DE2451592A1 - Neue aether und ester des 3,3-diphenol2-indolinons und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue aether und ester des 3,3-diphenol2-indolinons und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2451592A1
DE2451592A1 DE19742451592 DE2451592A DE2451592A1 DE 2451592 A1 DE2451592 A1 DE 2451592A1 DE 19742451592 DE19742451592 DE 19742451592 DE 2451592 A DE2451592 A DE 2451592A DE 2451592 A1 DE2451592 A1 DE 2451592A1
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indolinone
sulfopropoxy
phenyl
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Application number
DE19742451592
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English (en)
Inventor
Antonio Esteve Dr Subirana
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Esteve Pharmaceuticals SA
Original Assignee
Laboratorios del Dr Esteve SA
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2

Description

49 606
Anmelder; Laboratories Del Dr. Esteve S.A.
221 Avenida Virgen de Montserrat
Barcelona 13 / Spanien
Neue Äther und Ester des 3,3~Diphenol-2-indolinons und
Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen und ein Verfo.'.iren zu ihrer Herstellung.
Gegenstand der Erfindung sind Derivate des 3»3-Diphenol~2~ indolinons der allgemeinen Formel
0-CH2-CH2-CH2-SO3M
R eine Hydroxy-, Acetoxy- oder Sulfopropoxygruppe und M ein Alkalimetallkation oder ein Erdalkalimetall-
kation bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auf pharmazeutischem Gebiet verwendet. Insbesondere besitzen die Natriumsalze der beiden Verbindungen der allgemeinen Formel, worin R eine Hydroxy- oder Acetoxygruppe bedeutet, interessante
pharmakologische Eigenschaften.
Das 3,3-Diphenol-2-indolinon ist als wirksames Laxativ bekannt, aber es besitzt gleichzeitig große Nachteile9 da es die gastrointestinalen Schleimhäute reizt. Die beiden zuvor
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erwähnten Verbindungen ermöglichen e._ d diesen Nachteil zu beseitigen, da sie laxative Eigenschaften aufweisen und überhaupt keine Irritierung der gastrointestinalen Schleimhäute ergeben. Es scheint, als ob diese Abwesenheit einer Reizung auf die Verätherung einer Hydroxygruppe des 3,3-Diphenol-2-indolinons zurückzuführen ist, wodurch jede Möglichkeit der Chelatbildung zwischen den beiden Hydroxygruppen im gleichen Molekül vermieden wirdo
Die erfindungsgemäßen Derivate, worin R eine Hydroxy- oder eine Sulfopropoxygruppe bedeutet, werden durch direkte Verätherung von einer oder beiden Hydroxygruppen des 3,3-Diphenol»2-indolinons mit 1s3~Propansulton erhalten. Diese Verätherung ergibt im allgemeinen gleichzeitig den Monoäther und den Diäthero
Man hat festgestellt, daß, wenn das Molverhältnis von 3,3-Diphenol-2-indolinon zu 1,3-Propansulton 2%1 beträgt s die Verätherungsausbeute bei 88% liegt und die Menge an erhaltenem Diäther praktisch Null ist» Der erhaltene Monoäther ist in Wasser löslich, was im Hinblick auf die fertigen Arzneimittel von Bedeutung ist.
Die erfindungsgemäße Verbindung, worin R eine Acetoxygruppe bedeutet s wird hergestellt, indem man das Monoätherderivat der Einwirkung von Essigsäureanhydrid aussetzt, wobei man als Katalysator für die Umsetzung Schwefelsäure oder v/asserfreies Natriumacetat verwendet»
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Monoäther- und Diätherderivate kann in Anwesenheit von Hydroxyllösungsmitteln wie Methanol;, Äthanol, Isopropanol usw. erfolgen« Man hat gefunden 0 daß Methanol das geeignetste Lösungsmittel ist»
Die Herstellung der Natriumsalze der beiden erfindungsgemäßen Derivate erfolgt durch Ausfällungsr.eaktionen in Anwe° senheit von Natriummethylat als Kondensationsmittelo.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
Natriumsalz von 3-(p-Hydroxyphenyl)-3-[p-(^-sulfopropoxy)-phenyl]-2-indolinon
Man gibt eine Lösung von 1,08 g (0,02 Mol) Natriumraethylat in 1.5 ml Methanol zu einer Lösung aus 12,8 g (0,04 Mol) 3,3-Diphenol-2-indolinon in 50 ml Methanol. Man rührt während 2 Stunden in einem Eisbad. Anschließend gibt man 2,7 g (0,022 Mol) 1,3-Propansulton hinzu und rührt weitere 12 Stunden. Man entfernt das Methanol und suspendiert den erhaltenen. Feststoff in einer Mischung aus Methanol-Äther (1:2) und rührt während 1 Stunde. Man filtriert und wäscht zweimal mit trockenem Äther. Man erhält 9,2 g des Monoätherderivats in Form des Natriumsalzes mit einem Schmelzpunkt über 3000C. Das Infrarotspektrum als KBr-Pille zeigt Maxima bei folgenden Frequenzen: 3490, 3210, 1715, 1230, 1040, 820 und 720 cm"1.
Beispiel 2
Natriumsalz von 3-(p-Acetoxyphenyl)-3-[p-(fO-sulfopropoxy)-phenyl]-2-indolinon
Man behandelt 1,0g (0,002 Mol) Natriumsalz von 3-(p-Hydroxyphenyl) -3-[p-(co -sulfopropoxy)-phenyl]-2-indolinon mit 10 ml Essigsäureanhydrid und einem Tropfen Schwefelsäure während . 36 Stunden bei Umgebungstemperatur unter Rühren. Anschließend wird zur Trockene eingedampft. Nach der Umkristallisation aus Äthanol-Äther wird der Niederschlag durch Filtration.abgetrennt. Man erhält 1,0g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 185°C. Das Infrarotspektrum als KBr-Pille zeigt Maxima bei folgenden Frequenzen: 3410, 1760, 1715, 1610, 1500, 1200, 1050 und 750 cm"1.
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Beispiel 5
Natriumsalz von 393°Bis=[p-= (Cü-sulfopropoxy)-phenyl]-2-indolinon
Man gibt eine Lösung von 4,32 g (Oj,08 Mol) Natriummethylat in 40 ml Methanol zu einer Lösung von 1298 g (0,04 Mol) 5£>3-Diphenol-2-indolinon in 50 ml Methanol. Man rührt während 2 Stunden in einem Eisbad» Anschließend gibt man 10,8 g (0,088 Mol) 1p3=P^opansulton hinzu und rührt während weiterer 12 Stunden«, Man entfernt das Methanol und suspendiert den erhaltenen Feststoff in Äther« Nach dem Filtrieren und Trocknen im Wärmeschrank erhält man 2193 g Diätherderivat in Form des Dinatriumsalzes mit einem Schmelzpunkt über 3000C. Das Infrarotspektrum als KBr-Pille zeigt Maxima bei folgenden Frequenzen? 342O5 297O9 1705, 1610, 1505, 1470, 1175, 104O9 820 und 740 cm"1.
Die pharmakodynamischen Eigenschaften des Natriumsalzes von 3-(p-Hydroxyphenyl)-3-[p-(cu-sulfopropoxy)-phenyl]-2-indolinon (Beispiel 1) und des Natriumsalzes von 3-(p-Acetoxyphenyl)-3-[p-( £*■> -sulfopropoxy)-phenyl]-2-indolinon (Beispiel 2) werden im folgenden aufgeführt.
(1) Akute Toxizität an der Maus
Zur Bestimmung der akuten Toxizität wurden Albinomäuse beider Geschlechter mit einem Gewicht zwischen 20 und 25 g verwendet. Die aktiven Mittel werden oral unter Verwendung einer 1Obigen Gummiarabikumlösung verabreicht, wobei die verabreichte Volumenmenge 25 ml/kg Gewicht beträgt. Es wurden verschiedene Dosen verwendet und dann wurde die Mortalität nach 72 Stunden bestimmt. Die DL1-Q und ihre Sicherheitsgrenzwerte wurden nach dem Verfahren von Litchfield und Wilcoxon (J. Pharmacol.exp. Ther., 96, 99, 1949) berechnet.
(2) Bestimmung; der Laxativ-Aktivität
Diese Versuche wurden mit Sprague-Dawley-Ratten mit einem
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Gewicht zwischen 120 und 200 g durchgeführt. Die Ratten Werden in Einzelkäfige aus Polycarbonat oder in Metallkäfige, ausgerüstet mit einem Rost im inneren Teil, gegeben, um die Exkremente zu sammeln. Die Versuche werden in einer Kammer mit konstanter Temperatur von 24 j_ 1°C durchgeführt. Um die Laxativwirkung festzustellen, werden im wesentlichen drei Verfahren verwendet:
(a) Erzeugung von Diarrhöe in Intervallen von 24 Stunden
Man verwendet das von Schmidt und Seeger (Arzneim. Forsch., 6, 22, 1956) beschriebene Verfahren. Die Ratten werden während 24 Stunden, die dem Versuch vorhergehen, nüchtern gehalten, wobei sie Wasser nach Belieben trinken können. Man verabreicht ihnen dann das zu prüfende Produkt oral als 10%ige Lösung in Gummiarabikum, wobei das verabreichte Volumen 10 ml/kg entspricht. Man gibt jede Ratte in einen Metallkäfig, der am unteren Teil mit.einem weißen Filterpapier bedeckt ist. Man verabreicht 10 g Futter und Wasser "ad libitum". Man beobachtet die Exkremente im Verlauf bzw. am Ende von 24 Stunden. Man stellt fest, welche Ratte Diarrhöe hat und welche Exkremente amorph und flüssig sind. Man drückt das Ergebnis als Prozentgehalt der Ratten aus, die bei einer bestimmten Dosis Diarrhöe aufweisen. Die DE™ wird entsprechend dem Verfahren von Litchfield und Wilcoxon (J. Pharmacol.exp. Ther,, 96, 99, 1949) bestimmt.
(b) Entleerungszeit
Man- verwendet einen Versuch, der ähnlich ist wie er von ■Hackenthal et al beschrieben wird (Arzneim. Forsch., 13» 657, 19Ö3). Die Ratten werden während 24 Stunden, die dem Versuch vorhergehen, nüchtern gehalten. Man verabreicht das Produkt als 10%ige Gummiarabikumlösung in verschiedenen Dosen und eine Stunde danach verabreicht man 10 ml/kg einer 0,5%igen Lösung aus Pirviniumpamoat , einem roten Farbstoff, der von der Ratte nicht absorbiert wird. Man bestimmt den Prozentgehalt der Tiere, die Exkremente mit roter Farbe abscheiden, bei einer bestimmten Zeit bei variabler Dosis oder
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bei einer bestimmten Dosis des Produktes die Zeit» die erforderlich ist* bis 50% der Tiere Exkremente mit roter Farbe abgeben»
(c) Dauer der Laxativwirkung
Man verabreicht auf orale Weise 100 /uMol/kg. Man gibt diu Tiere in Einzelkäfige mit Nahrung und Wasser« Man beobachtet, ob die Exkremente amorph oder flüssig sindo Dieses Verfahren wurde von PaIa et al (Arch <> Int „Pharmacodynj, 1649 356, 1966) beschrieben.
Ergebnisse
Die Ergebnisse der akuten Toxizität und der unterschiedlichen pharmakologischen Aktivitätsversuche sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt=
Pharmako dynamische Versuche
Tabelle
Natriumsalz von 3= (p-Hydroxyphenyl)-3-[p= (<c^-sulf opropoxy)-phenyl]=2-indolinon
Natriumsalz von 3-(p· Acetoxyphenyl)-3-[p-(vo-sulfopropoxy)-phenyl]»2-indolinon
DL50
DE50 nach 24 Std.
Entleerungszeit
Dauer der Laxativwirkung
16,7 mMol/kg (13,4 bis 20,9)
2,6/uMol/kg (2,0 7Ms 3,38)
3 Std, 45 Min» 24 Std.
12,5 mMol/kg (9,3 bis 15,7)
3,1/uMol/kg (2,5O7IdIs 3,68)
4 Std. 25 Min. 24 Std.
Die vorgeschlagene menschliche Dosis beträgt 2 bis 10 mg/Tag.
Als pharmazeutische Zubereitungen kann man die folgenden verwendenί
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- 7 - 2451 592 g g
Beispiel für eine Tropfenzubereitung g g
Natriumsalz von 3-(p-Hydroxyphenyl)-3-[p- g g
(cJ -sulfopropoxy)-phenyl]-2-indolinon oder g
Natriumsalz von 3-(p-Acetoxyphenyl)-3-[p- g
( OJ-sulf opropoxy) -phenyl ]-2-indolinon 0,75 g g
p-Oxybenzoesäure-methylester 0,18 g g
Sorbit 35,0 g
destilliertes Wasser /bis zu 100,0 ml g
Beispiel für eine Suppositorienzubereitung g
Natriumsalz von 3-(p-Hydroxyphenyl)-3-[p- S
(60>-sulf opropoxy)-phenyl ]-2-indolinon oder g
Natriumsalz von 3-(p-Acetoxyphenyl)-3-[p-
(co -sulfopropoxy)-phenyl]-2»indolinon 0,015
Aerosil 200 0,02
Monoline bis zu 2
Beispiel für eine Drageezubereitung
a) Tabletten
Natriumsalz von 3-(p-Hydroxyphenyl)-3-[p-
. (co -sulfopropoxy) -phenyl ]=2-indolinon oder
Natriumsalz von 3-(p-Acetoxyphenyl)-3-[p-
{ω -sulfopropoxy)-phenyl]-2- indolinon 0,0075
dibasisches Calciumphosphat 0,090
Reisstärke 0,027
Avicel-pH (mikrokristalline Cellulose) .0,010
Plasdone (Polyvinylpyrrolidon) 0,003
Jaune A-2 (Tartrazin) 0,0001
Talk 0,003
b) Überzug
Saccharose 0,040
Gummiarabikum 0,005
Gelatine 0,005
Talk 0,004
$09823/0330
Titandioxyd 0,004 g
Nipagin 0,0001 g
Plasdone 0,001 g
Farbstoff (Tartrazin) 0,0001 g
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    Verbindungen der allgemeinen Formel
    V \\_ 0-CH0-CH0-CH0-SO^M
    C.
    R eine Hydroxy-, Acetoxy- oder Sulfopropoxygruppe
    M ein Alkalimetall- oder ein Erdalkalimetallkation und bevorzugt Natrium bedeuten. ~
    2. Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich das Natriumsalz von 3-(p-Hydroxyphenyl)-3-[p-{co-sulfopropoxy)-phenyl]-2-indolinon.
    3. Verbindung gemäß Anspruch 1„ nämlich das Natriumsalz von 3-(p-Acetoxyphenyl)-3-[p-(o>-sulfopropoxy)-phenyl]-2-indolinon.
    4. Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich das Natriumsalz von 3,3-Bis-[p-((jo-sulfopropoxy) -phenyl]-2-indolinon.
    5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man 3,3-Diphenol-2-indolinon mit 1,3-Propansulton in Anwesenheit eines Katalysators und eines Hydroxyl» lösungsmittels umsetzt.
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    6o Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Hydroxyllösungsmittel Methanol verwendet.
    7 ο Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 5 und 6j> dadurch gekennzeichnet 9 daß man als Katalysator Natriummethylat verwendet»
    8* Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 3? dadurch gekennzeichnet, daß man das Natriumsalz von 3-(p~Hydroxyphenyl)-3-[p-(iU-sulfopropoxy)-phenyl]-2-Indolinon mit einem reaktiven Acylierungsmittel umsetzt.
    9. . Verfahren gemäß Anspruch 8S dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktives Acylierungsmittel Essigsäureanhydrid verwendet„
    10. Neues Arzneimittel zur Verwendung als Laxativ, enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 2 und 3.
    11. Pharmazeutische Mittel zur Verabreichung auf oralem oder rektalem ¥egs dadurch gekennzeichnet 9 daß es als Hauptwirkstoff eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 2 oder/und 3 enthält.
    Dr.T/Wt/My
DE19742451592 1973-11-28 1974-10-30 Neue aether und ester des 3,3-diphenol2-indolinons und verfahren zu ihrer herstellung Pending DE2451592A1 (de)

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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0212481A1 (de) * 1985-08-22 1987-03-04 Hoechst Aktiengesellschaft Indolinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
WO2010109008A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Topotarget A/S Prodrugs of substituted 3-(4-hydroxyphenyl)-indolin-2-ones

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US4952598A (en) * 1985-08-22 1990-08-28 Hoechst Aktiengesellschaft 3-phenyl indolinone derivatives, processes for their preparation, medicaments containing them, and their use
WO2010109008A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Topotarget A/S Prodrugs of substituted 3-(4-hydroxyphenyl)-indolin-2-ones

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JPS5083370A (de) 1975-07-05
BE821662A (fr) 1975-02-17
FR2252090A1 (en) 1975-06-20
ES432262A1 (es) 1977-01-01

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