FI60195C - Foerfarande foer framstaellning av substituerade fenylaettiksyror med inflammationshaemmande verkan - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av substituerade fenylaettiksyror med inflammationshaemmande verkan Download PDFInfo
- Publication number
- FI60195C FI60195C FI753551A FI753551A FI60195C FI 60195 C FI60195 C FI 60195C FI 753551 A FI753551 A FI 753551A FI 753551 A FI753551 A FI 753551A FI 60195 C FI60195 C FI 60195C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- chloro
- group
- formula
- general formula
- ester
- Prior art date
Links
- 239000000126 substance Substances 0.000 title 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- -1 benzyl halide Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- IYTUKSIOQKTZEG-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-hydroxyphenylacetic acid Natural products OC(=O)CC1=CC=C(O)C(Cl)=C1 IYTUKSIOQKTZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 25
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- ACBFEXJHCINJDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(O)C(Cl)=C1 ACBFEXJHCINJDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 11
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 10
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DFHBBMJTBBLQSA-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-4-phenylmethoxyphenyl)acetic acid Chemical compound ClC1=CC(CC(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 DFHBBMJTBBLQSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- OHGZSCXLSSWMKH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-[(4-propan-2-yloxyphenyl)methoxy]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)C)=CC=C1COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1Cl OHGZSCXLSSWMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- RPNSUIRLAUJMRP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methoxy]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1Cl RPNSUIRLAUJMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYPWEHDKOKVLRO-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-[(4-propan-2-ylphenyl)methoxy]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1Cl HYPWEHDKOKVLRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N Hippuric acid Natural products OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IELPPEZSLSKWCP-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-(2-methylpropoxy)benzene Chemical compound CC(C)COC1=CC=C(CCl)C=C1 IELPPEZSLSKWCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVQOLTBRWHPYTM-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-(2-methylpropyl)benzene Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(CCl)C=C1 RVQOLTBRWHPYTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUBCVXSYZVTCOC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=C(CCl)C=C1 DUBCVXSYZVTCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFYLEHMWKPEVTA-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-prop-2-enoxybenzene Chemical compound ClCC1=CC=C(OCC=C)C=C1 VFYLEHMWKPEVTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYAKWEQUWJAHLW-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(CCl)C=C1 CYAKWEQUWJAHLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNWIWTZKCATVSP-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-propan-2-yloxybenzene Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(CCl)C=C1 MNWIWTZKCATVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGRPVMLBTFGQDQ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1Cl QGRPVMLBTFGQDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRGAYAGBVIXNAQ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1 YRGAYAGBVIXNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEJPPSMHUUQABK-UHFFFAOYSA-N 2,4-diphenyl-4h-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O=C1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC1C1=CC=CC=C1 IEJPPSMHUUQABK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDNWEVUZHGBTIV-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-4-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(CC#N)C=C1Cl CDNWEVUZHGBTIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYCPLSFRPVKQNF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-4-phenylmethoxyphenyl)acetate;cyclohexylazanium Chemical compound [NH3+]C1CCCCC1.ClC1=CC(CC(=O)[O-])=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 UYCPLSFRPVKQNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFJWKNWYIKMVQA-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-[(4-ethylphenyl)methoxy]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1Cl YFJWKNWYIKMVQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZYPVAZBDUBWHE-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1Cl BZYPVAZBDUBWHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGGTZSYAMNWDGI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-[[3-chloro-4-(2-methylpropoxy)phenyl]methoxy]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OCC(C)C)=CC=C1COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1Cl DGGTZSYAMNWDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPEXNRYOPURVQP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-[[4-(2-methylpropoxy)phenyl]methoxy]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(OCC(C)C)=CC=C1COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1Cl JPEXNRYOPURVQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNGNTTDTWJWVTL-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-[[4-(2-methylpropyl)phenyl]methoxy]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1Cl LNGNTTDTWJWVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMQHYLURBWYPOM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(chloromethyl)-1-(2-methylpropoxy)benzene Chemical compound CC(C)COC1=CC=C(CCl)C=C1Cl IMQHYLURBWYPOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAXSPAXDDROBLQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(chloromethyl)-1-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1Cl JAXSPAXDDROBLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTMYLQKKQFLIGV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(chloromethyl)-1-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CCl)C=C1Cl JTMYLQKKQFLIGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZECPLIMOPAQFE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(chloromethyl)-1-propan-2-yloxybenzene Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(CCl)C=C1Cl XZECPLIMOPAQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHEHNICAPZVKRH-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-1-methoxy-2-methylbenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1C BHEHNICAPZVKRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPSBMLMDVCSISR-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-2-methyl-1-propan-2-yloxybenzene Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(CCl)C=C1C NPSBMLMDVCSISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 238000006218 Arndt-Eistert homologation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004716 alpha keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000005524 benzylchlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007265 chloromethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006324 decarbonylation Effects 0.000 description 1
- 238000006606 decarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N diazomethanone Chemical compound [N]N=C=O XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOC(C)=O ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
- C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
- C07C17/32—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by introduction of halogenated alkyl groups into ring compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
ESr*] rBl KUULUTUSjULKAISU ήηΐης IBJ v1') UTLAGG N INGSSKKI FT OUlVb (^5) patent nedielat ^ (51) Kv.ik.Wa.3 c 07 C 59/68 SUOM I—FIN LAN D (21) Pitanttlhakainuf — PatantamBkiilng 753551 (22) HtkemltpMvI —Aiwflknlngvdag l6.12.75 (23) Alkupllvt — Glltlghutadtg ^ *^2 (41) Tullut |ulklMksl — Blhrlt offattllg 1 A n£ 76
Patentti- ja rekisterihallitut .... M ... , , ,,,.,
Patent- och registerstyrelsen {44) JSÄt^Toih utl.skrtftan pubhcarad 31.08.8l (32)(33)(31) Pyydetty «tuolksut —Bsglrd prierltat 17-12.7^
Tsekkoslovakia-Tjeckoslovakien(CS) PV 8681-7^ (71) SPOFA, npojene podniky pro zdravotnickou vyrobu, Husineckä 11a, Praha 5» Tsekkoslovakia-Tjeckoslovakien(CS) (72) Miroslav Kuchar, Praha, Bohumila Brunova, Praha, Jaroslava Grimova, Praha, Oldfich NemeSek, Praha, Tsekkoslovakia-Tjeckoslovakien(CS) (7*0 Berggren Oy Ah (5^) Menetelmä tulehduksia estävästi vaikuttavien suhstituoitujen fenyylietikka-happojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av substituerade fenylättiksyror med inflammationshämmande verkan
Tämä keksintö kohdistuu menetelmään uusien tulehduksia estävästi vaikuttavien suhstituoitujen fenyylietikkahappojen sekä näiden suolojen valmistamiseksi epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa, joilla substituoiduilla fenyylietikkahapoilla on yleinen kaava I
R1-/ V-CHjO-\__/-Cil2C0X 1 R2/-7 Cl ^ jossa R1 tarkoittaa vetyatomia, suoraa tai haarautunutta 1-4 hiili- atomia sisältävää alkyyliryhmää, allyylioksiryhmää tai suoraa haarautunutta 1-4 hiiliatomia sisältävää alkoksitähdettä, 2 R tarkoittaa vety- tai klooriatomia tai metyyliä, X tarkoittaa hydroksiryhmää tai β-dimetyyliaminoetyylioksiryhmää.
Yleisen kaavan I yhdisteet ovat erittäin vähän myrkyllisiä eikä niillä ole mitään ulkerogeenista vaikutusta. Niitä voi daan käyttää terapeuttisten seosten valmistamiseksi, jotka 2 601 95 sisältävät yhtä tai useampaa yleisen kaavan I yhdistettä seoksena farmaseuttisesti sopivien nesteiden tai kiintoaineiden kanssa valmistettaessa suun kautta tai ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta annettavaksi sopivia lisäyksiä. Merkittäviä tulehduksia ehkäiseviä vaikutuksia havaitaan erityisesti 3-kloori- 4-bentsyylioksifenyylietikkahapolla ja 3-kloori-4-(4'-isopropok-sibentsyylioksi)fenyylietikkahapolla ja näiden suoloilla syklo-heksyyliamiinin ja N-metyylipiperatsiinin kanssa sekä muilla yhdisteillä (katso taulukko).
Keksinnön mukaisesti voidaan yleisen kaavan I yhdisteitä valmistaa tavanomaisilla aryylietikkahappojen ja näiden toiminnallisten johdannaisten synteesimenetelmillä. Edullisimmin toimitaan niin, että sellaisen 3-kloori-4-hydroksifenyylietikkahappo-alkyyliesterin suola, jolla on yleinen kaava II
NaO-P 'S—CH-COOR II
cr
jossa R tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyylitähdettä, saatetaan reagoimaan substituoidun bentsyylihalogenidin kanssa, jolla on yleinen kaava III
R1-C \-CH2Y III
R2 ' ' 1 2
jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja Y tarkoittaa kloori-, bromi- tai jodiatomia, syntynyt esteri, jolla on yleinen kaava IV
R1 ^ y—CH20—$ Λ CH2COOR IV
r2>/ 1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja R samaa kuin kaavassa II, saippuoidaan, minkä jälkeen saatu yleisen kaavan I mukainen vapaa happo, jossa R tarkoittaa hydroksiryh-rnää, mahdollisesti neutraloimalla epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen, erityisesti natrium- tai kaliumhydroksidin tai syklo- 3 60195 heksyyliamiinin tai N-metyylipiperatsiinin kanssa, saatetaan reagoimaan vastaavaksi suolaksi, vastaavaksi halogenidiksi, erityisesti kloridiksi tai bromidiksi, joka reagoidessaan di-metyyliaminoetanolin kanssa antaa vastaavan emäksisen esterin.
Yleisen kaavan II yhdisteen reaktio yleisen kaavan III yhdisteen kanssa suoritetaan edullisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi raetanolissa tai dimetyylisulfoksi-dissa 60-100°C:ssa.
Yleisen kaavan IV esterin saippuoiminen yleisen kaavan I hapoksi, jossa X tarkoittaa hydroksiryhmää, suoritetaan parhaiten käsittelemällä alkalimetallihydroksidin alkoholipitoisella vesi-liuoksella, esim. natriumhydroksidin alkoholipitoisella vesi-liuoksella .
Yleisen kaavan I yhdisteitä, joissa X tarkoittaa hydroksiryhmää, saadaan myös muilla menetelmillä talteen, esim. aldehydis-tä, jolla on yleinen kaava VI
R1 —^ ^>— CH20 —^ ^— CHO VI
R2^ \l 1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, joka N-bentsoyyliaminoetikkahapon kanssa saatetaan reagoimaan vastaavaksi atslaktoniksi; hydrolysoimalla tämä välituote saadaan vastaava α-ketohappo, josta oksidatiivisella dekarbonyloinnil-la saadaan haluttu kaavan I mukainen happo, jossa X tarkoittaa hydroksiryhmää (Erlenmayer-reaktio); lisäksi aldehydistä, 1 2
Dolla on yleinen kaava VI, jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, oksidoimalla vastaavaksi bentsoehapoksi, joka homologisoidaan Arndt-Eistert-reaktiolla vastaavan diatsoketo-nin kautta yleisen kaavan I hapoksi, jossa x on hydroksiryhmä, ja myös asetofenonista, jolla on yleinen kaava VII
Rl—'S— CHjO—^ COCH3 VII
Cl^ 4 60195 1,2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, joka rikin ja morfoliinin avulla saatetaan reagoimaan vastaavaksi substi-tuoidun fenyylietikkahapon tiomorfolidiksi jota hydrolysoimalla saadaan yleisen kaavan I happo, jossa X tarkoittaa hydroksi-ryhmää (Kindler-Wilgerodt-reaktio).
Yleisen kaavan I yhdisteiden valmistamiseksi on epäilemättä parasta käyttää menetelmää, jossa lähdetään yleisten kaavojen II ja III yhdisteistä. Lähtöaineena toimiva yleisen kaavan II esteri, jossa Na:n tilalla on vety, otetaan esim. talteen p-kloorianisolista seuraavasti: o-kloorianisoli kloori-metyloidaan antamalla paraformaldehydin ja kaasumaisen kloori-vedyn vaikuttaa etikkahapossa sopivan katalysaattorin läsnäollessa, esim. sinkkikloridin läsnäollessa. Saatu 3-kloori-4-metoksibentsyylikloridi saatetaan reagoimaan alkalimetalli-syanidin kanssa korotetussa lämpötilassa sopivassa liuottimes-sa, esim. dimetyylisulfoksidissa, 3-kloori-4-metoksifenyyli-asetonitriiliksi, josta hydrolysoimalla 48 %:sessa bromivety-hapossa keittämällä saadaan 3-kloori-4-hydroksifenyylietikka-happoa. Esteröimällä tämä happo keittämällä sitä vastaavassa alkoholissa happaman katalysaattorin, esim. p-tolueenisulfoni-hapon läsnäollessa, saadaan yleisen kaavan II esteri, jossa Najn tilalla on vety.
Yleisen kaavan III substituoitu bentsyylikloridi, jossa Y tarkoittaa klooriatomia, valmistetaan edullisesti vastaavasta substituoidusta bentseenijohdannaisesta kloorimetyloimalla paraformaldehydi-kloorivetyseoköella inert.lssä liuottimessa, jolloin reaktio-olosuhteet eroavat bentseenirenkaan substitu-1 2 enttien R ja R luonteen mukaan.
Keksintöä selostetaan alla lähemmin esimerkkien avulla.
Esimerkki 1 3-kloori-4-(31 kloori- 4 1 -metoksibentsyylioksi)fenyylietikka-happo
Liuottamalla 1,45 g natriumia 60 ml:aan metanolia valmistetaan natriummetylaattiliuos, jonka jälkeen tähän liuokseen lisätään 10 g 3-kloori-4-hydroksifenyylietikkahappometyyliesteriä (kiehumispiste 106-108°C/20 Pa, sulamispiste 49-51°C; belgialainen 5 60195 patenttijulkaisu 704 368 (1968), kiehumispiste 124-130°C/0,133 kPa) ja 11,5 g 3-kloori-4-metyylibentsyylikloridia (kiehumispiste 140-142°C/1,33 kPa; Hromatka O., Ber. Deut. Chem. Ges.
75, 123 (1942), kiehumispiste 150-158°C/1,6 kPa). Reaktioseos-ta keitetään 16 tunnin ajan, kuivataan se alennetussa paineessa ja osaksi kiteytyneeseen jäännökseen lisätään 50 ml vettä ja 100 ml bentseeniä. Tämän jälkeen erotetaan bentseenikerros pois ja se pestään 25 ml:11a 5 %:sta natriumhydroksidi-liuosta ja kaksi kertaa, kulloinkin 100 ml :11a, vettä. Magnesiumsulfaatilla tapahtuneen kuivattamisen ja bentseenin pois-haihduttamisen jälkeen jäännöstä kuumennetaan 12 tuntia kiehumispisteessä 14 g:sta kaiiumhydroksidia, 14 ml:sta vettä ja 80 ml:sta etanolia koostuvan seoksen kanssa. Kun reaktioseos on haihdutettu kuiviin, lisätään jäännökseen 150 ml vettä ja saatu samea liuos suodatetaan 60°C:een lämpötilassa aktiivi-hiilen läpi. Kun suodos on hapotettu laimealla suolahapolla heikosti happamaksi, erotetaan tuote suodattamalla jäähdytettynä. Metanolista tapahtuvan uudelleenkoteytyksen jälkeen saadaan 12,5 g (73,5%) otsakkeen mukaista yhdistettä, sulamispiste 150-151°C.
Esimerkki 2 3-kloori-4-(3 '-kloorl-4'-allyylioksibentsyylloksl)fenyylietik-kahappo
Esimerkissä 1 esitetyllä tavalla saatiin 3-kloori-4-allyyli-oksibentsyylikloridista (kiehumispiste 132-135°C/1,46 kPa; belgialainen patentti 704 368 (1968), kiehumispiste 122-130°C/ 1,33 kPa) ja 3-kloori-4-hydroksifenyylietikkahappometyylieste-ristä otsakkeen mukaista yhdistettä. Saanto 56 %, sulamispiste 132-133,5°C (etyyliasetaatti).
Esimerkki 3 3-kloori-4-(3'-kloori- 4' -isobutoksibentsyylioksi)fenyyli-etikkahappo
Esimerkissä 1 esitetyllä tavalla saatiin 3-kloori-4-isobutoksi-bentsyylikloridistä (kiehumispiste 106-108°C/66,7 Pa) ja 3-kloori-4-hydroksifenyylietikkahappometyyliesteristä otsakkeen mukaista yhdistettä. Saanto 52,4 %, sulamispiste 127-129°C (metanoli-vesi 4:1).
6 60195
Esimerkki 4 3-kloori-4-(31-kloori-41-isopropoksibentsyylioksi)fenyyli-etikkahappo
Esimerkissä 1 esitetyllä tavalla saatiin otsakkeen mukaista yhdistettä 3-kloori-4-isopropoksibentsyylikloridista (kiehumispiste 92-94°C/13,3 Pa) ja 3-kloori-4-hydroksifenyyli-etikkahappometyyliesteristä. Saanto 55 %, sulamispiste 129-130°C (metanoli).
Esimerkki 5 3-kloori-4-bentsyylioksifenyylietikkahappo
Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla saatiin otsakkeessa mainittua yhdistettä bentsyylibromidista ja 3-kloori-4-hydroksifenyyli-etikkahappometyyliesteristä. Saanto 72,2 %, sulamispiste 122-123°C (tolueeni-petrolieetteri 2:1).
Esimerkki 6 3-kloori-4-(4'-metoksibentsyylioksi)fenyylletikkahappo Liuottamalla 1,7 g natriumia 75 ml:aan metanolia valmistettiin natriummetylaattiliuos, johon lisättiin 10,0 g 3-kloori-4- hydroksifenyylietikkahappometyyliesteriä. Liuos haihdutettiin tyhjössä kuiviin ja jäännös liuotettiin 50 ml:aan dimetyylisul-foksidia. Tähän liuokseen lisättiin 20°C:een lämpötilassa 11,9 g 4-metoksibentsyylikloridiliuosta (kiehumispiste 108-110°C/ 1,6 kPa; Swain G., Langsdorf W.P., J. Amer. Chem. Soc. 73, 2813 (1951), kiehumispiste 92,5°C/20 Pa) 10 ml:ssa dimetyylisul-foksidia ja reaktioseosta kuumennetaan 6 tunnin ajan 90-100°C: een lämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseos kaadetaan 400 ml: aan vettä ja uutetaan erottunut öljy kaksi kertaa eetterillä, kulloinkin 200 ml:11a. Eetteriliuos pestään kaksi kertaa 5 %: sella natriumhydroksidiliuoksella, kulloinkin 50 ml :11a ja neljä kertaa vedellä, kulloinkin 100 ml :11a. Magnesiumsulfaatilla tapahtuneen kuivatuksen ja eetterin poishaihdutuksen jälkeen kuumennetaan jäännöstä 7 tuntia kiehumispisteessä 14 g: sta natriumhydroksidia, 14 ml:sta vettä ja 80 ml:sta etanolia koostuvan seoksen kanssa. Saatu liuos haihdutetaan kuiviin tyhjössä ja osittain kiteytynyt jäännös liuotetaan 600 ml:aan vettä. Aktiivihiilen läpi tapahtuvan suodatuksen jälkeen suo-dos jäähdytetään 0°C:een ja hapotetaan laimealla suolahapolla heikosti happamaksi. Erottunut raakatuote suodatetaan 7 60195 jäähdyttämisen jälkeen ja kiteytetään vesi-metanoli-seoksesta (3:1). Saadaan 7,1 g (46,4 %) otsakkeessa mainittua yhdistettä, sulamispiste 150,5-152°C.
Esimerkki 7 3-kloori-4-(41-allyylioksibentsyylioksi)fenyylietikkahappo Otsakkeessa mainittua yhdistettä valmistettiin esimerkin 6 mukaisesti 4-allyylioksibentsyylikloridista (kiehumispiste 113-115°C/0,27 kPa) ja 3-kloori-4-hydroksifenyylietikkahappo-metyyliesteristä. Saanto 49,6 %, sulamispiste 106-107°C (etyyliasetaatti).
Esimerkki 8 3-kloori-4-(41-isopropoksibentsyylioksi)fenyylietikkahappo Otsakkeessa mainittua yhdistettä valmistettiin esimerkin 6 mukaisesti 4-isopropoksibentsyylikloridista (kiehumispiste 75-77°C/80 Pa; Baker J.W., Nathan W.S., J. Chem. Soc. 1935 (1844),kiehumispiste 126-128°C/1,87 kPa) ja 3-kloori-4-hydroksifenyylietikkahappometyyliesteristä.Saanto 45,8 %, sulamispiste 115-116°C (metanoli-vesi 2:1).
Esimerkki 9 3-kloori-4-(4'-isopropoksibentsyylioksi)fenyylietikkahappo Esimerkissä 6 esitetyllä tavalla valmistettiin otsakkeen mukaista yhdistettä 4-isobutoksibentsyylikloridista (kiehumispiste 102-104°C/0,12 kPa; Baker J.V., Nathan W.S., J. Chem. Soc. 1935 (1844)»kiehumispiste 98°C/0,11 kPa) ja 3-kloori-4-hydroksifenyylietikkahappometyyliesteristä.
Saanto 49,5 %, sulamispiste 106,5-108°C (metanoli-vesi 3:1).
Esimerkki 10 3-kloori-4-(31-metyyli-4'-metoksibentsyylioksi)fenyylietikkahappo
Otsakkeen mukaista yhdistettä valmistettiin esimerkin 6 mukaisesti 3-metyyli-4-metoksibentsyylikloridista (kiehumispiste 109-111°C/1,1 kPa; Quelet R., Bull. Soc. Chem. Fr. 4, 1092 (1937), kiehumispiste 119°C/1,6 kPa) ja 3-kloori-4-hydroksifenyylietikkahappometyyliesteristä. Saanto 63 %, sulamispiste 142-143°C (metanoli).
60195
Esimerkki 11 3-kloori-4-(31-metyyli-41-isopropoksibentsyylloksi)fenyyli-etikkahappo
Otsakkeen mukaista yhdistettä valmistettiin esimerkin 6 mukaisesti 3-metyyli-4-isopropoksibentsyylikloridista (kiehumispiste 98-100°C/40 Pa) ja 3-kloori-4-hydroksifenyylietikkahappo-metyyliesteristä. Saanto 35,2 %, sulamispiste 104-105°C (metanoli).
Esimerkki 12 3-kloori-4-(41-etyyllbentsyylioksi)fenyylietlkkahappo Otsakkeen mukaista yhdistettä valmistettiin esimerkin 6 mukaisesti 4-etyylibentsyylikloridista (kiehumispiste 102-104°C/ 2,12 kPa; Kosolapoff G.M., J. Amer. chem. Soc. 68, 1670 (1946), kiehumispiste lll°C/3,42 kPa) ja 3-kloori-4-hydroksifenyyli-etikkahappometyyliesteristä. Saanto 48,6 %, sulamispiste 103,5-105°C (metanoli-vesi 2:1) .
Esimerkki 13 3-kloori-4-(4'-isopropyylibentsyylioksi)fenyylietlkkahappo Otsakkeen mukaista yhdistettä valmistettiin esimerkin 6 mukaisesti 4-isopropyylibentsyylikloridista (kiehumispiste 108-110°C/1,86 kPa; Bert L., Compt. Rend. Acad. Sei. 186, 373 (1928), kiehumispiste 108-109°C/1,86 kPa) ja 3-kloori-4-hydroksifenyylietikkahappometyyliesteristä. Saanto 58,9 %, sulamispiste 146,5-148°C (metanoli-vesi 2:1).
Esimerkki 14 3-kloori-4-(4'-lsobutyylibentsyylioksi)fenyylietikkahappo Esimerkissä 6 esitetyllä tavalla valmistettiin otsakkeen mukaista yhdistettä 4-isobutyylibentsyylikloridista (kiehumispiste 123-124°C/2 kPa) ja 3-kloori-4-hydroksifenyylietik-kahappometyyliesteristä. Saanto 61 %, sulamispiste 97-99°C (metanoli-vesi 4:1).
Esimerkki 15 3-kloori-4-bentsyylioksifenyylietikkahapon sykloheksyyli-amiinisuola
Liuokseen, jossa oli 5,6 g 3-kloori-4-bentsyylioksifenyyli-etikkahappoa 75 ml:ssa asetonia lisättiin liuosta, jossa oli 9 601 95 3,0 g sykloheksyyliamiinia 10 xnlsssa asetonia. Kahden tunnin sekoituksen jälkeen 20°C:ssa jäähdytettiin reaktioseos 0°C:seen, erottunut sakka poistettiin imusuodattamalla ja pestiin perusteellisesti jäähdytetyllä asetonilla. Saatiin 6,9 g syklohek-syy Hantiini suolaa, sulamispiste 166-167°C.
Esimerkki 16
Samalla tavalla kuin esimerkissä 15 valmistettiin 3-kloori-4-(4'-isobutoksibentsyylioksi)fenyylietikkahapon sykloheksyyli-amiinisuolaa 89,6 %:sena saantona, sulamispiste 148-149°C.
Esimerkki 17
Samalla tavalla kuin esimerkissä 15 valmistettiin 3-kloori-4-(3'-kloori-4'-metoksibentsyylioksi)fenyylietikkahapon syklo-heksyyliamiinisuolaa 93,8 %:sena saantona, sulamispiste 138°C.
Esimerkki 18
Samalla tavalla kuin esimerkissä 15 valmistettiin 3-kloori-4-(3'-kloori-4'-allyylioksibentsyylioksi)fenyylietikkahapon syk-loheksyyliamiinisuolaa 89,6 %:sena saantona, sulamispiste 148-149°C.
Esimerkki 19
Samalla tavalla kuin esimerkissä 15 valmistettiin 3-kloori-4-(41-isopropyylibentsyylioksi)fenyylietikkahapon sykloheksyyli-amiinisuolaa 87,2 %:sena saantona, sp. 145-146°C.
Esimerkki 20 3-kloori-4-(31-kloori-41-metoksibentsyylioksi)fenyylietikkahapon N-metyyliplperatslinisuola
Liuokseen, jossa oli 6,8 g 3-kloori-4-(3'-kloori-4'-metoksibentsyylioksi) fenyylietikkahappoa 75 ml:ssa asetonia, lisättiin liuos, jossa oli 3,0 g N-metyylipiperatsiinia 10 ml:ssa asetonia ja reaktioseosta sekoitettiin kaksi tuntia 20°C:ssa. 0°C:een suoritetun jäähdytyksen ja seistyään yön yli tässä lämpötilassa suodatettiin erottunut sakka pois ja pestiin jäähdytetyllä asetonilla. Saatiin 8,8 g (kvantitatiivinen saanto) haluttua suolaa, sp. 142-143°c.
10 60195
Esimerkki 21
Samoin kuin esimerkissä 20 valmistettiin N-metyylipiperatsiini-suola 3-kloori-4-(4'-allyylioksibentsyylioksi)fenyylietikka-haposta 82,8 %:sena saantona, sulamispiste 99-100°C.
Esimerkki 22
Samoin kuin esimerkissä 20 valmistettiin 3-kloori-4-bentsyyli-oksifenyylietikkahapon N-metyylipiperatsiinisuola 92 %:sena saantona, sulamispiste 117-117,5°C.
Esimerkki 23 3-kloori-4-bentsyylioksifenyylietikkahappo-B-dimetyyliamino- etyyliesterihydrokloridi 6,15 g:sta 3-kloori-4-bentsyylioksifenyylietikkahappoa ja 15 ml:sta tionyylikloridia 50 ml:ssa bentseeniä valmistettiin vastaava happokloridi ja tähän kloridiliuokseen lisättiin . 20°C:ssa hitaasti liuosta, jossa oli 1,85 g dimetyyliamino-etanolia 10 mlsssa bentseeniä ja jäähdyttäen tehokkaasti niin, että lämpötila ei ylittänyt 20°C. Seoksen annettiin seistä tässä lämpötilassa 2 tuntia, sen jälkeen se jäähdytettiin 5°C:seen, erottunut sakka imusuodatettiin ja pestiin bentsee-nillä. Uudelleenkiteyttämällä kaksi kertaa etyyliasetaatti-isopropyylialkoholi-seoksesta (1:1) saatiin 5,6 g (68,4 % 3-kloori-4-bentsyylioksifenyylietikkahappo-8-dimetyyliamino-etyyliesterihydrokloridia, sulamispiste 138-140°C.
60195
Taulukko
Yleisen kaavan I (X = OH) aryylietikkahapon tulehduksenvas-tainen vaikutus. Tulehduksenvastainen vaikutus todettiin turvotustestillä käyttäen H. Selys'in menetelmää (Acta Inc. Canada, Montreal 1950), ja apuaineturpoamien testillä käyttäen Z. HoräkovS ja J. GrimevS'n menetelmää (ös.-fysiol. 17, 137,1968). Yhdisteet annettiin suun kautta 100 mg/kg:n annoksina (rotille).
1 2
Yhdiste R R Tulehduksenvastainen LDso n:o vaikutus (ehkäisy-%) (mg/kg)
Kaoliini- Apuaine-turvotus turpoama 1 CH30 Cl 25 31 >1000 2 CH2=CHCH20 Cl 28 22 >1000 3 iso-C4H90 Cl 23 19 >1000 5 H H 25 56 >1000 8 iso-C3H?0 H 54 - 800 10 CH30 CH3 17 25 >1000 15a H H 31 48 >1000 16a iso-C4Hg0 H 21 27 >1000 17a CH30 Cl 29 25 >1000 22b H H 30 46 >1000 aSykloheksyyliamiinisuola, ^ N-metyylipiperatsiinisuola
Claims (1)
- 601 95 12 Patenttivaatimus Menetelmä uusien tulehduksenvastaisesti vaikuttavien substi-tuoitujen fenyylietikkahappojen ja niiden suolojen valmistamiseksi, joilla on kaava I jossa tarkoittaa vetyatomia, suoraa tai haarautunutta 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, allyylioksiryhmää tai suoraa tai haarautunutta 1-4 hiiliatomia sisältävää alkoksi- tähdettä, 2 R tarkoittaa vetyatomia, klooriatomia tai metyyliä, X tarkoittaa hydroksiryhmää tai e-dimetyyliaminoetyylioksi-ryhmää, tunnettu siitä, että sellaisen 3-kloori-4-hydroksifenyylietikkahappoalkyyliesterin suola, jolla on yleinen kaava II NaO—& CH2COOR il cr jossa R tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyylitähdettä, saatetaan reagoimaan substituoidun bentsyylihalogenidin kanssa, jolla on yleinen kaava III r^·—C —CH9Y III R 1.2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja Y tarkoittaa kloori-, bromi- tai jodiatomia, saippuoidaan syntynyt esteri, jolla on yleinen kaava IV R1 ft '^-CHjO—c 7—CHjCOOR IV R^' Cl^ 13 601 95 1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja R samaa kuin kaavassa II, minkä jälkeen saatu yleisen kaavan I mukainen vapaa happo, jossa R on hydroksiryhmä, mahdollisesti epäorgaanisella tai orgaanisella emäksellä, erityisesti natrium- tai ka-liumhydroksidilla tai sykloheksyyliamiinilla tai N-metyylipipe-ratsiinilla neutraloiden saatetaan reagoimaan vastaavaksi suolaksi, tai vastaavaksi halogenidiksi, erityisesti kloridiksi tai bromidiksi, joka reagoimalla dimetyyliaminoetanolin kanssa, antaa vastaavan emäksisen esterin. Förfarande för framställning av substituerade fenylättiksyror och deras salter med inflammationshämmande verkan med formeln I R1 —CH2O -<^ ^)r-CH2COX I R Cl väri R1 betecknar en väteatom, en rak eller förgrenad alkyl- grupp med 1-4 kolatomer, en allyloxigrupp eller en rak eller förgrenad alkoxirest med 1-4 kolatomer, 2 R betecknar en vateatom, kloratom eller metylen, X betecknar en hydroxigrupp eller en 3-dimetylaminoetyloxi-grupp, kännetecknat av att man omsätter ett sait av en sadan 3-klor-4-hydroxifenylättiksyraalkylester, som har formeln II NaO—V -CH-COOR II Cl väri R betecknar en alkylrest med 1-4 kolatomer, med en substi-tuerad bensylhalogenid med formeln III R1—C \—CH„Y III R>^
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS8681A CS175831B1 (fi) | 1974-12-17 | 1974-12-17 | |
| CS868174 | 1974-12-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI753551A7 FI753551A7 (fi) | 1976-06-18 |
| FI60195B FI60195B (fi) | 1981-08-31 |
| FI60195C true FI60195C (fi) | 1981-12-10 |
Family
ID=5437722
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI753551A FI60195C (fi) | 1974-12-17 | 1975-12-16 | Foerfarande foer framstaellning av substituerade fenylaettiksyror med inflammationshaemmande verkan |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4221919A (fi) |
| JP (1) | JPS5186442A (fi) |
| AT (1) | AT341506B (fi) |
| BE (1) | BE836679A (fi) |
| CA (1) | CA1074330A (fi) |
| CH (1) | CH619205A5 (fi) |
| CS (1) | CS175831B1 (fi) |
| DE (1) | DE2556474C2 (fi) |
| DK (1) | DK143552C (fi) |
| FI (1) | FI60195C (fi) |
| FR (1) | FR2294689A1 (fi) |
| GB (1) | GB1487149A (fi) |
| NL (1) | NL7514725A (fi) |
| SE (1) | SE427108B (fi) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8400239D0 (sv) * | 1984-01-19 | 1984-01-19 | Pharmacia Ab | Nya arylettiksyraderivat |
| US6638977B1 (en) | 1999-11-19 | 2003-10-28 | Corvas International, Inc. | Plasminogen activator inhibitor antagonists |
| WO2001036351A2 (en) * | 1999-11-19 | 2001-05-25 | Corvas International, Inc. | Plasminogen activator inhibitor antagonists related applications |
| GB0214149D0 (en) * | 2002-06-19 | 2002-07-31 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| EP1601251B1 (en) | 2003-02-13 | 2014-11-12 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
| US7531543B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-05-12 | Wyeth | Phenylpiperazine cycloalkanol derivatives and methods of their use |
| US7402698B2 (en) | 2003-10-14 | 2008-07-22 | Wyeth | Secondary amino-and cycloamino-cycloalkanol derivatives and methods of their use |
| US7491723B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-02-17 | Wyeth | Alkanol and cycloalkanol-amine derivatives and methods of their use |
| US7550485B2 (en) * | 2003-10-14 | 2009-06-23 | Wyeth | Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use |
| US7524846B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-04-28 | Wyeth | Arylalkyl- and cycloalkylalkyl-piperazine derivatives and methods of their use |
| US7419980B2 (en) | 2003-10-14 | 2008-09-02 | Wyeth | Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use |
| US20050130987A1 (en) * | 2003-10-14 | 2005-06-16 | Wyeth | Methods of treating vasomotor symptoms |
| US7365076B2 (en) | 2003-10-14 | 2008-04-29 | Wyeth | Substituted aryl cycloalkanol derivatives and methods of their use |
| US7414052B2 (en) | 2004-03-30 | 2008-08-19 | Wyeth | Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use |
| US7517899B2 (en) * | 2004-03-30 | 2009-04-14 | Wyeth | Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use |
| UA95613C2 (ru) * | 2005-11-09 | 2011-08-25 | Уеллстат Терепьютикс Корпорейшн | Соединения для лечения расстройсв метаболизма |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1459084A (en) * | 1973-05-24 | 1976-12-22 | Boots Co Ltd | Preparation of arylalkanoic acid |
-
1974
- 1974-12-17 CS CS8681A patent/CS175831B1/cs unknown
-
1975
- 1975-12-08 CH CH1592575A patent/CH619205A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-12-12 GB GB50958/75A patent/GB1487149A/en not_active Expired
- 1975-12-15 DE DE2556474A patent/DE2556474C2/de not_active Expired
- 1975-12-16 FI FI753551A patent/FI60195C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-12-16 BE BE162774A patent/BE836679A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-16 AT AT953075A patent/AT341506B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-12-16 SE SE7514212A patent/SE427108B/xx unknown
- 1975-12-17 NL NL7514725A patent/NL7514725A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-12-17 FR FR7538606A patent/FR2294689A1/fr active Granted
- 1975-12-17 DK DK573475A patent/DK143552C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-12-17 CA CA242,207A patent/CA1074330A/en not_active Expired
- 1975-12-17 JP JP50149660A patent/JPS5186442A/ja active Pending
-
1979
- 1979-04-24 US US06/033,147 patent/US4221919A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH619205A5 (fi) | 1980-09-15 |
| SE427108B (sv) | 1983-03-07 |
| FI60195B (fi) | 1981-08-31 |
| DK143552B (da) | 1981-09-07 |
| FR2294689B1 (fi) | 1978-12-01 |
| DE2556474C2 (de) | 1984-08-09 |
| FI753551A7 (fi) | 1976-06-18 |
| CS175831B1 (fi) | 1977-05-31 |
| FR2294689A1 (fr) | 1976-07-16 |
| AT341506B (de) | 1978-02-10 |
| SE7514212L (sv) | 1976-06-18 |
| JPS5186442A (fi) | 1976-07-29 |
| ATA953075A (de) | 1977-06-15 |
| BE836679A (fr) | 1976-04-16 |
| US4221919A (en) | 1980-09-09 |
| CA1074330A (en) | 1980-03-25 |
| NL7514725A (nl) | 1976-06-21 |
| GB1487149A (en) | 1977-09-28 |
| DK573475A (da) | 1976-06-18 |
| DK143552C (da) | 1982-02-08 |
| DE2556474A1 (de) | 1976-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI60195C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av substituerade fenylaettiksyror med inflammationshaemmande verkan | |
| CA1155853A (en) | Imidazole derivatives and preparation thereof | |
| FI66368C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6,1-dihydro-11-oxodibens(b e)oxepin-2-aettiksyraderivat | |
| US4031246A (en) | Aryloxyalkyl diketones | |
| Edwards Jr et al. | Studies in the Naphthalene Series. III. Synthesis of Apogossypol Hexamethyl Ether1 | |
| US2820817A (en) | Oxygenated indan compounds and method of making the same | |
| JP6702623B2 (ja) | メデトミジンの合成に有用な３−アリールブタナールなどの化合物の調製方法 | |
| CH495981A (fr) | Procédé de préparation de dérivés carboxyliques de l'indoline-2 one | |
| EP0077427B1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0364350B1 (fr) | Dérivés de méthyl-4[(phényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthyl]-5 thiazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant | |
| US5089654A (en) | Chalcone derivatives | |
| FR2494264A1 (fr) | Nouveaux composes appartenant a la famille des ethers et thioethers de biphenyle, benzylphenyle, benzyloxyphenyle, benzylthiophenyle d'a,o-glycols et hydroxythiols | |
| CH615414A5 (fi) | ||
| NO128222B (fi) | ||
| JPS584699B2 (ja) | 置換フエニル酢酸誘導体及びその製法 | |
| COSGROVE et al. | Tetrazole derivatives I. Tetrazole alkamine ethers | |
| FI64346B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antivirala aryloxialkylderivat | |
| EP0027759B1 (fr) | Nouveaux dérivés spiranniques, procédé pour leur préparation, et médicaments les contenant | |
| SU895280A3 (ru) | Способ получени производных индана | |
| CH392483A (fr) | Procédé de préparation de nouveaux esters d'acides 4-halo-3-sulfamoyl-benzoïques | |
| JPH054386B2 (fi) | ||
| EP0309626A1 (en) | Process for the preparation of dibenzothiepin derivative | |
| FI62049C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av indanderivat | |
| KR790001825B1 (ko) | 스틸벤 유도체의 제조법 | |
| SU341231A1 (ru) | Способ получения гетероциклических карбоновых кислот |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SPOFA, SPOJENE PODNIKY PRO ZDRAVOTNICKOU |