 10μM의 미안세린의 존재하에 비특이적인 결합을 측정하였다.
50mM 트리스 완충액, pH 7.4의 첨가에 의해 반응을 중단시키고, 여과 단계 및 3회의 연속적인 세정을 수행하였다: 필터 상에 남아있는 막에 결합된 방사성 (0.1% PEI로 미리처리된 GF/B)을 액체 섬광 계수에 의해 결정하였다.
수득된 결과는 본 발명의 화합물이 5-HT2C 수용체에 대해 친화성을 지님을 나타내고, Ki 값은 10μM 미만이다.
예로서, 실시예 5의 화합물은 6μM의 Ki(5-HT2C)를 지닌다.
실시예 E: 랫트의 운동 활성의 일주기 리듬에 대한 본 발명의 화합물의 작용
생리적, 생화학적 및 거동적 일주기 리듬의 대부분에 있어서 낮/밤 바뀜에 의한 결과로서의 멜라토닌의 관련성은 멜라토닌성 리간드에 대한 연구에 사용되는 약리적 모델을 수립할 수 있게 하였다.
본 화합물의 효과를 다수의 파라메터에 대해 시험하였고, 특히 내인성 일주기 시계 활성의 신뢰할 만한 지시자인 운동 활성의 일주기 리듬에 대해 시험하였다.
본 연구에서, 특정 실험 모델, 즉 일시적 고립 (영구 암흑)에 놓인 랫트에 대한 상기 화합물의 효과를 평가하였다.
실험 프로토콜
1개월령 수컷 랫트를 이들이 실험실에 도착하자마자 24시간 당 12시간 광 (LD 12:12)의 광 주기에 두었다.
2 내지 3주 적응시킨 후, 이들을, 운동 활성의 위상을 탐지하여 주야(LD) 또는 일주기(DD) 리듬을 모니터링하기 위한 기록 시스템에 연결된 쳇바퀴가 구비된 우리에 두었다.
기록된 리듬이 광 주기 LD 12:12에 의한 안정한 동조(entrainment)를 보이자마자, 랫트를 영구 암흑(DD)에 두었다.
2 내지 3주 후, 무-동조(free-running) 리듬 (내인성 시계를 반영하는 리듬)이 명확하게 수립되면, 랫트에게 시험 화합물을 매일 투여하였다.
활성 리듬의 가시화에 의해 관찰하였다:
- 광 리듬에 의한 활성 리듬의 동조,
- 영구 암흑에서 리듬 동조의 소실,
- 화합물의 매일 투여에 의한 동조; 일시적이거나 항구적인 효과.
소프트웨어 패키지로:
- 활성의 지속기간 및 세기, 무-동조 상태 및 치료 중에 있는 동물의 리듬 기간을 측정하고,
- 스펙트럼 분석에 의해, 존재하는 경우, 일주기 및 비-일주기 (예를 들어, 하루 이내) 구성요소들의 존재를 입증할 수 있었다.
결과
명백하게 본 발명의 화합물은 멜라토닌성 시스템을 통해 일주기 리듬에 강력한 작용력을 지니는 것으로 나타났다.
실시예 F: 명/암 우리 시험
본 발명의 화합물을 거동 모델인 명/암 우리 시험으로 평가하였고, 이로써 본 화합물의 항불안 활성을 입증할 수 있었다.
장치는 플렉시글라스로 덮힌 2개의 폴리비닐 박스로 구성된다. 박스 중 하나는 암흑이다. 램프를 다른 박스의 위에 정위시켜, 박스의 중심에 약 4000 럭스의 빛 세기를 제공한다. 불투명한 플라스틱 터널로 명 박스를 암 박스와 분리한다. 동물을 5분의 기간 동안 개별적으로 시험하였다. 각 박스의 바닥을 각 기간 사이에 세정하였다. 각 시험을 시작할 때, 마우스를 암 박스를 향하게 터널에 둔다. 암 박스에 처음 들어간 후에 조명을 준 박스에서 마우스가 소비한 시간 및 터널을 통과한 횟수를 기록하였다.
시험을 시작하기 30분 전에 본 화합물을 투여한 뒤에, 본 발명의 화합물은 조명을 준 우리에서 소비한 시간 및 터널 통과 횟수를 현저하게 증가시켰는데, 이는 본 발명의 화합물의 항불안 활성을 입증하는 것이다.
실시예 G: 약제학적 조성물: 정제
5 mg 용량의 N-[3-플루오로-2-(7-메톡시-1-나프틸)프로필]아세트아미드 (실시예 5)를 각각 함유하는 1000개의 정제
실시예 5의 화합물..................................................5 g
밀 전분...........................................................20 g
옥수수 전분.......................................................20 g
락토오스..........................................................30 g
마그네슘 스테아레이트..............................................2 g
실리카.............................................................1 g
히드록시프로필 셀룰로오스..........................................2 g

Claims (11)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    Figure pct00006

    상기 식에서, R1은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)할로알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기, (C3-C8)시클로알킬기, (C3-C8)시클로알킬-(C1-C6)알킬기 (알킬 부분은 선형이거나 분지될 수 있다), 아릴기, 아릴-(C1-C6)알킬기 (알킬 부분은 선형이거나 분지될 수 있다), 헤테로아릴기 또는 헤테로아릴-(C1-C6)알킬기 (알킬 부분은 선형이거나 분지될 수 있다)이고,
    R2는 불소 원자 또는 하나 이상의 불소 원자로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
    "아릴"은 페닐, 나프틸 또는 바이페닐기를 의미하고,
    "헤테로아릴"은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의의 모노- 또는 바이-시클릭 방향족기를 의미하고,
    이렇게 정의된 아릴기와 헤테로아릴기는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 히드록시, 카르복시, 포르밀, 니트로, 시아노, 선형 또는 분지형 (C1-C6)할로알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 알킬옥시카르보닐 및 할로겐 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 R2가 불소 원자인 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염기와의 부가염.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 R2가 선형 또는 분지형 (C1-C6)할로알킬기인 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염기와의 부가염.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 R2가 플루오로메틸기 또는 1-플루오로에틸기인 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염기와의 부가염.
  5. 제 1항에 있어서, N-[3-플루오로-2-(7-메톡시-1-나프틸)프로필]아세트아미드인 화학식(I)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염기와의 부가염.
  6. 제 1항에 있어서, N-[4-플루오로-2-(7-메톡시-1-나프틸)부틸]아세트아미드인 화학식(I)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염기와의 부가염.
  7. 하기 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 이 방법은 하기 화학식(II)의 화합물을 출발 물질로서 이용하여, 이를 화학식 R1COCl (여기서 R1은 제 1항에서 정의된 바와 같다)의 화합물로 작용시켜 화학식(I)의 화합물을 수득하고, 이를 통상적인 분리 기술에 따라 정제할 수 있고, 요망되는 경우, 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시키고, 적합한 경우 통상적인 분리 기술에 따라 이의 이성질체로 분리하는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00007

    Figure pct00008

    상기 식에서, R2는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  8. 하기 화학식(I)의 화합물 (여기서 R2는 하나 이상의 불소 원자로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이다)을 제조하는 방법으로서, 이 방법은 하기 화학식(III)의 화합물을 출발 물질로서 이용하여, 이를 메탄설포닐 클로라이드로 작용시켜 하기 화학식(IV)의 화합물을 수득하고, 이를 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 작용시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(I/a)의 화합물을 수득하고, 화학식(I/a)의 화합물을 통상적인 분리 기술에 따라 정제할 수 있고, 요망되는 경우, 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시키고, 적합한 경우 통상적인 분리 기술에 따라 이의 이성질체로 분리하는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00009

    Figure pct00010

    Figure pct00011

    Figure pct00012

    상기 식에서, R1은 제 1항에서 정의된 바와 같고, R은 하나 이상의 OH 기에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고, R'는 하나 이상의 OSO2Me 기에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고, R'2는 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타낸다.
  9. 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염기와의 부가염을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 제 9항에 있어서, 멜라토닌성(melatoninergic) 시스템의 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용되는 약제학적 조성물.
  11. 제 9항에 있어서, 수면 장애, 스트레스, 불안증, 주요 우울증 또는 계절성 정동장애, 심혈관 질환, 소화계 질환, 시차로 인한 불면증 및 피로, 정신분열병, 공황 발작, 우울병, 식욕 장애, 비만, 불면증, 정신증장애, 간질, 당뇨병, 파킨슨병, 노인성 치매, 정상적이거나 병리적인 노화와 관련된 다양한 질환, 편두통, 기억 상실, 알츠하이머병, 뇌순환 장애 또는 성기능장애를 치료하기 위해, 배란-억제제 또는 면역조절제로서, 또는 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용되는 약제학적 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2053033A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-29 Bayer Schering Pharma AG Compounds for use in imaging, diagnosing and/or treatment of diseases of the central nervous system or of tumors
CN109761842B (zh) * 2019-02-01 2021-11-30 浙江工业大学 α-F-β-NHAc-羰基化合物的合成方法
CN114605316A (zh) * 2022-03-29 2022-06-10 中山大学 一种β-芳香杂环-γ-三氟甲基胺类化合物及其合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2689124A1 (fr) * 1992-03-27 1993-10-01 Adir Nouvelles naphtylalkylamines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2737220B1 (fr) 1995-07-24 1997-09-26 Adir Sequences nucleiques codant pour des recepteurs de la melatonine et leurs applications
FR2762598A1 (fr) * 1997-04-25 1998-10-30 Adir Nouveaux composes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennnent
FR2771739B1 (fr) * 1997-11-28 2001-04-20 Adir Nouveaux composes naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP3841628B2 (ja) * 1999-08-20 2006-11-01 武田薬品工業株式会社 経皮吸収剤
FR2890562B1 (fr) * 2005-09-09 2012-10-12 Servier Lab Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement des troubles du sommeil chez le patient deprime

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