UA80580C2 - Phenylnaphtaline derivatives, method of their obtaining and pharmaceutical composition that comprises them - Google Patents

Phenylnaphtaline derivatives, method of their obtaining and pharmaceutical composition that comprises them Download PDF

Info

Publication number
UA80580C2
UA80580C2 UAA200505385A UA2005005385A UA80580C2 UA 80580 C2 UA80580 C2 UA 80580C2 UA A200505385 A UAA200505385 A UA A200505385A UA 2005005385 A UA2005005385 A UA 2005005385A UA 80580 C2 UA80580 C2 UA 80580C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
formula
group
compounds
compound
linear
Prior art date
Application number
UAA200505385A
Other languages
English (en)
Inventor
Pierre Renard
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of UA80580C2 publication Critical patent/UA80580C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/36—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/60—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід відноситься до нових сполук фенілнафталіну, до способу їх одержання і до фармацевтичних композицій, які їх містять.
Сполуки за даним винаходом є новими і володіють фармакологічними властивостями, які представляють великий інтерес відносно мелатонінергічних рецепторів.
За останні десять років, численні дослідження продемонстрували значну роль, яку відіграє мелатонін (М-ацетил-5-метокситриптамін) у великій кількості фізіопатологічних явищ і у регулюванні циркадного ритму, 70 але мелатонін має досить короткий період напівжиття внаслідок факту, що він швидко метаболізується. Великий інтерес таким чином полягає у можливості створення доступних для клініциста аналогів мелатоніну, які метаболічно є більш стійкими і мають агоністичний або антагоністичний характер і терапевтичний вплив від яких очікується переважним у порівнянні з впливом самого гормону.
На додаток до їх переважної дії відносно розладів циркадного ритму |У. Меийгозигод. 1985, 63, рр.321-341)| і 12 розладів сну |Рзуспорпагтасоїоду, 1990, 100, рр.222-226), ліганди мелатонінергічної системи володіють цінними фармакологічними властивостями щодо центральної нервової системи, особливо анксіолігичними |і антипсихотичними властивостями (Меигорпагтасоіоду ої Ріпеа! Зесгейоп5, 1990, 8 (3-4), рр.264-272) і анальгетичними властивостями (РІаптасорзуспіаї., 1987, 20. рр.222-223), а також для лікування хвороби
Паркінсона (|У. Меийгозигу. 1985, 63, рр.321-341| і хвороби Альцгеймера |(|Вгаійп Кезеагсі, 1990, 528, рр.170-174). Сполуки також демонстрували активність відносно конкретних типів раку |Меїайпіп - Сііпіса
Регересіїмез, Охіога МОпімегейу Ргевзз, 1988, рр.164-165), овуляції |Зсіепсе 1987, 227, рр.714-720), діабетів
ІСіІїпісаї Епаосгіпоїоду, 1986, 24. рр.359-364| і у лікуванні ожиріння Ц(Іпіегпайопа! оцгпа! ої Еаййпд
Рівогаегв, 1996,20 (4), рр.443-446).
Такі різні впливи діють через посередник конкретних рецепторів мелатоніну. Молекулярні біологічні с дослідження продемонстрували існування ряду підтипів рецепторів, що здатні до зв'язування цього гормону Ге)
ІРпагтасої. Зсі., 1995.16, р.50; УУО 97.04094). Для деяких з таких рецепторів можливим було бути розміщеними і характеризованими для різних видів, включаючи ссавців. Для того, щоб зрозуміти фізіологічні функції рецепторів краще, великою перевагою є наявність доступних селективних лігандів. Крім того такі сполуки, за допомогою взаємодії селективно з тим або іншим з цих рецепторів, можуть бути відмінними ліками для клініциста о у лікуванні патологій, пов'язаних з мелатонінергічною системою, деякі з яких були згадані вище. с
На додаток до того, що вони є новими, сполуки за даним винаходом виявляють дуже сильну афінність для рецепторів мелатоніну і/або селективність для одного або іншого мелатонінергічного сайту зв'язування. о
Даний винахід відноситься, більш конкретно, до сполук формули (1): Га») ре () (ее) ( 2) о) с . и?
Е
(ее) («в) сл СН бо 0 4 (42) де: 59 А являє собою групи о В, В. В
Й те-к 7с-МВ | В // , // Іа о І
Е! б5 грі : с. У ня (де Ку і К, які можуть бути однаковими або відрізнятись, кожний являє собою лінійну або розгалужену
(Сі-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (Со-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (Со-Св)алкінільну групу, (Сз-Св)циклоалкільну групу, (Сз-Св)циклоалкіл(С.і-Св)алкільну групу, в якій алкільна частина може бути лінійною або розгалуженою, арильну групу, арил-(Сі-Св)алкільну групу, в якій алкільна
Частина може бути лінійною або розгалуженою, гетероарильну групу або гетероарил-(С.і-Св)алкільну групу, в якій алкільна частина може бути лінійною або розгалуженою, і Ко являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С 41-Св)алкільну групу, можливим є, додатково, для К. і Ко разом утворювати лінійний або розгалужений алкіленовий ланцюг, який містить від З до 6 атомів вуглецю), 70 Ез являє собою лінійну або розгалужену (С.-Св)алкокси групу,
К.; являє собою атом галогену, гідрокси групу, лінійну або розгалужену (С 4-Св)алкокси групу або аміно групу, необов'язково заміщену однією а(іо двома лінійними або розгалуженими (С.-Св)алкільними групами, р дорівнює 1, 2 або 3, повинно бути зрозумілим, що: - "арил" означає фенільну, нафтильну або біфенільну групу, - "гетероарил" означає будь-яку моно- або біциклічну ароматичну групу, яка містить від 71 до З гетероатомів, вибраних з кисню, сірки і азоту, де арильна і гетероарильна група, визначені таким чином, можуть заміщуватись за допомогою від 1 до З груп, вибраних з лінійного або розгалуженого (С.і-Св)алкілу, лінійного або розгалуженого (С.-Св)алкокси, 2о гідрокси, карбокси, формілу, нітро, ціано, лінійного або розгалуженого полігало(С.--Св)алкілу, алкоксикарбонілу і атомів галогену, до їх енантіомерів і діастереоізомерів, і до адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
Серед фармацевтично прийнятних кислот можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, хлористоводнева с об Кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфонова кислота, оцтова кислота, трифтороцтова о кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, малонова кислота, янтарна кислота, глутарова кислота, фумарова кислота, винна кислота, малеїнова кислота, лимонна кислота, аскорбінова кислота, оксалінова кислота, метансульфонова кислота, камфорна кислота і т.д.
Серед фармацевтично прийнятних основ можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, гідроксид натрію, о зо гідроксид калію, триетиламін, трет-бутиламін і т.д.
Переважні сполуки за даним винаходом являють собою сполуки формули (І), де со
А являє собою групу ю
Е, о -- . со ї- / « - с Переважно, Кі являє собою лінійну або розгалужену (С 1-Св)алкільну групу, таку як, наприклад, метальну, :з» етильну, п-пропільну або п-бутильну групу, або лінійну або розгалужену (Сз-Св)циклоалкільну групу, таку як, наприклад, циклопропільну або циклобутильну групу.
ЕК» переважно являє собою атом водню. бо 75 Переважне значення Р складає 2.
Переважна К»з група являє собою метокси групу. (ав) КЕ. переважно являє собою ОН, метокси або групу МН», або атом галогену, такий як бром або йод. сл Переважним положенням на фенільному ядрі для групи -СНоР, є З положення (або мета).
Навіть більш конкретно, винахід відноситься до наступних сполук формули (): (ее) 50 ІМ-(2-13-(З-(гідроксиметил)феніл|-7-метокси-1-нафтил)етил)ацетамід і о ІМ-(2-13-(З--амінометил)феніл|-7-метокси-1-нафтил)етил)ацетамід.
Енантіомери, діастереоізомери, а також адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою переважних сполук даного винаходу утворюють невід'ємну частину винаходу.
Даний винахід відноситься також до способу одержання сполук формули (І), який відрізняється тим, що як вихідний матеріал використовують сполуку формули (11):
Ф) іме) 60 б5
А" (СН) у с де А, р і Кз є такими ж, як визначено для формули (І), яку піддають дії брому, з тим, щоб одержати сполуку формули (ПІ): (1 у й с (8)
КЕ; о
В со
І ів) де А, р і Кз є такими ж, як визначено вище, яку конденсують, у присутності паладій ацетату або о тетракіс(трифенілфосфін)паладію, зі сполукою формули (ІМ): с
ВО
7 «
ВЕ; ші с ;» де Кь являє собою лінійну або розгалужену (С 4-Св)алкоксикарбонільну групу, групу формілу або ціано о групу, з тим, щоб одержати сполуку формули (М): сл А " 1 о 50 ( ) о ? о 3 іме)
І Ф 5 б5 де А, р, Кз і К5 є такими ж, як визначено вище,
сполуку формули (М), коли К5 являє собою групу СМ, піддають дії нікелю Ренею, щоб одержати сполуку формули (І/а), конкретний випадок сполук формули (1): р (Уа) зр
З г фі
Ф 2 2 де А, р і Кз є таким ж, як визначено вище, сполука формули (І/а) може бути піддана дії одного або більше алкілуючих агентів, з тим, щоб одержати сч 29 сполуку формули (1/5), конкретний випадок сполук формули (1): Ге)
А (ув) /Йїї о ( НН І» со
ІС) «в) г) ші ' с Ф СН.МЕ,К, з де А, р і Кз є такими ж, як визначено вище, Ка являє собою алкільну групу і К'4 являє собою атом водню або
Со алкільну групу, о коли Кь являє собою групу формілу, піддають дії МавнН , або триети. їсилану і, коли К5 являє собою алкоксикарбонільну групу, піддають дії ГІАІН/, з тим, щоб одержати сполуку формули (1/с), конкретний випадок і-й сполук формули (1): о 50 (42)
Ф) іме) 60 б5
А (с) (СН) р т и ф в Ф сн,оН де А, р і Кз є таким ж, як визначено вище, сполуку формули (1/с) піддають дії гідрогалогенової кислоти, з тим, щоб одержати сполуку формули (1/4), конкретний випадок сполук формули (1):
А (ув) с ра о «в) со
В. ій «в)
Ф (ее) ші с . ! де А, р і Кз є таким ж, як визначено вище, і Х являє собою атом галогену, :з» або, сполуку формули (І/с) піддають дії алкоголяту, з тим, щоб одержати сполуку формули (І/е), конкретний випадок сполук формули (1): со А (уе) («в) р о 50 (42)
В;
Ф) іме) бо з . де А, р, Кз і КА є такими ж, як визначено вище, в5 сполуки (Іа) - (І/е) складають сукупність сполук формули (І), сполуки якої можуть бути очищені відповідно до звичайної техніки очищення, перетворені, якщо бажано, в адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, і необов'язково розділені на їх ізомери відповідно до звичайної техніки розділення.
Сполуки формули (Ії) є або комерційно доступними або одержуються кваліфікованим в даній галузі фахівцем задопомогою звичайних хімічних реакцій, які описуються в літературі.
Зокрема, одержання сполук формули (ІІ) розкрите, наприклад, в списах до (патентних заявок ЕР 0 447 285 і
ЕР 0 745 584).
Винахід відноситься також до сполук формули (М): то и А що (сну, ся
ЕЕ
Ф З сч о де А, р і Кз є такими ж, як визначено для формули (І), і КЕ 5 являє собою лінійну або розгалужену (С4-Св)алкоксикарбонільну групу або групу формілу, о зо до їх енантіомерів і діастереоізомерів, і до адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, для застосування як проміжних сполук синтезу для одержання сполук формули (І), але також як со лігандів мелатонінергічного рецептору. ю
Фармакологічне дослідження сполук за даним винаходом фактично продемонструвало, що вони є нетоксичними, мають дуже високу селективну афінність до рецепторів мелатоніну і мають суттєву активність 2
Щодо центральної нервової системи і, зокрема, виявили, що вони володіють терапевтичними властивостями со щодо розладів сну, анксіолітичними, антипсихотичними і анальгетичними властивостями і властивостями щодо мікроциркуляції, що дає можливість встановити, що сполуки за даним винаходом корисні у лікуванні стресу, розладів сну, тривоги, сезонних емоційних розладів або суворої депресії, серцево-судинних патологій, патологій травного тракту, безсоння і втоми завдяки порушенню добового режиму організму, шизофренії, нападів « 20 паніки, меланхолії, розладів апетиту, ожиріння, безсоння, психотичних розладів, епілепсії, діабетів, хвороби з с Паркінсона, сенільної деменції, різних розладів, асоційованих з нормальним або патологічним старінням мігрені, втрати пам'яті, хвороби Альцгеймера, і розладів мозкового кровообігу. В іншому полі активності :з» виявляється, що сполуки даного винаходу можуть бути використані у лікуванні сексуальних дисфункцій, що вони володіють інгібуючими овуляцію та імуномодуляторними властивостями і здатні бути використаними у лікуванні різних типів раку. оо Сполуки переважно використовувати у лікуванні сезонних емоційних розладів, суворої депресії, розладів сну, серцево-судинних патологій, патологій травного тракту, безсоння і втоми завдяки порушенню добового о режиму організму, розладів апетиту і ожиріння. сл Наприклад, сполуки будуть використані у лікуванні сезонних емоційних розладів, суворої депресії і розпадів сну. со Даний винахід відноситься також до фармацевтичних композицій, які включають щонайменше одну сполуку оз формули (І) або одну сполуку формули (М), одну або в поєднанні з одним або більше фармацевтично прийнятними ексципієнтами.
Серед фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу мої суть бути згадані більш конкретно ті, які придатні для орального, парентерального, незального, під- або черезшкірного, ректального, під'язикового, очного або респіраторного введення, особливо таблетки або драже, під'язикові таблетки, саше, желатинові (Ф) капсули, коржики, супозиторії, креми, мазі, шкірні гелі і придатні для пиття або ін'єктовані ампули.
ГІ Дозування змінюється відповідно до статі, віку і ваги пацієнта, шляху зведення, природи терапевтичних показань або будь-якого пов'язаного лікування, і знаходиться в діапазоні від О,01їмг до 1г за 24 години за во одне або більше введень.
Наступні Приклади ілюструють винахід, але не обмежують його жодним чином. Наступні Приготування закінчуються синтезом проміжних сполук для застосування в одержанні сполук за даним винаходом.
Приготування 1: М-(2-(3-Бром-7-метокси-1-нафтил)етил|ацетамід
ІМ-(2-(7-метокси-1-нафтил)етил|ацетамід (29ммол) розчиняють в 1б0мл оцтової кислоти. Суміш нагрівають до 65 7090 і бром (З5ммол) додають краплями у розчин в 20мл оцтової кислоти. Після перемішування протягом 6 годин при цій температурі, реакційну суміш охолоджують і потім виливають в заморожену воду. Після сильного перемішування протягом З0 хвилин, суміш екстрагують етилацетатом. Етилацетатну фазу сушать над сульфатом магнію і потім випаровують під зменшеним тиском. Залишок, який одержують, перекристалізовують з толуолу, з тим, щоб одержати вказаний у заголовку продукт у формі твердої речовини бежевого кольору.
Точка плавлення: 1003-1059
Приготування 2: М-(2-(3-Бром-7-метокси-1-нафтил)етил|пропанамід
Методика є такою ж, як і у Приготуванні 1, із заміною М-І2-(7-метокси-1-нафтил)етиліацетаміду на
ІМ-(2-(7-метокси-1-нафтил)етил|пропанамід. Вказаний у заголовку продукт перекристалізовують з 952 етанолу і виділяють у формі твердої речовини білого кольору.
Точка плавлення: 146-1482С
Приготування 3: М-(2-(3-Бром-7-метокси-1-нафтил)етил|бутанамід
Методика є такою ж, як і у Приготуванні 1, із заміною М-І2-(7-метокси-1-нафтил)етиліацетаміду на
ІМ-(2-(7-метокси-1-нафтил)етил|бутанамід. Вказаний у заголовку продукт перекристалізовують з 95923. етанолу і виділяють у формі твердої речовини білого кольору.
Точка плавлення: 86-882С
Приготування 4: М-І2-(3-Бром-7-метокси-1-нафтил)етил|циклобутанкарбоксамід Методика є такою ж, як і у
Приготуванні 1, із заміною ІМ-(2-(7-метокси-1-нафтил)етил|ацетаміду на
ІМ-(2-(7-метокси-1-нафтил)етил|циклобутанкарбоксамід. Вказаний у заголовку продукт перекристалізовують з 959 етанолу і виділяють у формі твердої речовини білого кольору.
Точка плавлення: 154-1559С
Приготування 5: 1-(2-(3-Бром-7-метокси-1-нафтил)етил|-2-піролідинон
Методика є такою ж, як і у Приготуванні 1, із заміною М-І2-(7-метокси-1-нафтил)етиліацетаміду на
ІМ-(2-(7-метокси-1-нафтил)етил|-2-піролідинон. Вказаний у заголовку продукт перекристалізовують з 952 етанолу і виділяють у формі твердої речовини білого кольору. с 29 Точка плавлення: 137-1399С0 Ге)
Приклад 1: М-(2-13-(2-Гідроксиметил)феніл|-7-метокси-1-нафтил)етил)ацетамід
Стадія А: М-12-(3--2-Формілфеніл)-7-метокси-1-нафтил|етил)ацетамід
Сполуку, одержану у Приготуванні 1 (б,2ммол), розчиняють в ЗОмл толуолу і розчин вміщують під потік азоту протягом 10 хвилин. Тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0,25ммол) додають до розчину і суміш знову залишають о під потоком азоту протягом 10 хвилин. Карбонат натрію (27ммол), розчинений заздалегідь в 1Омл води, і о 2-формілфенілборонову кислоту (6,8ммол), розчинену заздалегідь в бмл етанолу, додають до суміші. Реакційну суміш нагрівають зі зворотним холодильником протягом 12 годин і потім охолоджують до температури що навколишнього середовища, фільтрують і додають в 5Омл води і 5Омл етилацетату. Дві фази розділяють і ав! органічну фазу сушать над сульфатом магнію і випаровують під зменшеним тиском. Залишок, який одержують,
Зо очищують флеш-хроматографією на силікагелі (ацетон/циклогексан: 2/8), щоб одержати вказаний у заголовку со продукт у формі блідо-жовтої олії.
Стадія В: М-(2-13-(2-(Гідроксиметил)феніл/|-7-метокси-1-нафтил)етил)ацетамід
Сполуку, одержану на Стадії А (2,9ммол), розчиняють у 40мл метанолу. Боргідрид натрію (5,8ммол) потім « додають невеликими порціями і розчин перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 10 З7З 70 хвилин. Метанол випаровують і залишок, який одержують, додають у водний 1М розчин хлористоводневої с кислоти і потім екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію і потім випаровують під "з зменшеним тиском. Залишок перекристалізовують з циклогексану, щоб одержати вказаний у заголовку продукт у формі твердої речовини блідо-жовтого кольору.
Точка плавлення: 57-5990 бо 15 Приклад 2: М-(2-13-ІЗ-«Гідроксиметил)феніл|-7-метокси-1-нафтил)етил)-ацетамід
Стадія А: М-12-І(І3--3-Формілфеніл)-7-метокси-1-нафтил|етил)ацетамід (ав) Методика є такою ж, як і на Стадії А Прикладу 1, із заміною 2-формілфеніл-боронової кислоти на сл З-формілфенілборонову кислоту. Вказаний у заголовку продукт одержують після очищення хроматографією на силікагелі (ацетон/циклогексан: 3/7), у формі твердої речовини білого кольору, яку перекристалізовують з 959
Ге. Шк етанолу. о Точка плавлення: 123-1259
Елементний мікроаналіз:
Ус 95 9М 59 Підраховано 76,06 6,09 4,03
ГФ) Знайдено 75,76 6,10 4,01 о Стадія В: М-(2-13-ІЗ-"Гідроксиметил)феніл)|-7-метокси-1-нафтил)етил)ацетамід
Методика є такою ж, як і на Стадії В Прикладу 1, починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А. Після 60 очищення хроматографією на силікагелі (ацетон/циклогексан: 3/7), вказаний у заголовку продукт одержують у формі твердої речовини білого кольору, яку перекристалізовують з 952 етанолу.
Точка плавлення: 153-15590
Елементний мікроаналіз: 65 Ус 95 9М
Підраховано 75,62 6,63 4,01
Знайдено 75,33 6,61 4,22
Приклад З: М-(2-13-І4-Гідроксиметил)феніл|-7-метокси-1-нафтил)етил)ацетамід 2 Стадія А: Метил 4-14-(2-(ацетиламіно)етил/|-6-метокси-2-нафтил)бензоат
Сполуку, одержану у Приготуванні 1 (25ммол), 4-(метоксикарбоніл)фенілборонову кислоту (27ммол), паладій ацетат (0,05ммол), гідрокарбонат натрію (49ммол) і тетрабутиламоній бромід (0,3ммол) розчиняють в суміші діоксан/вода (бОмл/4Омл). Суміш нагрівають зі зворотним холодильником протягом 4 годин і потім охолоджують до температури навколишнього середовища. Додають 150мл етилацетату і дві фази розділяють. Органічну фазу 70 сушать над сульфатом магнію і випаровують під зменшеним тиском. Залишок, який одержують, очищають хроматографією на силікагелі (ацетон/циклогексан: 3/7), щоб здержати вказаний у заголовку продукт у формі твердої речовини білого кольору, яку перекристалізовують з 952 етанолу.
Точка плавлення: 147-14990
Стадія В: М-(2-13-І4-(Гідроксиметил)феніл)|-7-метокси-1-нафтил)етил)ацетамід т Сполуку, одержану на Стадії А (5,5ммол), розчиняють в ЗОмл ефіру і ТОмл ТГФ. Розчин охолоджують до 02С і потім літій алюміній гідрид (16,5ммол) додають невеликими порціями. Суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 6 годин і потім літій алюміній гідрид гідролізують декількома краплями водного 2095 розчину гідроксиду натрію, доки не одержують білий осад. Після фільтрування ефір і ТГФ випаровують під зменшеним тиском і залишок очищують хроматографією на силікагелі (ацетон/циклогексан: 3/7), щоб одержати вказаний у заголовку продукт у формі твердої речовини білого кольору, яку перекристалізовують з 952 етанолу.
Точка плавлення: 164-1662С
Приклад 4: М-(2-13-І(З--Бром метил)феніл|-7-метокси-1-нафтил)етил)ацетамід с
Сполуку, одержану у Прикладі (0,6бг; 1,7ммол), розчиняють в 1О0мл льодяної оцтової кислоти і З,Тмл (17ммол) 4596 розчину бромистоводневої кислоти в оцтовій кислоті. Суміш перемішують при температурі навколишнього (8) середовища протягом 24 годин і потім виливають в ЗОмл замороженої води. Утворений осад відфільтровують, відсмоктують і потім перекристалізовують з 952 етанолу, щоб одержати вказаний у заголовку продукт у формі твердої речовини блідо-жовтого кольору. о
Елементний мікроаналіз: (ее)
Ус 95 9М ю
Підраховано 64,09 5,38 340
Знайдено 63,92 5,37 342 ав)
Приклад 5: М-(2-(3-І(3-«-Йодметил)фенілі|-7-метокси-1-нафтил)етил)ацетамід со
Сполуку, одержану у Прикладі 4 (0,35г; 0,85ммол), розчиняють в 20мл ацетону і потім до розчину додають 0,14г (0,94ммол) йодиду натрію. Суміш нагрівають зі зворотним холодильником з енергійним перемішуванням протягом двох годин. Після охолодження реакційну суміш фільтрують і потім випаровують ацетон під зниженим « тиском. Залишок додають у воду і потім екстрагують ефіром. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, фільтрують і випаровують під зниженим тиском. Одержаний залишок перекристалізовують з толуолу з тим, щоб в с одержати вказаний у заголовку продукт у формі твердої речовини блідо-жовтого кольору. з» Точка плавлення: 155-15720
Елементний мікроаналіз: осо БНО ЗМ со Підраховано 57,53 4,83 3,05 о Знайдено 57,53 4,83 3,06 сл Приклад 6: М-(2-17-Метокси-3-ІЗ-(метоксиметил)феніл|-1-нафтил)етил)ацетамід
Сполуку, одержану у Прикладі 4 (0,1г; О,24ммол), розчинену заздалегідь у 2мл метанолу, краплями додають бо до 1Омл свіжоприготованого розчину метанолату натрію (0,012г; 048ммол). Суміш нагрівають при кипінні о протягом 4 годин. Після охолодження метанол випаровують під зменшеним тиском і залишок додають у воду і екстрагують ефіром. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, фільтрують і потім випаровують під зменшеним тиском. Одержаний залишок перекристалізовують з 952 етанолу, щоб одержати вказаний у заголовку продукт у формі твердої речовини білого кольору.
Точка плавлення: 86-872С о Елементний мікроаналіз: іме)
Елементний мікроаналіз: 6о УС ЗНО 96М
Підраховано 76,01 6,93 3,85
Знайдено 75,37 6,92 3,82
Приклад 7: М-(2-13-ІЗ--Амінометил)феніл)|-7-метокси-1-нафтил)етил)ацетамід гідрохлорид
Стадія А: М-12-І3-(3-Ціанофеніл)-7-метокси-1-нафтил|етил)ацетамід бо Методика є такою ж, як і на Стадії А Прикладу 1, із заміною 2-формілфенілборонової кислоти на
2-ціанофенілборонову кислоту. Вказану у заголовку сполуку очищують хроматографією на силікагелі (ацетон/гексан: 4/6) і одержують у формі твердої речовини білого кольору після перекристалізації з 952 етанолу.
Точка плавлення: 141-1432С
Стадія В: М-(2-13-ІЗ--Амінометил)феніл|-7-метокси-1-нафтил)етил)ацетамід гідрохлорид
Сполуку, одержану на Стадії А (1,2г; З,бммол), розчиняють в 100мл метанолу. Розчин виливають в автоклав, і потім додають 0,5г нікелю Ренея і розчин насичують газоподібним аміаком. Подають водень доти, доки не досягають тиску в 50 бар, і реакційну суміш перемішують протягом 12 годин при 602С. Автоклав охолоджують до температури навколишнього середовища, нікель Ренея відфільтровують і метанол випаровують під зменшеним 70 тиском. Залишок додають в етиловий ефір і розчин етилового ефіру, насичений газом НОСІ, додають краплями доти, доки не одержують осад. Осад потім відфільтровують відсмоктуванням і перекристалізовують з ізопропанолу.
Точка плавлення: 239-2412С
Приклад 8: М-(2-13-ІЗ-«"Гідроксиметил)феніл|-7-метокси-1-нафтил)етил)-пропанамід
Стадія А: Метил 3-(6-метокси-4-(2-(пропіоніламіно)етил|-2-нафтил)бензоат
Методика є такою ж, як і на Стадії Прикладу З, починаючи зі сполуки, одержаної у Приготуванні 2, і
З-(метоксикарбоніл)фенілборонової кислоти. Вказану у заголовку сполуку одержують у формі твердої речовини білого кольору після перекристалізації з 952 етанолу.
Точка плавлення: 1133-1159
Елементний мікроаналіз:
Ус 95 9М
Підраховано 73,64 644 3,58
Знайдено 73,70 6,44 3,58 сі
Стаді В: М-(2-13-ІЗ-«Гідроксиметил)феніл|-7-метокси-1-нафтил)етил)-пропанамід (8)
Методика є такою ж, як і на Стадії В Прикладу 3, починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А. Вказану у заголовку сполуку одержують у формі твердої речовини білого кольору після перекристалізації з 952 етанолу.
Точка плавлення: 135-1372С о
Приклад 9: М-(2-(3-ІЗ-«"Гідроксиметил)феніл|)|-7-метокси-1-нафтил)етил)-бутанамід
Стадія А: Метил 3-4-(2-(бутириламіно)етил|-6-метокси-2-нафтил)бензоат со
Методика є такою ж, як і на Стадії А Прикладу 1, починаючи зі сполуки, одержаної у Приготуванні З і із ою заміною 2-формілфенілборонової кислоти на (3-метоксикарбоніл)/фенілборонову кислоту. Вказану у заголовку сполуку одержують у формі твердої речовини білого кольору після перекристалізації з 952 етанолу. о
Точка плавлення: 86-882С о
Елементний мікроаналіз:
Ус 95 9М
Підраховано 74,05 6,71 345 «
Знайдено 73,93 6,77 3,64 шщ с Стадія В: М-(2-(3-ІЗ-"Гідроксиметил)феніл|-7-метокси-1-нафтил)етил)бутанамід :з» Методика є такою ж, як і на Стадії В Прикладу 3, починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А. Вказану у заголовку сполуку одержують у формі твердої речовини білого кольору після перекристалізації з 952 етанолу. 15 Точка плавлення: 1133-1159
Елементний мікроаналіз: («в) осо 96 ом с Підраховано 76,36 7,21 3,71
Знайдено 76,21 7,15 3,72 о 50
Приклад 10: М-(2-13-ІЗ-«Гідроксиметил)феніл/|-7-метокси-1-нафтил)етил)-циклобутанкарбоксамід м) Стадія А: Метил 3-(4-2-(циклобутилкарбоніл)аміно|етил)-6-метокси-2-нафтил)бензоат
Методика є такою ж, як і на Стадії А Прикладу З, починаючи зі сполуки, одержаної у Приготуванні 4.
Вказану у заголовку сполуку одержують у ФОРІМ і твердої речовини білого кольору після очищення 2о Хроматографією на силікагелі (ацетон/циклогексан:3/7) з наступною перекристалізацією з 952 етанолу.
Ф! Точка плавлення: 128-1302С ко Елементний мікроаналіз:
Ус 95 9М 60 Підраховано 74,80 6,52 3,35
Знайдено 74,55 6,48 3,32
Стадія В: М-(2-13-ІЗ3-(Гідроксиметил)феніл)|-7-метокси-1-нафтил)етил)-циклобутанкарбоксамід
Методика є такою ж, як і на Стадії В Прикладу 3, починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А. Вказану у 65 заголовку сполуку одержують у форм: твердої речовини білого кольору після перекристалізації з 952 етанолу.
Точка плавлення: 131-1332С
Елементний мікроаналіз:
Ус 95 9М
Підраховано 77,09 6,99 3,60
Знайдено 76,98 7,05 3,53
Приклад 11: 1-(2-13-ІЗ-«Гідроксиметил)феніл|-7-метокси-1-нафтил)етил)-2-піролідинон
Стадія А: Метил 3-(б-метокси-4-(2-(2-оксо-1-піролідиніл)етил|-2-нафтил)бензоат
Методика є такою ж, як і на Стадії А Прикладу З, починаючи зі сполуки, одержаної у Приготуванні 5. 70 Вказану у заголовку сполуку одержують у формі твердої речовини білого кольору після очищення хроматографією на силікагелі (ацетон/циклогексан:3/7) з наступною перекристалізацією з 952 етанолу.
Точка плавлення: 110-1129С0
Елементний мікроаналіз:
Ус ЗНО ЗОМ
Підраховано 74,2 625 3А7
Знайдено 74,09 6,29 3,63
Стадія В: 1-(2-13-ІЗ-"Гідроксиметил)феніл)|-7-метокси-1-нафтил)етил)-2-піролідинон
Методика є такою ж, як і а Стадії В Прикладу 3, починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А. Вказану у заголовку сполуку одержують у формі твердої речовини білого кольору після перекристалізації з 952 етанолу.
Точка плавлення: 129-1312С
Фармакологічні дослідження
Приклад А: Дослідження гострої токсичності са
Гостру токсичність оцінювали після орального введення групам, кожна з яких містить 8 мишей (26 42 (5) грамів). Тварин спостерігали з регулярними проміжками часу протягом першого дня, і щодня протягом наступних двох тижнів лікування. Оцінювали І О 50 (доза, яка викликає смерть 5095 тварин), і вона демонструвала низьку токсичність сполук даного винаходу.
Приклад В: Дослідження на зв'язування рецептора мелатоніну на клітинах вівці Раге (Шбегаїїв («в»)
Дослідження сполук даного винаходу на зв'язування рецептора мелатоніну було проведене відповідно до со звичайної техніки на клітинах вівці Раге (Шбрегаїїв. Раге (Шрегаїїз аденогіпофізу фактично характеризується у ссавців високою щільністю рецепторів мелатоніну Юоишгпаї! ої Мешигоепдостгіпоіоду, 1, рр.1-4, 1989). ів)
Протокол о 1) Мембрани Рагз Шрегаїїз вівці готують і використовують як цільову тканину в експериментах насичення, щоб визначити зв'язувальні можливості і афінностії для 2-І25Пйодмелатоніну. со 2) Мембрани Раїгз (Шрегаїїз вівці використовують як цільову тканину у порівняльних експериментах на зв'язування, використовуючи різні тест-сполуки у порівнянні з мелатоніном.
Кожний експеримент проводять тричі і для кожної сполуки досліджують діапазон різних концентрацій. «
Результати, після статистичної обробки, дають можливість визначити афінності зв'язування досліджуваної сполуки. З с Результати » Виявляється, що сполуки за даним винаходом мають сильну афінність до рецепторів мелатоніну.
Приклад С: 1. Дослідження на зв'язування до рецепторів мелатоніну МТ. і МТо
Експерименти на зв'язування рецепторів МТ 4 або МТ» проводять, використовуючи 2-| 221|-йодмелатонін як бо посилальний радіоліганд. Радіоактивність, яка підтримується, визначають, використовуючи рідинний ав! сцинтиляційний лічильник. Порівняльні експерименти на зв'язування потім проводять тричі, використовуючи різні тест-сполуки. Для кожної сполуки досліджують діапазон різних концентрацій. Результати дають можливість і-й визначити афінності зв'язування досліджуваних сполук (К)).
Ге | 20 2. Дослідження на зв'язування до сайту мелатоніну МІ з о Експерименти на зв'язування до МТ з сайтів проводять на мембранах мозку хом'яка, використовуючи 2-11251|-йодмелатонін як радіоліганд. Мембрани інкубують протягом 30 хвилин з 2-| 7291|-йодмелатоніном при температурі 42С і при різних концентраціях досліджуваних сполук. Після інкубації мембрани швидко фільтрують і потім промивають холодним буфером, використовуючи фільтраційну систему. Радіоактивність, яка підтримується, вимірюють сцинтиляційним лічильником. Значення ІС 5о (концентрація, яка інгібує специфічне (Ф. зв'язування на 5095) підраховують з порівняльних кривих відповідно до моделі нелінійної регресії. ко Таким чином, К, значення, знайдені для сполук даного винаходу, показують зв'язування для того або іншого сайту мелатонінергічного зв'язування, і складають «1ОММ. 60 З метою прикладу, сполука Прикладу 2 має Ко», що дорівнює 0,3бмкМ відносно сайту МТ», і сполука
Прикладу 7 має К;,, що дорівнює 3,40мкМ відносно сайту МТ».
Крім того, сполука, одержана на Стадії А Прикладу 2, має К;, що дорівнює 0,42мкМ відносно сайту МТ».
Приклад 0: Дія сполук даного винаходу на циркадні ритми рухової активності щура
Залучення мелатоніну у вплив на більшість фізіологічних, біохімічних і поведінкових циркадних ритмів б5 чергуванням день/ніч зробило можливим встановити фармакологічну модель для дослідження мелатонінергічних лігандів.
Впливи сполук досліджують відносно численних параметрів і, зокрема, відносно циркадних ритмів рухової активності, які є надійним індикатором активності ендогенного циркадного годинника.
У цьому дослідженні оцінювали впливи таких сполук на конкретній експериментальній моделі, а саме щурі,
Тимчасово ізольованому (постійна темрява).
Експериментальний протокол
Одномісячних самців щурів піддавали, як тільки вони доставлялись до лабораторії, світловому циклу: 12 годин світла за 24 години (І.О 12:12).
Після 2-3 тижневого звикання їх вміщують в клітки, обладнані колесом, приєднаним до реєструючої системи 7/0 для того, щоб виявити фази рухової активності і таким чином контролювати добовий (І Ю) або циркадний (00) ритми.
Як тільки ритми, які реєструються, демонструють стійкий характер у світловому циклі ГО 12:12, щурів вміщують в постійну темряву (00).
Через два - три тижні, коли вільний хід (ритм, який відображає ритм ендогенного годинника) очевидно /5 Встановлений, щурам дають денне введення сполуки, яку досліджують.
Спостереження здійснюють за допомогою візуалізації ритмів активності: - вплив світлового ритму на ритми активності, - зникнення впливу на ритми в постійній темряві, - вплив щоденним введенням сполуки; скороминущий або тривалий вплив. Система програмного 2о Забезпечення робить можливим: - виміряти тривалість та інтенсивність активності, період ритму тварин протягом вільного ходу і протягом лікування, - демонструвати спектральним аналізом існування циркадного і нециркадного (наприклад ультрадіан) компонентів, де присутні. сч
Результати
Очевидно виявляється, що сполуки даного винаходу можуть сильно діяти на циркадні ритмі через і) мелатонінергічну систему.
Приклад Е: Тестування у світлих/темних клітках
Сполуки винаходу досліджують на поведінковій моделі, тестування у світлих/темних клітках, яке дає о зр Можливість виявити анксиолітичну активність сполук.
Обладнання включає дві полівінілові коробки, покриті плексигласом. Одна з коробок знаходиться у темряві. со
Світильник розміщують над іншою коробкою, даючи інтенсивність світла приблизно 4000 люкс в центрі коробки. ю
Непрозорий пластичний тунель відокремлює світлу коробку від темної коробки. Тварин досліджують індивідуально протягом сеансу у 5 хвилин. Підлогу кожної коробки очищують перед кожним сеансом. На початку о
Зв Кожного дослідження мишу вміщують в тунель, головою до темної коробки. Час, який витрачається мишею в со освітленій коробці, і кількість проходжень через тунель записують після першого входу в темну коробку.
Після введення сполук за 30 хвилин до початку дослідження, сполуки даного винаходу суттєво збільшують час, який витрачається в освітленій клітці, і кількість проходжень через тунель, що демонструє анксиолітичну активність сполук за даним винаходом. «
Приклад Е: Активність сполук даного винаходу на хвостовій артерії щура з с Сполуки винаходу досліджували іп міго на хвостовій артерії щура. Мелатонінергічні рецептори присутні в . цих судинах, таким чином забезпечуючи відповідну фармакологічну модель для дослідження меалтонінергічної и?» лігандної активності. Стимулювання рецепторів може індукувати або вазоконстрикцію або вазодилатацію, в залежності від артеріального сегмента, який досліджується.
Протокол її
Го! Одномісячних щурів привчають до циклу світло/темрява 12год./12год. протягом періоду у 2-3 тижні.
Після умертвлення хвостову артерію виділяють і підтримують у високо окисленому середовищі. Артерії потім о канулюють на обох кінцях, суспендують вертикально в камері для органу у придатному середовищі і перфузують с керез їх проксимальний кінець. Зміни тиску в потоці перфузії роблять можливою оцінку вазоконстрикторного або 5р вазодилаторного впливу сполук. со Активність сполук оцінюють на сегментах, які були попередньо скорочені фенілефрином (1мкМ). Криву о концентрація/відповідь визначають некумулятивно додаванням концентрації тест-сполуки до попередньо скороченого сегмента. Коли ефект, що спостерігається, досягає рівноваги, середовище змінюють і приготування залишають на 20 хвилин перед додаванням тієї ж концентрації фенілефрину і наступної концентрації дв тест-сполуки.
Результати
Ф) Сполуки винаходу суттєво змінюють діаметр хвостових артерій, які попередньо скорочуються фенілефрином. ка Приклад с: Фармацевтична композиція: таблетки 1000 таблеток, кожна Кк! яких містить дозу мг во М-Щ2-33-ІЗ-(гідроксиметил)феніл)-7-метокси-1-нафтил)етил)ацетаміду (Приклад 2) 5г пшеничний крохмаль 20г маїсовий крохмаль 20г лактоза ЗОог 65 стеарат магнію 2г кремнезем 1г гідроксипропілцелюлоза 2Г.

Claims (18)

Формула винаходу
1. Сполуки формули (І) А ЩО) К (сна ЧІ Ез Б пе - сн, в якій: А являє собою групу «Ре ' - - о в якій К4 являє собою лінійну або розгалужену (С 4-Св)алкільну групу або (С3-Св)циклоалкільну групу,і КК» (СМ являє собою атом водню, о можливим є, додатково, для К. і Ко разом утворювати лінійний або розгалужений алкіленовий ланцюг, який містить від З до б атомів вуглецю, Ез являє собою лінійну або розгалужену (С.4-Св)алкоксигрупу,
К. являє собою атом галогену, гідроксигрупу, лінійну або розгалужену (С -Св)алкоксигрупу або аміногрупу, «З необов'язково заміщену однією або двома лінійними або розгалуженими (С 4-Св)алкільними групами, р дорівнює 1, 2 або 3, со їх енантіомери і діастереоізомери, і адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. юю
2. Сполуки формули (І) за п. 1, де А являє собою групу їй , їх енантіомери і діастереоізомери, і -М о й в, г) о адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
З. Сполуки формули (І) за п. 1, де Кі являє собою лінійну або розгалужену (С 4-Св)алкільну групу, їх « 20 енантіомери і діастереоізомери, і адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. -в
4. Сполуки формули (І) за п. 1, де К- являє собою лінійну або розгалужену (С з-Св)циклоалкільну групу, їх с енантіомери і діастереоізомери, і адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. :з» 5.
Сполуки формули (І) за п. 1, де Ко являє собою атом водню, їх енантіомери і діастереоізомери, і адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 15 б.
Сполуки формули (І) за п. 1, де р дорівнює 2, їх енантіомери і діастереоізомери, і адитивні солі з со фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
7. Сполуки формули (І) за п. 1, де Кз являє собою метоксигрупу, їх енантіомери і діастереоізомери, і («в) адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. сл
8. Сполуки формули (І) за п. 1, де К. являє собою ОН групу, їх енантіомери і діастереоізомери, і адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. (ее)
9. Сполуки формули (І) за п. 1, де К. являє собою групу ОМе, їх енантіомери і діастереоізомери, і адитивні о солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
10. Сполуки формули (І) за п. 1, де К, являє собою МН 5 групу, їх енантіомери і діастереоізомери, і адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 5
11. Сполуки формули (І) за п. 1, де К. являє собою атом галогену, їх енантіомери і діастереоізомери, і адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. (Ф)
12. Сполуки формули (І) за п. 1, де група -«СНОК. знаходиться в положенні З (мета) на фенільній групі, і їх г) адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
13. Сполука формули (І) за п. 1, яка являє собою во ІМ-(2-13-ІЗ-(гідроксиметил)феніл|-7-метокси-1-нафтил)іетил)ацетамід, і її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
14. Сполука формули (І) за п. 1, яка являє собою ІМ-(2-13-І(З--(амінометил)феніл|)|-7-метокси-1-нафтил)етил)ацетамід, і її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. в5
15. Спосіб одержання сполук формули (І), який відрізняється тим, що як вихідний матеріал використовують сполуку формули (11):
А, () Кк (сни, 9 ше КЕ т Б де А, р і Кз є такими ж, як визначено для формули (І), яку піддають дії брому, з тим, щоб одержати сполуку 70 формули (І): А (1) /й (сна з й: Ве де А, р і Кз є такими ж, як визначено вище, яку конденсують, у присутності паладій ацетату або тетракис(трифенілфосфін)паладію, зі сполукою формули (ІМ): дж вон), (М) Р реа де К5 являє собою лінійну або розгалужену (С 1-Св)алкоксикарбонільну групу, групу формілу або ціаногрупу, єс З тим, щоб одержати сполуку формули (М): о А ; (М) /й (сна ж | «в) з в со де Шк ою ще й о де А, р, Кз і К5 є такими ж, як визначено вище, (ее) сполуку формули (М), коли К5 являє собою групу СМ, піддають дії нікелю Ренея, щоб одержати сполуку формули (І/а), конкретний випадок сполук формули (1): « А ; (Уг) І 3 с (СНар ;» 4 Ез де й снучн, со ве о ! де А, р і Кз є таким ж, як визначено вище, о сполуку формули (І/а) піддають дії одного або більше алкілуючих агентів, з тим, щоб одержати сполуку о 50 формули (1/5), конкретний випадок сполук формули (1): А ; (МБ) (42) /й (СНар с Раз (Ф, тех ще ка СН по н, а а 6о де А, р і Кз є такими ж, як визначено вище, Ка являє собою алкільну групу і К'4 являє собою атом водню або алкільну групу, коли Кь5 являє собою групу формілу, піддають дії Мавн ); або триетилсилану і, коли Ко являє собою алкоксикарбонільну групу, піддають дії ГіАІНуа, з тим, щоб одержати сполуку формули (І/с), конкретний випадок сполук формули (1): б5
А ; (Ус) Ж (СН шо з й: дк сн.н ща н, де А, р і Кз є таким ж, як визначено вище, сполуку формули (1/с) піддають дії гідрогалогенової кислоти, з тим, щоб одержати сполуку формули (1/4), конкретний випадок сполук формули (1): А ; (І/а) /й (СНар й Раз те й сн по де А, р і Кз є таким ж, як визначено вище, і Х являє собою атом галогену, або сполуку формули (1/с) піддають дії алкоголяту, з тим, щоб одержати сполуку формули (1/е), конкретний випадок сполук формули (1): с А ; (Уе р (Ме) о (СНар я о зо з Ж де ее) сно що н, а ІС . | «в) де А, р, Кз і КА є такими ж, як визначено вище, сполуки (І/а) - (І/е) складають сукупність сполук формули (І), сполуки якої можуть бути очищені г) відповідно до звичайної техніки очищення, перетворені, якщо бажано, в адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, і необов'язково розділені на їх ізомери відповідно до звичайної техніки розділення. «
16. Сполуки формули (М): А (У) З с Кк (сна І» й й
45. Рз що (ее) ще ке («в) хо 1 де бо о А являє собою групу о «Ре ' «Ре або "м р -ШВМ -М о БМ 0- - МЕ ' Є й т Шк в; ще н (де Ку і К, які можуть бути однаковими або відрізнятись, кожний являє собою лінійну або розгалужену Ф, (Сі-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (Со-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену ко (Со-Св)алкінільну групу, (Сз-Св)циклоалкільну групу, (Сз-Св)циклоалкіл-(С.і-Св)алкільну групу, в якій алкільна частина може бути лінійною або розгалуженою, арильну групу, арил-(Сі-Св)алкільну групу, в якій алкільна бо частина може бути лінійною або розгалуженою, гетероарильну групу або гетероарил-(С.--Св)алкільну групу, в якій алкільна частина може бути лінійною або розгалуженою, і Ко» являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С.4-Св)алкільну групу, можливим є, додатково, для К. і Ко разом утворювати лінійний або розгалужений алкіленовий ланцюг, який містить від З до б атомів вуглецю), 65 Ез являє собою лінійну або розгалужену (С.4-Св)алкоксигрупу, К'5 являє собою лінійну або розгалужену (С4-Св)алкоксикарбонільну групу або групу формілу,
їх енантіомери і діастереоізомери, і адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою для застосування як проміжних сполук синтезу для одержання сполук формули (І), але також як лігандів мелатонінергічного рецептора.
17. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) за будь-яким з пп. 1-14 або сполуку формули (У) за п. 16, або одну з їх адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, в поєднанні з одним або більше фармацевтично прийнятними ексципієнтами.
18. Фармацевтична композиція за п. 17 для застосування в одержанні ліків для лікування розладів мелатонінергічної системи. 70 19. Фармацевтична композиція за п. 17 для застосування в одержанні ліків для лікування розладів сну, стресу, тривоги, сезонних емоційних розладів або суворої депресії, серцево-судинних патологій, патологій травного тракту, безсоння і втоми через порушення добового режиму організму, шизофренії, нападів паніки, меланхолії, розладів апетиту, ожиріння, безсоння, психотичних розладів, епілепсії, діабетів, хвороби Паркінсона, сенільної деменції, різних розладів, асоційованих з нормальним або патологічним старінням, /5 Мігрені, втрати пам'яті, хвороби Альцгеймера і розладів мозкового кровообігу, а також сексуальних дисфункцій, як інгібітор овуляції, імуномодулятор і для лікування різних типів раку. Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 16, 10.10.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і 2о науки України. с щі 6) «в) (ее) ІФ) «в) г)
- . и? (ее) («в) 1 (ее) (42) іме) 60 б5
UAA200505385A 2002-11-07 2003-04-11 Phenylnaphtaline derivatives, method of their obtaining and pharmaceutical composition that comprises them UA80580C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0213917A FR2846963B1 (fr) 2002-11-07 2002-11-07 Nouveaux derives du phenylnaphtalene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PCT/FR2003/003278 WO2004043907A1 (fr) 2002-11-07 2003-11-04 Nouveaux derives du phenylnaphtalene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA80580C2 true UA80580C2 (en) 2007-10-10

Family

ID=32116435

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200505385A UA80580C2 (en) 2002-11-07 2003-04-11 Phenylnaphtaline derivatives, method of their obtaining and pharmaceutical composition that comprises them

Country Status (21)

Country Link
US (1) US20060106111A1 (uk)
EP (1) EP1558566A1 (uk)
JP (1) JP2006505604A (uk)
KR (1) KR100682702B1 (uk)
CN (1) CN1324004C (uk)
AR (1) AR042004A1 (uk)
AU (1) AU2003292324A1 (uk)
BR (1) BR0316095A (uk)
CA (1) CA2503992A1 (uk)
EA (1) EA008250B1 (uk)
FR (1) FR2846963B1 (uk)
GE (1) GEP20074181B (uk)
HK (1) HK1081944A1 (uk)
MA (1) MA27409A1 (uk)
MX (1) MXPA05004910A (uk)
NO (1) NO20052757L (uk)
NZ (1) NZ539631A (uk)
PL (1) PL376251A1 (uk)
UA (1) UA80580C2 (uk)
WO (1) WO2004043907A1 (uk)
ZA (1) ZA200503232B (uk)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2771739B1 (fr) * 1997-11-28 2001-04-20 Adir Nouveaux composes naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
BR0316095A (pt) 2005-09-27
KR100682702B1 (ko) 2007-02-15
FR2846963A1 (fr) 2004-05-14
HK1081944A1 (en) 2006-05-26
US20060106111A1 (en) 2006-05-18
CA2503992A1 (fr) 2004-05-27
WO2004043907A1 (fr) 2004-05-27
ZA200503232B (en) 2006-06-28
NZ539631A (en) 2006-10-27
GEP20074181B (en) 2007-08-10
NO20052757D0 (no) 2005-06-07
NO20052757L (no) 2005-06-07
EA200500720A1 (ru) 2005-10-27
KR20050074553A (ko) 2005-07-18
MXPA05004910A (es) 2005-07-22
EP1558566A1 (fr) 2005-08-03
PL376251A1 (en) 2005-12-27
JP2006505604A (ja) 2006-02-16
AR042004A1 (es) 2005-06-08
CN1324004C (zh) 2007-07-04
FR2846963B1 (fr) 2006-07-14
EA008250B1 (ru) 2007-04-27
AU2003292324A1 (en) 2004-06-03
MA27409A1 (fr) 2005-06-01
CN1711235A (zh) 2005-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20080004348A1 (en) Naphthalene compounds
JP3776608B2 (ja) 新規なナフタレン化合物、それらの製造方法、及びそれらを含む医薬組成物
US20070191328A1 (en) Isoquinoline compounds
AU755115B2 (en) New cyclic compounds having a cycloalkylene chain, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU704261B2 (en) Novel tricyclic amides, processes for their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them
US7462741B2 (en) Naphthalene compounds
AU2008288374B2 (en) Novel naphthalene derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
UA80580C2 (en) Phenylnaphtaline derivatives, method of their obtaining and pharmaceutical composition that comprises them
AU2008288373B2 (en) Novel naphthalene derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
US7435850B2 (en) Naphthalene compounds
JP4015546B2 (ja) 置換ビフェニル誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物
MXPA99009283A (en) Cyclic derivatives with a cycloalkylenic chain, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them