JPH07224017A - 新規ナフタレン誘導体、これらの誘導体の製造方法およびこれらの誘導体を含有する医薬組成物 - Google Patents

新規ナフタレン誘導体、これらの誘導体の製造方法およびこれらの誘導体を含有する医薬組成物

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JPH07224017A
JPH07224017A JP6301805A JP30180594A JPH07224017A JP H07224017 A JPH07224017 A JP H07224017A JP 6301805 A JP6301805 A JP 6301805A JP 30180594 A JP30180594 A JP 30180594A JP H07224017 A JPH07224017 A JP H07224017A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式Ｉ、例えば式２２の新規ナフタレン誘
導体、これらの誘導体の製造方法およびこれらの誘導体
を含有する医薬組成物。 【効果】 本医薬組成物は、特にメラトニン作動性障害
の処置に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ナフタレン構造を有す
る新規誘導体、これらの誘導体の製造方法およびこれら
の誘導体を含有する医薬組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】特許ＥＰ４４７２８５には、アルキルア
ミド鎖を担持する環に１個の置換基を有するナフタレン
誘導体が記載されている。特許出願ＥＰ５３００８７に
は、ナフチルアルキル尿素およびナフチルアルキルチオ
尿素誘導体が開示されており、これらの誘導体はまた、
そのアルキル尿素鎖を担持する環に１個の置換基を有す
る。これらの化合物は、それらのメラトニンレセプター
に対する親和性の結果として、かなりの有益な薬理学的
活性を有する。特許出願ＥＰ５６２９５６には、アルキ
ルアミド鎖を担持する環に１個の置換基を有するナフタ
レン誘導体が開示されており、これらの誘導体は、メラ
トニンに対する拮抗薬としての性質を示す。刊行物ＤＥ
−３８８５６６には、１−アセチル−４−（２−アセチ
ルアミノエチル）ナフタレンが開示されているが、合成
中間体としてのみである。
【０００３】メラトニン作動性系（ｍｅｌａｔｏｎｉｎ
ｅｒｇｉｃ ｓｙｓｔｅｍ）に対して作用する化合物
は、日周期リズム障害（Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．（６
３）、１９８５年９月、３３３頁）および睡眠障害（Ｐ
ｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９０、１０
０、２２２頁）に対するそれらの有益な作用以外にま
た、中枢神経系に対する作用、特に不安解消性（Ｎｅｕ
ｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｏｆ Ｐｉｎｅａｌ Ｓ
ｅｃｒｅｔｉｏｎｓ、８巻、Ｎｏ．３−４、１９９０、
２７２頁）、抗精神病性（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｉｎｅａｌ Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ
ｓ、８巻、Ｎｏ．３−４、１９９０、２６７頁）、鎮痛
性（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔ．、２０、１９
８７、２２２頁）、パーキンソン病の処置（Ｊ．Ｎｅｕ
ｒｏｓｕｒｇ．（６３）、１９８５年９月、３３１頁）
およびアルツハイマー病の処置（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅ
ａｒｃｈ、５２８、１９９０、１７３頁）に有利な薬理
学的性質を有する。これらの化合物はまた、若干の癌に
対する作用（Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ−Ｃｌｉｎｉｃａｌ
Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ、１９８８、１６４−１６５
頁）、排卵に対する作用（Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２７巻、
７１９−７２０頁）、免疫調節に対する作用（Ａｄｖ．
Ｐｉｎｅａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５巻、１９９１）お
よび糖尿病に対する作用（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｎｄｏ
ｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、２４、１９８６、３６３頁）を有
する。
【０００４】
【発明の開示】本発明によって、そのアルキルアミド鎖
を担持する環上に、２個の置換基を有する新規ナフタレ
ン誘導体が発見された。これらの化合物は、メラトニン
レセプターのための強力なリガンドである。さらに特
に、本発明は、下記式（Ｉ）で表される化合物、それら
のエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに医
薬上で許容される酸または塩基によるそれらの付加塩に
関するものである：
【０００５】
【化９】
【０００６】この式において、Ｒは水素を表すか、また
はアルキル、置換アルキルおよび−Ｏ−Ｒ′（この基に
おいて、Ｒ′は水素を表すか、またはアルキル、置換ア
ルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロ
アルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、フェ
ニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル
アルキル、ジフェニルアルキルまたは置換ジフェニルア
ルキル基を表す）から選ばれる基を表し；Ｒ1 は水素ま
たはアルキルを表し；
【０００７】Ｒ2 は ａ）基
【化１０】 （この基において、Ｘ1 は硫黄または酸素原子を表し、
そしてＲ40は水素を表すか、またはアルキル、置換アル
キル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロア
ルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、アルケ
ニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニ
ルから選ばれる基を表す）、または ｂ）基
【化１１】 （この基において、Ｘ2 は硫黄または酸素原子を表し、
そしてＲ41は水素を表すか、またはアルキル、シクロア
ルキルおよびシクロアルキルアルキルから選ばれる基を
表す）を意味し；
【０００８】Ｒ3 は（Ｃ2 −Ｃ6 ）アルキル、置換（Ｃ
2 −Ｃ6 ）アルキル、シクロアルキルアルキル、置換シ
クロアルキルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、
アルキニル、置換アルキニル、３−位置に存在するヒド
ロキシル、Ｒ5 −アルキル−（この基において、Ｒ5 は
置換基を有するか、または非置換であって、ピリジル、
フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリミジル、
インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、キノリル
およびイソキノリルから選ばれる基を表す）、Ｒ6 −Ｃ
Ｏ−Ｏ−およびＲ6 −ＣＯ−（これらの基において、Ｒ
6 は（Ｃ1 −Ｃ 5 ）アルキル、置換（Ｃ1 −Ｃ5 ）アル
キル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロア
ルキル（Ｃ1 −Ｃ5 ）アルキル、置換シクロアルキル
（Ｃ1 −Ｃ 5 ）アルキル、Ｒ5 −およびＲ5 −アルキル
- から選ばれる基を表し、ここでＲ 5 は非置換である
か、または置換基を有し、そして上記定義の意味を有す
る）；
【０００９】上記定義において、「アルキル」および
「アルコキシ」の用語は別段の記載のないかぎり、炭素
原子１−６個を有する直鎖状または分枝鎖状基を意味
し；「アルケニル」および「アルキニル」の用語は不飽
和の炭素原子２−６個を有する直鎖状または分枝鎖状基
を意味し；「シクロアルキル」の用語は炭素原子３−８
個を有する環状基を意味し；「アルキル」、「アルコキ
シ」、「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアル
キル」または「シクロアルキルアルキル」に付加されて
いる「置換」の用語は、これらの基がアルキル、アルコ
キシおよびハロゲンから選ばれる、１個または２個以上
の基により置換されていることを意味し；
【００１０】Ｒ5 および「フェニル」、「フェニルアル
キル」または「ジフェニルアルキル」に付加されている
「置換」の用語は、これらの基がアルキル、アルコキ
シ、ハロゲン、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチル
から選ばれる、１個または２個以上の基により置換され
ていることを意味する；ただし、式（Ｉ）で表される化
合物は、Ｎ−｛２−［（４−アセチル）ナフト−１−イ
ル〕エチル｝アセトアミドであることはできないものと
する。
【００１１】一例として、本発明は式（Ｉ）において、
Ｒ3 はナフタレン環の３位置に結合している、Ｒ3 はヒ
ドロキシルである、Ｒ3 は（Ｃ2 −Ｃ6 ）アルキルであ
る、Ｒ3 はシクロアルキルアルキルである、Ｒ3 は基Ｒ
5 −アルキル- である、Ｒ3 は基Ｒ5 −アルキル- であ
って、Ｒ5 はフェニルである、Ｒ3 は基Ｒ6 −ＣＯ−Ｏ
−である、Ｒ3 は基Ｒ6 −ＣＯ−である、Ｒ6 は（Ｃ1
−Ｃ5 ）アルキルである、Ｒ6 はシクロアルキルであ
る、Ｒ6 はシクロアルキルアルキルである、Ｒ6 はフェ
ニルである、
【００１２】Ｒはナフタレン環の７位置に結合してい
る、Ｒは水素である、Ｒはヒドロキシルである、Ｒはア
ルキルである、Ｒはアルコキシである、Ｒ1 は水素であ
る、Ｒ2 は基−ＣＯ−Ｒ40である、Ｒ2 は基−ＣＳ−Ｒ
40である、Ｒ40はアルキルである、Ｒ40はシクロアルキ
ルである、Ｒ40はアルケニルである、Ｒ2 は基−ＣＸ−
ＮＨ−Ｒ41である、Ｘは酸素である、Ｘは硫黄である、
Ｒ41はアルキルである、あるいはＲ41はシクロアルキル
である、化合物に関するものである。
【００１３】好ましくは、本発明は下記の化合物に関す
る：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−ベンゾイルナフト
−１−イル）エチル］アセトアミド、Ｎ−〔２−（７−
メトキシ−３−シクロプロピルカルボニルナフト−１−
イル）エチル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（７−メトキ
シ−３−プロピオニルナフト−１−イル）エチル〕アセ
トアミド、Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−アセチルナ
フト−１−イル）エチル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−
（７−メトキシ−３−アセチルナフト−１−イル）エチ
ル〕シクロプロピルカルボキシアミド、
【００１４】Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−ヒドロキ
シナフト−１−イル）エチル〕アセトアミド、Ｎ−〔２
−（３，７−ジヒドロキシナフト−１−イル）エチル〕
カルボキシアミド、Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−ベ
ンジルナフト−１−イル）エチル〕アセトアミド、Ｎ−
〔２−（７−メトキシ−３−エチルナフト−１−イル）
エチル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３
−シクロプロピルメチルナフト−１−イル）エチル〕ア
セトアミド、Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−プロピル
ナフト−１−イル）エチル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−
（７−メトキシ−３−エチルナフト−１−イル）エチ
ル〕シクロプロピルカルボキシアミド。
【００１５】本発明の化合物との付加塩の形成に使用す
ることができる医薬上で許容される酸の中では、例であ
って、これらに制限されるものではないものとして、塩
酸、硫酸、リン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フ
マール酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、樟脳酸およびクエン酸を挙げることができる。同
様に、付加塩の形成に使用することができる医薬上で許
容される塩基の中では、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化カルシウムまたは水酸化アルミニウム、ア
ルカリ金属炭酸塩またはアルカリ土類金属炭酸塩、およ
びまた有機塩基、例えばトリエチルアミン、ベンジルア
ミン、ジエタノールアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、
ジシクロヘキシルアミンおよびアルギニンを挙げること
ができる。
【００１６】特に、式（Ｉ）中に存在するアルキル基
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チル、ペンチルおよびヘキシルから選択することができ
る。式（Ｉ）中に存在するアルコキシ基は、メトキシ、
エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブト
キシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオ
キシおよびヘキシルオキシから選択することができる。
式（Ｉ）中に存在するハロゲンは塩素、臭素、ヨウ素ま
たはフッ素から選択することができる。式（Ｉ）中に存
在するシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ルおよびシクロオクチルから選択することができる。
【００１７】本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物
の製造方法を包含し、この方法は、式（ＩＩ）：
【化１２】 （式中、Ｒ、Ｒ1 およびＲ2 は式（Ｉ）に定義されてい
るとおりである）で表される化合物を、式（ＩＩＩ）： Ｒ6 −ＣＯＣｌ （ＩＩＩ） （式中、Ｒ6 は式（Ｉ）に定義されているとおりであ
る）で表される化合物と反応させて、式（Ｉａ）：
【００１８】
【化１３】 （式中、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ6 は上記定義のとおり
である）で表される相当する化合物を生成させ、所望に
より、この式（Ｉａ）で表される化合物を、ボイヤー−
ビリガー（Ｂａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ）反応によ
る酸化に付して、式（Ｉｂ）：
【００１９】
【化１４】 （式中、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ6 は上記定義のとおり
である）で表される相当する化合物を生成させ、３−位
置に−Ｏ−ＣＯ−Ｒ6 置換基が存在する場合には、水酸
化ナトリウムの存在の下に、ケン化に付して、式（Ｉ
ｃ）：
【００２０】
【化１５】 （式中、Ｒ、Ｒ1 およびＲ2 は上記定義のとおりであ
る）で表される相当する化合物を生成させ、
【００２１】あるいは上記式（Ｉａ）で表される化合物
を、トルエンおよび塩酸の存在の下に、水銀および亜鉛
による還元に付して、式（Ｉｄ）：
【化１６】 （式中、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ6 は上記定義のとおり
である）で表される相当する化合物を生成させ、
【００２２】これらの式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）
および（Ｉｄ）で表される化合物は、一連の式（Ｉ）で
表される化合物を構成しており、式（Ｉ）で表される化
合物は、結晶化、シリカゲル上におけるクロマトグラフ
ィ、抽出、濾過、および木炭または樹脂上の通過処理か
ら選ばれる１種または２種以上の精製方法により精製す
ることができ、相当する場合に、それらの可能なエナン
チオマーまたはジアステレオマーに、純粋な形態でまた
は混合物の形態で、分離することができ、あるいは医薬
上で許容される酸または塩基により塩形成させることが
できる、ことからなる。
【００２３】さらに特に、本発明は、式（Ｉ）におい
て、Ｒ3 がナフタレンの３位置に存在する、式（Ｉ）の
化合物の特定の場合に相当する、式（Ｉ′）で表される
化合物の製造方法に関し、この方法は、式（ＩＩ）：
【化１７】 （式中、Ｒ、Ｒ1 およびＲ2 は式（Ｉ）に定義されてい
るとおりである）で表される化合物を、式（ＩＩＩ）： Ｒ6 −ＣＯＣｌ （ＩＩＩ） （式中、Ｒ6 は式（Ｉ）に定義されているとおりであ
る）で表される化合物と反応させて、式（Ｉａ′）：
【００２４】
【化１８】 （式中、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ6 は上記定義のとおり
である）で表される相当する化合物を生成させ、所望に
より、この式（Ｉａ）で表される化合物を、ボイヤー−
ビリガー（Ｂａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ）反応によ
る酸化に付して、式（Ｉｂ′）：
【００２５】
【化１９】 （式中、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ6 は上記定義のとおり
である）で表される相当する化合物を生成させ、次いで
所望により、水酸化ナトリウムの存在の下に、ケン化に
付して、式（Ｉｃ′）：
【００２６】
【化２０】 （式中、Ｒ、Ｒ1 およびＲ2 は上記定義のとおりであ
る）で表される相当する化合物を生成させ、
【００２７】あるいは上記式（Ｉａ′）で表される化合
物を、トルエンおよび塩酸の存在の下に、水銀および亜
鉛による還元に付して、式（Ｉｄ′）：
【化２１】 （式中、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ6 は上記定義のとおり
である）で表される相当する化合物を生成させ、
【００２８】これらの式（Ｉａ′）、（Ｉｂ′）、（Ｉ
ｃ′）および（Ｉｄ′）で表される化合物は、一連の式
（Ｉ）で表される化合物を構成しており、この式
（Ｉ′）で表される化合物は、結晶化、シリカゲル上に
おけるクロマトグラフィ、抽出、濾過、および木炭また
は樹脂上の通過処理から選ばれる１種または２種以上の
精製方法により精製することができ、相当する場合に、
それらの可能なエナンチオマーまたはジアステレオマー
に、純粋な形態でまたは混合物の形態で、分離すること
ができ、あるいは医薬上で許容される酸または塩基によ
り塩形成させることができる、ことからなる。
【００２９】式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および
（Ｉｄ）において、Ｒが−ＯＣＨ3 を表す相当する化合
物はまた、三臭化ホウ素により脱メチル化反応に付すこ
ともできる。さらに特に、式（Ｉａ′）、（Ｉｂ′）、
（Ｉｃ′）および（Ｉｄ′）において、Ｒが−ＯＣＨ3
を表す相当する化合物はまた、三臭化ホウ素により脱メ
チル化反応に付すこともできる。得られる相当するヒド
ロキシル化化合物はまた、本発明に係わる式（Ｉ）で表
される化合物の一部を構成する。
【００３０】上記方法に使用される出発物質は、市販さ
れているか、または刊行物から周知の方法に従い当業者
が容易に入手することができる。一般式（ＩＩ）で表さ
れる化合物に関しては、特許ＥＰ４４７２８５および特
許出願ＥＰ５３００８７を特に引用することができる。
チオカルボキシアミド化合物は、特にローソン（Ｌａｗ
ｅｓｓｏｎ）の試薬を使用することによって、当業者が
容易に入手することができる。式（Ｉ）で表される化合
物は、非常に有益な薬理学的性質を有し、メラトニン作
動性障害（ｍｅｌａｔｏｎｉｎｅｒｇｉｃ ｄｉｓｏｒ
ｄｅｒ）の処置に有用である。
【００３１】本発明の誘導体の薬理学的研究は、実際に
これらの化合物が無毒性であり、メラトニン レセプタ
ーに対して非常に大きい選択的親和性および中枢神経系
に対する格別の活性を備えており、これらの有益な性質
は、特に睡眠障害、不安解消、抗精神病および鎮痛作用
性の点で格別であり、また微小循環に対して有益な性質
を有する。これらの性質によって、本発明の化合物はス
トレス、睡眠障害、不安症、周期的うつ症、ジェット症
候群による不眠および倦怠、精神分裂症、恐慌発作、メ
ランコリー、食欲調整、精神病的障害、てんかん症、パ
ーキンソン病、老人性痴呆、正常または病的老化に付随
する各種疾病、偏頭痛、記憶喪失およびアルツハイマー
病、ならびに脳循環系障害の処置に有用である。もう一
つの活性分野として、本発明の化合物は、排卵抑制剤お
よび免疫調整剤としての性質を有し、また或る種のホル
モン依存性癌の処置に使用することもできる。
【００３２】本発明の化合物は好ましくは、周期的うつ
症、睡眠障害、心臓血管系疾病、時差による不眠および
倦怠、およびまた食欲障害および肥満の処置に使用され
る。一例として、本発明の化合物は、周期的うつ症およ
び睡眠障害の処置に使用される。本発明の化合物はま
た、非常に有利な代謝プロフィールを有する。本発明の
もう一つの主題は、式（Ｉ）で表される化合物または所
望により、医薬上で許容される酸または塩基によるその
付加塩の１種を、医薬上で許容される助剤の１種または
２種以上と組み合わせて含有する医薬組成物にある。
【００３３】本発明に係わる医薬組成物の中では、特に
経口、非経口、鼻、経皮もしくは皮膚経由、直腸、経
舌、眼または呼吸器投与に適する形態にすることがで
き、特に単純または糖衣錠剤、口腔用錠剤、サシェ剤、
包装剤、ゼラチンカプセル剤、舌下錠剤、丸剤、座薬、
クリーム、軟膏、皮膚用ゲル、および飲用または注射用
アンプルの形態にすることができる。薬用量は、患者の
年齢および体重、投与経路、治療指示の種類、あるいは
組み合わせることができる可能な処置に応じて変えるこ
とができ、２４時間あたりで１回または２回の投与で、
０．１ｍｇ−１ｇ、特に１−１００ｍｇ、例えば１−１
０ｍｇの累進用量で増加させる。
【００３４】
【実施例】以下の例は、本発明を説明するものであっ
て、本発明をいかなる方法でも制限しようとするもので
はない。 例 １：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−ベンゾイルナ
フト−１−イル）エチル〕アセトアミド
【化２２】
【００３５】ニトロベンゼン６０ｃｍ3 中のＮ−〔２−
（７−メトキシナフト−１−イル）エチル］アセトアミ
ド１１ｇ（４５．２ミリモル）およびＡｌＣｌ3 ７．７
ｇ（５７．７ミリモル）の溶液に、１２℃で窒素雰囲気
の下に、ベンゾイルクロライド５７．９ミリモルを滴下
して添加する。１２℃で、２時間反応させ、次いでこの
反応混合物を氷上に注ぎ入れる。ジクロロメタンにより
抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、次い
でこの粗製生成物をシリカ上でクロマトグラフに付す
（溶出剤：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ：９９／１）。 例１の化合物が得られる： 収率：３４％ 融点：９２−９５℃ 再結晶溶剤：トルエン／ヘキサン 分子量：Ｃ22Ｈ21ＮＯ3 ；Ｈ2 Ｏについて３６５．４１
１
【００３６】赤外分析v Ｎ−Ｈ（アミド）：３３４０ｃｍ-1 v Ｃ＝Ｏ（ケトン）：１６６０ｃｍ-1 v Ｃ＝Ｏ（アミド）：１６２５ｃｍ-1 −ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）３００ＭＨｚ １．８４ ｐｐｍ（一重線，３Ｈ，（Ｈc ）） ３．２３ ｐｐｍ（三重線，２Ｈ，（Ｈa ）） ３．３７ ｐｐｍ（四重線，２Ｈ，（Ｈb ）） ４．００ ｐｐｍ（一重線，３Ｈ，（Ｈd ）） ７．２８ ｐｐｍ（二重線，１Ｈ，（Ｈ6 ），
Ｊ6-5 ＝９Ｈｚ） ７．５７−７．８１ｐｐｍ（非解離コンプレックス，７
Ｈ，〔Ｈ2 ，Ｈ4 ，Ｈ（Ａ）〕） ８．００ ｐｐｍ（二重線，１Ｈ，（Ｈ5 ），
Ｊ5-6 ＝９Ｈｚ） ８．１４ ｐｐｍ（多重線，２Ｈ，（Ｈ8 ，Ｎ
Ｈ））
【００３７】例２−１５ 例１と同様に操作するが、Ｎ−〔２−（７−メトキシナ
フト−１−イル）エチル］アセトアミドの代わりに、そ
のアミド官能性基に適当な置換基を有する化合物を使用
して、下記例の化合物を得る： 例 ２：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−ベンゾイルナ
フト−１−イル）エチル〕プロピオンアミド 例 ３：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−ベンゾイルナ
フト−１−イル）エチル〕ブチルアミド 例 ４：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−ベンゾイルナ
フト−１−イル）エチル〕ペンタンアミド 例 ５：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−ベンゾイルナ
フト−１−イル）エチル〕ヘキサンアミド 例 ６：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−ベンゾイルナ
フト−１−イル）エチル〕シクロプロピルカルボキシア
ミド
【００３８】例 ７：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−
ベンゾイルナフト−１−イル）エチル〕シクロブチルカ
ルボキシアミド 例 ８：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−ベンゾイルナ
フト−１−イル）エチル〕シクロペンチルカルボキシア
ミド 例 ９：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−ベンゾイルナ
フト−１−イル）エチル〕シクロヘキシルカルボキシア
ミド 例１０：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−ベンゾイルナ
フト−１−イル）エチル〕−Ｎ′−メチル尿素 例１１：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−ベンゾイルナ
フト−１−イル）エチル〕−Ｎ′−エチル尿素
【００３９】例１２：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−
ベンゾイルナフト−１−イル）エチル〕−Ｎ′−プロピ
ル尿素 例１３：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−ベンゾイルナ
フト−１−イル）エチル〕−Ｎ′−ヘキシル尿素 例１４：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−ベンゾイルナ
フト−１−イル）エチル〕−Ｎ′−シクロプロピル尿素 例１５：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−ベンゾイルナ
フト−１−イル）エチル〕−Ｎ′−シクロヘキシル尿素
【００４０】例１６−２６ 例１と同様に操作するが、Ｎ−〔２−（７−メトキシナ
フト−１−イル）エチル〕アセトアミドの代わりに、そ
のナフタレンの７位置に適当な置換基を有し、また必要
に応じて、そのアミド官能性基に適当な置換基を有する
化合物を使用して、下記例の化合物を得る： 例１６：Ｎ−〔２−（３−ベンゾイルナフト−１−イ
ル）エチル］アセトアミド 例１６追加：Ｎ−〔２−（７−エトキシ−３−ベンゾイ
ルナフト−１−イル）エチル〕アセトアミド 例１７：Ｎ−〔２−（７−プロポキシ−３−ベンゾイル
ナフト−１−イル）エチル〕アセトアミド 例１８：Ｎ−〔２−（７−ペントキシ−３−ベンゾイル
ナフト−１−イル）エチル］アセトアミド
【００４１】例１９：Ｎ−〔２−（７−アロイルオキシ
−３−ベンゾイルナフト−１−イル）エチル〕アセトア
ミド 例２０：Ｎ−〔２−（７−プロパルギルオキシ−３−ベ
ンゾイルナフト−１−イル）エチル〕アセトアミド 例２１：Ｎ−〔２−（７−シクロプロピルメチルオキシ
−３−ベンゾイルナフト−１−イル）エチル〕アセトア
ミド 例２２：Ｎ−〔２−（７−シクロヘキシルオキシ−３−
ベンゾイルナフト−１−イル）エチル〕アセトアミド 例２３：Ｎ−〔２−（７−シクロヘキセン−２−イルオ
キシ−３−ベンゾイルナフト−１−イル）エチル〕アセ
トアミド 例２４：Ｎ−〔２−（７−ベンジルオキシ−３−ベンゾ
イルナフト−１−イル）エチル〕アセトアミド 例２５：Ｎ−〔２−（３−ベンゾイルナフト−１−イ
ル）エチル〕シクロプロピルカルボキシアミド 例２６：Ｎ−〔２−（３−ベンゾイルナフト−１−イ
ル）エチル〕シクロブチルカルボキシアミド
【００４２】例２７：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−
シクロプロピルカルボニルナフト−１−イル）エチル〕
アセトアミド
【化２３】 例１と同様の方法で操作するが、アシル化反応に、シク
ロプロパンカルボン酸クロライドを使用して、例２７の
化合物を得る： 収率：２９％ 再結晶溶剤：シクロヘキサン 融点：１５２℃ 分子量：Ｃ19Ｈ19ＮＯ3 について３０９．３４９
【００４３】赤外分析：v Ｎ−Ｈ（アミド）：３３４０ｃｍ-1 v Ｃ＝Ｏ（ケトン）：１６６０ｃｍ-1 v Ｃ＝Ｏ（アミド）：１６３０ｃｍ-1 −ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） １．０５ｐｐｍ（二重線，４Ｈ，（Ｈd ）） １．８０ｐｐｍ（一重線，３Ｈ，（Ｈc ）） ３．０５ｐｐｍ（三重線，１Ｈ，（Ｈe ）） ３．２０ｐｐｍ（三重線，２Ｈ，（Ｈa ）） ３．３５ｐｐｍ（多重線，２Ｈ，（Ｈb ）） ４．００ｐｐｍ（一重線，３Ｈ，（Ｈf ）） ７．３０ｐｐｍ（二重線，１Ｈ，（Ｈ6 ）Ｊ5-6 ＝８．
８０Ｈｚ） ７．７０ｐｐｍ（一重線，１Ｈ，（Ｈ8 ）） ７．８５ｐｐｍ（一重線，１Ｈ，（Ｈ2 ｏｒ
Ｈ4 ）） ８．０５ｐｐｍ（二重線，１Ｈ，（Ｈ5 ）Ｊ5-6 ＝８．
８０Ｈｚ） ８．１３ｐｐｍ（一重線，１Ｈ，ＮＨ）） ８．６５ｐｐｍ（一重線，１Ｈ，（Ｈ4 ｏｒ
Ｈ2 ））
【００４４】例２８−３３ 例２７と同様に操作するが、Ｎ−〔２−（７−メトキシ
ナフト−１−イル）エチル］アセトアミドの代わりに、
そのアミド官能性基に適当な置換基を有する化合物を使
用して、下記例の化合物を得る： 例２８：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−シクロプロピ
ルカルボニルナフト−１−イル）エチル〕プロピオンア
ミド 例２９：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−シクロプロピ
ルカルボニルナフト−１−イル）エチル〕ブチルアミド 例３０：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−シクロプロピ
ルカルボニルナフト−１−イル）エチル〕シクロプロピ
ルカルボキシアミド 例３１：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−シクロプロピ
ルカルボニルナフト−１−イル）エチル〕シクロブチル
カルボキシアミド 例３２：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−シクロプロピ
ルカルボニルナフト−１−イル）エチル〕−Ｎ′−メチ
ル尿素 例３３：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−シクロプロピ
ルカルボニルナフト−１−イル）エチル〕−Ｎ′−プロ
ピル尿素
【００４５】例３４−３７ 例２７と同様に操作するが、Ｎ−〔２−（７−メトキシ
ナフト−１−イル）エチル〕アセトアミドの代わりに、
そのナフタレンの７位置に適当な置換基を有し、また必
要に応じて、そのアミド官能性基に適当な置換基を有す
る化合物を使用して、下記例の化合物を得る： 例３４：Ｎ−〔２−（３−シクロプロピルカルボニルナ
フト−１−イル）エチル〕アセトアミド 例３５：Ｎ−〔２−（７−シクロプロピルメチルオキシ
−３−シクロプロピルカルボニルナフト−１−イル）エ
チル］アセトアミド 例３６：Ｎ−〔２−（３−シクロプロピルカルボニルナ
フト−１−イル）エチル〕シクロプロピルカルボキシア
ミド 例３７：Ｎ−〔２−（３−シクロプロピルカルボニルナ
フト−１−イル）エチル〕シクロブチルカルボキシアミ
ド
【００４６】例３８：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−
プロピオニルナフト−１−イル）エチル〕アセトアミド
【化２４】 例１と同様の方法で操作するが、アシル化反応に、プロ
ピオニルクロライドを使用して、例３８の化合物を得
る： 収率：４７％ 再結晶溶剤：トルエン 融点：１４１−１４３℃ 分子量：Ｃ18Ｈ21ＮＯ3 について２９９．２５５
【００４７】赤外分析：v Ｎ−Ｈ（アミド）：３３８０ｃｍ-1 v Ｃ＝Ｏ（ケトン）：１６６５ｃｍ-1 v Ｃ＝Ｏ（アミド）：１６１０ｃｍ-1 −ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） １．１３ｐｐｍ（三重線，３Ｈ，（Ｈe ）） １．８３ｐｐｍ（一重線，３Ｈ，（Ｈc ）） ３．１５ｐｐｍ（多重線，４Ｈ，（Ｈa ，Ｈd ）） ３．３２ｐｐｍ（多重線，２Ｈ，（Ｈb ）） ４．００ｐｐｍ（一重線，３Ｈ，（Ｈ）） ７．３０ｐｐｍ（解離した二重線，１Ｈ，（Ｈ6 ）Ｊ
6-5 ＝９．００Ｈ ｚ，Ｊ6-8 ＝２．２５Ｈｚ） ７．７０ｐｐｍ（二重線，１Ｈ，（Ｈ8 ）Ｊ2-6 ＝２．
２５Ｈｚ） ７．８０ｐｐｍ（一重線，１Ｈ，（Ｈ2 またはＨ4 ）） ８．００ｐｐｍ（二重線，１Ｈ，（Ｈ5 ）Ｊ5-6 ＝９．
００Ｈｚ） ８．１５ｐｐｍ（三重線，１Ｈ，（ＮＨ）） ８．５０ｐｐｍ（一重線，１Ｈ，（Ｈ4 またはＨ2 ））
【００４８】例３９−４４ 例３８と同様に操作するが、Ｎ−〔２−（７−メトキシ
ナフト−１−イル）エチル］アセトアミドの代わりに、
そのアミド官能性基に適当な置換基を有する化合物を使
用して、下記例の化合物を得る： 例３９：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−プロピオニル
ナフト−１−イル）エチル〕プロピオンアミド 例４０：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−プロピオニル
ナフト−１−イル）エチル〕ブチルアミド 例４１：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−プロピオニル
ナフト−１−イル）エチル〕シクロプロピルカルボキシ
アミド 例４２：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−プロピオニル
ナフト−１−イル）エチル〕シクロブチルカルボキシア
ミド 例４３：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−プロピオニル
ナフト−１−イル）エチル〕−Ｎ′−メチル尿素 例４４：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−プロピオニル
ナフト−１−イル）エチル〕−Ｎ′−プロピル尿素
【００４９】例４５−４８ 例３８と同様に操作するが、Ｎ−〔２−（７−メトキシ
ナフト−１−イル）エチル〕アセトアミドの代わりに、
そのナフタレンの７位置に適当な置換基を有し、また必
要に応じて、そのアミド官能性基に適当な置換基を有す
る化合物を使用して、下記例の化合物を得る： 例４５：Ｎ−〔２−（３−プロピオニルナフト−１−イ
ル）エチル〕アセトアミド 例４６：Ｎ−〔２−（７−シクロプロピルメチルオキシ
−３−プロピオニルナフト−１−イル）エチル〕アセト
アミド 例４７：Ｎ−〔２−（３−プロピオニルナフト−１−イ
ル）エチル〕シクロプロピルカルボキシアミド 例４８：Ｎ−〔２−（３−プロピオニルナフト−１−イ
ル）エチル〕シクロブチルカルボキシアミド
【００５０】例４９：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−
アセチルナフト−１−イル）エチル〕アセトアミド
【化２５】 例１と同様の方法で操作するが、アシル化反応にアセチ
ルクロライドを使用して、例４９の化合物を得る： 分子量：Ｃ17Ｈ19ＮＯ3 について２８５．３４６ 融点：１５４．５℃
【００５１】例５０：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−
アセチルナフト−１−イル）エチル〕シクロプロピルカ
ルボキシアミド
【化２６】 例１と同様の方法で操作するが、出発物質として、Ｎ−
〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕シク
ロプロピルカルボキシアミドおよびアセチルクロライド
を使用して、例５０の化合物を得る： 収率：３１％ 融点：１４０−１４１℃ 再結晶溶剤：トルエン 分子量：Ｃ19Ｈ21ＮＯ3 について３１１．３６５
【００５２】赤外分析：v Ｎ−Ｈ（アミド）：３３６０ｃｍ-1 v Ｃ＝Ｏ（ケトン）：１６８０ｃｍ-1 v Ｃ＝Ｏ（アミド）：１６００ｃｍ-1 −ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） ０．６５ｐｐｍ（多重線，４Ｈ，（Ｈd ）） ２．６５ｐｐｍ（一重線，３Ｈ，（Ｈc ）） ３．２０ｐｐｍ（三重線，２Ｈ，（Ｈa ）） ３．４０ｐｐｍ（多重線，２Ｈ，（Ｈb ）） ４．００ｐｐｍ（一重線，３Ｈ，（Ｈf ）） ７．３０ｐｐｍ（解離した二重線，１Ｈ，（Ｈ6 ）Ｊ
6-5 ＝８．９０Ｈ ｚ，Ｊ6-8 ＝２．００Ｈｚ） ７．６０ｐｐｍ（二重線，１Ｈ，（Ｈ8 ）Ｊ8-6 ＝２．
００Ｈｚ） ７．８０ｐｐｍ（一重線，１Ｈ，（Ｈ2 またはＨ4 ）） ８．００ｐｐｍ（二重線，１Ｈ，（Ｈ5 ）Ｊ5-6 ＝８．
９０Ｈｚ） ８．３０ｐｐｍ（三重線，１Ｈ，（ＮＨ））
【００５３】例５１−６３ 例４９と同様に操作するが、Ｎ−〔２−（７−メトキシ
ナフト−１−イル）エチル］アセトアミドの代わりに、
そのアミド官能性基に適当な置換基を有する化合物を使
用して、下記例の化合物を得る： 例５１：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−アセチルナフ
ト−１−イル）エチル〕プロピオンアミド 例５２：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−アセチルナフ
ト−１−イル）エチル〕ブチルアミド 例５３：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−アセチルナフ
ト−１−イル）エチル〕ペンタンアミド 例５４：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−アセチルナフ
ト−１−イル）エチル〕ヘキサンアミド 例５５：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−アセチルナフ
ト−１−イル）エチル〕シクロブチルカルボキシアミド
【００５４】例５６：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−
アセチルナフト−１−イル）エチル〕シクロペンチルカ
ルボキシアミド 例５７：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−アセチルナフ
ト−１−イル）エチル〕シクロヘキシルカルボキシアミ
ド 例５８：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−アセチルナフ
ト−１−イル）エチル〕−Ｎ′−メチル尿素 例５９：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−アセチルナフ
ト−１−イル）エチル〕−Ｎ′−エチル尿素 例６０：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−アセチルナフ
ト−１−イル）エチル〕−Ｎ′−プロピル尿素 例６１：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−アセチルナフ
ト−１−イル）エチル〕−Ｎ′−ヘキシル尿素 例６２：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−アセチルナフ
ト−１−イル）エチル〕−Ｎ′−シクロプロピル尿素 例６３：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−アセチルナフ
ト−１−イル）エチル〕−Ｎ′−シクロヘキシル尿素
【００５５】例６４−７５ 例４９と同様に操作するが、Ｎ−〔２−（７−メトキシ
ナフト−１−イル）エチル〕アセトアミドの代わりに、
そのナフタレンの７位置に適当な置換基を有し、また必
要に応じて、そのアミド官能性基に適当な置換基を有す
る化合物を使用して、下記例の化合物を得る： 例６４：Ｎ−〔２−（３−アセチルナフト−１−イル）
エチル〕アセトアミド 例６５：Ｎ−〔２−（７−エトキシ−３−アセチルナフ
ト−１−イル）エチル〕アセトアミド 例６６：Ｎ−〔２−（７−プロポキシ−３−アセチルナ
フト−１−イル）エチル〕アセトアミド 例６７：Ｎ−〔２−（７−ペントキシ−３−アセチルナ
フト−１−イル）エチル〕アセトアミド 例６８：Ｎ−〔２−（７−アロイルオキシ−３−アセチ
ルナフト−１−イル）エチル〕アセトアミド
【００５６】例６９：Ｎ−〔２−（７−プロパルギルオ
キシ−３−アセチルナフト−１−イル）エチル〕アセト
アミド 例７０：Ｎ−〔２−（７−シクロプロピルメチルオキシ
−３−アセチルナフト−１−イル）エチル〕アセトアミ
ド 例７１：Ｎ−〔２−（７−シクロヘキシルオキシ−３−
アセチルナフト−１−イル）エチル〕アセトアミド 例７２：Ｎ−〔２−（７−シクロヘキセン−２−イルオ
キシ−３−アセチルナフト−１−イル）エチル〕アセト
アミド 例７３：Ｎ−〔２−（７−ベンジルオキシ−３−アセチ
ルナフト−１−イル）エチル〕アセトアミド 例７４：Ｎ−〔２−（３−アセチルナフト−１−イル）
エチル〕シクロプロピルカルボキシアミド 例７５：Ｎ−〔２−（３−アセチルナフト−１−イル）
エチル〕シクロブチルカルボキシアミド
【００５７】例７６：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−
アセトキシナフト−１−イル）エチル〕アセトアミド
【化２７】 メタノール１２５ｃｍ3 中の、例４９によるＮ−〔２−
（７−メトキシ−３−アセチルナフト−１−イル）エチ
ル〕アセトアミド２．８ｇ（９．８１ミリモル）の溶液
に、１Ｎ ＮａＯＨによりｐＨ５に調整した水１００ｃ
ｍ3 中のモノパーオキシフタル酸マグネシウム塩７．６
ｇ（１２．３ミリモル）の溶液を添加する。室温で２４
時間撹拌する。メタノールを蒸発させ、１Ｎ ＮａＨＣ
Ｏ3 を添加し、ＣＨ2 Ｃｌ2 により抽出し、 ＭｇＳＯ
4 上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮する。例７６の化
合物が得られる。
【００５８】例７７：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−
ヒドロキシナフト−１−イル）エチル〕アセトアミド
【化２８】 例７６で得られた残留物、すなわちＮ−〔２−（７−メ
トキシ−３−アセトキシナフト−１−イル）エチル〕ア
セトアミドを、メタノール２００ｃｍ3 中に溶解し、室
温で１時間、０．０５Ｎ ＮａＯＨ２５０ｃｍ3 により
処理する。ＭｅＯＨを蒸発させ、１Ｎ ＮａＯＨにより
ｐＨ１２にし、ＣＨ2 Ｃｌ2 により抽出し、ＭｇＳＯ4
上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮する。ＣＨ2 Ｃｌ2
／ＭｅＯＨ：９８／２により溶出するシリカ上でのクロ
マトグラフに付す。例７７の化合物２．３ｇ（３５％）
が得られる： 分子量：２５９．３０７ 融点：１５４．８℃ 再結晶溶剤：ＣＨ2 Ｃｌ2
【００５９】例７８：Ｎ−〔２−（３，７−ジヒドロキ
シナフト−１−イル）エチル〕アセトアミド
【化２９】 例７７による、Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−ヒドロ
キシナフト−１−イル）エチル〕アセトアミド０．２ｇ
（０．７７１ミリモル）を無水ジクロロメタン５ｃｍ3
中に溶解する。氷および塩の浴中で冷却する。１Ｍ三臭
化ホウ素０．８ｃｍ3 を滴下添加する。室温において４
時間氷中で撹拌する。ＣＨ2 Ｃｌ2 中の１Ｍ三臭化ホウ
素０．８ｃｍ3 をさらに添加する。室温で一夜にわたり
撹拌する。１Ｎ ＮａＯＨによりｐＨ８にする。ＣＨ2
Ｃｌ2 により抽出する。ＭｇＳＯ 4 上で乾燥させる。溶
剤を蒸発させる。生成物を採取する。メチルエチルケト
ンにより抽出する。ＭｇＳＯ4 上で乾燥させる。溶剤を
蒸発させる。この生成物をシリカ３０ｇ上で精製する。
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ：９５／５により溶出する。例
７８の生成物が得られる。 分子量：２４５．２８ 融点：１７１−１７５℃ 再結晶溶剤：ＣＨ3 ＣＮ、ＭｅＯＨ
【００６０】例７９−８７ 例７６−７８と同様に操作するが、適当な置換基を有す
るナフチルアルキルアミド化合物を使用して、下記の例
の化合物を得る： 例７９：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−アセトキシナ
フト−１−イル）エチル〕プロピオンアミド 例８０：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−ヒドロキシナ
フト−１−イル）エチル〕プロピオンアミド 例８１：Ｎ−〔２−（３，７−ジヒドロキシナフト−１
−イル）エチル〕プロピオンアミド 例８２：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−アセトキシナ
フト−１−イル）エチル〕シクロプロピルカルボキシア
ミド 例８３：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−ヒドロキシナ
フト−１−イル）エチル〕シクロプロピルカルボキシア
ミド 例８４：Ｎ−〔２−（３，７−ジヒドロキシナフト−１
−イル）エチル〕シクロプロピルカルボキシアミド 例８５：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−アセトキシナ
フト−１−イル）エチル〕シクロブチルカルボキシアミ
ド 例８６：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−ヒドロキシナ
フト−１−イル）エチル〕シクロブチルカルボキシアミ
ド 例８７：Ｎ−〔２−（３，７−ジヒドロキシナフト−１
−イル）エチル〕シクロブチルカルボキシアミド
【００６１】例８８：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−
ベンジルナフト−１−イル）エチル〕アセトアミド
【化３０】 水５．５ｃｍ3 中の塩化水銀７２ｍｇの溶液を亜鉛粉末
３．６ｇに添加する。３０分間撹拌する。デカンテーシ
ョンして、水を分離する。次いでこのアマルガムに水
３．６ｃｍ3 を添加し、次いで濃塩酸３．６ｃｍ3 を添
加し、次いで例１にしたがい生成された、Ｎ−〔２−
（７−メトキシ−３−ベンゾイルナフト−１−イル）エ
チル〕アセトアミド５．２６ミリモルおよびトルエン２
５ｃｍ3 を添加する。２時間還流させ、この有機相を抽
出し、水により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、濾過し、次いで蒸発乾燥させる。例８８の化合物が
得られる。 収率：３５％ 融点：８５−８７℃ 再結晶溶剤：トルエン 分子量：Ｃ22Ｈ23ＮＯ2 について３３３．４１１
【００６２】 −赤外分析：v Ｎ−Ｈ（アミド）：３２２０ｃｍ-1 v Ｃ＝Ｏ（アミド）：１６１０ｃｍ-1 v Ｃ＝Ｏ（芳香族）：１５９０ｃｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） １．８０ ｐｐｍ（一重線，３Ｈ，（Ｈc ）） ３．００−３．４５ｐｐｍ（非分解複合，４Ｈ，
（Ｈa ，Ｈb ）） ３．９０ ｐｐｍ（一重線，３Ｈ，（Ｏ ＣＨ
3 ）） ４．００ ｐｐｍ（一重線，２Ｈ，（Ｈd ）） ７．００−７．８０ｐｐｍ（非分解複合，１０Ｈ，芳香
族 Ｈ） ８．００ ｐｐｍ（一重線，１Ｈ，（ＮＨ））
【００６３】例８９−１１４ 例８８と同様に操作するが、出発物質として、例２−２
６の化合物を使用して、下記例の化合物を得る： 例８９：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−ベンジルナフ
ト−１−イル）エチル〕プロピオンアミド 例９０：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−ベンジルナフ
ト−１−イル）エチル〕ブチルアミド 例９１：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−ベンジルナフ
ト−１−イル）エチル〕ペンタンアミド 例９２：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−ベンジルナフ
ト−１−イル）エチル〕ヘキサンアミド 例９３：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−ベンジルナフ
ト−１−イル）エチル〕シクロプロピルカルボキシアミ
ド 例９４：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−ベンジルナフ
ト−１−イル）エチル〕シクロブチルカルボキシアミド
【００６４】例９５：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−
ベンジルナフト−１−イル）エチル〕シクロペンチルカ
ルボキシアミド 例９６：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−ベンジルナフ
ト−１−イル）エチル〕シクロヘキシルカルボキシアミ
ド 例９７：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−ベンジルナフ
ト−１−イル）エチル〕−Ｎ′−メチル尿素 例９８：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−ベンジルナフ
ト−１−イル）エチル〕−Ｎ′−エチル尿素 例９９：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−ベンジルナフ
ト−１−イル）エチル〕−Ｎ′−プロピル尿素 例１００：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−ベンジルナ
フト−１−イル）エチル〕−Ｎ′−ヘキシル尿素 例１０１：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−ベンジルナ
フト−１−イル）エチル〕−Ｎ′−シクロプロピル尿素
【００６５】例１０２：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３
−ベンジルナフト−１−イル）エチル〕−Ｎ′−シクロ
ヘキシル尿素 例１０３：Ｎ−〔２−（３−ベンジルナフト−１−イ
ル）エチル］アセトアミド 例１０４：Ｎ−〔２−（７−エトキシ−３−ベンジルナ
フト−１−イル）エチル〕アセトアミド 例１０５：Ｎ−〔２−（７−プロポキシ−３−ベンジル
ナフト−１−イル）エチル〕アセトアミド 例１０６：Ｎ−〔２−（７−ペントキシ−３−ベンジル
ナフト−１−イル）エチル〕アセトアミド 例１０７：Ｎ−〔２−（７−アロイルオキシ−３−ベン
ジルナフト−１−イル）エチル〕アセトアミド 例１０８：Ｎ−〔２−（７−プロパルギルオキシ−３−
ベンジルナフト−１−イル）エチル〕アセトアミド
【００６６】例１０９：Ｎ−〔２−（７−シクロプロピ
ルメチルオキシ−３−ベンジルナフト−１−イル）エチ
ル〕アセトアミド 例１１０：Ｎ−〔２−（７−シクロヘキシルオキシ−３
−ベンジルナフト−１−イル）エチル〕アセトアミド 例１１１：Ｎ−〔２−（７−シクロヘキセン−２−イル
オキシ−３−ベンジルナフト−１−イル）エチル〕アセ
トアミド 例１１２：Ｎ−〔２−（７−ベンジルオキシ−３−ベン
ジルナフト−１−イル）エチル〕アセトアミド 例１１３：Ｎ−〔２−（３−ベンジルナフト−１−イ
ル）エチル〕シクロプロピルカルボキシアミド 例１１４：Ｎ−〔２−（３−ベンジルナフト−１−イ
ル）エチル〕シクロブチルカルボキシアミド
【００６７】例１１５：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３
−エチルナフト−１−イル）エチル〕アセトアミド
【化３１】 例４９にしたがい製造された、Ｎ−〔２−（７−メトキ
シ−３−アセチルナフト−１−イル）エチル〕アセトア
ミドから出発して、例８８と同様に操作することによ
り、例１１５の化合物が得られる。
【００６８】分子量：Ｃ17Ｈ21ＮＯ2 について２７１．
３６３ 融点：１０４−１０５℃
【００６９】例１１６−１４１ 例１１５と同様に操作するが、例５０−７５の出発物質
を使用して、下記例の化合物を得る： 例１１６：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−エチルナフ
ト−１−イル）エチル〕プロピオンアミド 例１１７：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−エチルナフ
ト−１−イル）エチル〕ブチルアミド 例１１８：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−エチルナフ
ト−１−イル）エチル〕ペンタンアミド 例１１９：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−エチルナフ
ト−１−イル）エチル〕ヘキサンアミド 例１２０：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−エチルナフ
ト−１−イル）エチル〕シクロプロピルカルボキシアミ
ド
【００７０】
【化３２】 収率：３８％ 融点：１１６−１１８℃ 再結晶溶剤：シクロヘキサン 分子量：Ｃ19Ｈ23ＮＯ2 について２９７．３８１
【００７１】赤外分析：v Ｎ−Ｈ（アミド）：３２４０ｃｍ-1 v Ｃ＝Ｏ（アミド）：１６２０ｃｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） ０．７０ｐｐｍ（多重線，４Ｈ，（Ｈd ）） １．２５ｐｐｍ（三重線，３Ｈ，（Ｈf ）） １．６０ｐｐｍ（多重線，１Ｈ，（Ｈc ）） ２．７０ｐｐｍ（四重線，２Ｈ，（Ｈe ）） ３．１０ｐｐｍ（三重線，２Ｈ，（Ｈa ）） ３．３５ｐｐｍ（多重線，２Ｈ，（Ｈb ）） ３．９０ｐｐｍ（一重線，３Ｈ，（ＯＣＨ3 ）） ７．１０ｐｐｍ（二重線，１Ｈ，（Ｈ6 ），Ｊ6-5 ＝
８．３３Ｈｚ） ７．１５ｐｐｍ（一重線，１Ｈ，（Ｈ8 ）） ７．５０ｐｐｍ（一重線，２Ｈ，（Ｈ2 ，Ｈ4 ）） ７．７０ｐｐｍ（二重線，１Ｈ，（Ｈ5 ），Ｊ5-6 ＝
８．３３Ｈｚ） ８．２０ｐｐｍ（三重線，１Ｈ，（ＮＨ））
【００７２】例１２１：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３
−エチルナフト−１−イル）エチル〕シクロブチルカル
ボキシアミド 例１２２：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−エチルナフ
ト−１−イル）エチル〕シクロペンチルカルボキシアミ
ド 例１２３：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−エチルナフ
ト−１−イル）エチル〕シクロヘキシルカルボキシアミ
ド 例１２４：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−エチルナフ
ト−１−イル）エチル〕−Ｎ′−メチル尿素 例１２５：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−エチルナフ
ト−１−イル）エチル〕−Ｎ′−エチル尿素 例１２６：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−エチルナフ
ト−１−イル）エチル〕−Ｎ′−プロピル尿素 例１２７：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−エチルナフ
ト−１−イル）エチル〕−Ｎ′−ヘキシル尿素
【００７３】例１２８：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３
−エチルナフト−１−イル）エチル〕−Ｎ′−シクロプ
ロピル尿素 例１２９：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−エチルナフ
ト−１−イル）エチル〕−Ｎ′−シクロヘキシル尿素 例１３０：Ｎ−〔２−（３−エチルナフト−１−イル）
エチル〕アセトアミド 例１３１：Ｎ−〔２−（７−エトキシ−３−エチルナフ
ト−１−イル）エチル〕アセトアミド 例１３２：Ｎ−〔２−（７−プロポキシ−３−エチルナ
フト−１−イル）エチル〕アセトアミド 例１３３：Ｎ−〔２−（７−ペントキシ−３−エチルナ
フト−１−イル）エチル〕アセトアミド 例１３４：Ｎ−〔２−（７−アロイルオキシ−３−エチ
ルナフト−１−イル）エチル〕アセトアミド
【００７４】例１３５：Ｎ−〔２−（７−プロパルギル
オキシ−３−エチルナフト−１−イル）エチル〕アセト
アミド 例１３６：Ｎ−〔２−（７−シクロプロピルメチルオキ
シ−３−エチルナフト−１−イル）エチル〕アセトアミ
ド 例１３７：Ｎ−〔２−（７−シクロヘキシルオキシ−３
−エチルナフト−１−イル）エチル〕アセトアミド 例１３８：Ｎ−〔２−（７−シクロヘキセン−２−イル
オキシ−３−エチルナフト−１−イル）エチル〕アセト
アミド 例１３９：Ｎ−〔２−（７−ベンジルオキシ−３−エチ
ルナフト−１−イル）エチル〕アセトアミド 例１４０：Ｎ−〔２−（３−エチルナフト−１−イル）
エチル〕シクロプロピルカルボキシアミド 例１４１：Ｎ-[２- （３- エチルナフト- １- イル）エ
チル〕シクロブチルカルボキシアミド
【００７５】例１４２：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３
−シクロプロピルメチルナフト−１−イル）エチル〕ア
セトアミド
【化３３】 例２７にしたがい製造された、Ｎ−〔２−（７−メトキ
シ−３−シクロプロピルカルボニルナフト−１−イル）
エチル〕アセトアミドを出発物質として使用し、例８８
と同様の方法で操作して、例１４２の化合物を得る： 収率：３７．５％ 融点：８９−９０℃ 再結晶溶剤：シクロヘキサン 分子量：Ｃ19Ｈ23ＮＯ2 ＋１／４Ｈ2 Ｏについて３０
１．８８５
【００７６】 赤外分析：v Ｎ−Ｈ（アミド）：３２４０ｃｍ-1 v Ｃ＝Ｏ（アミド）：１６２５ｃｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） ０．２０ｐｐｍ（多重線，２Ｈ，（Ｈg ）） ０．５０ｐｐｍ（多重線，２Ｈ，（Ｈf ）） １．０５ｐｐｍ（多重線，１Ｈ，（Ｈe ）） １．８５ｐｐｍ（一重線，３Ｈ，（Ｈc ）） ２．６０ｐｐｍ（二重線，２Ｈ，（Ｈd ），Ｊ＝６．８
４Ｈｚ） ３．１０ｐｐｍ（三重線，２Ｈ，（Ｈa ）） ３．３０ｐｐｍ（多重線，２Ｈ，（Ｈb ）） ３．９０ｐｐｍ（一重線，１Ｈ，（ＯＣＨ3 ）） ７．１５ｐｐｍ（二重の二重線，１Ｈ，（Ｈ6 ），Ｊ
6-5 ＝８．９０Ｈｚ，Ｊ6-8 ＝２．４０Ｈｚ） ７．２５ｐｐｍ（一重線，１Ｈ，（Ｈ8 ），Ｊ8-6 ＝
２．４０Ｈｚ） ７．５５ｐｐｍ（多重線，２Ｈ，（Ｈ2 ，Ｈ4 ，Ｈｚ） ７．８０ｐｐｍ（二重線，１Ｈ，（Ｈ5 ），Ｊ5-6 ＝
８．９０Ｈｚ） ８．１０ｐｐｍ（三重線，１Ｈ，（ＮＨ））
【００７７】例１４３：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３
−プロピルナフト−１−イル）エチル〕アセトアミド
【化３４】 例３８にしたがい製造された、Ｎ−〔２−（７−メトキ
シ−３−プロピオニルナフト−１−イル）エチル〕アセ
トアミドを出発物質として使用し、例８８と同様の方法
で操作して、例１４３の化合物を得る： 収率：６０％ 融点：８０−８２℃ 再結晶溶剤：石油エーテル 分子量：Ｃ18Ｈ23ＮＯ2 について２８５．３７１
【００７８】 赤外分析：v Ｎ−Ｈ（アミド）：３２３０ｃｍ-1 v Ｃ＝Ｏ（アミド）：１６２０ｃｍ-1 v Ｃ＝Ｃ（芳香族）：１６００ｃｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） ０．９０ｐｐｍ（三重線，３Ｈ，（Ｈf ），Ｊ＝８．３
５Ｈｚ） １．６５ｐｐｍ（多重線，２Ｈ，（Ｈe ）） １．８０ｐｐｍ（一重線，３Ｈ，（Ｈc ）） ２．６５ｐｐｍ（三重線，２Ｈ，（Ｈd ），Ｊ＝７．４
９Ｈｚ） ３．１０ｐｐｍ（三重線，２Ｈ，（Ｈa ）） ３．３０ｐｐｍ（多重線，２Ｈ，（Ｈ2 ）） ３．９０ｐｐｍ（一重線，３Ｈ，（ＯＣＨ3 ）） ７．１０ｐｐｍ（多重線，２Ｈ，（Ｈ6 ，Ｈ2 ）） ７．５０ｐｐｍ（一重線，１Ｈ，（Ｈ4 ）） ７．５５ｐｐｍ（二重線，１Ｈ，（Ｈ8 ），Ｊ8-6 ＝
１．９５Ｈｚ） ７．７５ｐｐｍ（二重線，１Ｈ，（Ｈ5 ），Ｊ5-6 ＝
８．３９Ｈｚ） ８．１０ｐｐｍ（三重線，１Ｈ，（ＮＨ））
【００７９】例１４４−１４８ 例１、４９、５０、１１５および１２０と同様に操作す
るが、相当するチオカルボキシアミドを出発物質として
使用して、下記例の化合物を得る： 例１４４：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−ベンゾイル
ナフト−１−イル）エチル〕チオアセトアミド 例１４５：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−アセチルナ
フト−１−イル）エチル〕チオアセトアミド 例１４６：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−アセチルナ
フト−１−イル）エチル〕シクロプロピルチオカルボキ
シアミド 例１４７：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−エチルナフ
ト−１−イル）エチル〕チオアセトアミド 例１４８：Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−エチルナフ
ト−１−イル）エチル〕シクロプロピルチオカルボキシ
アミド
【００８０】
【発明の効果】
本発明の誘導体の薬理学的試験 例Ａ：急性毒性試験 一群８匹のマウス（２６２ｇ）に経口投与した後に、急
性毒性を評価した。動物は、処置後の初日は一日中、そ
の後２週間は毎日、一定の間隔で観察した。動物の５０
％を死亡させるＬＤ50を評価した。被験化合物のＬＤ50
は、被験化合物に係わり１０００ｍｇ／ｋｇよりも大で
あった。この数値は、本発明の化合物の毒性が低いこと
を示している。
【００８１】例Ｂ：４枚のプレート試験 本発明の化合物を、一群１０匹のマウスに食道を経由し
て投与した。一群には、ガムシロップを与えた。被験化
合物を投与した後の３０分の時点で、動物を、室内の４
枚の金属プレートからなる床に置いた。動物が、１枚の
プレートから別の１枚のプレートに通行する度に、温和
な電気ショック（０．３５ｍＡ）を与えた。この通行の
回数を、１分間にわたり記録した。投与後に、本発明の
化合物は、この通行回数を有意に増加させた。この結果
は、本発明の誘導体の不安解消活性を示している。
【００８２】例Ｃ：本発明の化合物の微小循環系虚血に
対する活性 この実験研究は、雄ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌ
ｅｙ）の精巣挙筋に対して、総腸骨動脈結しの後に行っ
た。筋肉を透明なチャンバーに入れ、ＣＯ2 ／Ｎ2 ５
／９５％気体混合物で平衡にした重炭酸塩緩衡溶液を灌
流させた。この精巣筋肉を潤している赤血球の速度およ
び１級または２級細動脈の直径を測定し、動脈血流を計
算した。同一の情報を４種の細静脈からも得た。 同一種の測定は：正常灌流精巣筋肉に係わり、結し処置
した精巣筋肉、すなわち虚血状態の精巣筋肉に係わり、
結し処置後の２、７、１４および２１日目に、同時的に
行った。
【００８３】下記２群の動物を試験した： 処置していない対照群 本発明の化合物を０．１ｍｇ／ｋｇ／日の量で経口投与
して処置した群。処置動物において正常に潤されている
精巣筋肉内の赤血球の速度および血管直径の両方に関し
て、対照との差異は見られなかった。反対に、虚血状態
の精巣筋肉内の動脈の平均直径は、対照動物に比較し
て、処置動物では増大された。赤血球の速度は２１日間
の処置により標準になった。
【００８４】処置動物において、結し後の７日間にわた
り測定された赤血球の速度および血流は、非虚血状態の
精巣筋肉で得られた数値と有意の差異を示さないことは
確かなことである。これらの結果は、動脈圧を変更する
ことなく得られる。これらの結果は、本発明の化合物で
長期間処置すると、虚血領域の微小循環および血液循環
が改善されることを示している。
【００８５】例Ｄ：免疫応答の刺激 羊からの赤血球を、一群６匹のマウスに投与した。これ
らのマウス群を引き続いて、本発明の化合物の皮下投与
により６日間処置し、対照群は、偽薬により処置した。
マウスを引き続いて、４週間放置し、次いで本発明の化
合物の反復投与を行わずに、羊赤血球の反復注入を行っ
た。この反復注入の後の３日間、その免疫応答を評価し
た。本発明の化合物で処置された群において、統計学的
に高い結果が得られた。
【００８６】例Ｅ：本発明の化合物の歩行運動活動の日
周期リズムに対する効果 明−暗サイクルによる、生理学的および生化学的日周期
リズムの大部分のエントレインメントにおけるメラトニ
ンの関与に関しては、メラトニン作動性リガンドの探求
に係わる薬理学的モデルが確立されている。本発明の化
合物の効果を数種のパラメーターに関して、特に歩行運
動の日周期リズムに対する効果を試験した。この歩行運
動の日周期リズムは、内因性日周期生物時計活動（ｃｉ
ｒｃａｄｉａｎ ｃｌｏｃｋ ａｃｔｉｖｉｔｙ）の信
頼できる指標である。
【００８７】方法：１ヶ月令の雄ロング エバンス種
（Ｌｏｎｇ Ｅｖａｎｓ）ラットを、２−３週間にわた
り、１２時間明／１２時間暗の日周期に付した。この
間、ラットは歩行運動活動相および日周期リズムを検知
し、そして記録するために、記録装置に連結しているラ
ンニング ホイールを備えたカゴの中に入れておいた。
これらの動物を次いで、安定な自由歩行リズムが確立さ
れるまで常に暗い場所に保持し、この確立の後に、ラッ
トに被験化合物を毎日投与した。活動リズムの視覚化に
より、答えを出した： 一日周期の下での活動リズムエントレインメント（ＬＤ
１２：１２） 常に暗い場所の下でのリズムエントレインメントの相違 被験化合物の毎日投与によるエントレインメント 結果：総合的に考えて、これらの結果は本発明の化合物
が日周期リズム障害に対する生物時間知覚薬として、治
療上の価値を有することを示している。
【００８８】例Ｆ：鎮痛活性の証明 痛みに対する活性の試験を、ＳＩＥＧＭＵＮＤにより開
示された方法（Ｓｉｅｇｍｕｎｄ Ｅ．Ａ．，Ｒ．Ａ．
Ｃａｄｍｕｓ＆Ｇｏｌｕ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔ
ｈｅｒ．１１９，１８７４，１９５４）から誘導された
方法に従い、マウス（２３−２５ｇ）で行った。マウス
は一群１２匹に無作為に分け、フェニル−ｐ−ベンゾキ
ノン（Ｓｉｇｍａ）の水性−アルコール性０．０２％溶
液を腹腔内投与する前の１時間の時点で、経口処置した
（対照群には、賦形剤を投与）。注射後の５−１０分
間、伸長の数を数えた。本発明の化合物が鎮痛活性を有
することは明白である。
【００８９】例Ｇ：羊の下垂体隆起部（ｔｕｂｅｒａｌ
ｉｓ ｐａｒｓ）におけるメラトニンに対する結合試験 本発明の化合物のメラトニン レセプターに対する結合
を、“Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉ
ｎｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１，Ｎｏ．１，１９８９”に記
載されている羊の下垂体隆起部において標準技法に従い
行った。本発明の化合物は、メラトニン レセプターに
対して非常に特別に結合するものと見做される。この親
和性は、メラトニンそれ自体の親和性よりも大きい。
【００９０】例Ｈ：ガルス ドメスティクス（Ｇａｌｌ
ｕｓ Ｄｏｍｅｓｔｉｃｕｓ）ニワトリの脳細胞膜にお
けるメラトニン レセプターに対する競合試験 １２日令のニワトリ（ガルス ドメスティクス）を試験
動物として使用した。これらの動物を、その１２日令に
達した日の午後１時−午後５時の間に犠牲にした。その
脳を迅速に取り出し、−２００℃で凍結させ、次いで−
８０℃で保存した。膜は、ＹｕａｎおよびＰａｎｇ（１
９９１）により開示された方法に従い調製した。この膜
に対するメラトニンの結合は、Ｒｉｖｋｅｅｓ等（１９
８９）により確立されている方法に従い行った。簡単に
言えば、〔125 Ｉ〕−メラトニンを、ｐＨ７．４に緩衝
されている溶液中で、膜の存在の下に、２５℃で６０分
間インキュベートする。この期間の終了時点で、この膜
懸濁液を濾過する（ＷｈａｔｍａｎＣＦ／Ｃ）。このフ
ィルター上に保留されている放射能を、ＬＳ６０００ベ
ックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）（登録商品名）液体シンチ
レーション カウンターを使用して測定する。
【００９１】使用化合物： ２〔125 Ｉ〕−メラトニン メラトニン 慣用の物質 新規分子 一次スクリーニングでは、各種分子を２種の濃度（１０
-7および１０-5）で試験する。各結果はｎ＝３の各測定
値の平均値である。この一次スクリーニングの結果に従
い選別された活性分子を、それらの有効性（ＩＣ50）の
定量測定の対象物とする。これらの分子は１０種の相違
する濃度で使用する。この結果として、本発明の好適化
合物に係わり見出だされた数値（この数値は親和性値に
相当する）は、これらの被験化合物のメラトニン作動性
レセプターに対する結合が驚くほど、非常に強力である
ことを示す。
【００９２】例Ｉ：医薬粗製物：錠剤 Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−エチルナフト−１−イ
ル）エチル〕アセトアミド５ｍｇ用量を含有する錠剤。
１０００錠を調製するための組成： Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−エチルナフト −１−イル）エチル〕アセトアミド ５ｇ 小麦デンプン １５ｇ トウモロコシデンプン １５ｇ 乳糖 １５ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ シリカ １ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/22 ＡＣＮ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 231/12 233/31 7106−4Ｈ 233/60 7106−4Ｈ 233/61 7106−4Ｈ 273/18 275/24 9451−4Ｈ 275/26 9451−4Ｈ 327/42 7106−4Ｈ 327/46 7106−4Ｈ (72)発明者 ダニエル ルシュー フランス国ゴンドクール，リュ ドゥ ベ ルダン 20 (72)発明者 フランソワ ルフーロン フランス国オルレアン，リュ サルッシ ８ (72)発明者 ピエール ルナール フランス国ベルサイユ，アブニュ ドゥ ビルニューブ ルタン 50 (72)発明者 ジェラール アダム フランス国ル メスニル ル ロワ，クロ ドゥ メスニル リュット ドゥ ペッ ク ９ (72)発明者 フィリップ ドラグランジュ フランス国イシィ ル ムーリノウ，アブ ニュ ビクトール クレソン 52

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式（Ｉ）で表される化合物、それら
    のエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに医
    薬上で許容される酸または塩基によるそれらの付加塩： 【化１】 式中、 Ｒは水素を表すか、またはアルキル、置換アルキルおよ
    び−Ｏ−Ｒ′（この基において、Ｒ′は水素を表すか、
    またはアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロ
    アルキルアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニル
    アルキル、置換フェニルアルキル、ジフェニルアルキル
    または置換ジフェニルアルキル基を表す）から選ばれる
    基を表し；Ｒ1 は水素またはアルキルを表し；Ｒ2 は ａ）基 【化２】 （この基において、Ｘ1 は硫黄または酸素原子を表し、
    そしてＲ40は水素を表すか、またはアルキル、置換アル
    キル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロア
    ルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、アルケ
    ニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニ
    ルから選ばれる基を表す）、または ｂ）基 【化３】 （この基において、Ｘ2 は硫黄または酸素原子を表し、
    そしてＲ41は水素を表すか、またはアルキル、シクロア
    ルキルおよびシクロアルキルアルキルから選ばれる基を
    表す）を意味し；Ｒ3 は（Ｃ2 −Ｃ6 ）アルキル、置換
    （Ｃ2 −Ｃ6 ）アルキル、シクロアルキルアルキル、置
    換シクロアルキルアルキル、アルケニル、置換アルケニ
    ル、アルキニル、置換アルキニル、３−位置に存在する
    ヒドロキシル、Ｒ5 −アルキル−（この基において、Ｒ
    5 は置換されているか、または非置換であって、ピリジ
    ル、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリミジ
    ル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、キノ
    リルおよびイソキノリルから選ばれる基を表す）、Ｒ6
    −ＣＯ−Ｏ−およびＲ6 −ＣＯ−（これらの基におい
    て、Ｒ6 は（Ｃ1 −Ｃ 5 ）アルキル、置換（Ｃ1 −
    Ｃ5 ）アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキ
    ル、シクロアルキル（Ｃ1 −Ｃ5 ）アルキル、置換シク
    ロアルキル（Ｃ1 −Ｃ 5 ）アルキル、Ｒ5 −およびＲ5
    −アルキル−から選ばれる基を表し、ここでＲ 5 は非置
    換または置換基を有し、そして上記定義の意味を有す
    る）；上記定義において、 「アルキル」および「アルコキシ」の用語は別段の記載
    のないかぎり、炭素原子１−６個を有する直鎖状または
    分枝鎖状基を意味し；「アルケニル」および「アルキニ
    ル」の用語は不飽和の炭素原子２−６個を有する直鎖状
    または分枝鎖状基を意味し；「シクロアルキル」の用語
    は炭素原子３−８個を有する環状基を意味し；「アルキ
    ル」、「アルコキシ」、「アルケニル」、「アルキニ
    ル」、「シクロアルキル」または「シクロアルキルアル
    キル」に付加されている「置換」の用語は、これらの基
    がアルキル、アルコキシまたはハロゲンから選ばれる、
    １個または２個以上の基により置換されていることを意
    味し；Ｒ5 および「フェニル」、「フェニルアルキル」
    または「ジフェニルアルキル」に付加されている「置
    換」の用語は、これらの基がアルキル、アルコキシ、ハ
    ロゲン、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルから選
    ばれる、１個または２個以上の基により置換されている
    ことを意味する；ただし、式（Ｉ）で表される化合物
    は、Ｎ−｛２−［（４−アセチル）ナフト−１−イル］
    エチル｝アセトアミドであることはできないものとす
    る。
  2. 【請求項２】 Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−ベンゾ
    イルナフト−１−イル）エチル〕アセトアミドである、
    請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−アセチ
    ルナフト−１−イル）エチル〕アセトアミドである、請
    求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−アセチ
    ルナフト−１−イル）エチル〕シクロプロピルカルボキ
    シアミドである、請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−エチル
    ナフト−１−イル）エチル〕アセトアミドである、請求
    項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３−プロピ
    ルナフト−１−イル）エチル〕アセトアミドである、請
    求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化
    合物の製造方法であって、式（ＩＩ）： 【化４】 （式中、Ｒ、Ｒ1 およびＲ2 は請求項１に定義されてい
    るとおりである）で表される化合物を、式（ＩＩＩ）： Ｒ6 −ＣＯＣｌ （ＩＩＩ） （式中、Ｒ6 は請求項１に定義されているとおりであ
    る）で表される化合物と反応させて、式（Ｉａ）： 【化５】 （式中、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ6 は上記定義のとおり
    である）で表される相当する化合物を生成させ、 所望により、この式（Ｉａ）で表される化合物を、 ボイヤー−ビリガー（Ｂａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅ
    ｒ）反応による酸化に付して、式（Ｉｂ）： 【化６】 （式中、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ6 は上記定義のとおり
    である）で表される相当する化合物を生成させ、３−位
    置に−Ｏ−ＣＯ−Ｒ6 置換基が存在する場合には、水酸
    化ナトリウムの存在の下に、ケン化に付して、式（Ｉ
    ｃ）： 【化７】 （式中、Ｒ、Ｒ1 およびＲ2 は上記定義のとおりであ
    る）で表される相当する化合物を生成させ、 あるいは上記式（Ｉａ）で表される化合物を、 トルエンおよび塩酸の存在の下に、水銀および亜鉛によ
    る還元に付して、式（Ｉｄ）： 【化８】 （式中、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ6 は上記定義のとおり
    である）で表される相当する化合物を生成させ、 これらの式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉ
    ｄ）で表される化合物は一連の式（Ｉ）で表される化合
    物を構成しており、 式（Ｉ）で表される化合物は、 結晶化、シリカゲル上におけるクロマトグラフィ、抽
    出、濾過、および木炭または樹脂上の通過処理から選ば
    れる１種または２種以上の精製方法により精製すること
    ができ、 相当する場合に、それらの可能なエナンチオマーまたは
    ジアステレオマーに、純粋な形態でまたは混合物の形態
    で、分離することができ、あるいは医薬上で許容される
    酸または塩基により塩形成させることができる、ことか
    らなる製造方法。
  8. 【請求項８】 請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化
    合物または所望により、医薬上で許容される酸または塩
    基によるその付加塩の１種を、医薬上で許容される調剤
    助剤の１種または２種以上と組み合わせて含有する、メ
    ラトニン作動性障害処置用医薬組成物。
  9. 【請求項９】 周期的うつ病、睡眠障害、心臓血管系病
    気、ジェット症候群による不眠および倦怠、ならびに食
    欲障害および肥満を処置するための、請求項８に記載の
    医薬組成物。
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