TW200808691A - New naphthalene compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

New naphthalene compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
TW200808691A
TW200808691A TW096123642A TW96123642A TW200808691A TW 200808691 A TW200808691 A TW 200808691A TW 096123642 A TW096123642 A TW 096123642A TW 96123642 A TW96123642 A TW 96123642A TW 200808691 A TW200808691 A TW 200808691A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
formula
branched
group
defined above
Prior art date
Application number
TW096123642A
Other languages
English (en)
Inventor
Said Yous
Basile Peres
Ahmed Sabaouni
Pascal Berthelot
Michael Spedding
Philippe Delagrange
Daniel-Henri Caignard
Matthieu Desroses
Jean-Albert Boutin
Valerie Audinot
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of TW200808691A publication Critical patent/TW200808691A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/60—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/06—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/20—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/36—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/02—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C247/08—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being unsaturated
    • C07C247/10—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

200808691 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎萘化合物，其製備方法及含彼之醫藥 組合物。 ' 【先前技術】 本發明之化合物為新穎的且具有與抑黑素能受體相關之 極具價值之藥理學特徵。 在過去的10年裏，大量研究已證實抑黑素（N_乙醯基 甲氧基色胺）在許多病理生理學現象中及在晝夜節律之控 制中之關鍵作用。然而，由於其迅速代謝之事實，其半衰 期非带短。因此，主要關注點在於能向臨床醫師提供代謝 更穩定，具有促效劑或拮抗劑特徵且可期望具有優於激素 本身之治療作用的抑黑素類似物。 抑黑素能系統之配位體除對晝夜節律失調（j· Neurosllrg. 1985，63，第 321-341 頁）及睡眠障礙（Psych〇pharmac〇1〇gy， 1990, 1〇〇，第222-226頁）之有益作用外，其關於中樞神經 系統亦具有有價值之藥理學性質，尤其為抗焦慮及精神抑 制性質（Neuropharmacology 〇f Pineal secretions, 1990，8 (3-4)’弟 264-272頁）及止痛性質（卩]^1*111&〇〇98}^111&1:.，1987, 20 ’第222-223頁）以及用於治療帕金森氏病（parkins〇n，s disease)(J.Neurosurg· 1985,63，第 321-341 頁）及阿茲海默 氏病（Alzheimer’s disease)(Brain Research，1990，528，第 170-174頁）。亦證實彼等化合物關於某些癌症丨乂^以⑽比-
Clinical Perspectives，Oxford University Press，1988，第 121901.doc 200808691 164-165 頁）、排卵（Science 1987，227，第 714-720 頁）、糖 尿病（Clinical Endocrinology，1986，24，第 359-364 頁）及治 療肥胖症（International Journal of Bating Disorders，1996, 20 (4)，第443-446頁）之活性。 彼等不同作用係經由特定抑黑素受體之中間調節來發 揮。分子生物學研究已證明存在大量能夠結合該激素之受 體亞型（Trends Pharmac〇l· Sci·，1995, 16，第 5〇 頁；w〇
97.04094)。就包括哺乳動物之各種不同物種而言，已有可 旎定位及表徵彼等受體中之一些。為能夠更佳地理解彼等 冗體之生理學功能，具有可利用之選擇性配位體極為有 利。此外，對臨床醫師而言，藉由與彼等受體中之任一個 進仃選擇性相互作用，言亥等化合物可能為治療與抑黑素能 系統相關聯之病狀之極佳藥劑，該等病狀中之一些已在上 文提及。 除本發明之化合物為新穎化合物之事實外，其亦展示對 抑黑素受體之極強親和性及/或對抑黑素能結合位點之任 一個之選擇性。 此外，其具有對5_HT 強在抑黑素能受體之情 之性質的作用。 2c叉體之強親和性，該受體具有加 況下，尤其在抑鬱領域中所觀察到 【發明内容】 更詳言之，本發明係關於式（I)化合物： 121901.doc 200808691
OH Ο
Me
(I), 其中 1表示基團I或NHR4，其中h表示直鏈或支鏈（Ci_c6) 烷基、直鏈或支鏈（Cl-C6)烯基、直鏈或支鏈（Ci_c6)齒=
基、直鏈或支鏈（C〗-C6)多卣燒基、（^8)環烧基、其Z 烧基部分可為直鍵或支鍵之（C3_Cs)環烷基π%)燒 基、芳基、其中烷基部分可為直鏈或支鏈心 基-(CVC6)烧基、雜芳基或其中烷基部分可為直鏈或支 鏈之雜芳基-(CVC6)烷基； R2表示經直鏈或支鏈（Ci_C6)烷氧基、OH、__、 n3、膽、NHCOR，，或經NHS〇2R，，取代之直鏈或支鍵 (CVC6)烧基，其中尺及尺，可相同或不同，各自表示氫原 子或直鏈或支鏈(CVC6成基、（C3_C8)環烧基、芳基或其 中烧基部分可為直鏈或支鏈之芳基（CVC6)烧基，或R及 R’連同攜帶其之氮原子—起形成可含有另一選自氮、氧 及硫之雜原子之5員或6員環，且R，,表示直鏈或支鏈 (C「C6)院基、（C3_C8)環燒基、芳基或其中烷基部分可為 直鏈或域之芳基（C1_C6)烧基； R3表示氫或鹵I肩； 支鏈心c6)稀基’直鏈或支鏈（Cl_C6)烧基或直鍵或 121901.doc 10- 200808691 應理解： ▲ R!表示甲基且反2表示每甲基時，則r3不能表示氫原 子， "芳基意謂苯基、萘基或聯苯基， -°雜芳基”意謂任何含有丨至3個選自氧、硫及氮之雜原子 之芳族單環或雙環基團， 如此定義之芳基及雜芳基有可能經1至3個選自以下基團之 基團取代·直鏈或支鏈（C^C6)烧基、直鏈或支鏈烧 氧基、羥基、羧基、甲醯基、硝基、氰基、直鏈或支鏈 (C^C6)!!烧基、直鏈或支鏈（Ci_c6)多鹵烷基、烷氧基羰基 及鹵素原子， 其對映異構體及非對映異構體，以及其與醫藥學上可接 受之酸或鹼形成之加成鹽。 在醫藥學上可接受之酸中，可以非限定性實例之方式提 及鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、 丙嗣酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、反丁烯二酸、酒石 酸、順丁烯二酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、曱烷磺酸、 樟腦酸等。 在醫藥學上可接受之鹼中，可以非限定性實例之方式提 及氫氧化納、氫氧化鉀、三乙胺、第三丁胺等。 本發明之較佳化合物為式⑴化合物，其中R1表示直鏈或 支鏈（CKC6)烷基，諸如甲基或乙基。 R2有利地表示經OH或烷氧基取代之烷基。 有利地表示氫原子。 121901 .doc -11 - 200808691 甚至更詳言之，本發明係關於為以下各物之化合物： n-[3-甲氧基_2_(7-甲氧基_丨_萘基）丙基]乙醯胺、n_[4_經 基-2-(7-甲氧基-1-萘基）丁基]丙醯胺&N_[4_羥基_2_(7_甲氧 基-1-萘基）丁基]乙醯胺。 對映異構體及非對映異構體及本發明之較佳化合物與醫 藥學上可接文之酸或鹼形成之加成鹽構成本發明之組成部 分。 本發明亦係關於製備式（I)化合物之方法，該方法之特徵 在於使用式（II)化合物作為起始物質：
^CN
其中R3係如式（I)中所定義， 使式（II)化合物在鹼性介質中經受碳酸二曱酯之作用以 產生式（III)化合物：
(ΠΙ)， 其中R3係如上文所定義，視情況使式（III)化合物與其中 Hal表不齒素原子且η為1至6之式HalJCHOn-COOMe化合物 121901.doc •12- 200808691 縮合以產生式（ιν)化合物：
其中R3及η係如上文所定義，
*使式（IV)化合物經受溴化鋰之作用以產生式（V)化合物·· 〇
CN
Me
(V)? 其中R3及η係如上文所定義，式（III)及（V)化合物全體構成 式（VI)化合物： 〇
Me'O^-H^CN
其中R3係如上文所定義且m為0、1、2、3、4、5或6， 使式（VI)化合物在氫化物存在下經受還原作用以產生式 121901.doc -13 - 200808691 (VII)化合物： HO、 (VII)， R, 其中R3及ηι係如上文所定義， 使其與式KC^COCl化合物縮合以產生式（I/a)化合物 為式（I)化合物之一特例： ΗΟ\ NH R,
Me〆 (I/a)5 R,
其 其中R3、m及Ri係如上文所定義，視情況使式（I/a)化合 物： -在鹼性介質中經受鹵烷之作用以產生式（I/b)化合物，其 為式（I)化合物之一特例： R， NH R, ( /°
Me
(I/b)5 121901.doc -14- 200808691 其中R3、111及R!係如上文所定義且11’’2表示直鏈或支鏈 (CVC6)烷氧基， -或與甲石黃醢氣（mesylate chloride)在驗性介質中縮合以產 生式（I/c)化合物，其為式（I)化合物之一特例：
MeS0,0、 NH R,
Me〆 (I/c), 、其中R3、m及R!係如上文所定義，視情況使式（I/c)化合物 與以下物質縮合： □式HNRR’之胺，其中R及R’係如式（I)中所定義，以產生 式（I/d)化合物，其為式（I)化合物之一特例： v
(I/d)， 其中R3、m、R、R'及1係如上文所定義， □或疊氮化物以產生式（I/e)化合物，其為式（I)彳匕合物之一 特例： 121901.doc -15- 200808691 nq ( NH R,
Me R, 其中R3、111及R!係如上文所定義， 視情況使式（I/e)化合物在鈀/碳存在下經受還原作用，視 情況接著與其中R係如式（I)中所定義之式R-Hal化合物單 縮合或雙縮合以產生如上文所定義之式（I/d)化合物，其 中R及R1與攜帶其之氮原子一起不形成環狀基團， 當R及R’同時表示氫原子時，該式（I/d)化合物視情況經受 其中R"係如上文所定義之式R"C(0)C1或RMS02C1化合物之 作用以產生式（I/f)化合物，其為式（I)化合物之一特例： G、 、NH R, (
Me〆 其中R3、m及Ri係如上文所定義且G表示基團NHCOR"或 NHS02RM，其中尺”係如式（I)中所定義， 式（I/a)至（I/f)化合物構成全體式⑴化合物，可將式⑴化 合物根據習知分離技術純化，需要時，使其轉化為其與醫 藥學上可接受之酸或鹼形成之加成鹽，且適當時，可根據 121901.doc -16- 200808691 習知分離技術將其分離為其異構體。 式（II)化合物為市售的或可由熟習此項技術者使用文獻 中所述之習知化學反應來獲得。 本發明之化合物之藥理學研究已展示其為無毒的，具有 對抑黑素受體之強選擇性親和性且具有關於中樞神經系統 之顯著活性，且尤其已發現關於睡眠障礙、抗抑鬱、抗焦 慮、精神抑制及止痛性質之治療性質及關於微循環之性 質，使得能夠確定本發明之化合物適用於治療以下疾病： 精神緊張、睡眠障礙、焦慮、季節性情感障礙或嚴重抑營 症、心血管病狀、消化系統病狀、歸因於時差之失眠及疲 勞、精神分裂症、驚恐發作、憂鬱症、食慾障礙、肥胖 症、失眠、精神障礙、癲癇症、糖尿病、帕金森氏病、老 年癡呆症、與正常或病理學老化相關聯之各種病症、偏頭 痛、記憶喪失及阿茲海默氏病及腦循環病症。在另一活性 邊域内4以乎本發明之化合物可用於治療性功能障礙，其 具有抑制排卵及免疫調節性質且其可潛在用於治療癌症。 化合物較佳將用於治療嚴重抑症、季節性情感障礙、 睡眠障礙、心血管病狀、消化系統隸、歸因於時差之失 眠及疲勞、食慾障礙及肥胖症。 舉例而言’化合物將用於治療嚴重抑f症、季節性情感 障礙及睡眠障礙。 〜 士發明亦係關於醫藥組合物，其包含單獨或與一或多種 醫樂學上可接受之賦形劑組合的至少一種式⑴化合物。 在本發明之醫藥組合物中，更尤其可能提及彼等適於經 121901.doc 200808691 口、非經腸、經鼻、經皮、直腸、經舌、經眼或呼吸投與 之組合物及尤其為旋劑或糖衣藥丸、舌下旋劑、藥囊、 paquet、膠囊、glossette、口含劑、栓劑、乳膏、軟客、 皮膚用凝膠及可飲用或可注射安瓿。 劑量係根據患者之性別、年齡及體重、投藥途徑、治療 適應症之特性或任何相關治療而變化且在以一或多次投藥 每24小時0.01 mg至1 g之範圍内。 【實施方式】 以下實例說明本發明但無論如何不限制本發明。 實例1 : 7V-[3-羥基-2-(7-甲氧基-1-萘基）丙基]環丙烷甲醯胺 步驟A:氰基（7-甲氧基-1-萘基）乙酸甲酯 將(7-曱氧基-萘-1-基）乙腈（2〇 g)溶解於15〇 ―無水四氫 吱喃中。在周圍溫度下，添加氫化鈉（202.8 mmol)，且使 混合物回流30分鐘。小心添加碳酸二甲酯（12 ml)，且使反 應混合物回流30分鐘。將混合物傾入冰冷水中，且將水相 用21 ml 37%鹽酸溶液酸化且隨後用1〇〇 ml乙醚萃取兩 次。將有機相用水洗滌，乾燥，脫色且蒸發。自乙醚沈澱 所獲得之油狀物，且將所形成之沈澱在抽吸下濾出且隨後 再結晶以產生呈白色固體形式之標題化合物。
嫁點·· 80-82 〇C 步驟B: 3-胺基-2_(7_甲氧基萘基兴卜丙醇鹽酸鹽 在0 C下’將溶解於2〇〇 mi無水乙醚中之氯化鋁（8〇 mmol)添加至氫化鋁鋰於3〇〇 —無水乙醚之懸浮液中。攪 掉10分鐘後，添加溶解於200 ml之無水乙醚中之步驟a中 121901.doc -18- 200808691 所獲得的化合物（20 mm〇1)。3〇分鐘後，小心地且在冷態 下使用氫氧化鈉溶液（10 g ; 4〇 ml)使混合物水解。隨後， 將所形成之沈澱濾出且用大量乙醚洗滌。將蒸發後所獲得 之殘餘物溶解於水中且將水相用二氯曱烷萃取。將有機相 隨後用水洗滌，乾燥且脫色，且隨後用氣態氯化氫處理且 蒸發。自乙酸乙酯沈澱所獲得之油狀物，且將所形成之沈 澱在抽吸下濾出且隨後再結晶以產生呈白色固體形式之標 題化合物。 嫁點·· 164-166X： 步驟C : 7V-[3-羥基-2-(7-甲氧基-1-萘基）丙基】環丙烷甲 醯胺 將步驟B中所獲得之化合物（3.73 mmol)溶解於1〇〇 ml水/ 乙酉夂乙酉曰（5 0 / 5 0 )之混合物中。添加碳酸卸（1 l 2 m m ο 1)且使 用冰浴將反應混合物冷卻至〇。〇。逐滴添加環丙醯氯（4.4 mmol)且在冷態下，將混合物攪拌15分鐘。當反應已完成 時，將有機相用鹽酸溶液（1 M)洗滌，用水洗滌，乾燥且 在減壓下蒸發。將所獲得之固體自曱苯再結晶以產生呈白 色固體形式之標題化合物。 炫點·· 153-154 V 元素微量分析： % C Η Ν 計算值： 72.22 7,07 4:68 實驗值： 72.38 7.28 4.53 實例2 : 7V+3-羥基-2-(7-甲氧基-1-萘基）丙基]丙烯醯胺 121901.doc -19- 200808691 私序係如貝例1中之步驟C，用丙烯醯氯替代環丙醯氯 熔點：150_152〇C 元素微量分析： % C Η Ν 計算值： 71.56 6.71 4,91 實驗值： 7L3 7 6.81 4.82 實例3 W【3-經基-2-(7-甲氧基-1-萘基）丙基】_3_丁醯胺
將乙烯基乙酸（5 mm〇1)溶解於4〇 ml二氯曱烷中且將溶液 冷部至〇 C。以小份添加EDCI(6 mmol)且將混合物在（TC下 攪拌30分鐘。將呈鹼形式且溶解於2〇 d二氣甲烷中之實 幻之乂驟b中所獲得的化合物添加至混合物中。〇。〇下授 拌3 0刀鉍後，將反應混合物傾入水中。將有機相用鹽酸溶 液（1 M)洗滌且隨後用碳酸氫鈉（丨M)及水洗滌。將有機相 隨後乾燥且蒸發。將所獲得之油狀物自乙醚沈澱且將所獲 得之固體在抽吸下濾出且隨後自甲苯再結晶以產生呈白色 固體形式之標題化合物。
熔點·· 86-88 〇C 實例4 · 2,2,2-三氟基-2-(7-甲氧基小萘基）丙基卜 乙酿胺 字貝例1步驟B中所獲得之化合物（5·$ mm〇j)在三乙胺 (11·2 mmol)存在下溶解於4〇㈤丨四氫呋喃中且添加三氟乙 馱酐（5 mmol)。將混合物在周圍溫度下攪拌1〇分鐘，在減 壓下/辰、^且隨後傾入水中。將水相用60 ml乙醚萃取兩 將有機相用鹽酸溶液（1 M)洗務且隨後用水洗務， 121901.doc -20- 200808691 乾燥且蒸發。將所獲得之油狀物自乙醚/石油醚（50/50)之 混合物沈殿且將所形成之沈澱在抽吸下濾出且隨後自甲苯 再結晶以產生呈白色固體形式之標題化合物。
熔點·· 138-140〇C 實例5 : 4-氯# [3_羥基甲氧基小萘基）丙基j丁醯胺 程序係如實例1步驟C，用4-氯丁醯氯替代環丙醯氯。 稍白色油狀物 實例6 : 7V-[3-甲氧基-2-(7_甲氧基+萘基）丙基】乙醯胺 步驟A : 3-甲氧基-2-(7-甲氧基小萘基）小丙胺鹽酸鹽 藉由使實例1步驟B中所獲得之化合物烷基化獲得標題化 合物。 步驟B : TV_[3_甲氧基_2_(7_甲氧基β1_萘基）丙基]乙醯胺 程序係如實例1步驟C，由步驟Α中所獲得之化合物起始 且用乙醯氯替代環丙醯氯。 點· 8 2 _ 8 4 1〇 元素微量分析·· % C Η Ν 計算值： 71.05 7.36 4.87 實驗值： 70,77 7.57 4.78 實例7 : ΛΓ-μ-羥基_2_(7_甲氧基q —萘基）丁基]乙醯胺 步驟A: I氰基_2_(7_甲氧基萘基）丁二酸二甲酯 將貝例1步驟A中所獲得之化合物（19·6 mmo 1)在四丁基 漠化錢（200 mg)及碳酸鉀（58 8 mm〇1)存在下溶解於8〇…丙 酉同中 將此合物回流20分鐘且逐滴添加漠乙酸甲g旨（23.5 121901.doc -21 - 200808691 随〇ι)。將混合物在回流下維持1G分鐘且#反應完成時過 濾。將碳酸鉀用丙酮洗滌且蒸發濾液。將所獲得之固體在 抽吸下自乙醚濾出且隨後自甲苯/環己烷（3/2)之混合物再 結晶以產生呈米色固體形式之標題化合物。
熔點·· 119-121 〇C 步驟B: 3-氰基-3-(7_甲氧基萘基)丙酸甲酯 將乂驟八中所獲得之化合物（16 mm〇i)溶解於ml二甲 基甲胺中，且隨後將溴化鋰（16 mm〇1)及水（i6 添 加至/谷液中。將反應混合物隨後回流16小時且當反應完成 時傾入30 ml水中。將所形成之沈澱乾燥且隨後自甲苯/環 己烷（1/3)之混合物再結晶以產生呈米色固體形式之標題化 合物。
Μ Μ ： 113-114 °C 步驟C : 4-(乙醯基胺基）_3_(7_甲氧基萘基）丁酸甲酯 將步驟Β中所獲得之化合物（18·5 mm〇1)溶解於2〇〇…乙 酉欠酐中，且將雷氏鎳（Raney nickel)(2 g)添加至溶液中。將 反應混合物置放在30巴氫之壓力下且在6(rc下加熱3小 時，且隨後過濾且蒸發至乾燥。將所獲得之殘餘物溶解於 100 ml水中且將水相用1〇〇 ml乙醚萃取兩次。將有機相用 碳酸氫納溶液（1 M)洗滌且用水洗滌，乾燥且蒸發。將所 獲得之油狀物自乙醚沈澱，且將所形成之沈澱在抽吸下濾 出且自二異丙醚再結晶以產生呈白色固體形式之標題化合 物。
熔點·· 94-95〇C 12190l.doc -22- 200808691 步驟D : TV_[4_羥基_2_(7_甲氧基_1β萘基）丁基】乙醯胺 將步驟C中所獲得之化合物（6·3 mm〇1)溶解於2〇〇 ml無水 乙醚中，且以小份添加氫化鋁鋰（9 45 mm〇l)。將混合物在 周圍溫度下授拌6小時且使用2 ml水中和。將乙醚相用水 洗務’乾燥且蒸發。將所獲得之油狀物在矽膠上使用丙酮/ 乙酸乙醋（40/60)之混合物作為溶離劑純化以產生呈白色固 體形式之標題化合物。
： 143-145 °C 實例8 :甲烷磺酸3-(乙醯基胺基）_2-('甲氧基萘基）丙酯 步驟A :曱烷磺酸3-胺基-2-(7-甲氧基-1-萘基）丙酯鹽酸鹽 藉由使實例1步驟B中所獲得之化合物曱績酸化獲得標題 化合物。 步驟B:甲烷磺酸3-(乙醯基胺基）_2_(7_甲氧基_1β萘基） 丙酉旨 程序係如實例1步驟C，由步驟Α中所獲得之化合物起始 且用乙酸氯替代環丙醯氯。獲得呈白色固體形式之標題化 合物。
熘點·· 104-106 〇C 實例9 ·甲烧續酸2-(7-曱氧基-1-萘基）-3-(丙醯基胺基）丙酿 程序係如實例8，在步驟B中用丙醯氣替代乙醯氣。獲得 呈白色固體形式之標題化合物。
熔點·· 118-120〇C 實例10 · TV-[2-(7_甲氧基萘基）_3_(4_嗎啉基）丙基]丙醯 胺鹽酸鹽 121901.doc -23 - 200808691 將只例$中所獲得之化合物（4.26 mmol)及嗎琳（42 3 mmol)洛解於4〇㈤無水四氫呋喃中，且將反應混合物在氬 氣"丨l下回〃丨L 24小時。當反應完成時，將混合物在真空中濃 縮且隨後傾入水中。將水相用50 ml乙醚萃取兩次，且將 有機相用水洗滌且隨後用鹽酸溶液（1 M)洗滌。將水相隨 後用15%氫氧化鈉溶液變為鹼性且隨後用5〇 -乙醚萃取兩 次。將有機相用水洗務，乾燥，脫色且隨後用經肥飽和 之乙醚處王里。將所形成之沈殿在抽吸下濾出I隨後自乙腈 再結晶以產生呈白色固體形式之標題化合物。 溶點·· 125-126〇C 元素微量分析： C 63.40 63.38 Η 7.18 7.22 Ν 7.39 7.3 7 y〇 計算值： 實驗值： 實例11 : Ν-[3-憂氮基_2_(7_甲氧基小萘基）丙基]己醯胺 / . V/ 將疊氮化鈉（25.6 mm〇1)懸浮於1〇⑹二曱基曱醯胺中， 添加四丁基溴化銨(抹刀形加樣頭）且將混合物加熱至 70C。將實例8中所獲得之化合物（8 53聰〇1)溶解於如 二曱基曱醯胺中’隨後添加且將混合物在70。。下攪拌兩小 k S反應70成時’添加4〇 ml水且將水相用⑹d乙_萃 取一-人。接著將有機相用鹽酸溶液（2 M)且隨後用水洗 滌。乾燥後，將有機相蒸發以產生呈橙色油狀物形式之標 題化合物。 燈色油狀物 121901.doc -24- 200808691 實例u ·· N-[3_疊氮基_2_(7_甲氧基_1β萘基）丙基】丙醯胺 程序係如實例11，由實例9中所獲得之化合物起始。 稍白色油狀物 實Ο I3 ·，[3_胺基_2_(7_甲氧基萘基）丙基】乙醯胺鹽 酸鹽 將見例11中所獲得之化合物（6·48 mm〇1)溶解於5〇 ―甲 醇中，且將鈀/碳（200 mg)添加至溶液中。將混合物隨後在
大乳壓力下置放在氫中且在周圍溫度下攪拌2小時。當反 應70成時，濾出催化劑且蒸發除去甲醇。將所獲得之殘餘 物溶解於乙醚中且將所得不可溶物質濾出。將濾、液隨後用 經=〇飽和之乙醚處理且將所形成之鹽酸鹽在抽吸下濾出 現後自乙腈/甲醇（8/2)之混合物再結晶以產生呈白色固 體形式之標題化合物。
溶點·· 23 0-231 〇C 實例：U胺基_2_(7_甲氧基萘基)丙基】丙醯胺鹽 酸鹽
私序係如實例13 ’由實例12中所獲得之化合物起始。 熔點·· 198_200〇C 實例15 · 乙醯基胺基卜2_(7_甲氧基小萘基）丙基】乙 醯胺 由實例13中所獲得之化合物起始 。自乙腈再結晶且獲得呈白色固 程序係如實例1步驟c， 且用乙醯氣替代環丙醯氯 體开> 式之標題化合物。
熔點·· 199-200 〇C 121901.doc -25- 200808691 元素微量分析： % 計算值： 實驗值： 實例 16 :醯胺 c Η Ν 68.77 7.05 8,91 68.67 7.15 8,89 乙醢基胺基)-2-(7-曱氧基-1-萘基）丙基】丙
程序係如實例15,由實例13中所獲得之化合物起始且用 丙醯虱替代乙醯氯。自乙腈再結晶且獲得呈白色固體形式 之標題化合物。 炫點· 14 8 _ 15 〇 元素微量分析: / k V ./ % 計算值： 貫驗值： 實例17 : (乙酿胺 C Η Ν 69,49 7.37 8.53 69. 74 7、46 8.42 醯基胺基）-2-(7-甲氧基-1-萘基）丙基】丁 矛王序係如實例丨5，者 丁醯氯替代乙醯氯。貫列η中所獲得之化合物起始且用 之標題化合物。、自乙腈再結晶且獲得呈白色固體形式 溶點·· 15 〇 -1 $ 2。。 元素微量分析·· % 計算值： 貫驗值： C 70·15 70.22 Η 7.65 7.33 Ν 8.18 8.25 121901.doc -26- 200808691 實例IS : 7V-[3-(乙醯基胺基）_2_(7_曱氧基小萘基）丙基】環 丙烷-甲醯胺 程序係如實例1步驟C，由實例13中所獲得之化合物起
始。自乙腈再結晶且獲得呈白色固體形式之標題化合物。 熔點·· 17U76°C 元素微量分析： % C Η Ν 計算值： 70.57 7： 11 8.23 實驗值： 70.48 7.32 8,51 實例19 : [苄基（甲基）胺基卜2-(7_甲氧基-1-萘基）丙 基l·乙醯胺 將實例8中所獲得之化合物（1〇 mmol)及尽曱基苄基胺（3〇 mmol)溶解於60 ml無水四氫呋喃中。將反應混合物置放在 氬氣流下且回流24小時。當反應完成時，將混合物在真空 下濃縮且隨後傾入水中。將水相用5〇 ml乙醚萃取兩次且 將有機相用鹽酸溶液（2 M)洗滌。將水相隨後用氫氧化鈉 溶液（2 M)變為鹼性且隨後用5 0 ml乙醚萃取兩次。將乙驗 相用水洗滌，乾燥且在減壓下蒸發。將所獲得之油狀物在 石夕膠上使用丙酮/環己烷（50/50)之混合物作為溶離劑純 化。純溶離份蒸發後，將所獲得之固體在抽吸下自乙醚/ 石油醚之混合物濾出且隨後自二異丙醚再結晶。
溶點：100-102 〇C 實例20: iV_[2_(7_甲氧基a —萘基）(甲基胺基）丙基]乙 醯胺 121901.doc -27- 200808691 將貫例19中所獲得之化合物（2·6 mm〇i)溶解於4〇 —甲醇 中且將鈀/¼ (抹刀形加樣頭）添加至溶液中。將反應混合物 在周圍溫度下在大氣壓力下在氫下攪拌24小時。當反應完 成時，將混合物過濾且隨後在減壓下濃縮且傾入水中。將 ，相隨後用40 ml乙醚萃取兩次，且將有機相用水洗，乾 無且隨後用經HC1飽和之乙轉處理。將所形成之沈殿在抽 吸下自乙醚濾出且自丙酮再結晶以產生呈白色固體形式之 標題化合物。
熔點·· 126-128 〇C 實例21 · 氧基·i蔡基甲基續酿基）胺基】丙 基} _丙酿胺 狂斤你如實例丨步驟 八 I "丨。叉贫初疫始 且用曱續醯氯替代環丙酿氯。自乙腈再結晶且獲得呈白色 固體形式之標題化合物。 嫁點·· 140-142 〇C 元素微量分析： C 59.32 59.20 Η 6. 64 6,80 % Ν Ί，69 7.55 [3-經基-2_(7_甲氧基+蔡基）丙 將貧例1步驟Β中戶斤*黑 节所獲付之化合物（5·6 mm〇1)在三乙 了轉錢幽氫，且添加異氰 …_〇1)。將混合物在周圍溫 在減壓下濃縮且傾A卜士 午刀名里， 侦入水中。將水相用6〇 ml乙趟萃取兩 計算值： 實驗值： 實例22 ·· 7V-乙基^，二 121901.doc -28- 200808691 2，將有機相用鹽酸溶液（1 M)洗蘇且隨後用水洗務，乾 燥且蒸發。將所獲得之油狀物自乙醚/石油醚(50/50)之混 合物沈澱：脸β ^ 結晶以產生呈白色 固體形式之標題乂 熔點·· 120J22 〇C 元素微量分析·· % C Η 計算值： 67.S3 7.33 實驗值： 67.47 7.21 Ν 9.26 9,17 I刊巫_±-常签尸> 羥丞丙基]乙醯胺 程序係如實例卜在步驟Α中，用(3冬”氧基冬卜 基）乙猜替代（7_甲氧基-萘-1-基）乙腈’且在步驟C中，用乙 醯氯替代環丙醯氯。自乙腈再結晶且獲得呈 之標題化合物。 Φ ^
點· 12 9 -131 〇C V./ 實例24 : 、陡工發 基甲氧基-1-萘基）_3_羥基丙基]乙 醜胺 ::如“列23 ’在步驟A中’用烯丙基甲氧基_ 1基)乙腈替代(7_甲氧基_萘小基 且k侍呈白色固體形式之標題化合物。
嫁點·· 14 2 _ 14 4 〇C 實例25 :㈣丙基_7_甲氧基小萘基）_3姻乙 醯胺 程序係如f你丨， 、 在步驟A中，用（7-甲氧基-3-乙烯基- 121901.doc -29- 200808691 萘+幻乙腈替代（7-甲氧基_萘小基）乙腈。自乙腈再結晶 且獲得呈白色固體形式之標題化合物。
溶點·· 109-U1〇C 實例26:尽卜經基-2-(7-曱氧基-1-萘基）丁基】環丙烧甲醢 胺 _ 步驟A : 4-胺基-3_(7_甲氧基萘基）丁醇鹽酸鹽 在〇°c下，將溶解於200 ml無水乙醚中之氣化鋁（8〇 / , mm〇1)添加至氫化鋁鋰（8〇 mmol)於300 ml無水乙醚中之懸 浮液中稅拌1 〇分鐘後，添加溶解於200 ml無水乙_中之 貝例7步驟B中所獲得之化合物（2〇 mm〇i)。3〇分鐘後，使 用氫氧化鈉溶液（250 mmol)在冷態下且小心地使混合物水 解。將所形成之無機沈澱隨後濾出且用大量乙醚洗滌。將 瘵發後所獲得之殘餘物溶解於水中，且將水相用二氯曱烧 萃取。將有機相隨後用水洗滌，乾燥且脫色且隨後用氣態 氯化氫處理且蒸發。將所獲得之油狀物自乙酸乙酯沈澱， 且將所形成之沈殿在抽吸下濾出且隨後再結晶以產生呈白 色固體形式之標題化合物。 熔點·· 164-16610 步驟B : 羥基1(7-曱氧基小萘基）丁基]環丙烷甲 酿胺 將步驟A中所獲得之化合物（2〇 mmol)溶解於冷卻至〇°c 之水/乙酸乙酯（25 ml/75 ml)之混合物中。添加碳酸鉀（60 mmol)且隨後將環丙烷甲酸氣化物（26 mm〇l)逐滴添加至反 應混合物中。將批料在周圍溫度下劇烈攪拌3〇分鐘。將兩 121901.doc -30- 200808691 相刀離且將有機相用〇· i M鹽酸水溶液洗條且隨後用水洗 I ο經硫㈣乾燥後’將有機相在減壓下蒸發。將所獲得
之殘餘物再結晶以產生呈白色固體形式之標題化合物。 熔點·· 158-160〇C 實例27 ··則心經基冬(7-甲氧基士萘基）丁基m醯胺 程序係如實例26，在步驟B中，用丙酸氯化物替代環丙 烷曱酸氯化物。獲得呈白色固體形式之標題化合物。
嫁點：123-125 V 實例28 : 2-氟-，[4_羥基_2_(7_甲氧基萘基）丁基】乙醯胺 程序係如實例26，在步驟B中，用氟乙酸氯化物替代環 丙烷甲酸氯化物。
熔點·· 96-98 〇C 實例29 : TV-[4-羥基_2_(7_甲氧基萘基）丁基]環丁烷甲 醯胺 程序係如實例26，在步驟B中，用環丁烷曱酸氯化物替 代環丙烷甲酸氯化物。獲得呈白色固體形式之標題化合 物。
溶點：113_115〇C 藥理學研究 實例A :急性毒性研究 向各包含8隻小鼠（26土2 g)之組經口投藥後，評估急性毒 性。在第一天期間，定時觀察該等動物，且每曰治療後觀 察該等動物歷時兩週。評估LD5〇(引起50%之動物死亡之， 量）且證明本發明之化合物之低毒性。 12190l.doc -31 - 200808691 實例B ··強迫游泳測試 $仃為模型即強迫游泳測試中測試本發明之化合物。 八二：^滿水之塑膠玻璃氣缸。個別測試動物歷日“ >、里日〇又。各測試開始時，將動物置放於氣缸之中央。 w己錄：動所用之時間。當動物停止掙扎且停留在水之表面 動^視其為不動，僅進行彼等使其頭部保持在水以上 之運動。
測試開始之前40分鐘投藥後，本發明之化合物顯著降低 不動所用之時間，指示其抗抑鬱活性。 實例C·抑黑素MT1&MT2受體結合研究 [I]換抑黑素作為參考放射性配位體進行mt!或 MT2叉體結合實驗。使用液體閃燦計數器測定所保留之放 射性。 奴後使用各種測試化合物以一式三份進行競爭性結合實 驗。測忒各化合物之多種不同濃度。結果使得能夠測定所 測试之化合物之結合親和性（Ki)。 因此，本發明之化合物可見之Ki值證明與抑黑素結合位 點之任—個結合，彼等值< 10 μΜ。 舉例而5’貫例6之化合物展示4.9 11]\4之1^(]\4丁1)及8.9 ηΜ之 Ki(MT2)。 實例D:血清素能5_HT2C受體結合研究 對來自穩定表現人類5-HT2c受體之CHO細胞之膜製劑評 估化合物對該受體之親和性。 在[H]-美舒麥角（[3H]-mesuiergine)(i nM)及 25 fmol/ml 121901.doc -32- 200808691 X體存在下，在含有丨〇 mM MgCl2及0.1% BSA之50 mM TRIS緩衝液（ρΗ 7·4)中進行培養。在1〇 米安色林 (mianserin)存在下測定非特異性結合。 藉由添加5〇 mM TRIS緩衝液（PH 7·4)停止反應，接著為 過濾步驟及3次連續漂洗··藉由液體閃爍計數測定停留在 濾紙（GF/B，用〇·1% PEI預處理）上之與膜結合之放射性。 所獲彳于之結果展示本發明之化合物具有對％ht2C受體之 親和性，其中Ki值< 100 μΜ。 舉例而言’實例6之化合物展示26 μΜ之Ki(5-HT2C)。 實例E :本發明之化合物對大鼠之移動活性之畫夜節律的 作用 抑黑素涉及因晝/夜交替而影響大部分生理學、生物化 學及行為晝夜節律已使建立用於搜索抑黑素能配位體之藥 理學模型成為可能。 測試化合物對大量參數且尤其對構成内在晝夜時鐘之活 性之可靠指標的移動活性之晝夜節律的效應。 在该研究中，評估該等化合物對特定實驗模型即置放於 暫時隔離（永久性黑暗）中之大鼠之效應。 實驗方案 一個月大之雄性大鼠一到達實驗室就使其經受12小時光 照/24小時（LD 12:12)之光照週期。 適應2至3週後，將其置放於配備有一連接於一記錄系統 之滾輪之籠内以偵測移動活性之相位且因此監測隨晝夜差 異而變化之節律（LD)或晝夜節律（DD)。 121901.doc -33- 200808691
示穩定模 時，每日向大鼠投與待測試 之化合物。 反映内在時鐘） 下觀察： ，·短暫或持久效應。 藉助於觀測活性之節律進行如下觀察 -光照/黑暗週期對活性之節律之影響， -永久性黑暗中對節律之影響之消失， -每日投與化合物對活性之影響；短 軟體包使如下事項變得可能： 由過程期間及治療期間 _量測活性之持續時間及強度，自 動物之節律之週期。 -可能由光譜分析證明晝夜節律及非晝夜節律（例如超晝 夜）組分之存在。 結果 顯然，本發明之化合物似乎允許經由抑黑素能系統對晝 仪卽律產生強大作用。 實例F :光照/黑暗籠測試 在厅為模型中測試本發明之化合物，光照/黑暗籠測 試’其使得證明化合物之抗焦慮活性。 設備係由兩個經塑膠玻璃覆蓋之聚乙烯盒子組成。一個 盒子處於黑暗中。另一盒子上置放一燈以在盒子中心處產 生約4000 1UX之光照強度。不透明塑料隧道將光照盒子與 黑暗盒子分開。個別測試動物歷時5分鐘之時段。在各測 試時段之間，清潔各盒子之地面。各測試開始時，將小鼠 121901 .doc -34- 200808691 置放於隧道中，面對里暗各； 丄 了…、暗1子。記錄小鼠在第一次進入黑 暗盒子後在照明盒子中所用夕士 丁甲所用之時間及經由隧道之穿行次 數0 測試開始之前3〇分鐘，投與化合物後，本發明之化合物 顯著增加在照明籠中所用之時間及經由隧道之穿行次數， 證明本發明之化合物之抗焦慮活性。 實例G :醫藥組合物··錠劑
1000個各含5 mg，[弘甲氧基甲氧基]-萘基）_丙 基]乙醯胺（實例6)之旋劑 5 g 小麥澱粉 20 g 玉未丨殿粉 20 g 乳糖 30 g 硬脂酸鎮 2 g -一氧化秒 1 g 經基丙基纖維素 2 g 121901.doc -35-

Claims (1)

  1. 200808691 十、申請專利範圍： 1 · 一種式（I)化合物： NH R (I)， R, 其中： ♦心表示基團R4或NHR4，其中心表示直鏈或支鏈（c^c6) 烧基、直鏈或支鏈（CVC6)烯基、直鏈或支鏈（Cl_c6)i 烧基、直鏈或支鏈（CVC6)多鹵烷基、（cvco環烷基、 其中烧基部分可為直鏈或支鏈之（C3_C8)環燒 基-(CrC6)烷基、芳基、其中烷基部分可為直鏈或支 鏈之芳基- (Ci-C6)烧基、雜芳基或其中烧基部分可為 直鏈或支鏈之雜芳基-(Ci-CJ烷基； (j ♦ R2表示經直鏈或支鏈（CrC6)烷氧基、OH、0S02Me、 Ns、NRR’、NHCOR’，或經NHSOA，，取代之直鏈或支鏈 (CVC6)烧基，其中R及R，可相同或不同，各自表示氫 -原子或直鏈或支鏈（CrCO烷基、（C3_c8)環烷基、芳基 或其中烷基部分可為直鏈或支鏈之芳基（Ci-C6)烷基， 或R及R’連同攜帶其之氮原子一起形成可含有另一選 自氮、氧及硫之雜原子之5員或6員環， 且RM表不直鏈或支鏈（C「C6)烷基、（cvC8)環烷基、芳 基或其中烷基部分可為直鏈或支鏈之芳基（(：「(：6)烷 121901.doc 200808691 基； ♦ R3表示氫或鹵素原子式吉灰#斗、 次直鏈或支鏈（Ci-C6)烷基或直鏈 或支鏈（CVC6)烯基， 應理解： -當〜表示甲基且r2表示經f基時，則R3不能表示氣 原子， _ π芳基，意謂苯基、萘基或聯苯基， 雜芳基”意謂任何含有1至3個選自氧、硫及氮之雜 原子之芳族單環或雙環基團， 如此定義之芳基及雜芳基有可能經丨至3個選自以下基 團之基團取代：直鏈或支鏈（Cl_C6)烷基、直鏈或支鏈 (C^C：6)烷氧基、羥基、羧基、甲醯基、硝基、氰基、直 鏈或支鏈（CrC：6)鹵烷基、直鏈或支鏈（c「c6)多鹵烷基、 烧氧基幾基及函素原子， 其對映異構體及非對映異構體，以及其與醫藥學上可 接受之酸或鹼形成之加成鹽。 2·如請求項1之式（I)化合物、其對映異構體及非對映異構 體以及其與醫藥學上可接受之酸或鹼形成之加成鹽，其 中R1表示烷基。 3.如請求項1之式（I)化合物、其對映異構體及非對映異構 體以及其與醫藥學上可接受之酸或驗形成之加成鹽，其 中R2表示經羥基取代之烷基。 4·如請求項1之式（I)化合物、其對映異構體及非對映異構 體乂及其與醫藥學上可接受之酸或驗形成之加成鹽，其 121901.doc 200808691 中R2表示經烷氧基取代之烷基。 5·如請求項1之式（I)化合物、其對映異構體及非對映異構 體以及其與醫藥學上可接受之酸或鹼形成之加成鹽，其 中R3表示氫原子。 6·如請求項1之式⑴化合物、其對映異構體及非對映異構 體以及其與醫藥學上可接受之酸或鹼形成之加成鹽，其 中該式（I)化合物為N-[3-甲氧基_2_(7_甲氧基萘基）丙 基]乙醯胺。 7·如清求項1之式（I)化合物、其對映異構體及非對映異構 體以及其與醫藥學上可接受之酸或鹼形成之加成鹽，其 中該式（I)化合物為N-[4-經基_2_(7_曱氧基小蔡基）丁基] 乙醯胺。 8.
    9. 如請求項α式⑴化合物、其對映異構體及非對映異構 體以及其與醫藥學上可接受之酸或驗形成之加成鹽，其 中該式⑴化合物為N_[4铺ία曱氧基小蔡基）丁基] 丙醯胺。 種製備如請求項1之式⑴彳卜入 ^ 、 式（1)化合物之方法，其特徵在於 使用式（II)化合物作為起始物質：
    其中R3係如請求項1中所定義 121901.doc 200808691 使該式（II)化合物在鹼性介質中經受碳酸二曱酯之作 用以產生式（III)化合物··
    ⑽， 其中R3係如上文所定義，視情況使該式（III)化合物與其 中Hal表示鹵素原子且η為1至6之式Hal-(CH2)n-C〇OMe化 合物縮合以產生式（IV)化合物： Ο
    Me (IV)? 其中R3及η係如上文所定義， 使該式（IV)化合物經受溴化鋰之作用以產生式（V)化合 物：
    CN
    121901.doc (V)， 200808691 其中R3及η係如上文所定義，式（III)及（V)化合物全體構 成式（VI)化合物： 〇
    (VI)，
    其中R3係如上文所定義且m為0、1、2、3、4、5或6， 使該式（VI)化合物在氫化物存在下經受還原作用以產 生式（VII)化合物： HO. (VII)， 其中R3及m係如上文所定義， 使該式（VII)化合物與式hC^COCl化合物縮合以產生式 (I/a)化合物，其為該式（I)化合物之一特例： 121901.doc 200808691
    Me
    (I/a)， 其中R3、m&R1係如上文所定義，視情況使該式（I/a)化 合物： -在鹼性介質中經受鹵烷之作用以產生式（I/b)化合物， 其為該式（I)化合物之一特例： R，， (
    (I/b)5 其中R3、m及R!係如上文所定義且R’’2表示直鏈或支鏈 (CVC6)烷氧基， -或與甲磺醯氯（mesylate chloride)在驗性介質中縮合以 產生式（I/c)化合物，其為該式（I)化合物之一特例： MeS〇2〇\ 0 /° Me
    121901.doc 200808691 其中R3、111及R!係如上文所定義，視情況使該式（I/c)化 合物與以下物質縮合： □式HNRR’之胺，其中R及R’係如請求項1中所定義，以 產生式（I/d)化合物，其為該式（I)化合物之一特例： R，RN、
    NH R, 其中R3、m、R、尺’及！^係如上文所定義， □或疊氮化物以產生式（I/e)化合物，其為該式（I)化合物 之一特例：
    Ο
    其中R3、m及Ri係如上文所定義， 視情況使該式（I/e)化合物在鈀/碳存在下經受還原作 用，視情況接著與其中R係如請求項1中所定義之式R-Hal化合物單縮合或雙縮合以產生如上文所定義之式（I/d) 化合物，其中R及R’與攜帶其之氮原子一起不形成環狀 121901.doc 200808691 基團， 當R及IT同時表示氫原子時，該式（I/d)化合物視情況 經受其中RM係如上文所定義之式RMC(0)C14RMS02C1化 合物之作用以產生式（I/f)化合物，其為該式（I)化合物之 一特例：
    Ο
    〇
    其中R3、m及1^係如上文所定義且G表示基團NHC0RM4 NHS02RM，其中R’f係如上文所定義， 該等式（I/a)至（I/f)化合物構成全體式（I)化合物，可將 該等式（I)化合物根據習知分離技術純化，需要時，使其 轉化為其與醫藥學上可接受之酸或鹼形成之加成鹽，且 適當時，可根據習知分離技術將其分離為其異構體。 10 · —種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1至8中任一 項之式（I)化合物或其與醫藥學上可接受之酸或鹼形成之 加成鹽以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。 11.如請求項10之醫藥組合物，其係用於製造治療抑黑素能 系統之病症之藥劑。 12·如請求項10之醫藥組合物，其係用於製造治療以下疾病 之藥劑：睡眠障礙、精神緊張、焦慮、嚴重抑鬱症或季 121901.doc 200808691 節性情感障礙、心血管病狀、消化系統病狀、歸因於 差之失眠及疲勞、精神分裂症、驚恐發作、憂鬱症、々 慾障礙、肥胖症、失眠、精神障礙、癲癇症、糖尿病、 帕金森氏病（Parkinson’s disease)、老年癡呆症、與正常 或病理學老化相關之各種病症、偏頭痛、記憶喪失、阿 茲海默氏病（Alzheimer’s disease)、腦循環病症或性功 障礙，作為排印抑制劑或免疫調節劑或用於治療癌症
    121901.doc 200808691 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 0 人R
    Me
    (I) 121901.doc
TW096123642A 2006-06-30 2007-06-29 New naphthalene compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them TW200808691A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0605916A FR2903101B1 (fr) 2006-06-30 2006-06-30 Nouveaux derives naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200808691A true TW200808691A (en) 2008-02-16

Family

ID=37980608

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW096123642A TW200808691A (en) 2006-06-30 2007-06-29 New naphthalene compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20080004348A1 (zh)
EP (1) EP1900723A1 (zh)
JP (1) JP2008013556A (zh)
KR (1) KR20080003263A (zh)
CN (1) CN101096348A (zh)
AR (1) AR061739A1 (zh)
AU (1) AU2007203045A1 (zh)
BR (1) BRPI0702983A (zh)
CA (1) CA2593613A1 (zh)
EA (1) EA200701176A1 (zh)
FR (1) FR2903101B1 (zh)
MA (1) MA29225B1 (zh)
MX (1) MX2007007956A (zh)
NO (1) NO20073325L (zh)
SG (1) SG138588A1 (zh)
TW (1) TW200808691A (zh)
WO (1) WO2008000969A1 (zh)
ZA (1) ZA200704957B (zh)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2903102B1 (fr) * 2006-06-30 2010-08-13 Servier Lab Nouveaux derives naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2903103B1 (fr) * 2006-06-30 2010-08-13 Servier Lab Nouveaux derives naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2014143659A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the gtpase k-ras g12c
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
CN104292126B (zh) * 2014-08-14 2016-08-24 广东东阳光药业有限公司 萘衍生物及其在药物上的应用
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
US10011600B2 (en) 2014-09-25 2018-07-03 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of Ras
EP3197870B1 (en) 2014-09-25 2020-08-19 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2016164675A1 (en) 2015-04-10 2016-10-13 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
US10428064B2 (en) 2015-04-15 2019-10-01 Araxes Pharma Llc Fused-tricyclic inhibitors of KRAS and methods of use thereof
CN105037221B (zh) * 2015-06-18 2017-05-10 吉林大学珠海学院 一种具有神经保护作用的化合物及其制备方法
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058805A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10647703B2 (en) 2015-09-28 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058728A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058902A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3364977A4 (en) 2015-10-19 2019-09-04 Araxes Pharma LLC PROCESS FOR SCREENING INHIBITORS OF RAS
JP7015059B2 (ja) 2015-11-16 2022-02-15 アラクセス ファーマ エルエルシー 置換複素環式基を含む２－置換キナゾリン化合物およびその使用方法
US9988357B2 (en) 2015-12-09 2018-06-05 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
US10822312B2 (en) 2016-03-30 2020-11-03 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
WO2018064510A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
CN110312711A (zh) 2016-10-07 2019-10-08 亚瑞克西斯制药公司 作为ras抑制剂的杂环化合物及其使用方法
EP3573967A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
US11274093B2 (en) 2017-01-26 2022-03-15 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
US11358959B2 (en) 2017-01-26 2022-06-14 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
EP3573971A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
EP3573970A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
WO2018218069A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
EP3630746A1 (en) 2017-05-25 2020-04-08 Araxes Pharma LLC Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
JP2020521742A (ja) 2017-05-25 2020-07-27 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓの共有結合性阻害剤

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2689124A1 (fr) * 1992-03-27 1993-10-01 Adir Nouvelles naphtylalkylamines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2771739B1 (fr) * 1997-11-28 2001-04-20 Adir Nouveaux composes naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2002308838A (ja) * 2001-02-08 2002-10-23 Nissan Chem Ind Ltd 光学活性３−置換−４−置換オキシブチルアミン類の製造方法
FR2903103B1 (fr) * 2006-06-30 2010-08-13 Servier Lab Nouveaux derives naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2903102B1 (fr) * 2006-06-30 2010-08-13 Servier Lab Nouveaux derives naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
US20080004348A1 (en) 2008-01-03
CA2593613A1 (fr) 2007-12-30
ZA200704957B (en) 2008-08-27
EA200701176A1 (ru) 2008-02-28
FR2903101B1 (fr) 2008-09-26
FR2903101A1 (fr) 2008-01-04
WO2008000969A1 (fr) 2008-01-03
KR20080003263A (ko) 2008-01-07
BRPI0702983A (pt) 2008-02-19
MA29225B1 (fr) 2008-02-01
NO20073325L (no) 2008-01-02
EP1900723A1 (fr) 2008-03-19
AU2007203045A1 (en) 2008-01-17
MX2007007956A (es) 2008-10-29
JP2008013556A (ja) 2008-01-24
SG138588A1 (en) 2008-01-28
AR061739A1 (es) 2008-09-17
CN101096348A (zh) 2008-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200808691A (en) New naphthalene compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP3356726B2 (ja) ５ＨＴ１Ａリガンドとしてのピロロ［１，２−ａ］ピラジン誘導体
US4139634A (en) Indole derivatives and process for preparing the same
KR20100135248A (ko) 인돌리논 화합물
JP4675938B2 (ja) 新規ナフタレン化合物、その製造法、およびそれを含有する薬学的組成物
CA2284446C (fr) Nouveaux derives cycliques a chaine cycloalkylenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2174034C (fr) Nouveaux amides tricycliques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP3886829B2 (ja) 新規インデノインドロン化合物、それらの調製方法およびそれらを含む医薬組成物
AU779702B2 (en) New isoindoloindolone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2318381C (fr) Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2853649A1 (fr) Nouveaux derives d'isoquinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2918370A1 (fr) Nouveaux derives naphtaleniques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP4015546B2 (ja) 置換ビフェニル誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物
JP2010506889A (ja) 新規インドール誘導体、その製造法、およびそれを含有する医薬組成物
TW200817310A (en) New naphthalene compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP3572012B2 (ja) 新規の置換（ジヒドロ）ベンゾオキサジン及び（ジヒドロ）ベンゾチアジン化合物、その調製方法及びそれを含有する薬剤組成物
FR2918368A1 (fr) Nouveaux derives naphtaleniques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2010531859A (ja) 新規ナフタレン誘導体、その製造法およびそれを含有する薬学的組成物
CA2492837A1 (en) Novel derivatives of cycloalcanodiones, method for the production thereof and their pharmacological applications
WO2005012282A1 (fr) Nouveaux derives du benzothiofene 2-thiosubstitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2503992A1 (fr) Nouveaux derives du phenylnaphtalene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2857010A1 (fr) Nouveaux derives bicycliques alkyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2005162639A (ja) 複素環化合物