JPH0649011A - 新規ナフチルアルキルアミン、その製造法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

新規ナフチルアルキルアミン、その製造法及びそれを含む医薬組成物

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JPH0649011A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 メラトニン性リセプターに対して非常に強い
親和性を有するナフチルアルキルアミン類、その調整方
法およびそれらを含む薬剤組成物を提供する。 【構成】 式（Ｉ） 〔例えば、Ｎ−〔２−（１−ナフチル）エチル〕シクロ
ブタンカルボキサミド〕の化合物、その光学異性体およ
び薬剤として許容される塩基とのその付加塩。これら
は、非常に強力なインビトロおよびインビボのメラトニ
ンリセプター拮抗物質的性質を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、新規のナフチルアルキルアミン
類、その調製方法およびそれらを含む薬剤組成物に関す
る。
【０００２】トロンボキサン拮抗薬（ＤＥ３，８２８，
５６６）としてされている１−［２−（フェニルスルホ
ンアミド）エチル］ナフタレン化合物の合成に使用され
る１−［２−（アセチルアミノ）エチル］ナフタレン、
およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２巻、３７８−３８４頁、１
９６５年）において、合成中間体として記載されている
Ｎ−［２−（１−ナフチル）エチル］−４−ブロモブチ
ラアミドは文献で公知である。
【０００３】ヨーロッパ特許出願４４７，２８５号に記
載の式（ａ）のナフチルアルキルアミン
【化１２】 もまた、先行技術からメラトニンリセプターの作動薬と
して知られている。
【０００４】過去１０年間多くの研究において、日内変
動リズムや内分泌機能におけるメラトニン（５−メトキ
シ−Ｎ−アセエチルトリプタミン）の大きな役割が証明
されており、メラトニンリセプターは性状解析および局
在化されている。
【０００５】実際本出願人は、新規のナフチルアルキル
アミン類はメラトニン性リセプターに対して非常に強い
親和性を有し、非常に強力なインビトロおよびインビボ
のメラトニンリセプター拮抗物質的性質を有することを
発見し、従ってこれはヨーロッパ特許出願４４７，２８
５号の化合物の性質とは反する。
【０００６】さらに詳しくは、本発明は式（Ｉ）：
【化１３】 （式中、Ｒは水素原子または−Ｏ−Ｒ４基（ここでＲ４
は水素原子、またはアルキル、シクロアルキル、シクロ
アルキルアルキル、フェニル、フェニルアルキルおよび
ジフェニルアルキルより選択される置換された基または
置換されていない基を意味する）であり、Ｒ１は水素原
子、または−ＣＯ−Ｏ−Ｒ５基（ここでＲ５は水素原
子、または置換されたまたは置換されていないアルキル
基を意味する）であり、Ｒ２は水素原子、または−Ｒ’
２基（ここでＲ’２はアルキルまたは置換されたアルキ
ルラジカルである）であり、Ｒ３は り、Ｒ６は水素原子、またはアルキル、置換されたアル
キル、アルケン、置換されたアルケン、シクロアルキル
または置換されたシクロアルキル基、またはピロリジ
ン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピ
ペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンより選択さ
れる、置換されたまたは置換されていない複素環基、 り、ｎ’は０または１から３までの整数であり、Ｒ７は
アルキル、置換されたアルキル基、シクロアルキル、置
換されたシクロアルキル、フェニルまたは置換されたフ
ェニル基である）であるが、もし − Ｒがアルコキシ基である場合、または − Ｒが水素原子であり、Ｒ３が−ＣＯ−Ｒ８基（ここ
でＲ８は水素原子、メチル基、またはハロゲンで置換さ
れたメチルまたはプロピル基である）である場合、また
は に定義したものである）である場合、Ｒ１は水素原子で
はない）の化合物、その光学異性体、および薬剤として
許容される塩基とのその付加塩に関する（ただし特に明
記していない場合は、 − 「置換された」という用語は、これが関係する基
は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ
４）アルコキシ、フェニルおよびフェニルアルキルより
選択される１つまたはそれ以上のラジカルで置換されて
いることを意味し（ここでフェニル環自身が１つまたは
それ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１
−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシまたはトリフルオロメ
チルラジカルで置換されていてもよい）、 − 「アルキル」という用語は、非分岐鎖または分岐鎖
中に１から６個の炭素原子を含有する基を意味し、 − 「アルケン」という用語は、非分岐鎖または分岐鎖
中に２から６個の炭素原子を含有する基を意味し、 − 「シクロアルキル」という用語は、３から１０個の
炭素原子を有する飽和または非飽和の１環性または２環
性の基を意味する）。
【０００７】本発明の化合物と付加塩を形成するために
使用される、薬剤として許容される塩基には、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムまたは水
酸化アルミニウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金
属炭酸塩、そして有機塩基（例えばトリエチルアミン、
ベンジルアミン、ジエタノールアミン、第３ブチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミンおよびアルギニン）などの
例があるが、これらに限定されるものではない。
【０００８】本発明はまた、式（ＩＩ）
【化１４】 （式中、Ｒ１とＲ２は式（Ｉ）で定義したものであり、
Ｒ’は水素原子、ヒドロキシ基またはアルコキシ基であ
る）の化合物を − 式（ＩＩＩ）
【化１５】 （式中、Ｒ６とｎは式（Ｉ）で定義したものであり、Ｈ
ａｌはハロゲン原子である）の酸ハライド、または触媒
性水素添加の間、式（ＩＩＩ／ａ）
【化１６】 （式中、Ｒ６とｎは前に定義したものである）の化合物
と反応させて、式（Ｉ／ａ）
【化１７】 （式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびｎは前に定義し
たものである）の化合物（これは式（Ｉ）の化合物にお
いて、ＲがＲ’基であり、Ｒ３が − 式（ＩＶ）
【化１８】 Ｘ＝Ｃ＝Ｎ−（ＣＨ２）ｎ’−Ｒ７ （ＩＶ） （式中、Ｘ、ｎ’およびＲ７は式（Ｉ）で定義したもの
である）のイソシアネートまたはイソチオシアネートと
反応させて、式（Ｉ／ｃ）
【化１９】 （式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｘおよびｎ’は前に
定義したものである）の である式（Ｉ）の化合物の特殊なケースである）を得
て、Ｒ’が水素原子である場合、式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／
ｂ）および（Ｉ／ｃ）の化合物を式（Ｖ）
【化２０】Ｒ”−Ｈａｌ’ （Ｖ） （式中、Ｒ”はシクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、フェニル、フェニルアルキルおよびジフェニルアル
キルから選択される置換されていないまたは置換された
基（置換されたという用語は式Ｉで定義したものと同じ
である）であり、Ｈａｌ’はハロゲン原子である）の化
合物と反応させて、式（Ｉ／ｄ）
【化２１】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ”は前に定義したも
のである）の化合物（これは、Ｒが−Ｏ−Ｒ”基である
式（Ｉ）の化合物の特殊なケースである）を得て、式
（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）、（Ｉ／ｃ）および（Ｉ／ｄ）
の化合物は集合的に式（Ｉ）の化合物を形成し、式
（Ｉ）の化合物は − 結晶化、シリカゲルのクロマトグラフィー、抽出、
濾過および活性炭または樹脂中を通過させることから選
択される、１つまたはそれ以上の精製法に従って精製さ
れるか、 − 適宜、純粋な型または混合物の型で、その可能な光
字異性体に分離されるか、または − Ｒ１がカルボキシル基である場合またはＲが水素原
子である場合、薬剤として許容される塩基で塩化される
ことができる、上記方法に関する。
【０００９】本発明はまた、式（Ｉ／ｅ）
【化２２】 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）で定義したも
のであり、Ｒａは飽和シクロアルキルまたはシクロアル
キルアルキル基である）の化合物（これは、Ｒが−Ｏ−
Ｒａ基である、式（Ｉ）の化合物の特殊なケースであ
る）を得るための方法であって、式（Ｉ／ｆ）
【化２３】 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前に定義したものと同
じであり、Ｒｂは不飽和シクロアルキルまたはシクロア
ルケニルアルキル基である）の化合物（これは、Ｒが−
Ｏ−Ｒｂ基である、式（Ｉ）の化合物の特殊なケースで
ある）に、触媒性水素添加を行い、式（Ｉ／ａ）の化合
物（ここでＲａはＲｂ基の飽和型に対応する）を得て、
式（Ｉ／ｅ）の化合物は、 − 結晶化、シリカゲルのクロマトグラフィー、抽出、
濾過および活性炭または樹脂中を通過させることから選
択される、１つまたはそれ以上の精製法に従って精製さ
れるか、 − 適宜、純粋な型または混合物の型で、その可能な光
学異性体に分離されるか、または − Ｒ１がカルボキシル基である場合、薬剤として許容
される塩基で塩化されることができる、上記方法に関す
る。
【００１０】式（ＩＩ）の化合物は、当業者は、 − Ｒ１が−ＣＯ−Ｏ−Ｒ５基（ここでＲ５は式（Ｉ）
で定義したものである）である時、式（ｂ）
【化２４】 （式中、Ｒ’は水素原子、水酸基またはアルコキシ基で
ある）の化合物を、式（ｃ）
【化２５】 （式中、Ｒ５は式（Ｉ）で定義したものである）と反応
させて、式（ｄ）
【化２６】 （式中、Ｒ’とＲ５は前に定義したものである）の化合
物を得て、次にこれを水素添加して、式（ＩＩ／ａ）
【化２７】 （式中、Ｒ’とＲ５は前に定義したものである）を得
て、次にこれを式（ｅ） Ｒ’２−Ｈａｌ” （ｅ） （式中、Ｒ’２は式（Ｉ）で定義したものであり、Ｈａ
ｌ”はハロゲン原子である）の化合物と反応させて、式
（ＩＩ／ｂ）
【化２８】 （式中、Ｒ’、Ｒ’２とＲ５は前に定義したものであ
る）を得るか、 − または、Ｒ１が水素原子である時、式（ＩＩ／ｃ）
【化２９】 （式中、Ｒ’は前に定義したものである）の化合物を、
前に定義した式（ｅ）の化合物と反応させて、式（ＩＩ
／ｄ）
【化３０】 （式中、Ｒ’とＲ’２は前に定義したものである）の化
合物を得て、式（ＩＩ／ａ）、（ＩＩ／ｂ）、（ＩＩ／
ｃ）および（ＩＩ／ｄ）の化合物は集合的に式（ＩＩ
Ｉ）の化合物を形成し、式（ＩＩ／ａ）、（ＩＩ／
ｂ）、（ＩＩ／ｃ）および（ＩＩ／ｄ）の化合物は、必
要であれば、精製し、異なる異性体に分離し、塩基また
は酸で適宜塩化することができることにより、容易に入
手することができる。
【００１１】前述した本方法で使用される出発物質は、 − 市販されているか、 − または、文献（特にヨーロッパ特許出願４４７，２
８５号）に記載の方法に従い、当業者は容易に入手する
ことができる。
【００１２】式（Ｉ）の化合物は非常に有効な薬理学的
性質を有する。
【００１３】本出願人は、本発明の化合物はメラトニン
性リセプターに対して強い選択性親和性が有し、メラト
ニンの作用に対して強く拮抗することを見いだした。
【００１４】本発明の化合物の拮抗物質として性質は、
本出願の薬理学的試験（隆起部細胞（ｐａｒｓ ｔｕｂ
ｅｒａｌｉｓ ｃｅｌｌｓ）のｃＡＭＰ合成阻害、例
Ｃ、とツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ）のメラトニンの活
性阻害、例Ｄ）で証明されており、ヨーロッパ特許出願
４４７，２８５号に記載されている先行技術の近接する
化合物の反対の性質（すなわち、メラトニンリセプター
作動性）の点からは驚くべきことであることを示してい
る。
【００１５】従って本発明の化合物は、体内の異常なメ
ラトニン活性に関連する疾患の治療に使用することがで
きる。
【００１６】本発明の化合物はまた、中枢神経系、免疫
系および内分泌系の疾患の治療に使用することができる
ことは明かである。
【００１７】本発明はまた、薬剤としての使用に適した
１つまたはそれ以上の賦形剤、結合剤、芳香剤、分解
剤、甘味剤、または潤沢剤とともに、活性成分として少
なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、または薬剤として許
容される塩基とのその付加塩の１つを含有する薬剤組成
物に関する。
【００１８】本発明の組成物の例としては、経口、非経
口、眼、経皮、鼻、直腸、舌下または呼吸系の投与に適
したものであり、特に注射、エアゾル、目薬または鼻
薬、錠剤、舌下錠、ハードゼラチンカプセルなどのカプ
セル、トローチ、舌の下から吸収される調製物、坐剤、
クリーム、軟膏およびゲルなどがあるが、これらに限定
されるものではない。
【００１９】従って得られる調製物は、一般的に測定さ
れた投与量よりなる型で、治療すべき疾患や患者の年齢
と性に依存して、０．０１から１０ｍｇの投与量で、１
日に１回から３回の投与量で提供される。
【００２０】以下の例は本発明を例示するものであり、
決してこれを限定するものではない。
【００２１】例１：Ｎ−［２−（１−ナフチル）エチ
ル］シクロブタンカルボキサミド
【化３１】
【００２２】０．０１モルのＮ−［２−（１−ナフチ
ル）エチル］アミンハイドロクロリドを、水／クロロホ
ルム（４０：６０；容量／容量）混合物に溶解し、次に
磁気撹拌しながら０．０２モルの炭酸カリウムを加え
る。反応混合物を氷浴中で冷却し、次に磁気撹拌しなが
ら、０．０１モルのシクロブタンカルボニルクロリドを
滴下して加える。
【００２３】室温で３０分間撹拌を続けた後、クロロホ
ルム層を分離し、水で洗浄して塩化カルシウム上で乾燥
し、次に真空下にクロロホルムを蒸発させ、残基をトル
エン／シクロヘキサン混合物中で再結晶して、Ｎ−［２
−（１−ナフチル）エチル］シクロブタンカルボキサミ
ドを得る。
【００２４】収率：８９％ 融点：８８−８９℃ 元素微量分析： スペクトル特性 赤外吸収：νＮＨ：３２８０ｃｍ−１ νＣＯ：１６３０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： １．７２−２．５０ｐｐｍ；（非分解複合体、６Ｈ）；
シクロブチルＣＨ２ ２．６８−３．０４ｐｐｍ；（非分解複合体、１Ｈ）；
シクロブチルＣＨ ３．２８ ｐｐｍ；（三重線、２Ｈ）；ＣＨ２
−ＣＨ２−ＮＨ ３．６０ ｐｐｍ；（五重線、２Ｈ）；ＣＨ２
−ＣＨ２−ＮＨ ５．５０ ｐｐｍ；（シグナル、１Ｈ） ；
ＮＨ ７．２８−８．２０ｐｐｍ；（非分解複合体、７Ｈ）；
芳香族Ｈ
【００２５】例２：Ｎ−［２−（１−ナフチル）エチ
ル］シクロプロパンカルボキサミド シクロブタンカルボニルクロリドの代わりにシクロプロ
パンカルボニルクロリドを用いて、例１の方法に従い、
Ｎ−［２−（１−ナフチル）エチル］シクロプロパンカ
ルボキサミドを得る。 再結晶溶媒：トルエン／シクロヘキサン
【００２６】収率：８８％ 融点：１１７−１１８℃ 元素微量分析： スペクトル特性 赤外吸収：νＮＨ：３２４０ｃｍ−１ νＣＯ：１６３０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： ０．５０−１．４０ｐｐｍ；（非分解複合体、５Ｈ）；
シクロプロピルＣＨ２ ３．２８ ｐｐｍ；（三重線、２Ｈ） ；
ＣＨ２−ＣＨ２ＮＨ ５．７５ ｐｐｍ；（シグナル、１Ｈ） ；
ＮＨ ７．３−８．２ ｐｐｍ；（非分解複合体、７Ｈ）；
芳香族Ｈ
【００２７】例３：Ｎ−［２−（１−ナフチル）エチ
ル］トリフルオロアセトアミド シクロブタンカルボニルクロリドの代わりにトリフルオ
ロアセチルクロリドを用いて、例１の方法に従い、Ｎ−
［２−（１−ナフチル）エチル］トリフルオロアセトア
ミドを得る。 再結晶溶媒：シクロヘキサン
【００２８】収率：８９％ 融点：７９−８０℃ 元素微量分析： スペクトル特性 赤外吸収：νＮＨ：３２８０ｃｍ−１ νＣＯ：１６３０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： ３．３０ ｐｐｍ；（三重線、２Ｈ）；ＣＨ２
−ＣＨ２ＮＨ ３．７２ ｐｐｍ；（五重線、２Ｈ）；ＣＨ２
−ＣＨ２ＮＨ ６．５０ ｐｐｍ；（シグナル、１Ｈ） ；
ＮＨ ７．３２−８．１６ｐｐｍ；（非分解複合体、７Ｈ）；
芳香族Ｈ
【００２９】例４から例１０ シクロブタンカルボニルクロリドの代わりに適当なアシ
ルハライドを用いて、例１の方法に従い、以下の例の化
合物が連続的に得られる。
【００３０】例４：Ｎ−［２−（１−ナフチル）エチ
ル］プロピオンアミド
【００３１】例５：Ｎ−［２−（１−ナフチル）エチ
ル］イソブタンカルボキサミド
【００３２】例６：Ｎ−［２−（１−ナフチル）エチ
ル］シクロヘキサンカルボキサミド
【００３３】例７：Ｎ−［２−（１−ナフチル）エチ
ル］−２−（１−ピペラジニル）アセトアミド
【００３４】例８：Ｎ−［２−（１−ナフチル）エチ
ル］−２−（４−メチル−２−ピペラジニル）アセトア
ミド
【００３５】例９：Ｎ−［２−（１−ナフチチル）エチ
ル］−３−シクロペンチルプロピオンアミド
【００３６】例１０：Ｎ−［２−（１−ナフチル）エチ
ル］ブチラミド
【００３７】例１１：Ｎ−［２−（１−ナフチル）−２
−（メトキシカルボニル）エチル］シクロブタンカルボ
キサミド
【００３８】
【化３２】
【００３９】工程Ａ：２−（１−ナフチル）−２−（メ
トキシカルボニル）アセトニトリル ０．１モルの２−（１−ナフチル）アセトニトリルを１
２０ｃｍ３の炭酸ジメチルに溶解し、この溶液を加熱し
て還流する。次に３０分にわたって０．１モルのナトリ
ウムを少量ずつ加えると、この間メタノールが蒸発す
る。反応媒体を１時間還流を続け、過剰の炭酸ジメチル
を蒸発除去して乾燥させる。残渣を水中の１８％の酢酸
溶液１００ｃｍ３に溶解する。
【００４０】酢酸エチルで抽出した後、有機層を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、次に蒸発乾固させて、トルエン
／シクロヘキサン混合物中で再結晶して、２−（１−ナ
フチル）−２−（メトキシカルボニル）アセトニトリル
を得る。
【００４１】収率：８８％ 融点：８９−９０℃ スペクトル特性 赤外吸収：νＣ≡Ｎ：２２４０ｃｍ−１ νＣＯ（エステル）：１７４５ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： ３．７８ ｐｐｍ；（一重線、３Ｈ）；ＣＯＯ
ＣＨ３ ５．４０ ｐｐｍ；（一重線、１Ｈ）；ＣＨ ７．４０−８．７０ｐｐｍ；（非分解複合体、７Ｈ）；
芳香族Ｈ
【００４２】工程Ｂ：２−（１−ナフチル）−２−（メ
トキシカルボニル）エチルアミン ０．０２モルの２−（１−ナフチル）−２−（メトキシ
カルボニル）アセトニトリルを２５０ｃｍ３のメタノー
ルに溶解し、次に０．０４モルの塩化コバルトを加え
る。冷却しながら０．１４モルの水素化ホウ素ナトリウ
ムを少しずつ加えると、黒い沈澱物が生成する。この混
合物を室温で２時間撹拌を続ける。次に３Ｎ塩酸を加え
て黒い複合体が溶解するまでこれを酸性化し、次にメタ
ノールを蒸発させて、酢酸エチルで抽出する。水層を濃
アンモニア溶液でアルカリ性にする。次にこれを酢酸エ
チルで２回抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥
して乾固させ、次に残渣を無水アルコキシに取り、塩化
水素ガスを泡として吹き込む。混合物を乾固させ、アセ
トニトリル中で再結晶した後、２−（１−ナフチル）−
２−（メトキシカルボニル）エチル］アミンを得る。
【００４３】収率：４２％ 融点（塩酸塩）：２１７−２１９℃ スペクトル特性 赤外吸収：νＮＨ２：３３００−２５００ｃｍ−１ νＣＯ（エステル）：１７２０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： ３．００−３．８０ｐｐｍ；（多重線、４Ｈ）；ＣＨ２
＋Ｈ２Ｏ ３．６０ ｐｐｍ；（−重線、３Ｈ）；ＣＯＯ
ＣＨ３ ５．０７ ｐｐｍ；（二重線、１Ｈ）；ＣＨ ７．３０−８．２５ｐｐｍ；（非分解複合体、７Ｈ）；
芳香族Ｈ ８．１２ ｐｐｍ；（シグナル、３Ｈ）；ＮＨ
３＋Ｃｌ−
【００４４】工程Ｃ：Ｎ−［２−（１−ナフチル）−２
−（メトキシカルボニル）エチル］シクロブタンカルボ
キサミド 前の工程で得られたアミンの塩酸塩の０．０１モルを、
１００ｃｍ３の水／クロロホルム（４０：６０、容量／
容量）混合物中に溶解し、次に磁気撹拌しながら０．０
２モルの炭酸カリウムを加える。反応混合物を氷浴中で
冷却し、磁気撹拌しながら０．０１モルのシクロエタン
カルボニルクロリドを滴下して加える。室温で撹拌を３
０分続けてから、クロロホルム層を分離し、水で洗浄
し、塩化カルシウム上で乾燥し、次にクロロホルムを真
空下に蒸発させて、トルエン／シクロヘキサン混合物中
で再結晶させて、Ｎ−［２−（１−ナフチル）−２−
（メトキシカルボニル）エチル］シクロブタンカルボキ
サミドを得る。
【００４５】収率：７９％ 融点：８８−９０℃ 元素微量分析： スペクトル特性 赤外吸収：νＮＨ：２２４０ｃｍ−１ νＣＯ（エステル）：１７３０ｃｍ−１ νＣＯ（アミド）：１６４０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： １．７４−２．４ ｐｐｍ；（非分解複合体、６Ｈ）
；シクロブチルＣＨ２ ２．７５−３．１０ｐｐｍ；（非分解複合体、１Ｈ）
；シクロブチルＣＨ ３．４０−４．１０ｐｐｍ；（非分解複合体、２Ｈ）
；ＣＨ２ ３．７２ ｐｐｍ；（一重線、３Ｈ）
；ＣＯＯＣＨ３ ４．８０ ｐｐｍ；（二重線の二重線、１
Ｈ）；ＣＨ ５．８５ ｐｐｍ；（シグナル、１Ｈ）
；ＮＨ ７．３ −８．４ ｐｐｍ；（非分解複合体、７Ｈ）
；芳香族Ｈ
【００４６】例１２：Ｎ−［２−（１−ナフチル）−２
−（メトキシカルボニル）エチル］シクロプロパンカル
ボキサミド シクロブタンカルボニルクロリドの代わりに適当なシタ
ロプロパンカルボニルクロリドを用いて、例１３の方法
に従い、Ｎ−［２−（１−ナフチル）−２−（メトキシ
カルボニル）エチル］シクロプロパンカルボキサミドが
得られる。
【００４７】再結晶溶媒：トルエン／シクロヘキサン 収率：８３％ 融点：１４０−１４２℃
【００４８】例１３と例１４ 工程Ｃのシクロブタンカルボニルクロリドの代わりに対
応するアシルハライドを用いて、例１１の方法を用いる
ことにより、以下の例の化合物が得られる。
【００５９】例１３：Ｎ−［２−（１−ナフチル）−２
−（メトキシカルボニル）エチル］プロピオンアミド
【００５０】例１４：Ｎ−［２−（１−ナフチル）−２
−（メトキシカルボニル）エチル］−３−シクロペンチ
ルプロピオンアミド
【００５１】例１５から例１９ 工程Ａの２−（１−ナフチル）アセトニトリルの代わり
に、２−（７−メトキシ−１−ナフチル）アセトニトリ
ル（ヨーロッパ特許出願４４７，２８５号）を用い、工
程Ｃの適当なアシルハライドを用いて、例１１の方法を
用いることにより、以下の例の化合物が得られる。
【００５２】例１５：Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−
ナフチル）−２−（メトキシカルボニル）エチル］シク
ロプロパンカルボキサミド 再結晶溶媒：トルエン／シクロヘキサン混合物 元素微量分析：
【００５３】例１６：Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−
ナフチル）−２−（メトキシカルボニル）エチル］シク
ロブタンカルボキサミド
【００５４】例１７：Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−
ナフチル）−２−（メトキシカルボニル）エチル］トリ
フルオロメタンカルボキサミド
【００５５】例１８：Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−
ナフチル）−２−（メトキシカルボニル）エチル］プロ
ピオンアミド
【００５６】例１９：Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−
ナフチル）−２−（メトキシカルボニル）エチル］モル
ホリノアセトアミド
【００５７】例２０：Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−
ナフチル）−２−（メトキシカルボニル）エチル］アセ
トアミド １５０ｃｍ３の無水酢酸中の０．０４モルの２−（７−
メトキシ−１−ナフチル）アセトニトリルの溶液を、５
ｇの触媒（ラネイニッケル（Ｒａｎｅｙ ｎｉｃｋｅ
ｌ））の存在下で、撹拌しながら６０℃で３０時間２
０．７バール（ｂａｒｓ）の水素圧をかける。
【００５８】触媒を濾過して溶媒を真空下に蒸発させて
から、残存する油分を２５０ｃｍ３の酢酸エチル中に取
る。有機層を飽和硫酸ナトリウムて洗浄し、次に水で洗
浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発乾固さ
せて、残渣をトルエン／ヘキサン混合物中で再結晶し
て、Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）−２−
（メトキシカルボニル）エチル］アセトアミドを得る。
【００５９】収率：７０％ 融点：１１８−１２０℃ スペクトル特性 赤外吸収：νＮＨ：３２８０ｃｍ−１ νＣＯ（エステル）：１７３０ｃｍ−１ νＣＯ（アミド）：１６５０ｃｍ−１
【００６０】例２１から例２３ 工程Ａの炭酸ジメチルの代わりに炭酸ジエチルを用い
て、例１３の方法を用いることにより、以下の例の化合
物が得られる。
【００６１】例２１：Ｎ−［２−（１−ナフチル）−２
−（エトキシカルボニル）エチル］シクロブタンカルボ
キサミド
【００６２】例２２：Ｎ−［２−（１−ナフチル）−２
−（エトキシカルボニル）エチル］シクロプロパンカル
ボキサミド
【００６３】例２３：Ｎ−［２−（１−ナフチル）−２
−（エトキシカルボニル）エチル］プロピオンアミド
【００６４】例２４：Ｎ−［２−（７−ヒドロキシ−１
−ナフチル）エチル］シクロプロパンカルボキサミド
【００６５】１３．８ｇ（５．８１×１０−２モル）の
２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチルアミンハイ
ドロクロリドと４６ｃｍ３の４７％臭化水素酸溶液を、
首の部分が磨いてある２５０ｃｍ３の丸底フラスコ中に
入れる。混合物を６．５時間還流させる。冷却後反応媒
体を濾過する。沈澱物を水で洗浄し、次にヘキサンで洗
浄する。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン混合物中て再
結晶して、２−（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチ
ルアミンハイドロブロマイドを得る（収率８０％；融
点」１７４−１７５℃）。
【００６６】次に三角フラスコ中で１２．４ｇ（８．９
×１０−２モル）の炭酸カリウムを、５０ｃｍ３の水に
溶解する。充分撹拌しながら、前に得られた１２．４ｇ
（４．６２×１０−２モル）の２−（７−ヒドロキシ−
１−ナフチル）エチルアミンハイドロブロマイドを加え
る。２００ｃｍ３のクロロホルムを加えて、次に４．９
５ｇ（４．６４×１０−２モル）のシクロプロパンカル
ボニルクロリドのクロロホルム溶液（１０ｃｍ３）を、
滴下して加える。この添加は激しく撹拌しながら行う。
懸濁液中に固形分がなくなれば反応は完了である。反応
媒体を靜置し、水層を分離し、クロロホルム層を水で洗
浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥する。減圧下に溶
媒を蒸発除去する。トルエン中で再結晶して、Ｎ−［２
−（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチル］シクロプ
ロパンカルボキサミドを得る。
【００６７】収率：６７％ 融点：１４０−１４１℃ スペクトル特性 赤外吸収：νＯＨおよびＮＨ：３３３０ｃｍ−１ νＣ＝Ｃ＋Ｃ−Ｃ（シクロプロピル）：３２００−３１
００ｃｍ−１ νＣＨ：２９００−３０００ｃｍ−１ νＣＯ（アミド）：１６４０ｃｍ−１
【００６８】例２５：Ｎ−｛２−［７−（シクロヘキセ
ン−３−イル）オキシ−１−ナフチル］エチル｝シクロ
プロパンカルボキサミド
【化３３】
【００６９】２．４７ｇ（１．９８×１０−２モル）の
炭酸カリウムと例２４で得られ２０ｃｍ３の無水アセト
ン中に溶解した３．４ｇ（１．３３×１０−２モル）の
Ｎ−［２−（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチル］
シクロプロパンカルボキサミド、および３．４ｇ（２．
１×１０−２モル）の３−ブロモシクロヘキサンを、首
の部分が磨いてある５０ｃｍ３の丸底フラスコ中に入れ
る。混合物を加熱して２２時間還流させる。反応媒体を
濾過し、濾液を減圧下に蒸発させる。蒸発残渣を酢酸エ
チル中で再結晶することにより、精製されたＮ−｛２−
［７−（シクロヘキセン−３−イル）オキシ−１−ナフ
チル］エチル｝シクロプロパンカルボキサミドが得られ
る。
【００７０】収率：８５％ 融点：１３２−１３３℃ 元素微量分析： スペクトル特性 赤外吸収： νＮＨ（ツイスティング（ｔｗｉｓｔｉｎｇ）））：３
３３０ｃｍ−１ νＣ＝Ｃ＋Ｃ−Ｃ（シクロプロピル）：３０２０−３１
５０ｃｍ−１ νＣＨ：２９００−２９６０ｃｍ−１ νＣＯ（アミド）：１６４０ｃｍ−１ νＮＨ（ストレッチング（ｓｔｒｅｔｃｈｉｎｇ））：
１２５０ｃｍ−１
【００７１】例２６：Ｎ−［２−（７−ベンゾイルオキ
シ−１−ナフチル）エチル］シクロプロパンカルボキサ
ミド 磁気撹拌しながら０．２３ｇのナトリウムを、５０ｃｍ
３の無水エタノールを含む１５０ｃｍ３の丸底フラスコ
中に、少しずつ加える。
【００７２】次に０．０１モルのＮ−［２−（７−ヒド
ロキシ−１−ナフチル）エチル］シクロプロパンカルボ
キサミド（例２４で得られる）を加え、撹拌を３０分続
け、次に混合物を蒸発乾固させる。
【００７３】この得られたナトリウム化合物を、３０ｃ
ｍ３の無水ジメチルホルムアミドに溶解する。磁気撹拌
しながら、０．０１１モルのベンジルブロマイドを滴下
ロートで加える。
【００７４】この混合物を４時間９０℃に加熱する。こ
れを冷却し、次に反応媒体を氷中に注ぐ。生成した沈澱
物の水を除去し、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液で洗浄
し、次に水で洗浄する。これを乾燥し再結晶して、精製
されたＮ−［２−（７−ベンゾイルオキシ−１−ナフチ
ル）エチル］シクロプロパンカルボキサミドを得る。
【００７５】再結晶溶媒：９５°アルコキシ／水混合物 収率：６６％ 融点：１１９−１２０℃ スペクトル特性 赤外吸収：νＮＨ：３２８０ｃｍ−１ νＣＯ：１６２５ｃｍ−１
【００７６】例２７：Ｎ−［２−（７−ジフェニルメチ
ルオキシ−１−ナフチル）エチル］シクロプロパンカル
ボキサミド ベンシルブロマイドの代わりに（ジフェニル）メチルブ
ロマイドを用いて、例２６に記載の方法により、Ｎ−
［２−（７−ジフェニルメチルオキシ−１−ナフチル）
エチル］シクロプロパンカルボキサミドが得られる。
【００７７】再結晶溶媒：ヘキサン 収率：６２％ 融点：１０９−１１１℃ スペクトル特性 赤外吸収：νＮＨ：３２８０ｃｍ−１ νＣＯ：１６３５ｃｍ−１
【００７８】例２８：Ｎ−［２−（７−シクロヘキシル
オキシ−１−ナフチル）エチル］シクロプロパンカルボ
キサミド 例２５で得られるシクロヘキサン化合物の０．８ｇ
（２．３８５×１０−３モル）のアルコキシ性溶液を、
冷却状態で０．８ｇの活性パラシウム／活性炭の存在下
で、１バールの水素圧下で１５時間、触媒性水素添加を
行う。次に反応媒体を濾過し、濾液を減圧下に蒸発させ
る。蒸発残渣をメタノール／水混合物中で再結晶する。
０．６５ｇの精製生成物、Ｎ−［２−（７−シクロヘキ
シルオキシ−１−ナフチル）エチル］シクロプロパンカ
ルボキサミドが得られる。
【００７９】収率：８１％ 再結晶溶媒：メタノール／水 融点：１５３−１５５℃ スペクトル特性 赤外吸収： νＮＨ（ツイスティング（ｔｗｉｓｔｉｎｇ）））：３
３００ｃｍ−１ νＣ＝Ｃ＋Ｃ−Ｃ（シクロプロピル）：３０２０−３１
５０ｃｍ−１ νＣＨ：２９００−２９６０ｃｍ−１ νＣ＝Ｏ（エーテル）：２８４０ｃｍ−１ νＣ＝Ｏ（アミド）：１６４０ｃｍ−１ νＮＨ（ストレッチング（ｓｔｒｅｔｃｈｉｎｇ））：
１２５０ｃｍ−１
【００８０】例２９：Ｎ−エチル−Ｎ−［２−（１−ナ
フチル）エチル］シクロブタンカルボキサミド 工程Ａ：Ｎ−エチル−Ｎ−［２−（１−ナフチル）エチ
ル］アミン ０．０３モルのＮ−［２−（１−ナフチル）エチル］ア
ミンハイドロクロリド、０．０３モルのクルルエタン、
０．０６モルの炭酸カリウムおよび５０ｃｍ３のアセト
ンよりなる溶液を調整する。
【００８１】この温合物を撹拌しながら１２時間還流す
る。蒸発後、残渣をエーテルに取り、次にエーテル層を
１Ｎの塩酸で完全に抽出する。酸の層を冷状態でアルカ
リ性にし、エーテルで抽出し、有機層を乾燥する。蒸発
後Ｎ−エチル−Ｎ−［２−（１−ナフチル）エチル］ア
ミンが得られる。
【００８２】工程Ｂ：Ｎ−エチル−Ｎ−［２−（１−ナ
フチル）エチル］シクロブタンカルボキサミド Ｎ−［２−（１−ナフチル）エチル］アミンの代わり
に、前工程で得られる第２アミンを用いて、例１の方法
を使用して、Ｎ−エチル−Ｎ−［２−（１−ナフチル）
エチル］シクロブタンカルボキサミドが得られる。
【００８３】例３０から例３２ 工程Ａの２−（１−ナフチル）アセトニトリルの代わり
に２−（５−メトキシ−１−ナフチル）アセトニトリル
を用いて、工程Ｃのアシルハライドを用いて、例１１の
方法により、以下の例の化合物が得られる。
【００８４】例３０：Ｎ−［２−（５−メトキシ−１−
ナフチル）−２−（メトキシカルボニル）エチル］シク
ロブタンカルボキサミド
【００８５】例３１：Ｎ−［２−（５−メトキシ−１−
ナフチル）−２−（メトキシカルボニル）エチル］シク
ロプロパンカルボキサミド
【００８６】例３２：Ｎ−［２−（５−メトキシ−１−
ナフチル）−２−（メトキシカルボニル）エチル］アセ
トアミド
【００８７】例３３：Ｎ−［２−（１−ナフチル）−２
−（メトキシカルボニル）エチル］−Ｎ’−プロピルウ
レア
【００８８】５ｃｍ３のピリジン中の例１１で得られる
２−（１−ナフチル）−２−（メトキシカルボニル）エ
チルアミンハイドロクロリドの懸濁液に、磁気撹拌しな
がら０．０１１モルのプロピルイソシアネートを滴下し
て加える。８０℃で反応媒体を１時間撹拌する。混合物
を１Ｎ塩酸溶液で酸性化する。生成した沈澱物の水分を
除去し、水で洗浄し、次にトルエン／シクロヘキサン混
合物中で再結晶する。
【００８９】例３４から例３６ 例３３のプロピルイソシアネートの代わりに対応するイ
ソシアネートを用いて、以下の例の化合物が得られる。
【００９０】例３４：Ｎ−［２−（１−ナフチル）−２
−（メトキシカルボニル）エチル］−Ｎ’−ベンジルウ
レア
【００９１】例３５：Ｎ−［２−（１−ナフチル）−２
−（メトキシカルボニル）エチル］−Ｎ’−シクロブタ
ンカルボキサミド
【００９２】例３６：Ｎ−［２−（１−ナフチル）−２
−（メトキシカルボニル）エチル］−Ｎ’−ブチルウレ
ア
【００９３】例３７から例３９ 例１の２−（１−ナフチル）アセトニトリルの代わりに
２−（２−ナフチル）アセトニトリルを用いて、例１か
ら３の方法を使用することにより、以下の例の化合物が
得られる。
【００９４】例３７：Ｎ−［２−（２−ナフチル）エチ
ル］シクロブタンカルボキサミド
【００９５】例３８：Ｎ−［２−（２−ナフチル）エチ
ル］シクロプロパンカルボキサミド
【００９６】例３９：Ｎ−［２−（２−ナフチル）エチ
ル］トリフルオロメチルカルボキサミド
【００９７】例４０：Ｎ−［２−（２−ナフチル）−２
−（メトキシカルボニル）エチル］シクロブタンカルボ
キサミド
【００９８】工程Ａの２−（１−ナフチル）アセトニト
リルの代わりに２−（２−ナフチル）アセトニトリルを
用いて、例１１１の方法を使用することにより、Ｎ−
［２−（２−ナフチル）−２−（メトキシカルボニル）
エチル］シクロブタンカルボキサミドが得られる。
【００９９】例４１：Ｎ−［２−（７−ヒドロキシ−１
−ナフチル）エチル］シクロブタンカルボキサミド シクロプロパンカルボニルクロリドの代わりにシクロブ
タンカルボニルクロリドを用いて、例２４の方法を使用
することにより、Ｎ−［２−（７−ヒドロキシ−１−ナ
フチル）エチル］シクロブタンカルボキサミドが得られ
る。
【０１００】例４２：Ｎ−｛２−（７−（シクロヘキセ
ン−３−イル）オキシ−１−ナフチル］エチル｝シクロ
ブタンカルボキサミド 例２４で得られる化合物の代わりに例４１で得られる化
合物を用いて、例２５の方法を使用することにより、Ｎ
−｛２−（７−（シクロヘキセン−３−イル）オキシ−
１−ナフチル］エチル｝シクロブタンカルボキサミドが
得られる。
【０１０１】融点：１０４−１０６℃ 元素微量分析：
【０１０２】例４３：Ｎ−［２−（７−（シクロヘキシ
ルオキシ−１−ナフチル）エチル］シクロブタンカルボ
キサミド 例２５で得られる化合物の代わりに例４２で得られる化
合物を用いて、例２８の方法を使用することにより、Ｎ
−［２−（７−（シクロヘキシルオキシ−１−ナフチ
ル）エチル］シクロブタンカルボキサミドが得られる。 融点：１１６−１１８℃
【０１０３】例４４：Ｎ−［２−（７−ヒドロキシ−１
−ナフチル）エチル］アセトアミドシクロプロパンカル
ボニルの代わりに無水酢酸を用いて、例２４の方法を使
用することにより、Ｎ−［２−（７−ヒドロキシ−１−
ナフチル）エチル］アセトアミドが得られる。 融点：１２５−１２６℃
【０１０４】薬理学試験 例Ａ：急性毒性の試験 ８匹のマウスの群（２６±２ｇ）に経口投与して急性毒
性を評価した。最初に日は一定間隔でマウスを観察し、
処理後２週間は毎日観察した。ＬＤ５０（動物の約５０
％を死滅させる）を求めた。
【０１０５】試験した生成物のＬＤ５０は、ほとんどの
化合物で１０００ｍｇ・ｋｇ−以上であり、本発明の化
合物の毒性の低さを示している。
【０１０６】例Ｂ：メラトニンリセプターへの結合試験 ヒツジの隆起部細胞（ｓｈｅｅｐ ｐａｒｓ ｔｕｂｅ
ｒａｌｉｓ ｃｅｌｌｓ）に対する標準的方法に従い、
本発明の化合物のメラトニンリセプターへの結合を試験
した。腺下垂体の隆起部は、実質的にメラトニンリセプ
ターへの密度が高いことが特徴である（Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、第１
巻、１−４頁、１９８９年）。
【０１０７】実験計画 １）ヒツジの隆起部の膜を調製し、飽和実験で標的組織
として用いて、［１２５Ｉ］ヨードメラトニンに対する
親和性と受容力を求める。
【０１０８】２）メラトニンに対する競合的結合の実験
で、異なる試験化合物で、ヒツジの隆起部の膜を標的組
織として用いる。
【０１０９】各実験は３重測定で行い、各化合物につき
一連の異なる濃度を使用した。
【０１１０】統計処理の結果、試験化合物の結合親和性
が求められる。
【０１１１】結果 本発明の化合物は解離定数１０−１１Ｍのオーダーで結
合するため、本発明の化合物はメラトニンリセプターに
対して強い親和性を有することは明らかである。
【０１１２】例Ｃ：本発明の化合物のメラトニン拮抗活
性の試験 あらかじめフォースコリン（ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ）で刺
激したヒツジの隆起部について、本発明の化合物の拮抗
活性を測定する（この細胞ではメラトニンがサイクリッ
クＡＭＰ合成を特異的に阻害する）（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎ
ｄｏｃｒ．、１９８９；３；Ｒ５−Ｒ８）。
【０１１３】実験計画 ヒツジの隆起部の培養細胞を、フォースコリン（ｆｏｒ
ｓｋｏｌｉｎ）（１０−６Ｍ）と試験化合物（１０−９
Ｍ）の存在下で、単独またはメラトニンと一緒にインキ
ュベートする。
【０１１４】サイクリックＡＭＰを放射免疫学的方法で
測定する。
【０１１５】各実験は３重測定で行い、各化合物につい
ていくつかの濃度を試験して容量応答曲綿を作成し、メ
ラトニンの活性を５０％阻害する濃度（ＬＤ５０）を求
める。
【０１１６】結果 本出願人は、本発明の化合物の拮抗活性は非常に協力で
あり、文献の公知の値よりかなり大きいことを見いだし
た。これに対してヨーロッパ特許出願４４７，２８５号
の化合物は、強力なメラトニンリセプター作動薬活性を
有することが示されている。
【０１１７】例Ｄ：本発明の化合物のメラトニン拮抗活
性のインビボ拭験 照明時間の延長した光周期（明／暗サイクル：１４Ｈ／
１０Ｈ；これらの条件下で動物の生殖系は活性である）
に維持した大人の雄のゴールデンハムスターでは、照明
期間の最後に毎日メラトニンを注射されると、このホル
モンは８週後に生殖系を完全に停止させる（生殖器の萎
縮）。
【０１１８】周囲温度を変化させることにより、この試
験をさらに進展させることが可能であり、生殖器の萎縮
はわずか４週間で得られる。
【０１１９】これらの条件下でメラトニンの作用を妨害
することができる化合物はメラトニンリセプターの拮抗
剤と考えられる。
【０１２０】実験計画 １２匹の大人の雄のゴールデンハムスターの群を、７℃
で照明時間の延長した光周期（明／暗サイクル：１４時
間／１０時間、午後６時から午前４時まで）の状態に置
く。
【０１２１】各照明期間の最後（午後４時と午後５時の
間）に、各動物に、 − 溶媒（溶媒対照群）、 − メラトニンのみ（１０μｇ／日、メラトニン対照
群）、 − または試験化合物のみ（試験化合物対照群）、 − または試験化合物とメラトニン を注射する。
【０１２２】結果 本発明の化合物は強力なインビボのメラトニン拮抗活性
を有することは明きらかである。これに対してヨーロッ
パ特許出願４４７，２８５号の化合物はこの試験で、相
当のメラトニンリセプター作動薬活性を有することが示
される。
【０１２３】例Ｅ：色素凝集に対する化合物のメラトニ
ン拮抗活性の試験 メラトニンはツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ）（ゼノプス
ラエビス（Ｘｅｎｏｐｕｓ ｌａｅｖｉｓ））のような
両生類の色素の制御に関係していることは公知である。
これは皮膚のメラニン細胞中のメラトニン含有顆粒の凝
縮を引き起こす（スグデン（Ｓｕｇｄｅｎ Ｄ）、Ｅｕ
ｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＰｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ、第２１３巻、４０５−４０８頁、１９９２
年）。
【０１２４】ツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ）のメラニン
細胞に対するメラトニンの作用を阻害する能力につい
て、本発明の化合物を試験した（スグデン（Ｓｕｇｄｅ
ｎ Ｄ）、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第１０４
巻、９２２−９２７頁、１９９１年の記載する方法に従
う）。
【０１２５】ツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ）の胎児の神
経稜（ｎｅｕｒａｌ ｃｒｅｓｔ）を切開し、細胞を単
離する。培養の２−３日後に現れるメラニン細胞は、神
経稜から出ているのが、他の細胞と区別して急速に見え
るようになる。メラニン細胞はレイボビッツ（Ｌｅｉｂ
ｏｖｉｔｚ）Ｌ−１５培地（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ））中
で培養し、１０％胎児牛血清、２００ＩＵ／ｃｍ３のペ
ニシリン、２００μｇ／ｃｍ３のストレプトマイシンお
よび２．５μｇ／ｃｍ３のアンフォテリシンＢを含む脱
イオン水で希釈する。
【０１２６】単離したメラニン細胞のメラトニンに対す
る応答を、コンピューターイメージアナライザーを用い
て着色した面積を測定することにより定量する。測定の
１０から１５分前に培地に試験化合物を加える。
【０１２７】結果 本発明の化合物はメラトニンの活性に強く拮抗すること
は明らかである。
【０１２８】例として、例１の化合物は１０−７Ｍの濃
度でメラトニン（１０−３Ｍ）の作用に有意に拮抗す
る。
【０１２９】例Ｆ：薬剤組成物：錠剤 ５ｍｇ投与量のＮ−［２−（１−ナフチル）エチル］シ
クロブタンカルボキサミドを含む錠剤。
【０１３０】 １０００錠の調製法： Ｎ−［２−（１−ナフチル）エチル］シクロブタンカルボキサミド ５ｇ コムギデンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１．５ｇ トウモロコシデンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１．５ｇ 乳糖・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・・・・・・６．５ｇ ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．２ｇ シリカ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．１ｇ ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・０．２ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 233/60 7106−4Ｈ 233/63 7106−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 295/10 Ａ Ｚ (72)発明者 パトリック ドゥプリュー フランス国アルマンチェレ，リュ ナショ ナル 75 (72)発明者 ベアトリス グァルディオラ − ルメト ル フランス国ニュイリ − シュル − セ ーヌ，リュエドゥアル ノルチェ ６ (72)発明者 ジェラール アダム フランス国ル メスニル ル ロワ，ルト デュ ペク，クロ デュ メスニル ９ (72)発明者 ピエール ルナール フランス国ヴェルサイユ，アブニュ ドゥ ヴィルニューブ レタング 50 (72)発明者 ダニエル − アンリ ケニャール フランス国パリ，リュ ブランシオン 69 ビ

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒは水素原子または−Ｏ−Ｒ４基（ここでＲ４
    は水素原子、またはアルキル、シクロアルキル、シクロ
    アルキルアルキル、フェニル、フェニルアルキルおよび
    ジフェニルアルキルより選択される置換された基または
    置換されていない基を意味する）であり、 Ｒ１は水素原子、または−ＣＯ−Ｏ−Ｒ５基（ここでＲ
    ５は水素原子、または置換されたまたは置換されていな
    いアルキル基を意味する）であり、 Ｒ２は水素原子、または−Ｒ’２基（ここでＲ’２はア
    ルキルまたは置換されたアルキルラジカルである）であ
    り、 Ｒ３は り、Ｒ６は水素原子、またはアルキル、置換されたアル
    キル、アルケン、置換されたアルケン、シクロアルキル
    または置換されたシクロアルキル基、またはピロリジ
    ン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピ
    ペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンより選択さ
    れる、置換されたまたは置換されていない複素環基、 り、ｎ’は０または１から３までの整数であり、Ｒ７は
    アルキル、置換されたアルキル基、シクロアルキル、置
    換されたシクロアルキル、フェニルまたは置換されたフ
    ェニル基である）であるが、もし − Ｒがアルコキシ基である場合、または − Ｒが水素原子であり、Ｒ３が−ＣＯ−Ｒ８基（ここ
    でＲ８は水素原子、メチル基、またはハロゲンで置換さ
    れたメチルまたはプロピル基である）である場合、また
    は に定義したものである）である場合、Ｒ１は水素原子で
    はない）の化合物、その光学異性体、および薬剤として
    許容される塩基とのその付加塩（ただし特に明記してい
    ない場合は、 − 「置換された」という用語は、これが関係する基
    は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ
    ４）アルコキシ、フェニルおよびフェニルアルキルより
    選択される１つまたはそれ以上のラジカルで置換されて
    いることを意味し（ここでフェニル環自身が１つまたは
    それ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１
    −Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシまたはトリフルオロメ
    チルラジカルで置換されていてもよい）、 − 「アルキル」という用語は、非分岐鎖または分岐鎖
    中に１から６個の炭素原子を含有する基を意味し、 − 「アルケン」という用語は、非分岐鎖または分岐鎖
    中に２から６個の炭素原子を含有する基を意味し、 − 「シクロアルキル」という用語は、３から１０個の
    炭素原子を有する飽和または非飽和の１環性または２環
    性の基を意味する）。
  2. 【請求項２】 Ｒは水素原子である請求項１記載の式
    （Ｉ）の化合物、その光学異性体および薬剤として許容
    される塩基とのその付加塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ１は−ＣＯ−Ｏ−Ｒ５基（ここでＲ５
    はアルキル基を意味する）である、請求項１記載の式
    （Ｉ）の化合物、その光学異性体および薬剤として許容
    される塩基とのその付加塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ３は、置換されたまたは置換されてい
    ない いう用語は請求項１記載の式（Ｉ）で定義したものであ
    る）である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その光
    学異性体および薬剤として許容される塩基とのその付加
    塩。
  5. 【請求項５】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物であっ
    て、 − Ｒは水素原子であり、 − Ｒ１は−ＣＯ−Ｏ−Ｒ５基（ここでＲ５はアルキル
    基を意味する）であり、 アルキル」という用語は請求項１記載の式（Ｉ）で定義
    したものである）である上記化合物、およびその光学異
    性体。
  6. 【請求項６】 Ｎ−［２−（１−ナフチル）エチル］シ
    クロブタンカルボキサミドである、請求項１記載の式
    （Ｉ）の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｎ−［２−（１−ナフチル）エチル］シ
    クロプロパンカルボキサミドである、請求項１記載の式
    （Ｉ）の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｎ−［２−（１−ナフチル）エチル］ト
    リフルオロアセトアミドである、請求項１記載の式
    （Ｉ）の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｎ−［２−（１−ナフチル）−２−（メ
    トキシカルボニル）エチル］シクロブタンカルボキサミ
    ドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、およびそ
    の光学異性体。
  10. 【請求項１０】 Ｎ−［２−（１−ナフチル）−２−
    （メトキシカルボニル）エチル］シクロプロパンカルボ
    キサミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、お
    よびその光学異性体。
  11. 【請求項１１】 Ｎ−｛２−［７−（シクロヘキセン−
    ３−イル）オキシ−１−ナフチル］エチル］シクロプロ
    パンカルボキサミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の
    化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｎ−［２−（７−（シクロヘキシルオ
    キシ−１−ナフチル）エチル］シクロプロパンカルボキ
    サミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｎ−［２−（７−ヒドロキシ−１−ナ
    フチル）エチル］アセトアミドである、請求項１記載の
    式（Ｉ）の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｎ−［２−（７−ベンゾイルオキシ−
    １−ナフチル）エチル］シクロプロパンカルボキサミド
    である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、
  15. 【請求項１５】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の調
    製方法であって、式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ１とＲ２は請求項１記載の式（Ｉ）で定義し
    たものであり、Ｒ’は水素原子、ヒドロキシ基またはア
    ルコキシ基である）の化合物を − 式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中、Ｒ６とｎは請求項１記載の式（Ｉ）で定義した
    ものであり、Ｈａｌはハロゲン原子である）の酸ハライ
    ド、または触媒性水素添加の間、式（ＩＩＩ／ａ） 【化４】 （式中、Ｒ６とｎは前に定義したものである）の化合物
    と反応させて、式（Ｉ／ａ） 【化５】 （式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびｎは前に定義し
    たものである）の化合物（これは請求項１記載の式
    （Ｉ）の化合物において、ＲがＲ’基であり、Ｒ３が − 式（ＩＶ） 【化６】 Ｘ＝Ｃ＝Ｎ−（ＣＨ２）ｎ’−Ｒ７ （ＩＶ） （式中、Ｘ、ｎ’およびＲ７は請求項１記載の式（Ｉ）
    で定義したものである）のイソシアネートまたはイソチ
    オシアネートと反応させて、式（Ｉ／ｃ） 【化７】 （式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｘおよびｎ’は前に
    定義したものである）の である式（Ｉ）の化合物の特殊なケースである）を得
    て、Ｒ’が水素原子である場合、式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／
    ｂ）および（Ｉ／ｃ）の化合物を式（Ｖ） 【化８】Ｒ”−Ｈａｌ’ （Ｖ） （式中、Ｒ”はシクロアルキル、シクロアルキルアルキ
    ル、フェニル、フェニルアルキルおよびジフェニルアル
    キルから選択される置換されていないまたは置換された
    基（置換されたという用語は請求項１で定義したものと
    同じである）であり、Ｈａｌ’はハロゲン原子である）
    の化合物と反応させて、式（Ｉ／ｄ） 【化９】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ”は前に定義したも
    のである）の化合物（これは、Ｒが−Ｏ−Ｒ”基である
    請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の特殊なケースであ
    る）を得て、式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）、（Ｉ／ｃ）お
    よび（Ｉ／ｄ）の化合物は集合的に請求項１記載の式
    （Ｉ）の化合物を形成し、請求項１記載の式（Ｉ）の化
    合物は − 結晶化、シリカゲルのクロマトグラフィー、抽出、
    濾過および活性炭または樹脂中を通過させることから選
    択される、１つまたはそれ以上の精製法に従って精製さ
    れるか、 − 適宜、純粋な型または混合物の型で、その可能な光
    学異性体に分離されるか、または − Ｒ１がカルボキシル基である場合またはＲが水素原
    子である場合、薬剤として許容される塩基で塩化される
    ことができる、上記方法。
  16. 【請求項１６】 式（Ｉ／ｅ） 【化１０】 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）で定義したも
    のであり、Ｒａは飽和シクロアルキルまたはシクロアル
    キルアルキル基である）の化合物（これは、Ｒが−Ｏ−
    Ｒａ基である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の特殊
    なケースである）を得るための方法であって、式（Ｉ／
    ｆ） 【化１１】 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前に定義したものと同
    じであり、Ｒｂは不飽和シクロアルキルまたはシクロア
    ルケニルアルキル基である）の化合物（これは、Ｒが−
    Ｏ−Ｒｂ基である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の
    特殊なケースである）に、触媒性水素添加を行い、式
    （Ｉ／ａ）の化合物（ここでＲａはＲｂ基の飽和型に対
    応する）を得て、式（Ｉ／ｅ）の化合物は、 − 結晶化、シリカゲルのクロマトグラフィー、抽出、
    濾過および活性炭または樹脂中を通過させることから選
    択される、１つまたはそれ以上の精製法に従って精製さ
    れるか、 − 適宜、純粋な型または混合物の型で、その可能な光
    学異性体に分離されるか、または − Ｒ１がカルボキシル基である場合、薬剤として許容
    される塩基で塩化されることができる、上記方法。
  17. 【請求項１７】 １つまたはそれ以上の薬剤として許容
    される、非毒性の不活性な賦形剤とともに、請求項１記
    載の少なくとも１つの式Ｉの化合物を活性成分として含
    む薬剤組成物。
  18. 【請求項１８】 中枢神経系、免疫系および内分泌系の
    疾患の治療とともに、体の異常なメラトニン活性に関連
    した疾患の治療に有用な、請求項１７記載の薬剤組成
    物。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07224017A (ja) * 1993-12-07 1995-08-22 Adir 新規ナフタレン誘導体、これらの誘導体の製造方法およびこれらの誘導体を含有する医薬組成物
JP2008013556A (ja) * 2006-06-30 2008-01-24 Lab Servier 新規ナフタレン化合物、その製造法、およびそれを含有する薬学的組成物
JP2008013557A (ja) * 2006-06-30 2008-01-24 Lab Servier 新規ナフタレン化合物、その製造法、およびそれを含有する薬学的組成物
JP2010519319A (ja) * 2007-05-01 2010-06-03 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ナフチル（エチル）アセトアミド

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE59208448D1 (de) * 1991-08-15 1997-06-12 Ciba Geigy Ag N-Acyl-N-Heterocyclyl- oder Naphthylalkyl-Aminosäuren als Angiotensin II Antagonisten
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US6048859A (en) 1992-06-29 2000-04-11 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
WO1995027202A1 (en) 1994-03-30 1995-10-12 Ciba-Geigy Ag Screening method using the rzr receptor family
US5849769A (en) * 1994-08-24 1998-12-15 Medivir Ab N-arylalkyl-N-heteroarylurea and guandine compounds and methods of treating HIV infection
ATE193700T1 (de) 1994-09-12 2000-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Benzozykloalkenverbindungen, deren herstellung und verwendung
US5541228A (en) * 1994-10-14 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Co. Melatonergic agents
US5998461A (en) * 1994-10-21 1999-12-07 Adir Et Compagnie Tricyclic amide compounds
FR2725985B1 (fr) * 1994-10-21 1996-11-15 Adir Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6071946A (en) * 1994-10-21 2000-06-06 Adir Et Compagnie Tricyclic urea compounds
US5530012A (en) 1994-12-22 1996-06-25 Bristol-Myers Squibb Co. 3-alkoxybenzylpiperidine derivatives as melatonergic agents
FR2729147A1 (fr) * 1995-01-11 1996-07-12 Adir Nouveaux composes (hetero) cycliques alkyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5661186A (en) * 1995-02-24 1997-08-26 Bristol-Myers Squibb Co. Tetralinyl-and indanyl-ethylamides
US6310085B1 (en) 1997-10-03 2001-10-30 Clarencew Pty Ltd. Method for the treatment of neurological or neuropsychiatric disorders
AUPO274596A0 (en) * 1996-10-04 1996-10-31 Armstrong, Stuart Maxwell Method for the treatment of neurological or neuropsychiatric disorders
US5856529A (en) * 1996-12-10 1999-01-05 Bristol-Myers Squibb Company Benzofuran and dihydrobenzofuran melatonergic agents
US6028112A (en) * 1997-05-23 2000-02-22 Bristol-Myers Squibb Company Spirocyclopropyl fluorenes as melatonergic agents
FR2778662B1 (fr) * 1998-05-12 2000-06-16 Adir Nouveaux composes cycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6214869B1 (en) 1998-06-05 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Heterocyclic cis cyclopropane derivatives as melatonergic agents
US6617351B1 (en) 1998-07-31 2003-09-09 Eli Lilly And Company Amide, carbamate, and urea derivatives
PE20000942A1 (es) * 1998-07-31 2000-09-28 Lilly Co Eli Derivados de amida, carbamato y urea
FR2793793B1 (fr) * 1999-05-19 2004-02-27 Adir Nouveaux derives dimeriques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ES2213022T3 (es) 1999-06-30 2004-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de aminopirrolidina heterociclicos utiles como agentes melatonergicos.
US6952041B2 (en) 2003-07-25 2005-10-04 Robert Bosch Gmbh Anchors for microelectromechanical systems having an SOI substrate, and method of fabricating same
FR2903103B1 (fr) * 2006-06-30 2010-08-13 Servier Lab Nouveaux derives naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2918370B1 (fr) * 2007-07-02 2009-08-28 Servier Lab Nouveaux derives naphtaleniques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2918372B1 (fr) * 2007-07-02 2009-08-28 Servier Lab Nouveaux derives naphtaleniques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
IN2015DN00331A (ja) 2012-06-29 2015-06-19 Johnson & Johnson Vision Care
WO2014064706A1 (en) * 2012-10-22 2014-05-01 Symed Labs Limited Processes for the preparation of agomelatine using novel intermediates
WO2016046833A2 (en) * 2014-09-24 2016-03-31 Symed Labs Limited Improved processes for the preparation of agomelatine using novel intermediates
CN107325011A (zh) * 2016-04-30 2017-11-07 陕西合成药业股份有限公司 一种褪黑激素类化合物及其制备方法和用途
WO2022022542A1 (zh) * 2020-07-28 2022-02-03 上海翰森生物医药科技有限公司 双环类衍生物调节剂、其制备方法和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4916223A (en) * 1986-08-28 1990-04-10 Merck & Co., Inc. Substituted hexahydroarylquinolizines
ATE98223T1 (de) * 1988-03-30 1993-12-15 Warner Lambert Co N-(((2,6-disubstituierte)phenyl>n'- arylalkyl> harnstoffe als antihypercholesterolemische und antiatherosclerotische mittel.
DE3828566A1 (de) * 1988-08-23 1990-03-15 Thomae Gmbh Dr K Neue benzolsulfonamido-verbindungen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
FR2658818B1 (fr) * 1990-02-27 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07224017A (ja) * 1993-12-07 1995-08-22 Adir 新規ナフタレン誘導体、これらの誘導体の製造方法およびこれらの誘導体を含有する医薬組成物
JP2008013556A (ja) * 2006-06-30 2008-01-24 Lab Servier 新規ナフタレン化合物、その製造法、およびそれを含有する薬学的組成物
JP2008013557A (ja) * 2006-06-30 2008-01-24 Lab Servier 新規ナフタレン化合物、その製造法、およびそれを含有する薬学的組成物
JP4675938B2 (ja) * 2006-06-30 2011-04-27 レ ラボラトワール セルヴィエ 新規ナフタレン化合物、その製造法、およびそれを含有する薬学的組成物
JP2010519319A (ja) * 2007-05-01 2010-06-03 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ナフチル（エチル）アセトアミド
JP4642134B2 (ja) * 2007-05-01 2011-03-02 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ナフチル（エチル）アセトアミド

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Publication number Publication date
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DE69300532T2 (de) 1996-05-15

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