DE1470115A1 - Verfahren zur Herstellung neuer 1-Arylalkyl-4-(N-Arylalkanamido)-piperidine und derenDerivate - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer 1-Arylalkyl-4-(N-Arylalkanamido)-piperidine und derenDerivate

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DE1470115A1
DE1470115A1 DE19621470115 DE1470115A DE1470115A1 DE 1470115 A1 DE1470115 A1 DE 1470115A1 DE 19621470115 DE19621470115 DE 19621470115 DE 1470115 A DE1470115 A DE 1470115A DE 1470115 A1 DE1470115 A1 DE 1470115A1
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Description

DrA. ULLRICH . D«. T. ULLRICH U70115
f A T I N T Α·Ν WHLTI
HEtDIHEKO. thilia« POStStr. 3O !■•rnt|»r*ck«rt 3MM — T#l«gr»mm»dr··»·! UUMIWT
Verfahren zur Here teilung; neuer 1-Arylalkyl-4»(N-Arylalkanamido)piperidine und deren Derivate.
Die vorliegende Erfindung betrifft tin Verfahren iur Herstellung einer neuen Gruppe von H-Aralkyl-4-piperidyl-I-arylalkananiden. Insbesondere betrifft el« dl« Herstellung von Verbindungen der allgemeinen formelt
Ar-AIk-N
und üer pharmaseutiech gleichwertigen, niohttoxiiohen 8*1m derselben, in denen Ar Cyclohexyl, Phenyl, Halophenyl, Nethoxyphenyl, Aoinophenyl, Nitrophenyl, Pyridyl, Turyl oder Thienyl; Alk Äthylen oder Propylen» R ein nieder·· Alkyl, niederee Alkoxy, Dimethylaraino, Oyolopropyl, 1-Pyrrolidyl, Horpholino oder 1-Piperidyl; R· Waaoeretoff, Methyl oder Methoxy'und R" Wasserstoff odor ein niederes Alkylr«dikal darstellen.
Die Halophenylradikale, wie sie oben angegeben eind, umfaeeen Fluorphenyl, Ohlorphonyl, Broaphenyl und Jodphenyl* Die niederen Alkyl- und die niederen Alkoxyredikale enth·!^ ten weniger alc 4 Kohlenetoffatome; typische Beispiele «ini
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Methyl, Xthyl, Propyl, Butyl, Methoaqr, Xtnoxy, Jropoxy and Batoxy.
XI· organisohen Basen der Verbindungen geaftss der Erfindung bilden pharaaseutisoh wertvolle Β·1μ alt ·1μγ Anaahl anorganischer und starker organischer SKurta» vi· 8obw*- f«l-, Phosphor-, Chlorwaeeeretoff-, Broawaeeeretoff-, Jodwaeeeretoff-, Sulfamin-, Zitronen-, MlIoh-, NaIβin-, Xpftl-, Barnsttin-, Vein-, Ziat-, Bee ig-, Bensoe*-, Oluoon-, Aeoorbinefture und verwandte Säuren. Sie bilden auch quaternär« JUmo-" nlusealBe alt einer Anzahl von organleohen Setern der Bohwefel- und OhlorwasaeretoffsHure und arooatieohen 8ulfon«Muren. Zu diesen Estern gehören das Nethylohlorld und -broeid, Xthylohlorid, Propylchlorid, Butylohlorld, Ieobutylohlorid, Beneylohlorid-und -broaid, Phenäthylbroaid, Baphthylaethylohlorld, Diaethyloulfat, Diäthyleulfat, Hethylbensoleolfonat, Xthyltoluoloulfonat, Xthylenohlornydrin, Propylenohlorhydrin, Allylbroald, Hethallylbroaid und Crotylbromid.
Die Verbindungen, auf die βloh die Erfindung besieht, sind infolge ihrer wertvollen pharaaafutieoben Bifeneohaften Ton grosser Bedeutung. Insbesondere sind sie etarke Analgetlka und appetitheaaende Bubet*n*en. Sie wirken ebenfalls pu-, pillentrweittrnd und oholinergisob.
Die Terblndungeh geattss der Erfindung kennen sweokaiUeig duroh Kondensation einer Verbindung alt der Strukturforael
Ar-Alk-Halogtn
alt einer eiitspreohenden Yerbindung der ^orael
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*"~ ORiG,NAL
-S-
dargeatellt werden, in dor Ar1 Alk, R, R* und R" dl· oben genannte Bedeutung haben. Di· Reaktion kann la einem iaerten Lösungsmittel, «1· s.B. einem aromatleohen Kohlenwasserstoff, s.B. Beneol, Toluol oder d«rgl«loh«n( einem niederen Alkenol, a.l, Butaaol, odtr «inta al«d«r«a Alkaaoa, ■·!· 4-Methyl-2-pontanoa,durohgefUhrt werden. Dl· Reaktion kana duroh Anwendung httherer Teaperuturon beschleunigt werden.
Die al· Zwischenprodukt erwfthnten Piperidine werden sweoknMsele duruh dl· folgende Reaktionereihe dargestellt.
K3 wird H-Bansylpiperidln alt einem Arylauin sur Reaktion gebracht, woduroh ein· Schiff'sohe Baoe der Forsttlt
CH2-H
entsteht, die zu den entspreohenden Diaein alt llthltauüLu-Blnlunhydrid reduziert wii-d. Die·· Verbindungen kOanen auch alt eines Alkyllithiun gealsoht werden und fuhren saa 4-Alkylplperidin-DeriTat. Dl· erhaltene Terbladong «1x4 alt elnsa entsprechenden Anhydrid sur Reaktion gebracht und fuhrt su dea entsprechendeh AaId ι alt elnea entepreohenden Alkylohloroforaat erhält aan das entsprechende Or«thaa oder alt Phosgen ein Carbaaylohlorld, welahes weiter «or Reaktion gebracht wird alt einem sekundären AaIn und au «Inea BarnstoffderiTat fuhrt. Die hergestellten Bwleohenprodukt· «lad duroh die naohfolgende allgemeine Formel gekennseiohn·tt
H-O-R
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la der Β» Rf und R" die vorgenannte Bedeutung haben. Die Debensylierung der obengenannten Terblndung wird durch Hydrierung Über Palladiun auf Holekohle durchgeführt und fuhrt au dem oben beschriebenen Zwischenprodukt·
. Die Verbindungen und die Herstellungsverfahren geaäse der Erfindung werden an Hand der nachstehenden Beispiele erläutert. Sie Beispiele sollen aber nur der Erläuterung dienen und keine BesohrKnkung dor Erfindung In Irgendeiner Welse darstellen· In diesen Beispielen sind die Mengen In Gewichts— teilen, die Temperaturen In Zentigraden (0C) und der Druok in Millimeter Quecksilbersäule (mi) angegeben·
Beispiele
\.) Eine Mlsohung von 95 fellen 1-Bensyl-4<-plperldonv 60 Teilen Anilin, 800 Teilen Toluol und 0,0$ Teilen 4-Toluoleulfonsäure wird in einen Oefäas alt einest Rückflusskühler und Wasserabscheider unter Bttokfluss erhitrt. Kaoh 15 ßtundem wird die berechnete Menge Wasser abgetrennt und die Mleohung gekühlt. Das Toluol wird abgefeapft und der Bttokstand in 800 Teilen Diisopropyläther unter BUhren gelBst. Pie Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel von Piltrat abgedasipft· Der Btiokstand wird destilliert und fuhrt eu X-d-Bensyl-i-plperldylidtn)anilin, Koohpunkt bei 170° 0 bei 0,05 ob Druok.
Wenn nan ein entsprechendes AnIn mit 1-Bensyl-4-plperl~ don nach der obengenannten Terfahrensweise unter BUokfluss hält, werden die nachfolgend genannten Verbindungen erhalten!
H-(i-Bensyl-4-piperid7liden)-c-toluidinf Koehpunkt bei etwa 176 - 185° C bei 0,05 na Druok.
H-(i-Benzyl~4-piperldyliden)HQ-toluidint Kochpunkt bei etwa 190 - 196° C bei 0,6 am Druok.
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N-(i-Benayl-4-pip6ridyliden)-a-Anieidin, Koohpunkt b#i •tv* 180 - 190° 0 b«i 0,1 Μ Druok.
H-(i-Bensyl-4-piperidyliden)-p-Anieidin, Koohpvakt bei etwa 200 - 210° 0 b«i 0,2 M Druck.
2·) Eine LtJe ung roa n-Butyllithiua, dm· duroh Ssaktim Ton 4,2 Teilen metalliechea Lithiua und 41,2 Teilen n-Butylbroaid unter Stickstoff ataosphäre in 160 Teilen Hexan bereitet wurde, wird auf etwa 15° 0 gekühlt, worauf ein· Läsung γόη 26,5 Teilen Jl-(i-Bensyl-4~piperidyliden)anilin in 80 Teilen Hexan portionsweise BUgesotst werden, faoh Beendigung dee Zusatses wird die Riechung 15 Stunden unter RUokflu·· gehalten. Nach dea Kühlen wird die Reaktloasaisohuag duroh nacheinander folgenden Zuaats τοη 50 Teilen Wasser und 120 Teilen *>n-Chlorwasaerat of failure tersetst. D«r gebildet· liedersohlag wird abfiltriert, die wüssrlge Sohiüht το* Filtrat getrennt und zuaammea mit dea Filterkuohon unter RUokfluse erhitat und noch heias filtriert. Der ungelöste SUeketand wird dann in 80 Teilen kochendea Aceton gelöet. laoli de· Kuhlen wird i-Bensyl^-butylM-anilinoplperidindihydroehlorid d:U einen Schmelzpunkt τοη etwa 290,4 - 232° 0 erhalten.
Ersetzt ααη daa ButylderiTat in Torgenanntea Verfahren durch Xthyllithiun, so gelangt Aan sub 1-Bensyl-4<Mätayl-44» anilinopiperidindihydroohlorid ·
3.) Einer Lösung τοη 8 Teilen Lithiu*alueilniuohydrid in 200 Teilen Xther wird portionaweiae eine Lttsuag tob 26 Teilen N-(i~Bansyl-4-piperidyliden)anilla in 200 Teilen wasserfreiea Xther Bug«setiit. Die Beaktionsaisoaong wird gerUkrt und 5 Stunden unter Bfiokflu·· gehalten· Während eie a··» . hei β β iet, wird sie duroh Zusats Toa 250 Teilen Wasser aetst. Die Hiachung wird ait 100 Teilen ^n-Ohlorwmse Qfture angeaHuert und führt su einer klaren LOeoAg· Pi·
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rige Sohioht wird abgetrennt und dieser Lösung unter EUhren
64 Teile Veins&ure zugesetzt. Die erhaltene Lttsung wird stark alkalisch gemacht und alt 3 Fortionen Bensol extrahiert. Me organische Sohioht wird Über Kaliumcarbonat getrooknet und filtriert und das Lösungsmittel abgedampft· Der erhaltene Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert und fuhrt zum i-Benzyl-4-anilinoplperidin, Sohmelspunkt bei otwa 84,8 - 86° C.
Wenn man das H-(i-Beneyl-4-piperidyliden)anilin in dem vorgenannten Vorfahren duroh eine äquivalente Menge der entsprechenden Schiffoohen Base ersetzt, gelangt man su folgenden Verbindungenι
i-Benzyl-4—(o-toluidino)piperidin, Schneispunkt bei etwa 103 - 103,8° C.
1-Benzyl-4-(p-anißidIno)piperidin, Schmelzpunkt bei etwa
65 - 66° C.
Dihydrochloraalze der 1-Bonsy1-4-(H-aminoaryl)piperidinderivate werdon durch Lösen der RUokstHnde nach dem vorgenannten Verfahren in 240 Seilen Aceton und Einleiten von wasserfreien Chlorwaseeratoffgas In die Lösung erhalten« Das niedergeschlagene Hydrochlorld wird abfiltriert.
Verbindungen, die man durch Ersatz einer äquivalenten Menge der entsprechenden Schiff*sehen Base im Verfahren nach Absatz 1 und 2 erhält, sind:
1-Benzyl-4-(m-toluidino)plperldindlhydrochlorid, Schmelzpunkt bei etwa 254 - 256,5° 0.
1~Benayl-4- (ja-anleldino) piperidindlhydroohlorid, Schmelzpunkt bei etwa 203,5 - 220° 0.
1-Benayl-4-(p-anieidino)piperidindihydrochlorid, Schmelzpunkt bei etwa ?32 - 265° 0.
4·) Einer Lüoung von 19,5 Teilen 1-Benzyl-4-anilino~ piperidin in 160 Teilen Benzol wird portionsweise eine Lu-
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eung τοπ 10 feilen Eeeigeäureanhydrld und 40 fellen Benaol unter BUhren eugeeetet. Nachdem die Mischung 2 Stunden unter RUokfluee gehalten wurde, vlrd eie gekühlt und alt 10 J* Iatriushydroxyd alkalieoh gemacht. Sie orgonieohe Sohioht wird abgetrennt, alt Vaeeer gewueohen, getrooknet» filtriert und dae Löeungomittel vom ¥11trat abgedampft. Au« dea Öligen RUokatand, der in PetrolUther geluet wird, erhHlt »an naoh KUhlen N-(1-Bousyl-4-piporidyl)ao»tanilid, Bohnelspunkt bei etwa 107 - 109,2° C unter Zeroeteung.
Wenn 1>Bensyl-4-(a-ani&illdlno)plperidln( naoh Abdaapfea dee Lttaungecilttele aue den Beneolextrakten einer wäeerigen alkalieohen Lösung von 26 Teilen dee Dihydrochloridealeee im Freiheit geeetst, in 160 Teilen waeeerfrelea Bensol gelOet und die Torgenannte Verfahreneweiee durohgeftthrt wird und nan dieee Ltteung anetoll· dee Piperidinderivate und dee leaboIp geaäeo den vorangehenden Abeate verwendet, erhftlt emn H-(1-Benzyl-4-piporldyl)-a-ao etaniaidld·
5.) Wenn nen 20 Toilo 1-Beneyl-4-(a-toluidino)piperiulndiliydroohlorid naoh des Verfahren geaKee Abeati 1 dee Beispiele 3 und eine Kquivalente Menge einee Petroläthere verwendet, wie b.B. Biieopropyläther ale LUeungeaittel la Verh&ltniB von 40 : 16 Teilen aneteile dee /there, eo erhält nan N-(1-Benzyl-4-plperidyl)-a-toluldid, Bohaelepunkt bei otwa 73,8 - 74,4° 0.
6.) Einer L3sung von 20 Teilen 1-ßen£yl-4-anilinopipci-idin in 320 Teilon !Toluol werden portionaweiee 26 Teile ^ropionanhydrlü in 120 Seilen 1Ci luol eugeeetst. Die Mieohun« wird ^erlihrt und 7 Stunden unter RUokfluae gehalte«. laoh dem KUhlen wird die Mischung alt einem Uberachuee von 80 £ Natriuahydroxyd alkalisch gemacht. Die Toluolaohioht wird
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abgetrennt, getrocknet, filtriert und da« Piltret abgedaepft. Der Hüoketand wird in 40 feilen Fetrolttther gelost· Haoh de« KUhlen auf etwa 0° 0 erhalt «an I-( i-Benayl-4-piperidyl)propionanilid, Sohaelspuakt bei etwe. 74 - 7·° 0·
Durch Eraati äquivalenter Mengen de· entepreoheaien Aaina i« vorgenannten Verfahren erhalt «mn die nachfolgend genannten Aoidet
H-(1-Benzyl-4-piperidyl)-o-propiontol«idid. H-(1-Bensyl- -4-piperidyl) -a-proplonanlaldid· H-(1-Bensyl-4-piperidyl)-o-propionanieidid· Die Ohlorwaaaevetoffaalie der vorgenannten Yerbindungea werden duroh Lueen der freien Be.ee in eine« inerten lösung·* Mittel, s.B. Ieopropyläther, und Einleiten von Qhlorwasseretoffgae erhalten. Daa niedergeaohlagene Hydroohlorid wird abfiltriert und au· 160 feilen Aceton uakrietallieiert und führt s.B. lu 5-(i-Den«yl-4-piperidyl)-p-propiontoluididhydroohlorid, Schaolepunkt bei etwa 210 - 220° 0.
7.) Bine Mieohune τοη 20 teilen 1-*ensyl-4-(3-toluidino)piperidindihydroohloridl 19 fellen lensol «ad 200 feilen Propionanhydrid wird 6 Stunden unter «tiokTlaee gehalten. Haoh de« Ktthlen wird die Beaktlonsaisohung ait eine·) Ubereohuae von 10 % aatriuehydroiyd alkalleoh geaaoht. Die organiaohe ßohicht wird abgetrennt» alt Waeeer gewasohen» getrocknet,, filtriert, abgedämpft und der KUokatand in 40 fellen Potroläther gelöat. Nacbde« die LVaung lange genug bei Rauatenperatur eur Auakriotalliaation gehalten wurde» erhalt «an H-(1-Bensyl-4-piperidyl)-n-propiontoluidid, ßchmelepunkt bei etwa 73,5 - 74,5° 0.
8«) Eine Mischung von. 14 feile« 1-Benayl-4-butyl-4-(H-anilino)piperidindihydrochlorid, H feilen Propionaahydrid und Θ0 feilen Toluol wird 40 Stunden gerUhrt und unter
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BUokfluse gehalten. Saoh den Kuhlen wird die Keaktlo»·- Bisohung alt 10 £ Hatriunhydroxjd alkali»oh genannt. ML· wässrige Sohloht wird abgetrennt and gwelnal alt 40 fellen Toluol extrahiert. Haohden die kombinierten organlaoaea Sohiohten nlt 100 Teilen Wasser gevaeohen, über Mag n—lonsulfat getrooknet und die Toluoll&eung abgedaapft ward·, wird der erhaltene Rückstand in 400 Teilen Dlleopropylfttfcer gelöet. Es wird Chlorwasserstoff gas in dioee Lösung eiage- . leitet. Das niedergeschlagene Kydroohlorld wird abfiltriert und getrooknet und fuhrt eu H-(i-Ben*yl-4-butyl-4-piperidyl)-propionanilldhydroohlorid, 8ohnelspunkt bei etwa 80 - 100* 0·
Wenn nan daa Sihydroohloridaal· 4·· vorgenannten Terfahren· duroh da· 1-3en»yl-4-ftthyl-4-(i-anilini»)piperidindinydroohlorid ore·tet, erhalt nan »-(i-Ienerl-4-*thyl-4-plperidyl)propionanilidhydroohlori4· . *
9·) Bine Mischung τοη 13 feilen i-Beneyl-4-aailinopiperldin, 12 Teilon Butyranhydrid und 160 Teilea νη···*~~ freien Bonsol wird unter RUhren 16 Stunden unter JLiokflu»· gehalten. Die Reaktlonenieohung wird nit 10 ^ Katrltehydroxyd alkalleoh g«naoht. Si« organische 8ohloht wird abgetrennt, über Nagneaiuneulfat getrooknet, filtriert und da· filtrat abgedaapft. lach Löoen den Rüokstands in 320 Teilen Dilao« propyläther wird Ohlorwas««ret«ffga· eingeleitet. Bin niedergeschlagene Hydroohlorld wird abflltrl»rt, in 110 feilem Xthylaoetat gekocht, wieder abfiltriert und fuhrt ttt *-(1« Beneyl-4-piperidyl)butyranilldhydreohlorid, leaneliynakt Wi etwa 230 - 231° 0. . .
10.) Bine Lttoung vou 15,6 Teilen OyoloproianearWaylohlorld in 60 Teilen Toluol wird portloneweise einer Ld«ant ▼on 30 Teilen i-Bensyl-4-anilinoplpendla In 120 fellen ta* luol eugeuetst. lfaoh Beendigung de· Busaties wird die
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50 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann 4 Stunden unter Rückfluss gehalten. Ea werden 200 Teile Wasser der gekühlten Mischung zugesetzt und sie wird 4 Stunden unter RUokfluea gehalten, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und fUhrt EU H-( 1-Benny.1-4-piporidyl)-H-phenylcyolopropanoArboxamidhydroohlorid, Schmelzpunkt bei etwa 255 - 258° C .
11.) 31 Seile i-Bengyl-4-anilinopiperidin werden in 120 Teilen Pyridin bei Baustemperatur gerührt. Dieser Lttsung wird nine Lösung von 1Θ Seilen Xthylohlorofomat in 32 Teilen Xther sugesetet. Hach Beendigung des Zusatees wird die Kieohung bei Raumtemperatur 10 Stunden gerührt und dann bei 60 - G5° 0 auf dem Wasserbad wieder gerührt. Sie Hisohung wird abgekühlt. Der Rücketand wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen, dann aus Wasser umkrietallieiert und führt «u Äthyl-H-(1-benayl-4-piperidyl)-H-phenyloarbamathydroohlorid, Sohneisspunkt bei etwa 231 - 233° 0.
Duroh Ersatz des obengenannten Alkylohloroforaate und Wiederholung dea vorgenannten Verfahrene erhalt man:
Methyl-N- (1 -beneyl-4-pipsridyl) -lf-phenyloarbamathydroohlorid.
Butyl-H- (1 -benzyl-4-piper idyl) -V-phenjloarbaaathydroohlorid.
12.) Einer löaung von 1$ Teilen Phosgen in 56 Teilen Toluol wird portionsweise eine Lösung von 13,3 Teilen 1-Bensyl-4-anilinopiperidin in Zh Terilou Toluol sugesetst. Die erhaltene Kieohung wird 20 Hinuten bei Raumteaperatur gerührt und dann 2 Stunden auf eines Wasserbad erhitet. Aus der abgekühlten Hi sohung fnilt ein Hiederschlag aus, der ebfiltriert und alt Diisopropyläther gewaschen wird. Nach Trocknen,erhält, man H-;.{Λ -Eeneyl-4-piper idyl) -S-pheuyloarbaaiylohloridhydroohlorid, SohaelBP'.uikt bei etwa 178 - 185° 0.
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19·) Einer gerührten Misohung von 60 Teilen Piperidin in 120 Teilen Bensol werden portionsweise 25 Seile H-(1-Bensyl^-piperldyl-H-phenyloarbcunylchloridhydroohlorld sugesetst. Die Mischung wird 3 Stunden unter Rückfluss gehalten und dann gekühlt and 200 Teile Waeeer sugeeetst· Die organisohe Sohioht wird abgetrennt, dreimal alt 200 Teilen Vaeeer gewaschen, Über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und dae Löuuntfßraittel abgedampft. Der Rückstand wird aue Petroläthor uakrietallleiurt und führt au H-»(i-BonEyl-4~piperiayl)~ H-phenyl-H%ff'-peritauethylonharnotofft Sohneltpuükt bei etwa 115 - 116° C.
Wenn anstelle des* Piperidino äquivalente Mengen eines entsprechenden Aolna elngeeetst werden und der vorgenannte Protoae wiederholt wird, erhält man naehgenannte Yerbindungeni
H-(1-Bensyl-4-piperidyl)-V-phenyl-H',IP-tetraaethylenharnotoff, Sohraelspunkt bei etwa 92 - 95,5° 0.
H-i1-Ben«yl-4-piperidyl)-H-phenyl-I·,!'-(5-oxapentaaethylen)harnstoff, Schnelopunkt bei etwa 104 - 106° 0.
14·) Eine Löaung von 16,5 Teilen H-(i-Beniyl-4-plperldyl)aoetanilid in 160 Teilen Xthanol wird bei Ataoapharendrack und Sauateaperatur in Gegenwart von 7 Teilen eine· 10 Stiften Palladiun-HolBkohle-Katalyeatore hydriert. Die Hydrierung wird beendet, nachdem die berechnete Menge an Waeeer-Btofl'eao aufgenonaen lot. Die Reaktionemiechung wird filtriert und da3 ?l?.trat abgedaapft* Hachdea dem Rücke tend verdünnte Chloxvaaecretoffeaurc cugesetst wurde, wird die wäecrige Löoung alt 10 f* Hatrlufthydroxyd alkalieeh geaaeht und Kit Bensol extrahiert. Die organieohe Sohioht wird abgetrennt t dann Über Kaliunoarbonat getrocknet und abgedaapft· Der SUokatand wird in 40 Teilen Dileopropyläther gelöst «Mt bei Hausteoperatur etehen gelaosen. Auf diese Weise krlstal-
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lieiert I-(4-piperidyl)aoetanilid alt eiaea Sohaelspmakt yob etwa 129 - 130° 0 au·· Sm ^ydroohlorieaale «Is« aurafc tinleiten τοπ Chlorwaeeeretoffgce duroh ein· ätherische Loeun* de· Amine erhalten.
Wenn das H-(i-Ben«yl-4-piperidyl)aoetanilid la vorgenannton Yerfahren duroh Hquiralente Mengen dee entepreohenden Piper.ldylaaidc ereetst wird, .werden folgende Terbinduagen erhalten:
N-(4-Piperidyl)proplonanllid, SohnelBpunkt bei etwa 83 85° 0.
N-(4-riperidyl)butyranilid, Sohaelepunkt bei etwa 93*4 95,8° 0.
W-(4-Plperidyl)-W-phenyloyolopropancarboxeÄldhydroehlorld, Soteelipunkt bei etwa 238 - 239° 0.
H-(4-Piperidyl)-o-propiontolttldid. N-(4-Piperidyl)-p-propiontoluldidhydroohlorid, Sohaels- Punkt bei etwa 176 - 177° 0.
Xthyl-I-(4-piperidyl)~N-phenylo*re««ataydroottlorld, Soaaelepunkt bei etwa 22? - 2279 0 w&t&r Seneteuag.
Hethyl-H-(4-piperidyl)-I-pÄenylearbaiMithydroohlorld. Butyl-H-(4-piperidyl)-K-phenyloexbaeathTdroohlorid.
I- (4-Piper idyl) -I-phenyl-H ·, V · -diae thylte«ti* toffhydroohlorld, Sohselipunkt bei etwa 242 - 2460O.
H-(4-Piperidyl )-M-phenyl-!f · ,W' -tetraaetnylenhametof fhydroohlorid, SohJtelBpunkt bei etwa 266 - 267° C. Di« freie Be/ee dieser Terbindung «ohailst bei etwa 110,6 - 113° 0.
K~(4-Pip«ridyl-H-.phenyl-Hl fI'-pent«*oth3rleiiharnetofff SohmelBpunkt bei etwa 101 - 103° 0.
H- (4-Piperidyl) -K-phenyl-ir ·, H · -( 3-oxapentaae thylen) haraetoffhydroohlorld, Schnelspunkt bei etwa 234 - 236,5° 0.
v-(4-nperidyl)~n-aoetanieididv, gohoelipunlct bei etwa 110 - 112,8° ö.
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IT-( 4-Piperidyl4 -a-propionanlaidid · H-I14-Piper idyl) -a-propiontoluidid · H-(4-Piperidyl)-e-aoetotoluidid. H-(4~Butyl-4~piperidyl)propionanilid· I-(4~Xthyl-4-piperidyl)propionanilid·
15·) Eine Lo'aung τοη 8,5 feilen K-(1~Bensjrl~4-piperi~ dyD-p-propionanieididhydroohlorid \#ird wie in Aboatc 1 4·· vorangehenden Beispiele hydriert« laoh dea filtrieren der Reaktioiumiaohung und dem Abdampfen dee Filtrate wird der RUoketand in 250 Teilen Waaeer geltet, ait lfatriuahydroxyd alkali β oh geaaeht und n^t Bemol extrahiert. Sie organieehe Sohloht wird abgetrennt, Über Kaliumcarbonat getrooknet, filtriert und abgedampft. ί>·τ BUoketand wird in 200 feilen Plieopropyläther gtlöet und ab^edaepft und «an erhalt daa Ölige K-(4-Plperidyl)-p-propiOMiai#idll.
16.) Eine KUohune τοη 5,2 feilen bromid, 5,9 feilen H-(4-Plptridyl)propionanilid, 10 feilen Hatriumoarbonat, 0,05 feilen Kaliuajodid in 200 feilen 4-Methyl-2-pentanon wird gerührt und 36 Stunden unter fittckfluae gehalten. Haoh den KUhlen werden 200 feile Waeeer unter Rühren eugeeetEt. Die orgariieche Sohioht wird abgetrennt, getroekaet, filtriert und abgedaapft, Der ölige RUoketand wird in 2Θ0 Teilen Biisopropyläther gelöet und dann Ohlorwaeeeretoffga« in die Mischung eingeleitet. Dao niedergeeohlagene Hydro» Chlorid wird abfiltriert, aua 40 feilen Aoeton uakxietallieiort und führt «u H-^T«(ß-Oyolohoxyl**Äyl)-4-piperidy37 pionanilidhydroohlorid, Schraelspunkt bei etwa ?04 - 206° Bieee Vorbindung hat die Strukturformel
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17.) Zu d*r gerührten Lösung τοη 5 !eilen Ä-(4-Piperidyl)propiorumilid, 6,85 fellen Natriumcarbonat, 0,05 Seilen Kalium J ort id in 120 Teilen Hexon wird portionsweise eine Lösung Ton 3,8 Teilen 0-Phenyläthylohlorid in 24 Teilen 4-Methyl-2-pentanon zugeeotzt. Bio Mischung wird gerührt und 27 Stunden unter Ruckfluso gehalten. Sie Reaktionsalsohung wird heies filtriert und dao Filtrat abgedampft· Per ölige BUokatand wird in 160 Teilen Diieopropyläther gelöst und die Läsung nehruala filtriert bie sie klar let und dann auf ein Volumen von etwa 70 Tollen eingeengt. Der HUoketand wird dann 2 atunden auf Temperaturen nahe 0° C gebracht und führt su Χ-βΓ-( β-Faenyltt.thyl)~4~pipo?idyl7~propionanllld, Sohnelepunkt bei etwa 83 -84° C
Ersetzt man daa Chlorid doe rorgenannten Verfahrene durch ß-(p-?luorophenyl)iithylbro«id, so erhält man »-{i-zJMp-iluorophenyl)äthy37~4-pipe?idyljpropionanilld, Sohmelepunkt bei etwa 104 - 105° 0.
Verwendet man fi~(p-Jo4ophenyl)äthylohlori<?, ao erhält «an H-{1 -^S-(p~Jodophenyl)äthyl7-4-piperidyl}prcpionanJlid.
iireetat man da« im Absatz 1 genannte Halogen durch fl-(n-Broaopheny3 )äthylbrosld, so erhält man N-ii-^-im-Brüiaophenyl)äthyl7-4-piperidyljpropionanilid, wenn die Ruokflu»·- eeit τοη 36 auf 48 Stunden erhöht wird.
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Ereetst man dae in Abeat· 1 die··· Beispiele genannte Ohlorid durch da· fl-ip-OhlorophenylJathylohlorid, βο erfeilt MB H-{i«^(p^hlorophenyl)*thyJ^-piperidyljpropionanilid, eehaelaptmkt bei «tva 73 - 74° 0.
Breetst na da· la Abeate 1 di···· Belepiel· genannte Ohlorid duroh da· Mp-Hithoxyphenyl)*thylohlorid, ao erhllt ■an I-{i-
oOhaelsptnlct bei etwa 97 - 9β# 0.
Knetet Mm da· la Abtäte 1 dl···· Beleplele g«Muui%» Chlorid duroh du· §-(p-Iitrob«iiiyl)lthylohlorid, ·ο »rhält ■an B-{i-/%-(p-Iitroph*nyl)ethyj7-4*pip«ridylJpropioiianilidt öobjitlapunkt bei «tva 114 - 119° 0, wenn dl· Mokflaeaaeit tob 36 auf 24 8tuad«n her»bgee«tit «ird.
Wenn man da· la d«n obengenannten Terfahren rerwendete PhenylKttylohlorid duroh da· f-(2-Thienyl)Ithylohlorld ereetet, gelangt im *\m I-{i-^I-(2-thienyl)äthyl7-4-piperidylJ-propionunilid, 8oba«lspunkt bei etwa 62 - 63° 0·
Ereetut «an dae In Abeate 1 genannt· K-eubetitoierte Afflid duroh dae N-(4-Piperidyl)propiontoluidid, eo erhält wem R-^T-(fi-PhenylHthyl)-4-plperldy27-P-propiontoluidld, SoheMle-Punkt bei etwa 136 - 138° 0.
Ereetet nan dae in Abeate 1 genannte AaId duroh I-(4-Plperldyl)butyranilld, βο gelangt nan au· I-/T-(ß-Phenyläthyl)-4-plperidyl7butyranilldf 8ohaelepunkt bei etwa 90 91° C
Die Verwendung von 8-(n-Neth03typhenyl)ftthylohlorld la Ab eat s 1 führt eu 5-{ΐ-^/Ι-(β-Αη1 eyl)äthyi7-4-piperidylJ propionanllid.
18.) Su der gerührten Miaohung von 5,66 feilen V-(4> Piperi<Jyl)-o-propiontoluididt 7,3 Teilen latriuecarbonat, 0,05 Teilen KaiIumjodid und 120 Teilen 4-Methyl-2-pentanon
wird portionovfeiee eine Lösung von 4,1 Teilen 2-Phenyl-1-
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ohloräthan in 16 Teiltn 4~Methyl-2-pentanon instlitit. 91· Mischung wird gerührt und 36 Stunden unter Ruokflue· gehalten. Die Reaktlonenieohung wird heiea filtriert und dae FiI-trat abgedoapft. Naoh den Löatn des RUoketandee in 200 Teilen Diieopropylather wird die LOeung aehrnala filtriert» ble ale klar let. Dae iiJltrat wird mit 320 fellen Dileopropyläther verdünnt und Chlort#aaeeretoffgaa in dl· Lösung eingeleitet. Dan nieflergeeohlagene Hydroohlorld wird abfiltriert und in $6 Teilen Aceton gerührt« Die Aoetonlueunji wird filtriert und ob bleibt ein BUoketand τοη I-^T-Ca-ThenylKthyl)-4-piperlüyl7-o-propiontolui(lidhydrochlorld, Sohmelipuakt bei etwa 194 - 196° 0.
Der Ereate dea K-(4-Pip«ridyl)-o-proplontoluidld duroh die enteproohendon Aaide la obengenannten Beispiel ftthrt sut
I-^T-(0-Phenyläthyl)-4-pip«ridyi7-a-proplontoluldidhydrochlorid, Sohnelspunkt bei etwa 210 - 218° 0.
H-£T-(e-Fhenyläthyl)-4-piptrldyl^-a-ecetotoluidldhydro-
ohlorid, Bohaelipunkt bol etwa 235,5 - 241° 0.
Κ-£Γ-( ß-Phenyläthyl) ^-jT rid, Sohaelapunkt bei etwa 210 - 211° 0. Die BUokfltteeaelt wird auf 80 Stunden erhöht.
F-^T- (ß-Phenylttthyl)^-piperidylT-P-propionanieidid-
hydrochloride Sohiuelspunkt bei etwa 210 - 211,5° C.
!Duron Ereats des 2-Phenyl-i-ohlorMthano duroh ß-(Z- ?uryl)äthylchlorid und de« in Aboata 1 dleeea Boieplele genannten Aaide duroh I-(4-Piptridyl)propionanilid und Wiederholung dee Verfahrene naob dleeea Beleplel erhält aant
V. {i -^ (2-Puryl) MthyJ^I-piBerldjrl} propionanilldhydroohlorid, Sohneispunkt bei etwa 252,5 - 233,5° 0.
H-A- (e-Phenyl) äthyl~4-butyl-4-piperldy^>propionanilldhydroohlorid, Sohaelapunkt boi etwa 168 - 169*8° 0.
H-^T-(ß-Phenyl)äthyl-4-ätbyl-4-plperidy37propionanilldhydroohlorld.
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19·) sine Misohung von 5,5 Teilen fi-Phonyläthylohlorld, 6 Teilen Ä-(4-Piperidyl)-H-phenyl<.H· ,lr-dieethylnarostoffhydrochlorid, 0,05 feilen Kaliumiodid in 160 feilen Hexon wird gerührt und denn 45 Stunden unter Rüokflues gebalten. Haoh dem KUhlen wird die Reaktlonsalsohung. filtriert und da· FiItrat abgedampft. lter RUoketand wird in 160 Teilen Diieopropyläther gelöst und filtriert. Mach Abdampfen de· 711trat· wird feeter I-^T-iß-PhenyläthylJ^-piperidy^-I-phenyl-MM1^ dinethylharnatoff niedergeschlagen, der nach Uaücristallisatlon aus Blisopropyläther bei etwa 115 - 116° C satellit·
20.) Eine Mischung von 4,3 Teilen 2-Phenyl-1-bro«propan, 10 Teilen H-(4-Pipcrldyl)proplonanilid, 0,05 Teilen Kaliumiodid in 80 Teilen Toluol wird bei 150° 0 65 Stunden unter BUofcfluee gehalten· Nach Zueats ron 150 Teilen Wasser wird die organische Sohioht abgetrennt und alt Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert-und abgedämpft. Per Rüokstand wird in 200 Teilen DilsopropylMther gelöst und trookeaes Ohlorwasssretoffgas In die Lösung eingeleitetr Das niedergesohlagene Hydroohlorid wird abfiltriert und aus 20 Teilen Ieopropenol umkrletallislert und fuhrt au |-^-( Α-He thy 1-3-phenyl)äthyl-4-pipertdy^propionattilidhydroohlorid, Sohaelspunkt bei etwa 226 - 229,6° 0. Die Verbindung hat die formel »
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Brsetet man das Broaid dee oben angegebenen Beispiels duroh 1-Phenyl~2-broopropan und folgt «an derselben Terfahrensweise, eo gelangt nan a ma K-^T-(CC-Methyl-ß~phenyl)Ithyl-4-piperidy27propionanilidhydroohlorid, 8ohaelspunkt bei etwa 272,8 - 273,6° 0.
21.) Sine Mlechung von 6 Teilen U-Pyridyl)ethylen, 3,1 Seilen H-(4-Piperidyl)propionanilid und 160 Teilen ButanoL wird gerührt und 20 Stunden unter Rückfluss gehalten. Der nach Abdampfen des !»Ssungealttele verbleibende RUoketand wird in Xylol gelOst und wieder abgedampft. Der ölige RUoIcetc.nd wird in Diieopropylttther gelöst. Haob de« Kuhlen der Luoung auf etwa -15° 0 wird H-{i-^I-U-Pyridyl)athya7-4-piperidyl}propionanilid mit einoa Schaelipunkt von etwa 123 - 125° C erhalten.
22.) Zu einer gerührten Hiaohung von 4,2 Teilen H«(4-Piporidyl)-o-aoetanieididt 6,4 Teilen Natriumcarbonat, 0,0$ Teilen Kaliumiodid und 120 Teilen 4-Kethyl-2-pentanon wird eine Löeung von 4,9 Teilen S-Fhenyläthylohlorld In 24 Teilen Hexoa portionsweise Bugesetst. Baoh de« Nieohen wird die Mi-Bohung 39 Stauden unter RUokflue« gehalten. lach de· Kühlen der Keaktionsaisohung werden 70 Teile Wasser sugeeetst. Die wäeerige Sohioht wird abgetrennt und noohaale «it Toluol extrahiert. Sie koabinlerten organisohen 8ohlQhten werden über Megneeiunaulfat getrooknet, filtriert und das Ittltrat abgedaapft. Der ölige RUokatand wird in 32 Teilen DiieopropylÄther gelöot und filtriert bis er klar 1·«. Kaoh de« XQhlen auf etwa -150O wird I-^T-(3-Phenyläthyl)-4-piperidyi7-«-. aeetanlsldld «it einest Sohaelspunkt von 94,5 - 96° 0 erhalten.
Iraetit man das N-(4-Piporidyl)acetanisidid de· vorgenannten Beispiele durch das entspreohendo AaId oder Aaidhydroohlorid, so orhlilt atant
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-H-^- (fl-phenyl) äthyl^-plporidyJ^H-Phenyloarbanat, 8chaelipunkt bei otwa 110 - 110,8° O, wenn dit BliokflttMseit auf 60 Stunden erhöht wird.
Kethyl-H-/T~( 3-ph«nyl)üthy W-piperidy^-N-phenyloarbaaet.
H-ZT-(fi-?henylfttnyl M-pJporldy]7aoetanlUd, Sobaelspunkt bei etwa 96 - 97° 0.
K-£T-(ß-ibenylttthyl) ^-piperidyJ^phenyl-lf',K·-tetraee«
thylenharnstoff, ßchnelepunkt bei etwa 133 - 134° 0.
E-^T- (β-Phenyiathyl) -i-piptridylZ-H-phenyl-N», H · -pent·- aethylenharnstoff, Schaelepunkt bei etwa 114,5 - 116° 0·
H-^fT- (fl-Piienylätbyl) -4-plperldyl7-X-pbenyl~N ·, I · -(3-oaapentaaetbylenbarnetoff, Sohaelsptuikt bei etwa 99 - 100° 0.
Ersetzt man dan In Abaata 1 dleeea Beispiels genannte Chlorid durch (O-Cyclohexyl)lthylbroaid und das laid duroh N-(4-Piperi^yl)-V-phenyloyolopropaAoarbox&aidhydroohlorld, so gelangt nan sub W~^-(0-Gyolob4xylfttnyl)~4-plperl4y2/~V-pbenyloyclopropanoarboxaiiid alt elaesi 0obaelspunkt von etwa 102 - 102,5° C.
Ersetst aan beispielsweise das Pbenylttthylohlorld und das AuId geaftoe Absats 1 duroh das ß-OyolohexylÄthylbroald und das N-(4-Piperidyl)-K-phenyl-I·,H'-tetraatthylenharnstoffhydroohlorid, so gelangt nan sun I-^T-(i-Cyolobe3rylHtbyl)«-4~ piperidylJ-Ä-phenyl-N'.I'-t^'traaethylenharnotoff alt eine· Bohselspunkt τοη etwa 106 - 106° 0.
23.) Sie Oxalsäuren Sal«· werden duroh BUbren einer meohung τοη 7,8 Teilen D-(4-Piperidyl)-«-propionanisidid, 9,5 Teilen Hatriuaoarbonat und 0,05 Teilen Xaliuajodld berge· teilt, dann werden 120 Teile Hexon portionsweise su einer Looting von 5,27 Tollen β-Phenyläthylohlorid in 16 Teilen 4-Methyl-2-pentnnon eugeeetst· Ifaoh dem Rühren wird die LeV-36 Stunden unter Eüekfluue gehalten und dünn helss fil-
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triert. laoh dta Abdampfon dee filtrate wird der Rüokatand in 240 Seilen Diieopröpyläther geltfat und dl· Leitung mehrere Haie filtriert bis eie klar let. Dae Filtrat wird unter Takuum abgedampft und der BUoketand in 190 teilen Ieopropanol gelOet. Darauf wird eine Löeung von 3,β Seilen Oxaleituredlhydrat in 16 Teilen Zeopropanol sugeaetet. lach der Filtration wird der klebrige Iledemohlag aue 120 fellen Ieopropanol umkrletalllBiert und auf Baumtemperatur abgekühlt( wobei man N-</T-(ß~Phenyl)fttbyl-4-plp*ridyl7-«~Propionanieididoxalat alt einem Schmelzpunkt von etwa 178,4 - 179»2° O erhält.
24.) Bine Mieohung τοη 2,β fellen β-Phenyläthylenlorid, 5 feilen N-(4-Piptridyl)-W~phenyloyolopropanoarboxa*idhydrochlorid, 5,7 feilen natriumcarbonat, 0,05 feilem KftliuavjodId und 176 feilen 4-tfethyl-2-pentanon wird gerührt und 40 Stunden unter RUckflusd gehalten. laoh dem Kuhlen wird die Reaktioneoiechung filtriert und dann dme Filtrat abgedampft, lach dem Löatn des RUoketanda in 96 teilen Diieopropyläther und Abkühlen auf Saumtemperatur erhält man H-^T-C a-Phenyläthyl) ^-piptridy^-I-phenyloyoloproponcarbox-
anid nlt einem Sohmelspunkt τοη etwa 119,5 - 120,4° 0.
25-) Eine Löeung τοη 4 feilen N-{1-,
ätbyl"4-piperiäyl}propionanllid in 40 Teilen Kohlenetoff wird durch katalytieohe Hydrierung bei Raumtemperatur und nomalem Druck In Gegenwart τοη 0,1 feil Adans-Katalyeator redussiert. Nachdem die bereohnete Menge Vaeserstoff aufgenooaen iat, wird die Hydrierung abgebrochen. Der Katalyeator wird abfiltriert und dae Flltrat abgedampft. Der HUekatand <«lrd in 25 Teilen heiesem Dlleopropylfttber gelöet. laoh dem Abkühlen der Löeung wird ein Hiederechlag erhalten, der abfiltriert und getrocknet wird und aua ΙΤ-(ΐ-
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Hltro)phenyl7ttthyl-4-pip*ridyljpropionanllid alt eine« Schmelzpunkt τοα etwa 150 - 151 O besteht.
26.) Die freie Baoe, die nach Abdampfen dos LOsungeaittele aus dor wässrigen alkalisoh-bensolieohen Lösung tob 8,5 Teilen Xthyl-H-(4-piperidyl)~N-phenyloarbaKithydroohlorld zurückbleibt, wird mit 24 Teilen Butanol dreimal extrahiert «uid die organische Schicht getrocknet. Nach den Susats voa 3,1 Teilen (2-Fyrldyl)Äthylen in 88 Seilen Butanol und RUhren wird die Miβοhung 24 Stunden unter RUekfluns gehalten· De« Löeunganittel vrird abgedoapft und der RUokstand in 92 feile« Zoopropanol gelöst. Sie Aufbewahrung dieser LDaung bei lausvtemperatur nach Zusats τοη 5,5 Zeilen Osalsttaredlhydrmt in 3 Teilen Ieopropaaol fuhrt su 11,2 Teilen de· rohen Oxalats, dae aue 25 Teilen Wasser uakrietallislert werden kajstt· lach dem Kuhlen wird da· Oxalat des nloht in Reaktion getreten·« FhenyloarbaiaatderiYats nledergesohlagea. 9aoh der filtration wird die Mutterlauge Mit 10 * Katriuehydroiy« aUcalisoh ge-■aoht und alt Toluol extrahiert· Die organische Bohlaht «iyi getroohnet, filtriert und abfttsfft. Die Krletalllsatioa aus 16 Teilen BllsopropylKther führt sua Athyl-I-£i-^I-(2-pyridyl)äthyl7-4-piperidy^-I-phenyloarba*at alt. eine· Soheelapunkt γοη etwa 82 - 83»2° 0·
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Claims (3)

Patentanspruch·
1.) Verfahren sur Herstellung neuer 1-Arylalkyl-4-(I-aryl alkanaaldo)piperidine» dadurch gekennselohnet, dass eine Verbindung der allgeaelnen Porael
Ar-Alk-Halogtn I
alt einer Vorbindung der allgeaelnen Porael
R"
- 00 - D II
tür Bildung einer Verbindung der al lg···inen forael
Ar-Alk-n
XII
Kur Reaktion bringt und iweokiiHseig dle^erblndung ge~ mttee Vomel III alt einen entepreohenden%iiuren oder organleohen Beter sur Bildung dee entsprechenden sauren 8alsee oder der qumternftren JUsjonluaverbinduag uaeetst» wobei in den Poraeln I und II die Beielohnuag Ar Oyoloaexyl, Phenyl» Balophenyl, Methoiyplieajrl» *i1nopaeayl» Vltropaenyl, Pyridyl, Furyl oder fhieayli Alk Xthylea oder Propylen} X ein niederes Alkyl» nieder·· Alkoxy, Blaethylaelno» Oyolopropyl» 1-Pyrrolldyl, Morphollno oder 1-Pip·- ridyli R* Wasserstoff, Methyl oder flethoiy und ft« Wasser-
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•toff oder ein niederes Alkyl darettllen.
2.) Verfahren naoh Anepruoh 1, dadaroh gekenne«lohnet, da·· man I-(4-Piperidyl)-propionanilid mit 0-Pheaylathylohlorld Bur Bildung τοη N-/T-(ö-PhenyläthylM-piperidyl7-proplonanilid eur Reaktion bringt·
3.) Verfahren nach Anepruoh 1 und 2, dadurch gekennseiohnet, dass man die Reaktion in einem inerten Löoungemittel, B.B. einem aromatischen Kohlenwaeeeretoff, wie Benaol oder Toluol, einem niederen Alkanol, wie b.B· Butanol, oder einem niederen Alkanon, vie s.B. 4-Nethyl-2-pentanon, durchführt.
4·) Verfahren naoh Anspruch 1 bie 3$ dadurch gekennseiohnet, dass man die Reaktionen bei erhöhten Temperaturen durchführt.
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