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Arzneimittel und Verfahren zu dessen Herstellung Die vorliegende
Erfindung betrifft therapeutische Mittel für die topische Anwendung, die bakterizide
und fundicide Wirkungen bei Hautstörungen durch Fungusinfektionen und/oder bakterielle
Infektionen haben, und die Herstellung solcher Mittel. Die erfindungsgemäss erhältlichen
Mittel sind vollständig gesättigte Lösungen von Salicylsäure in einem Alkohohl,
zusammen mit einem oder mehreren jod- und/oder queeksilberhaltigen antiseptischen
Mittel(n), wie PoLyvinylpyrrolidon-Jod-Komplex (Isodine#), Jod/Natriumjodid, Natriumjodid,
Natriumdibromoxymercurifluorescein (Mercurichrome#), und Natriumäthylmercurithiosalichlat
(MerthiolateOR), worin mindestens 10 @ Salieylsäure/100 ccm eines aliphatischen
Alkohols nach zugabe aller Antiseptika frei vorliegen müssen. Es wurde nachgewiesen,
dass die
gleichzeitige Wirkung der Komponenten gemä# der Erfindung
gegen sowohl Fungus- als auch Bakterienifektionen synergistisch großer als die einzelnen
Wirkungen der im Gemisch verwendeten Verbindungen ist.
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In der Fachwelt wird die Grenze zwischen einer schwachen Lösung und
einer starken Lösung von Salicylsäure in einem Alkohol bei 6% (g/100ccm) Salicylsäure
zur Behandlung aller Arten von Hautinfektionen gezogene Eine starke Lösung von 12%
(g/100 ccm) Salicylsäure in Alkohol zeigt keråtolytische Wirkung und wird nur vorsichtig
in Fällen von uaverletster Haut verwendet, beispielsweise bei der Sntfernung von
Hühneraugen, Warzen und Hornhaut von der Haut0 Die Verwendung einer starken Lösung
von Salicylsäure bewirkt eine Entzündung der bestrichenen Bereiche und gleichzeitig
eine Schädigung der Kapillarblutgefä#e und die Bildung von Blasen auf gesprungener
oderinfizierter Haut; die starke Lösung erzeugt einen scharfen Schmerz und bewirkt
die Entzündung des behandelten Be reiches und Ödem. Eine schwache Lösung von Salicylsäure
(unter 6%) mit keratoplastischer Wirkung beseitigt Entzündurgen und vermindert Ödeme
unter gleichzeitiger Heilung des befallenen Bereiche (Goodman, Cosmetic Dermatology,
McGraw Hill Book Co. (1936), Seite 454-459).
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Die einzelnen Antiseptika, wie Polyvinylpyrrolidon-Jod-Komplex (Isodine#),
Jod/Natriumjodid, Natriumdfibromoxymercurifluorescein (Mercurichrome#) und Natriumäthylmercurithiosalicylat
(Merthiolate haben einen gewissen Grad von bakteriziden und fungiziden Eigenschaften
und wurden bei der längeren Behandlung von milden Fällen von Fungi- oder Bakterieninfektionen
verwendet.
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Jedoch besitzen diese Antiseptika einzeln verwendet geringe Wirkung
bei akuten und chronischen Fällen von Fungus- oder Bakterieninfektionen und sind
bei einigen Infektionen gänzlich unwirksam. liese Antiseptika besitzen nicht die
breite fungizide und bakterizide Wirksanikeit der erfindungsgemä# erhältlichen Mittel,
die gegen akute und chronische Fungus- und/oder Bakterieninfektionen bei normalerweise
zwei bis vier Anwendungen dieser Mittel ohne traumatische Wirkungen eingesetzt werden
können.
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Cornbleet (Arch.Dermatology, Märe 1948, Seite 335 bis 336) hat Polyvinylpyrrolidon-Jod
verwendet und ausdrücklich angegeben, da# es erforderlich ist, Polyvinylpyrrolidon-Jod
auf den infizierten Bereich zweimal täglich über längere Zeitspannen anzuwenden,
um irgendeine Verbesserung eines Zustandes, wie einer ekzematösen Scherpilzflechte,
su
bewirken. Die erfindungsgemä# erhältlichen Mittel, wie ate in den Beispielen angegeben
sind, erforderten in den meisten Fällen nur ein bis drei Anwendungen des Mittels
einmal täglich innerhalb einer Zeltepanne von 24 bis 72 Stunden, um den infizierten
Bereich unter Bildung von neuem gesunden Spithelgewebe zu heilen.
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Die erfindungsgemäß erhältlichen Mittel, die wenigstens 10 g freie
Salicylsäure/100 com Alkohol im Gemisch nach Zugabe aller Antiseptika enthalten,
wurden bei der Behandlung ton akuten und chronischen Hauterkrankungen, wie Athletenfu#
(Mykose), Intertrigo,. seborrhoeische Keratosenf Monilia Vaginitis und dergl., die
auf irgendeine andere Porm der Therapie nicht ansprachen, verwendete In den meisten
Fällen waren nur zwei bis drei Anwendungen dieser Mittel erforderlich, um eine Linderung
und Heilung des infizierten Bereiches zu bewirken. Diese Mittel, die eine vollständig
gesättigte wässrig-alkoholische Lësung von Salicylsäure enthalten, sind im Licht
der bisherigen Medizin als starke Lösungen von Salicylsäure zu betrachten, scheinen
jedoch tatsächlich nur den infizierten Bereich auzugreifen und haben keine Wirkung
auf das gesunde umgebende Gewebe und verschaffen dem Patienten sofortige Erleichterung.
Die durch Fungi und/oder Bakterien
hervorgerufene Entzündung lä#t
nach und verschwindet -ohne gleichzeitiges Ödem oder gleichzeitige Schädigung der
kapillaren Blutgefä#e, obwohl die starken Lösungen von Salicylsäure in den erfindungsgemä#
erhältliohen Mitteln auf diesen infizierten Bereioh aufgebracht werden0 Um eine
gute Heilung zu erzielen, ist es notwendig, da# das gesamte infizierte Gewebe als
Gewebedebris von einem infizierten Bereich weggeschafft wird, und für diesen Zweck
ist eins keratolytische Wirkung erforderlich. 8altoylsäure wurde schon als gutes
keratolytisches Mittel genannt, wird jedoch wegen seiner schweren Wirkung in hohen
Konzentrationen niemals in offenen infizierten Bereichen verwendet.}) Dies wird
ausreichend von goodman behandelt.
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Das er£indungsgemäß erhältliche Mittel. ist -eins 100%ig gesättigte
Lösung von Salicylsäurt in wässrigem Alkohol (70%igem Alkohol) oder Propylenglykol,
Diese Lösung behält in Kombination mit verschiedenen anschlie#end aufgeführten Antiseptika
ihre keratolytische Natur vollständig bei, ohne irgendeine der schweren Wirkungen,
die sie bei ihrer alleinigen Verwendung begleiten. Die erfindungsgemä#en Mittel
haben auch eine keratoplastische Wirkung, wie sich durch die Beschleunigung des
Wachstums
von neuem gesundem Gewebe zeigt, wenn sie auf infizierte
Hautbereiche angewandt werden. Daher hat das Mittel bei Anwendung auf Fungusinfektionen
oder Bakterieninfektionen sowohl eine keratolytische als auch keratoplastische Wirkung
ohne traumatische Wirkung gezeigt.
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Die erfindungsgemäß erhältlichen Mittel wurden geprüft, wobei folgende
Ergebnisse erhalten wurden: Mehrere Fälle von Tinea pedis (Athletenfu#) wurden durch
ein- bi. dreimalige Anwendung von typischen erfindungsgemäß erhältlichen Mitteln
behandelt. Es wurde beobachtet, daß bei Anwendung der Mittel auf die infizierten
Bereiche, die offene Hautstellen mit Nässen und Jucken aufwiesen, alle Zeichen der
Infektion innerhalb 24 Stunden verschwanden. Die infizierte Haut schälte sich, mit
Fissur, in den izifzierten Bereichen ab, wobei statt ihr neue Haut zurückblieb,
welche diese Hautläsur schlo#.
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Beim Vergleich der einzelnen Bestandteile der erfindungsgemäßen Mittel
mit den Mitteln selbst, zeigte es sich, daß es beim durchschnittlichen infizierten
Patienten wenigstens 1 Woche oder mehr dauerte, um Athletenfuß mit diesen Bestandteilen
zu beseitigen, während bei den erfindungsgemä# erhältlichen Mitteln der Punguszustand
stark
gelindert wurde unter gleichzeitiger ausgeprägter sichtbarer Verbesserung, und zwar
innerhalb 24 Stunden.
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Auch das Wachstum neuer Haut wurde innerhalb dieser -Zeitspanne beobachtet.
Patienten,. die sowohl akute als auch chronische Infektionen hatten, erhielten bis
zu drei Anwendungen des Mittels Bei allen diesen Patienten wurde das Jucken und
ihre akuten Symptome, einschließlich von Pruritis, intensiver Rötung, Vesikulation
und Abschuppen, sofort gelindert und im Endergebnis geheilt.
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Drei Patienten wurden auf sebhorrhoeische Keratosen mit Kopfhautläsionen
behandelte indem die erfindungsgemä# erhältlichen Mittel auf Baumwollwundverbänden
aufgebracht wurden0 Alle Keratosen heilten in einigen Tagen.
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Sebor@hoeische Dermatitis mit Fissuren wurde durch 13estreichen des
infizierten Bereiches behandelt; alle zeigten eine ausgeprägte Verbesserung und
Abheilung.
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Mehrere Patienten wurden auf Intertrigo unter den Brüsten, in den
Achselhöhlen und in der Leistengegend mit zwei bis drei Anwendungen der Mittel behandelt.
Der Zustand wurde bei allen Patienten beseitigt.
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Patienten wurden mit -erlindungsgemäß erhältlichen Mitteln auf Monilia
vaginitis behandelt, wobei festgestellt wurde, daß dies eine wirksame Behandlung
von Moniliainfektionen war, die auf keine andere Form der Therapie angesprochen
hatten.
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Die verwendeten Lösungen zeigten eine ungewöhnliche Eigenschaft zur
Stimulierung der Heilung bei chronischen und akuten HautSiesurenO Die Patienten
spUrten nur im infizierten Bereich einen Schmerz, wenn die erfindungsgemäß erhältlichen
Mittel aufgestrichen wurden, wobei dieeer Schmerz in einigen Fällen 5 Minuten andauerte.
Ee wurde jedoch keinerlei traumatische Wirkung oder Verletzung an der Haut oder
den Schleimhäuten als Ergebnis beobachtet0 Der unerträgliche Zustand des JUkkens
verschwand in allen Fällen sofort und trat nicht wieder auf Eine Anzahl wässrig-alkoholischer
Lösungen wurden unter Verwendung von 65 bis 85 Vol.% Alkohol und 35 bis 15 Vol.%
H2O hergestellt, wobei vorzugsweise ein niederer aliphafischer Alkohols wie Methyl-,
Äthyl- oder Isopropylalkohol verwendet wurde, worin Salicylsäure gelöst wurde, bis
nichts mehr darin gelöst werden konnte0 In anderen Worten
wurde
eine gesättigte Lösung von Salicylsäure im Alkohol oder in einem Propylenglykol
hergestellt. Zu diesen Lösungen wurden wenigstens 0,1 g irgendeines der folgenden
Antiseptika zugefügt: Natriumdibrpmoxymerourifluoresoein (Mercurichrome#), Jod/Natriumjodid,
Natriumäthylmercurithlosalicylat (Merthiolate OR) oder Polyvinylpyrrolidon-Jod-Komplex
(Isodine#) oder Gemische davon, so da# wenigstens 10% freie Salicylsäure im Mittel
nach dieser Zugabe zurückblieben. Alle obigen Mittel wurden medizinisch geprüft.
Es wurde gefunden, daß eine gesättigte Salicylsäurelösung in wässrigem 70 bis 80
Vol.%igem Alkohol oder in Propylenglykol am wirksamsten zur Herstellung der Mittel
ist, Die antiseptischen Bestandteile sind, obwohl ihr Vorliegen für die guten erhaltenen
Wirkungen notwendig istt nicht kritisch bezüglich der verwendeten Menge, mit der
Ausnahme, daß es kritisch ist, daß das endgültige therapeutische Mittel wenigstens
10% freie Salicylsäure in Lösung nach vollständiger Zugabe der Antiseptika aufweist.
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Zu 100 ccm einer wässrig-alkoholischen Lösung (70%) oder von Propylenglykol,
die bezüglich Salicylsäure vollständig gesättigt war, wurden unter Rühren 0,1 g
des Polyvinylpyrrolidon-JOd-Komplexee (Isodine#) und anschlie#end
0,1
g Natriumäthylmercurithiosalicylat (Nerthiolate#) zugefügt. Ebenso wirksam ist ein
Mittel, das aue 100 ccm Propylenglykol besteht, dem 18 g Salicylsäure zugesetzt
sind, welche die Lösung offenbar sättigt, und 0,1 g bis 2 g Polyvinylpyrrolidon-Jod-Komplex
(Isodine#) und anschließend 0,1 g bis 2 g Natriumäthylmercurithiosalicylat (Merthiolate#).
Wenn das alkoholische Mittel oder der Propylenglykol in vitro geprüft wurden, wurden
die folgenden Ergebnisse erhalten: Ao 1a) Verhindert Wachstum von Staphylococcus
aureus (FDA Nr. 209) in einer Verdünnung von 1 : 1000. Phenolkoeffizient der Lösung
gegen den Staphylococcus aureus 2,5.
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1b) Verhindert Wachstum voll Trichophyton mentographytes (ATCC Nr.
4807) in einer Verdünnung von 1: 100.
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2) Verhindert Wachstum von Salmonella typhosa (ATCC Nr. 6539) in
einer Verdünnung von 1: 100. Phenolkoeffizient der Lösung gegen Salmonella typhosa
= 3,3.
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3) verhindert Wachstum von Streptococcus haemolytioue (P&S Nr.
15-h) in einer Verdünnung von 1: 100.
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4) Verhindert Wachstum von Mycobakterium smejgnLitis (ATCC Nr. 10143).
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5) Verhindert Wachstum von Mycobacterium tuberculosis var. hominis
(H37RA).
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30 Verhindert Wachstum der folgenden Fungi und der Hefe: Cryptococcus
neoformans (ATCC Nr. 10226) MIcrosporum canis (ATCC Nr. 10 214) Microsporum gypseum
(ATCC Nr. 9083) Trichoderme veride (ATCC Nr.8678) Candida Albicans (AiOC Nr.752)
Nocardra asteroides (ATCC Nr4 10904) Beispiele für die Herstellung therapeutischer
Zueammensetzungen, die eich in Alkohol- oder Propylenglykollösung als wirksam erwiesen,
sind die folgenden: B e i s p i e l 1 Eine vollständig gesättigte Lösung von Salicylsäure
in 100 com einer wässrigen Lösung von 70%igem Alkohol oder Propylenglykol wurde
bergestellt. Zu diesen Lösungen
wurden 0,1 g Polyvinylpyrrolidon-Jod-Komplex
(Isodine#) zugefügt, und es wurde gründlich gemiecht. Es ergab sich eine braun-rötliche
Lösung.
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B e i s p i e l 2 Eine vollständig gesättigte Lösung von Salicylsiure
in 100 ccm einer wässrigen Lösung von 70%igem Alkohol oder Propylenglykol wurde
hergestellt. Zu diesen Lösungen wurden 1 g Jod uiid 1,4 g Natriumjodid zugefügt,
und es wurde gründlich gemischt.
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B e i s p i e l 3 Eine vollständig gesättigte Lösung von Salicylsäure
in 100 ccm einer wässrigen Lösung von 70%igem Alkohol oder Propylenglykol wurde
hergestellt. Zu diesen Lösungen wurden 0,1 g Polyvinylpyrrolidon-Jod-Komplex (Isodine
und 0,1 g Natriumäthylmercurithiosalicylat (Merthiolate#) nacheinander zugefügt,
und es wurde gründlich gemischt, B e i s p i e l 4 Eine vollständig gesättigte Lösung
von Salicylsäure in 100 com einer wässrigen Lösung von 70%igem Alkohol oder Propylenglykol
wurde hergestellt. Zu diesen Lösungen wurden
0,1 g g Polyvinylpyrrolidon-Jod-Komplex
(Isodlve und 0,1 g Natriumdibromoxymercurifluorescein (Mercurichrome#) nacheinander
zugefügt, und es wurde gründlich gemischt.
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B e i s p i e l 5 Eine vollständig gesättigte Lösung von Salicylsäure
in 100 ccm einer wässrigen Lösung von 70%igen Alkohol oder Propylenglykol wurde
hergestellt. Zu diesen Lösungen wur den 0,1 g Polyvinglpyrrolidon-Jod-Komplex (I.
aodine 0,1 g Natriumäthylmercurithiosalicylat (Merthiolate und 0,1 g Natriumdibromoxymercurifluoresoein
(mercurichrome #) nacheinander zugegeben, und wurde es gründlich gemi seht B e i
s p i e l 6 Eine vollständig gesättigte Lösung von Salicylsäure in 100 ccm einer
wässrigen Lösung von 70%igem Alkohol oder Propylenglykol wurde hergestellt. Zu diesen
Lösungen 2 g Polyvinylpyrrolidon-Jod-Komplex (Isodine #) zugegeben, und-es wurde
gründlich gemischt.
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B e i s p i e l 7 Eine vollständig gesättigte Lösung von Salicylsäure
in
100 ccm einer wässrigen Lösung von 70%igem Alkohol oder Propylenglykol
wurde hergestellt0 Zu diesen Lösungen wurde den 2 g Jod/2, 4 g Natriumjodid zugefügt,
und es wurde gründlich gemischt. -B e i s p i e l 8 Eine vollständig gesättigte
Lösung von Salicylsäure in 100 ocm einer wässrigen Lösung von 70%igem Alkohol oder
Propylenglykol wurde hergestellt0 Zu diesen Lösungen wurden 2 g Polyvinylpyrrolidon-Jod-Komplex
(Isodine und 2 g Natriumäthylmercurithiosalicylat (Merthiolate nacheinander zugefügt,
und es wurde grtlzidlich gemischt.
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B e i s p i e l 9 Eine vollständig gesättigte Lösung von Salicylsäure
in 100 ccm einer wässrigen Lösung von 70%igem Alkohol oder Propylenglykol wurde
hergestellt. Zu dieser Lbsungen wur-@en 2 g Polyvinylpyrrolidon-Jond-Komplex (Isodine
#) und 2 g Natriumdibromoxymercurifluorescein (Mercurichrome #) nacheinander zugefügt,
und es wurde gründlich gemischt.
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B e i s p i e l 10 Eine vollständig gesättigte Lösung von Salicylsäure
in 100 ccm einer wässrigen Lösung von 70%igem Alkohol oder Propylenglykol wurde
hergestellt4 Zu diesen Lösungen wurden 2 g Polyvinylpyrrolidon-Jod-Komplex (Isodine#),
t g Natriumäthylmercurithiosalicylat (Merthiolate und 2 g Natriumdibromoxymercurifluorescein
(Mercurichrome ) nacheinander zugefügt, und es wurde gründlich gemischt.
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3 e i s p i e l 11 18 g Salicylsäure wurden in 100 ccm Propylenglykol
gelöst. Zu dieser Lösung wurden 0,1 g polyvinylpyrrolidon-Jod-Komplex (Isodine#)
und 0,1 g Natriumäthylmercurithiosalicylat (Merthiolate#) nacheinander zugefügt,
und es wurde gründlich gemischte B e i s p i e l 12 18 g Salicylsäure wurden in
100 ccm Propylenglykol gelöst.
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Zu dieser Lösung wurden 2 g Polyvinylpyrrolido-Jod-Komplex (Isodine
) und 2 g Natriumäthylmercurithiosalicylat (Merthiolate#) nacheinander zugefügt
und gründlich eingemischt.
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B e e i s p i e l 13 Eine vollständig gesättigte Lösung von Salicylsäure
in
100 ccm einer wässrigen Lösung von 70%igem Alkohol oder Propylenglykol
wurde hergestellt. Zu diesen Lösungen wurden OSt g Polyvinylpyrrolidon-Jod-Komplex
(Isodline zugefügt.
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B e i s p i e l 14 Eine vollständig gesättigte Lösung von Salicylsäure
in 100 ccm. einer wässrigen Lösung von 70%igem Alkohol oder von Propylenglykol wurde
hergestellt. Zu diesen Lösungen wurden 0,1 g Polyvinylpyrrolidon-Jod-Komplex (Isodine#),
0,1 g Natriumäthylmercurithiosalichlat (Merthiolate#), 0,1 g Äthanolamin, 0,03 g
Äthylendiamin und 1 com Aceton nacheinander zugefügt, und es wurde gründlich gemischt.
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In der folgenden Tabelle sind verschiedene Zusammensetzungen angegeben,
die in 100 g 65 bis 5 Alkohol/35 bis 15% Wasser hergestellt wurden, wobei der verwendete
Alkohol vorzugsweise Äthanol oder Propylenglykol war.
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Es wurden immer gute Ergebnisse bet Verwendung der erfindungsgemä#
erhätlichen Mittel erhalten, und ganz ausgezeichnete Ergebnisse wurden bei Verwendung
der konzentrierten Lösung von Salicylsäure in Mischung mit einem Antiseptikum in
7 bis 80%igem Alkohol oder Propylenglykol erhalten.
tabelle Salleylsäure
in Natriumdi- Polyvinyl- Jod/NaJ Merthiolate# 65-85%igem Alko- bromoxy- pyrrolidonhol
oder Propylen- mercuri- Jod-Komplex glykol fluorescein 1) gesättigte Lsg. 0,1 -
2 g 0,1 - 2 g 1- 2,4 g 2) " " - 0,1 - 2 g - 0,1 - 2g 3) " II 0,1 - 2 g - 0,1 - 2g
1 - 2,4 g 4) " " 0,1 - 2 g 0,1 - 2 g 5) II n . - - 0,1 - 2 g - -6) " " 0,1 - 2 g
0,1 - 2 g - 0,1 - 2 g We Nurde gefunden, daß die höchst wirksamen Ergebnisse wegen
der synergistischen Wirkung der Komponenten- des Mittele erhalten wurden. Die erhaltenen
synergistischen Effekts waren vollständig unerwartet in Hinblick auf Ergebhnisse,
die bei einzelner Verwendung der Verbindungen erhalten wurden.
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Die Untersuchung hat gezeigt, daß nur die infizierten @ereiche von
den Mitteln angegriffen werden@ so daß,-- der umgebende gesunde Hautbersich überhaupt
nicht beeinflunt wird.
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Die hier beschriebenen Mittel können auch wirksame eterinärmedizinischa
Anwendung finden. Für alle Zwecke können Sie topisoh in jeder üblichen, für Lösungen
angewandten Weise, einschlie#lich als Spray, angewandt werden. Aus einem Überblick
über die Mittel und ihre bakteriziden und fungiziden Wirkungen ist leicht ihre industrielle
Anwendung zu ersehen.
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Es sind keine kritiSchen Vorsichtsma#nahmen bei der Anwendang der
Mittel erforderlich, außer den üblichen Vorsichtsma#nahmen, die bei Verwendung der
Bestondteile selbat zu beachten sind.
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Es ist möglich, sichere Gemische für die interne Anwendulag durch
die Kombination von Salicylsäure und beispielsweise Polyvinylpyrrolidon-Jod-Komplex
in Äthylalkohols herzustellen. Es können nicht-toxische Bestand teile verwendet
werden, und die erhaltenen Mittel können sicher innerlich verabreicht werden Während
der Herstellung der erfindungsgemäß erhätlichen Mittel bilden sich durch das Mischen
Komplexverbindungen. Es erfolgen exotherme und endotherme Reaktionen innerhalb einiger
Grade. Besonders deutlich ist dies beim
Gemisch von Propylenglykol,
Salicylsäure, Polyvinylpyrrolidon-Jod und Natriumäthylmercurithiosalicylat zu sehen.
Wenn die zugabe von Natriumäthylmercurithiosalicylat als letzte Stufe erfolgt, verschwindet
die bräunliche Farbe der Lösung, die auf Jod zurückzuführen ist, und die Lösung
wird fablos. Weiter zeigt sich bei Giner Ultraviolettanalyse, da#, ausgehen von
23 g Salicylsäure in Alkohol (vor der Zugabe der; anderen Verbindungen, wie Polyvinylpyrrolidon-Jod
und Natriumäthylmercuriosalicylat), nach Bildung, des Gemisches nar noch 18 g Salicylsäure
in Lösung vorliegen.