BRPI0513904B1 - forma farmacêutica de multipartícula para substâncias ativas de baixa solubilidade e um processo para preparar a forma farmacêutica - Google Patents

Abstract

forma farmacêutica de multipartícula para substâncias ativas de baixa solubilidade e um processo para preparar a forma farmacêutica. a presente invenção refere-se a uma forma de dosagem farmacêutica de multipartícula na forma de receptáculo reduzindo os valores de ph do estômago, contendo uma pluralidade de péletes, partículas, grânulos ou aglomerados cujo diâmetro médio varia de 50 a 2500 <109>m substancialmente consistindo em a) uma camada de matriz interna contendo um agente ativo não é peptídeo ou proteína, nem os derivados ou conjugados destes, uma matriz lipofílica cujo ponto de fusão é maior do que 37<198>c e um polímero com efeito mucoadesivo, b) um revestimento de película externa substancialmente consistindo em um polímero ou um copolímero aniônico que é opcionalmente formulado com aditivos farmacêuticos convencionais, em que o agente ativo tem uma solubilidade de água de acordo com dab 10, de pelo menos 30 partes em volume de água para uma parte em peso do agente ativo e é revestido com a matriz lipofílica e o referido agente ativo contendo matriz lipofílica é revestido com uma matriz feita a partir de um polímero com efeito mucoadesivo. um método para produzir a dosagem farmacêutica de multipartícula inventiva é da mesma forma descrito.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para FORMA FARMACÊUTICA DE MULTIPARTÍCULA PARA SUBSTÂNCIAS ATIVAS

DE BAIXA SOLUBILIDADE E UM PROCESSO PARA PREPARAR A FORMA FARMACÊUTICA.

A presente invenção refere-se a uma forma farmacêutica de mul- tipartícula para substâncias ativas de baixa solubilidade exceto peptídeos ou proteínas e seus derivados ou conjugados e a um processo para a preparação da forma farmacêutica.

Técnica Anterior

WO 02/03955 descreve formas farmacêuticas para aplicação de substância ativa sublingual na forma de microesferas bioadesivas. As microesferas têm um diâmetro médio menor do que 50 μηη e contêm uma subs1 tância ativa não cristalina em uma micromatriz embutida em um polímero bioadesivo. O polímero bioadesivo pode ser, por exemplo, uma celulose, uma quitosana ou um copolímero acrílico.

WO 02/051390 descreve algumas formulações com uma matriz lipofílica e uma grande quantidade (mais de 70 %) de monoglicerídeos, que permite uma liberação mais eficiente da substância ativa.

WO 02/64148 descreve algumas formulações com um mucopo20 lissacarídeo, juntamente com um processo para sua preparação. O mucopolissacarídeo, por exemplo, heparína, é primeiro combinado com um intensificador de adsorção, tal como, uma quitosana, e é dado um revestimento que apenas dissolve no fluido intestinal, de modo que a substância ativa pode ser liberada nas seções medianas ou baixas do intestino delgado. O materi25 al empregado para o revestimento que dissolve no fluido intestinal pode ser, por exemplo, um copolímero acrílico aniônico do tipo EUDRAGIT® L, S ou L100-55. As formulações podem compreender cápsulas, comprimidos e grânulos.

WO 02/43767 descreve formulações farmacêuticas orais para substâncias ativas na forma de peptídeos fisiologicamente ativos. Estas formulações contêm a substância ativa acoplada a um veículo que a leva através da membrana celular, um agente de diminuição de pH e/ou um inibidor /3 de protease e da mesma forma um veículo de transporte estável de ácido. O último protege a formulação farmacêutica quando ele passa através do estômago do paciente, prevenindo o contato com a protease presente no estômago. O veículo de transporte pode ser uma cápsula que é revestida com Eudragit® L30 D-55 resistente ao ácido.

WO 03/007913 descreve formas farmacêuticas de multiparticulado orais que contêm a substância ativa na forma de numerosos emplastros. O último é feito de um material compatível, é em forma de disco e tem um diâmetro de 500 gm a 5 mm e uma espessura de 100 - 1000 μιτι. Elas têm duas camadas ou lados, uma que é apenas ligeiramente permeável à água ou fluidos do corpo e é feita, por exemplo, de como também lados, um para água ou fluidos de corpo de só lado ligeiramente permeável, de etilcelulose, e outro lado, que contém a substância ativa, por exemplo, um peptídeo ou proteína e é possivelmente misturada com polímeros mucoadesivos, tal como, por exemplo, quitosana, CMC, ácido poliacrílico ou pectina. Os emplastros podem ser prensados para formar um comprimido ou eles podem ser cheios em uma cápsula, que é adicionalmente dada um revestimento que é solúvel no fluido intestinal. As preparações de substância ativa podem ser da mesma forma combinadas com realçadores, tais como ácidos graxos, álcoois graxos, ésteres, substâncias tensoativas e inibidores de protease. A cápsula dissolve no sítio de ação, por exemplo, em uma seção intestinal específica, liberando os emplastros. O último pode aderir à mucosa intestinal, usando seu lado mucoadesivo e pode liberar a substância ativa para a mucosa intestinal de uma maneira alvejada e atrasada. O outro lado dos emplastros, que é apenas ligeiramente permeável, é destinado a produzir a substância ativa uma certa proteção contra a inativação química ou enzimática do lado do lúmen intestinal, bem como para impedir a substância ativa de escapar para este lado.

Problema e solução

WO 03/007913 propõe uma solução significante e notável para a tarefa de preparação de formas farmacêuticas orais, especialmente no caso de substâncias ativas que devem ser liberadas no lúmen intestinal a fim de

exercer seu efeito ali. Entretanto, esta solução tem as desvantagens, entre outras coisas, que envolve a formação complicada e produção de estruturas de emplastro de duas camadas. Ainda mais desfavorável, todavia, é a preparação da forma farmacêutica como cápsulas com um revestimento que resiste ao suco gástrico porém é solúvel no fluido intestinal. O fato é que se estas cápsulas medem mais que 2,5 mm, seu efeito terapêutico não é suficientemente reproduzível. O tempo que a cápsula leva para passar através do estômago pode variar grandemente, e em qualquer caso o início da ação é atrasado. Além disso, as cápsulas por si próprias podem dissolver - rapidamente ou lentamente — ainda quando apenas parte de seu revestimento tem dissolvido. As desvantagens de ambos componentes - revestimento e cápsula - são aditivos aqui, de modo que todas em toda a liberação dos emplastros é sejam sem controle. No estado onde as cápsulas são pelo menos parcialmente acessíveis ao fluido intestinal, elas podem permanecer intactas ou sofrer desintegração mecânica considerável, de acordo com os teores intestinais ou peristalse intestinal. Pode ser uma liberação súbita de uma grande quantidade dos emplastros por um lado, ou uma liberação indesejavelmente retardada dos emplastros por outro, de acordo com a desintegração ou efeitos mecânicos que agem nas cápsulas originalmente revestidas. Há uma necessidade portanto quanto a uma liberação muito mais controlada da substância ativa.

Há um problema especial no caso de substâncias ativas de baixa solubilidade no sentido definido na Farmacopéia Alemã DAB 10. Para propósitos da presente invenção, estes são considerados ser substancias ativas cuja solubilidade em água de acordo com DAB 10 é tal que pelo menos 30 partes em volume de água são necessárias para dissolver 1 parte em peso de substância ativa. Substâncias ativas que são peptídeos ou proteínas, ou peptídeo e derivados de proteína ou conjugados, são explicitamente excluídas na presente invenção, para estas formarem o objetivo de uma invenção diferente. Substâncias ativas de baixa solubilidade e aquelas que são ainda menos solúveis em água apresentam certos problemas na formulação da forma farmacêutica porém elas principalmente ficam na des

vantagem de ter uma baixa biodisponibiiidade. Muitas substâncias ativas deste tipo podem portanto ser desenvolvidas também apenas como formulações parenterais, por exemplo como implantes ou injeções. Estas têm a desvantagem apreciável de uma concordância de paciente inferior, ou elas 5 não são desenvolvidas também para o estágio de produtos absolutamente negociáveis, a despeito de sua atividade farmacológica demonstrável. Quando uma forma de dosagem oral de uma tal substância ativa é preparada com os excipientes bem conhecidos, pode acontecer que uma ampla parte da substância ativa não seja absorvida pelo corpo a partir da formula10 ção resultante. A biodisponibiiidade residual depende de uma grande extensão nas circunstâncias em cada caso individual, por exemplo nas condições circundantes e presumivelmente da mesma forma no organismo recebedor propriamente dito, e desse modo pode ser submetida a variações grandes. Uma administração terapeuticamente segura é, portanto, impossível em 15 muitos casos. Há portanto uma necessidade quanto às formas farmacêuticas com as quais as substâncias ativas de baixa solubilidade podem ser melhor administradas.

Um dos objetivos da presente invenção é portanto fornecer uma forma farmacêutica que é adequada para a liberação eficaz e alvejada de 20 substâncias ativas de baixa solubilidade, diferentes de peptídeos e proteínas e seus derivados e conjugados. Esta forma farmacêutica deveria permitir dosagem segura e uma boa distribuição no lúmen intestinal depois de uma rápida passagem através do estômago. A substância ativa em questão deveria ser bem protegida de inativação física, química e enzimática e deveria 25 ser liberada no sítio específico de ação de uma tal maneira que uma parte grande dela pode ser absorvida pelo corpo. O sítio de liberação deve ser variável com o objetivo terapêutico, e deve ser possível selecioná-lo seguramente.

O objetivo da invenção é obtido por meios de uma forma farma30 cêutica de multipartícula oral na forma de um revestimento que desintegrase na faixa de pH gástrico e contém numerosas péletes, partículas, granulados ou aglomerados com um diâmetro médio de 50 - 2500 /im, que são es5 sencialmente compostos de:

a) uma camada de matriz interna compreendendo uma substância ativa diferente de um peptídeo ou uma proteína e seus derivados ou conjugados, uma matriz lipofílica com um ponto de fusão de mais de 37°C, e um polímero mucoadesivo,

b) um revestimento externo aplicado em película, essencialmente consistindo em um copolímero ou polímero aniônico, que pode ser opcionalmente formulado com excipientes farmaceuticamente habituais, caracterizado pelo fato de que a substância ativa tem uma solubilidade de água como definido na Farmacopéia Alemã DAB 10 de pelo menos 30 partes em volume de água para dissolver 1 parte em peso da substância ativa e é embutida na matriz lípofílíca, e a matriz lípofílíca com sua substância ativa é sucessivamente embutida em uma matriz feita a partir do polímero mucoadesivo.

Realização da invenção

A invenção se refere a uma forma farmacêutica de multipartícula oral na forma de um revestimento, especialmente comprimidos, minicomprimidos, cápsulas cheias com péletes, ou sachês ou pós reconstituíveis, que desintegram-se na faixa de pH gástrico e contêm numerosas péletes, partículas, grânulos (da mesma forma, por exemplo, extrusados, co-precipitados) ou aglomerados com um diâmetro médio de 50 - 2500 pm, preferivelmente 100 - 1000 μτη e especialmente 200 - 800 μιτι, que são essencialmente compostos de:

Uma camada de matriz interna a) compreende uma substância ativa diferente de um peptídeo ou uma proteína e seus derivados ou conjugados, uma matriz lipofílica com um ponto de fusão de mais de 37°C, e um polímero mucoadesivo. Opcionalmente ou geralmente a camada de matriz interna na matriz lipofílica ou para formular o polímero mucoadesivo pode conter também excipientes farmaceuticamente habituais. Tais auxiliares de formulação são bem conhecidos pelo especialista no campo.

Um revestimento externo aplicado à película b) essencialmente consiste em um copolímero ou polímero aniônico, que pode novamente op6 cionalmente ser formulado com excipientes farmaceuticamente habituais, por exemplo, agentes separadores e/ou plastificantes. Mais do que um copolímero ou polímero aniônico pode da mesma forma estar presente na formulação.

A solubilidade em água da substância ativa como definida na Farmacopéia Alemã DAB 10 é pelo menos 30 partes em volume de água para uma parte em peso da substância ativa e é embutida na matriz lipofílica. A matriz lipofílica com sua substância ativa é sucessivamente embutida em uma matriz feita a partir do polímero mucoadesivo.

A forma farmacêutica de multipartícula é desse modo formulada, em que suas péletes constituintes, partículas, grânulos, incluindo extrusados, co-precipitados ou aglomerados, são liberados na faixa de pH predominante no estômago. O revestimento contendo os péletes, partículas, grânulos, incluindo extrusados, co-precipitados ou aglomerados e desintegrantes na faixa de pH gástrica pode ser por exemplo, cápsulas, cápsulas de gelatina, comprimidos, por exemplo, comprimidos prensados, pós reconstituíveis ou sachês.

As propriedades do revestimento externo são ajustadas pela escolha apropriada do copolímero ou polímero aniônico e/ou de sua formulação com excipientes e de sua espessura de camada de uma tal maneira que o revestimento externo dissolve no intestino em um pH de 4,0 - 8,0, preferivelmente pH 5,5 - 7,8 e especialmente 5,8 - 7,5 dentro de 10 - 60 minutos e preferivelmente dentro de 20 - 40 minutos, a fim de que a camada de matriz mucoadesiva seja exposta, pode ligar-se à mucosa intestinal e pode estabelecer contato entre os eritrócitos e a matriz lipofílica com sua substância ativa. Como um resultado disto, a substância ativa pode ser absorvida pelo corpo com ou sem componentes da matriz lipofílica. O último é desse modo escolhido em que a substância ativa e a substância ou substâncias formando a matriz não diferem-se a partir uma da outra em sua solubilidade de água como definido na Farmacopéia Alemã DAB 10 em mais que ± 50%, em seu coeficiente de distribuição definido no Anexo V para EU Directive n° 67/548/EEC Ponto A,8 em mais do que ± 60%, e/ou em seu valor de HBL,

como medido pelo método de Marszall em mais do que ± 80%.

O polímero mucoadesivo ou copolímero é desse modo escolhido em que, quando o pH do meio está dentro de ± 0,5 unidade de pH e preferivelmente ± 0,3 unidade de pH a partir do valor de pH em que o revestimento 5 externo começa a dissolver, o polímero mucoadesivo ou copolímero possui uma ação mucoadesíva η₀ de pelo menos 150 - 1000 mPa.s e preferivelmente 200 - 900 mPa.s e uma absorção de água de 10 - 750%, preferivelmente 10 - 250 % e especialmente 10 - 160% em 15 minutos, e a quantidade da substância ativa na camada de matriz constitui no máximo 40% em 10 peso e especialmente 0,001 -15% em peso ou 0,05 - 55 em peso da quantidade do polímero mucoadesivo.

A camada de matriz interna

A camada de matriz interna age como um veículo para a substância ativa. Da mesma forma tem o papel de dissolver ou pelo menos ligar15 se a substância ativa na matriz lipofílica, aumentando sua biodisponíbilidade até o possível. Componentes da camada interna podem ligar-se a mucosa intestinal, empregando a matriz de polímero mucoadesivo que circunda a matriz lipofílica, e a substância ativa pode ser absorvida no corpo a partir daí. Outra função da camada de matriz interna é proteger a substância ativa 20 a partir da inativação física, química ou enzimática.

A camada de matriz interna consiste em dois componentes de matriz, isto é:

a) um componente de matriz lipofílica, em que a substância ativa é dissolvida, dispersa, emulsificada ou simplesmente misturada, e

b) um componente de matriz mucoadesíva, em que a matriz lipofílica é embutida.

O componente de matriz lipofílica interno age como um veículo para a substância ativa. Da mesma forma tem o papel de dissolver ou pelo menos ligar-se a substância ativa na matriz lipofílica, aumentando sua bio30 disponibilidade até o possível. Outra função da camada de matriz interna é proteger a substância ativa a partir da degradação física, química ou enzimática e promover a penetração do fármaco e absorção através do epitélio

intestinal (eritrócitos), de forma que a substância ativa possa entrar no corpo a partir daí, Esta função conta com os lipídios e/ou substâncias anfifílicas presentes na camada de matriz interna.

A próxima camada de matriz ou núcleo, feita a partir de polímeros mucoadesivos em que a matriz lipofílica é embutida, age como um segundo veículo de fármaco. Outra função desta camada ou núcleo é ligar a matriz lipofílica à mucosa intestinal com a ajuda de seu polímero mucoadesivo constituinte, de forma que possa reagir, por meio da camada de muco, as superfícies dos enterócitos dali, desse modo permitindo um contato direto entre a matriz lipofílica e os enterócitos. Outra função da matriz mucoadesiva ou núcleo é também proteger a matriz lipofílica a partir da inativação de divagem física, química ou enzimática.

Substâncias ativas/formulacão

Substâncias ativas

As substâncias ativas empregadas na invenção são especialmente aquelas destinadas a agir em ou no corpo humano ou animal para os seguintes propósitos:

1. curar, aliviar, prevenir ou diagnosticar doenças, sintomas, dano ao corpo, ou enfermidades causadas por uma doença

2. estabelecer a natureza, estado ou funções do corpo ou estados fisiológicos

3. substituir substâncias ativas ou fluidos corporais produzidos pelo corpo humano ou animal

4. proteger de, eliminar ou tornar patógenos inofensivos, parasitas ou substâncias não fisiológicas, ou

5. influenciar a natureza, estado ou funções do corpo ou estados fisiológicos.

A substância ativa empregada, as quais não são peptídeos ou proteínas ou seus derivados ou conjugados, podem ser bases ou ácidos livres. Seus contra-íons podem ser, por exemplo, bases fisiológicas ou ácidos, metais alcalinos terrosos compatíveis ou metais alcalinos, aminas e da mesma forma por exemplo, acetato, adipato, ascorbato, alginato, benzoato,

sulfonato de benzeno, brometo, carbonato, carboximetiicelulose (ácido livre), citrato, cloreto, fosfato de dibutila, citrato de diidrogênio, fosfato de dioctila, fosfato de diexadecila, fumarato, gliconato, glucuronato, glutamato, bicarbonato, tartarato de hidrogênio, cloridrato, citrato de hidrogênio, iodeto, lactato, α-lipoato, malato, maleato, malonato, pamoato, palmitato, fosfato, salicilato, estearato, sucinato, sulfato, tartarato, tanato, oleato ou fosfato de octila.

A quantidade de substância ativa na matriz lipofílica pode ser, por exemplo, no máximo 90% em peso e especialmente 1 - 60% em peso ou 5 - 50% em peso. A matriz lipofílica com sua substância ativa pode constituir preferivelmente 5 - 60% em peso e especialmente 10 - 50% em peso da camada de matriz interna a). Dependendo das propriedades fisicoquímicas da substância ativa, tal como por exemplo seu coeficiente de divisão de água/óleo ou seu ponto isoelétrico, a camada interna a) pode adicionalmente conter um inibidor de bomba de efluxo tal como, por exemplo, cetoconazol ou hidroxiestearato de polietileno 66012 (Solutol® HS15).

A camada interna a) pode da mesma forma conter uma substância de promoção de penetração, especialmente um plastificante, tal como por exemplo, citrato de trietileno, citrato de acetil trietila, sebacato de dietila, sebacato de dibutila, polímeros, tais como Carbômero, quitosana, cisteína de quitosana, carboximetiicelulose sódica, quitosana N-trimetilada, cisteína de policarbófilo, ácidos graxos de cadeia longa, seus ésteres (por exemplo, seus mono- e diglicerídeos) e sais, tais como ácido láurico, ácido lauril sulfônico, ácido palmítico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido oléico, carnitinas de acila, agentes quelantes como EDTA, salicilatos, ciclodextrinas, ácidos poliacrílicos, ácidos bilíares como ácido cólico, colil taurina, colil sarcosina, ácido quenodesoxicólico e seus sais, tais como colato de sódio, glicocolato de sódio, taurocolato de sódio, taurodiidrofusidato de sódio, glicoldiidrofusidato de sódio, agentes tensoativos e emulsificadores, tais como Polissorbato 80 (Tween 80) óleo de rícino polietoxilado (Cremophor EL), glicol polipropoxilado/polietoxilado (Pluronic® F68), toxina Zonula occludens (ZOT), e vitaminas como vitamina E (tocoferol) ou vitamina B12.

A camada interna a) pode da mesma forma conter inibidores de

enzima, tais como por exemplo, inibidores de lipase, inibidores de esterase e/ou inibidores de glicolase.

Polímeros mucoadesivos

A camada de matriz interna a) da mesma forma contém políme5 ros mucoadesivos em que a matriz lipofílica com sua substância ativa é incorporada ou embutida. Polímeros mucoadesivos adequados incluem especialmente uma quitosana (quítosana propriamente dita e seus derivados, isto é, quítosanas), copolímeros de (met)acrilato com 20 - 45% em peso de metacrilato de metila e 55 - 80% em peso de ácido metacrílico, celuloses, es10 pecialmente metil celuloses, tal como por exemplo, carboximetil celulose sódica (por exemplo, Blanose® ou Methocel®).

O polímero mucoadesivo é desse modo escolhido, quando o pH difere-se por ±0,5 unidade de pH e preferivelmente por ± 0,3 unidade de pH a partir do valor de pH em que o revestimento externo começa a dissolver, o 15 polímero mucoadesivo pode absorver 10 - 750%, preferivelmente 10 - 250% e especialmente 10 -160% de água em 15 minutos.

Determinação das características mucoadesívas

Hassan e Gallo têm descrito um método adequado para determinar as características mucoadesivas [veja E.E. Hassan e J.M. Gallo: Um 20 simples método reológico para uma classificação in vitro da intensidade de ligação bioadesiva de polímero à mucina, Pharma Res., 7, n° 5 (1990), PÁG. 491]. Este método é baseado na suposição de que a viscosidade ( η, viscosidade dinâmica ou coeficiente de viscosidade) de uma mistura formada entre um polímero e a mucina é diferente da soma de viscosidades dos com25 ponentes individuais, isto é :

ri mistura de polímero/mucina ^— rimucina ripolimero rib’ onde q_b é a diferença de viscosidade. Quanto maior esta diferença η_&, mais forte o caráter mucoadesivo. A viscosidade dos componentes individuais é primeiro determinada com o auxílio de um viscômetro, empregando-se uma 30 solução aquosa a 0,5% (peso/peso) do polímero mucoadesivo e uma solução a 15% de mucina derivada de estômagos de porco. Para determinar o caráter mucoadesivo -q_b, a viscosidade de mucina, a viscosidade do políme

ro e a viscosidade de sua mistura são medidas nas concentrações acima mencionadas.

O polímero mucoadesivo é então escolhido de modo que, quando o pH difere em + 0,5 unidades de pH e preferivelmente em + 0,3 unida5 des de valor de pH em que o revestimento externo começa a dissolver-se, seu efeito mucoadesivo, determinado como a viscosidade η_ό, é de 150 1000 mPa.s e preferivelmente 150 - 600 mPa.s.

Hidratação e absorção de água

O grau de hidratação de um polímero depende da capacidade 10 do último para absorver água. Os polímeros dilatam-se quando eles absorvem. Isto é devido a um desequilíbrio entre o potencial químico de água no polímero e aquele de água no meio circundante. Devido à pressão osmótica do polímero, a água é absorvida por eie até um equilíbrio ser estabelecido entre a fase interna e a externa. Naquele ponto o polímero é hidratado para 15 uma extensão de 100%. No caso de polímeros com um baixo peso molecular médio, uma solução é formada, ao passo que um gel é formado no caso de polímeros com um elevado peso molecular, ou no caso de um polímero reticulado. O polímero pode absorver até dez vezes seu próprio peso (1000%) de água antes de um equilíbrio ser alcançado.

Determinação da percentagem de absorção de água

O especialista no campo será familiar com a determinação da percentagem de absorção de água. Um método adequado é descrito, por exemplo, na Seção 7.7.6, entitulado Aufsaugvermõgen [= capacidade de absorção] em R. Voigt’s Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie [= 25 Textbook of Pharmaceutical Technology], 5^a edição revisada, Verlag Chemie, Basle, 1984, pág. 151. O método emprega o aparato Enslin, em que um funil de filtro de vidro é conectado a uma pipeta graduada com o auxílio de tubo de borracha, a pipeta sendo totalmente horizontal e o nível com a frita de vidro. Neste caso, a absorção de água é adotada ser de 100% quando 1 30 g do polímero mucoadesivo absorve 1 ml de água em 15 minutos.

Devido à absorção e hidratação de água comparativamente rápidas e ao alto grau de hidratação, a rápida proteção da substância ativa e

sua ligação imediata à mucosa intestinal, são asseguradas a partir do momento em que o revestimento externo começa a dissolver-se. A substância ativa não deve ser fortemente ligada à matriz mucoadesiva, de modo que ela possa ser imediatamente transferidas da mucosa intestinal para dentro do corpo.

Controle do pH da matriz que contém o polímero mucoadesivo

Com muitos polímeros mucoadesivos, a mucoadesividade depende do pH. O pH da matriz pode ser controlado pela adição de um ácido, base ou sistema tampão. Desse modo, a matriz interna pode conter uma quitosana como um polímero mucoadesivo, que é adicionado em união com um sistema tampão de acetato. Um tampão de acetato/acetato de sódio, ajustado a por exemplo, pH 5,0 - 5,5, pode ser incorporado na matriz como um aditivo, ou mesmo ele pode ser aplicado a um núcleo sobre o qual a matriz é colocada. Deste modo, a quitosana e seus derivados podem também ser empregados em combinação com camadas aplicadas à película que começa a dissolver-se em valores de pH maiores, tais como, por exemplo, 6,0 a 8,0. O pH baixo do microambiente da matriz é mantido, a despeito do pH elevado da circunvizinhança. Deste modo, a mucoadesividade do polímero pode ser utilizada em uma faixa de pH onde a mucoadesividade seria de outra maneira menos intensa ou não existente. A vantagem disto é que ela assegura um certo grau de proteção de enzimas cujo pH ideal situa-se em uma faixa de pH maior. O mesmo princípio pode também ser empregado de modo oposto elevando-se o pH da matriz adicionando-se uma base e combinando-a com uma camada aplicada à película que dissolve-se em valores de pH menores.

Exemplos de polímeros mucoadesivos adequados

Polímeros mucoadesivos adequados são escolhidos de acordo com sua mucoadesividade e capacidade de absorção de água. A mucoadesividade dos polímeros na faixa de pH em questão deve ser pelo menos q_b = 150 — 1000 mPa.s, e sua absorção de água deve ser de 10 — 750% em 15 minutos. Diversos exemplos são listados na seguinte tabela.

A quitosana é adequada, por exemplo, para uso em um ambien te com um pH de 5,5 (o duodeno) ou em um com um pH diferente (o íleo ou o cólon), contanto que o pH da matriz tenha sido ajustado para cerca de 5,5 com o auxílio de, por exemplo, um sistema tampão.

O copolímero de (met)acrilato listado na tabela é melhor adapta5 do a uma faixa de pH de 7,2 do que a uma faixa de pH de cerca de 5,5.

O alginato de sódio é adequado para um pH de cerca de 5,5 porém não para pH 7,2.

Carboximetilcelulose sódica e ácido poliacrílico reticulado são adequados em uma ampla faixa de pH estendendo-se de 5,5 a 7,2.

Polímero mucoadesivo	Mucoadesividade r|b em pH 5,5, mPa.s	Mucoadesividade r|b em pH 7,2, mPa.s	Absorção de água em pH 5,5, % em 15	Absorção de água em pH 6,0, % em 15	Absorção de água em pH 7,2, % em 15
Quitosana	220	0	140	320	320
Copolímero * de (Met)acrilato	150	480	170	50	125
Alginato de sódio	580	0	40	50	50
Carboximetilcelulose sódica	300	250	55	50	50
Ácido poliacrílico reticulado	350	340	50	25	25

* Copolímero de (met)acrilato preparado de 30% em peso de metacrilato de metila e 70% em peso de ácido metacrílico.

O revestimento externo b) formado de copolímeros de (met)acrilato aniônico.

A camada externa aplicada à película b) formada de polímeros ou copolímeros aniônicos resiste aos sucos gástricos e serve para proteger a camada interna a) deles. O revestimento externo também protege a substância ativa de uma inativação física, química ou mesmo enzimática possível, até o revestimento alcançar uma seção intestinal (duodeno, jejuno, íleo ou cólon) onde ele começa a dissolver-se. O revestimento externo serve

aqui em particular para alvejamento gastrointestinal, isto é, a liberação específica da camada de matriz interna para as seções intestinais requeridas como um resultado do valor de pH que prevalece ali. Para prevenir qualquer interferência com a liberação da camada interna a), interações entre o copolímero de (met)acrilato na camada externa e a substância ativa ou o polímero mucoadesivo na camada interna devem ser minimizadas ou preferivelmente ausente.

Os polímeros ou copolímeros aniônicos adequados são como segue: glicolato de celulose (Duodcell®), ftalato de acetato de celulose (CAP, Acetato de celulose como para a Farmacopéia Européia, ftalato de acetato de celulose acetato ftalato as per NF, ou Aquateríc®), sucinato de acetato de celulose (CAS), trimelitato de acetato de celulose (CAT), ftalato de hidróxi propil metil celulose (HPMCP, HP50, HP55), sucinato de acetato de hidróxi propil metil celulose (HPMCAS-LF, -MF, -HF), ftalato de acetato de polivinila (PVAP ou Sureteric®), copolímero de acetato de vinila - vinilpirrolidona (PVAc ou Kollidon® VA64), um copolímero de 9:1 de acetato de vinila : ácido crotônico (VAC.ORA ou Kollicoat® VAC), e ou goma laca. Estes polímeros e copolímeros podem frequentemente ser formulados totalmente satisfatoriamente para dissolução de pH específico.

Em uma modalidade particularmente preferida o revestimento externo aplicado à película essencialmente consiste em um copolímero de (met)acrilato contendo de 5 a 60% em peso de monômeros com grupos aniônicos, opcionalmente misturados com excipientes farmaceuticamente habituais, especialmente plastificantes. Em comparação com os polímeros mencionados no início, os copolímeros de (met)acrilato aniônicos citados, no contexto da presente invenção, torna possível em muitos casos fixar o pH de dissolução de uma maneira ainda mais precisa e pH específico reproduzível. Além disso, a manipulação e administração são usualmente consideradas como mais conveniente aqui.

O copolímero de (met)acrilato empregado para o revestimento externo consiste preferivelmente em 40-95% em peso, preferivelmente 4590 % em peso e especialmente 30 -... % em peso do produto obtidos pela polimerização de radical livre de ésteres de C_rC₄ alquila de ácido acrílico ou ácido metacrílico, e pode conter de 5 - 60 % em peso, preferivelmente 8 40% em peso e especíalmente 20 - 35% em peso de monômeros de (met)acrilato com um grupo aniônico.

A soma destes componentes é geralmente 100% em peso, porém alguns outros polímeros podem também estar presente em pequenas quantidades sem mudar ou prejudicar as características essenciais; isto aplíca-se a 0-10% em peso, por exemplo, 1 - 5 % em peso, de monômeros que podem ser submetidos à copolimerização de vinila, exemplos sendo metacrilato de hidroxietíla e acrilato de hidroxietila.

Os ésteres de C_rC₄ alquila de ácido acrílico e ácido metacrílico mencionados acima são especialmente metacrilato de metila, metacrilato de etila, metacrilato de butila, acrilato de metila, acrilato de etila e acrilato de butila.

O monômero de (met)acrilato com um grupo aniônico pode ser, por exemplo, ácido acrílico, porém o ácido metacrílico é preferido.

Também adequados são os copolímeros de (met)acrilato aniônicos compostos de 40 - 60% em peso de ácido metacrílico e 60 - 40% em peso de metacrilato de metila ou 60 - 40% em peso de acrilato de etila, do tipo de Eudragit® L ou Eudragit® L100-55.

Eudragit® L é um copolímero formado por 50% em peso de metacrilato de metila e 50% em peso de ácido metacrílico. O Eudragit® L 30 D é uma dispersão contendo 30% em peso de Eudragit® L.

Este copolímero de (met)acrilato é particularmente adequado quando uma dissolução em pH 6,0 - 6,5 é requerido, que prevalece no jejuno.

Eudragit® L 100-55 é um copolímero formado por 50% em peso de acrilato de etila e 50% em peso de ácido metacrílico. Eudragit® L 30-55 é uma dispersão contendo 30% em peso de Eudragit® L 100-55. Este copolímero de (met)acrilato é particularmente adequado quando uma dissolução em pH 5,5-6,0 é requerida, que prevalece no duodeno.

Justamente como adequados estão os copolímeros de (met)acrilato aniônico preparados de 20-40% em peso de ácido metacrílico e

80-60% em peso de metacrilato de metila do tipo de Eudragit® S. Este copolímero de (met)acrilato é particularmente adequado quando uma dissolução em pH 6,5-7,0 é requerido, que prevalece no jejuno e íleo.

Particularmente adequados estão os copolímeros de (met)acrilato consistindo em 10-30% em peso de metacrilato de metila, 5070% em peso de acrilato de metila e 5-15% em peso de ácido metacrílico.

Eudragit® FS é um copolímero preparado de 25% em peso de metacrilato de metila, 65% em peso de acrilato de metila e 10% em peso de 10 ácido metacrílico. Eudragit® FS 30 D é uma dispersão que contém 30% em peso de Eudragit® FS. Este copolímero de (met)acrilato é particularmente adequado quando uma dissolução em pH 7,0-7,8 é requerida, que prevalece no íleo e cólon.

Um copolímero preparado dos seguintes monômeros é também 15 adequado:

- 20-34% em peso de ácido metacrílico e/ou ácido acrílico;

- 20-69% em peso de metacrilato, e

- 0-40% em peso de acrilato de etila, e/ou possivelmente,

- 0-10% em peso de outros monômeros que podem ser submeti20 dos à copolimerização.

Entretanto, o copolímero resultante não deve ter uma temperatura de transição vítrea acima de 60°C como determinado pela ISSO 11357-2 seção 3.3.3. Devido a seu bom alongamento em ruptura, este copolímero de (met)acrilato é particularmente adequado para compressão de péletes em 25 comprimidos.

Os copolímeros preparados dos seguintes monômeros são também adequados :

- 20-33% em peso de ácido metacrílico e/ou ácido acrílico,

- 5-30% em peso de acrilato de metila

- 20-40% em peso de acrilato de etila

- mais do que 10% em peso a 30% em peso de metacrilato de butila, e possivelmente

- 0-10% em peso de outros monômeros que podem ser submetidos à copolimerização de vinila, com a quantidade total dos monômeros sendo de 100% em peso.

Entretanto, este copolímero deve ter uma temperatura de transição vítrea de ponto médio T_mg de 55-70°C como determinado pela ISO 11357-2 seção 3.3.3. Devido às suas boas propriedades mecânicas, estes copolímeros de (met)acrilato são particularmente adequados para compressão de péletes em comprimidos.

O copolímero acima é particularmente composto das seguintes unidades radicalmente polimerizadas livres:

- 20-30% em peso, preferivelmente 25-32% em peso e especialmente 28-31 % em peso de ácido metacrílico ou ácido acrílico, porém preferivelmente ácido metacrílico,

- 5-30% em peso, preferivelmente 10-28% em peso e especialmente 15-25% em peso de acrilato de metila,

- 20-40% em peso, preferivelmente 25-35% em peso e especialmente 18-22% em peso de acrilato de etila, e

- mais do que 10-30% em peso, preferivelmente 15-25% em peso e especialmente 18-22% em peso de metacrilato de butila.

A composição monômera é desse modo escolhida aqui, de modo que a temperatura de transição vítrea do copolímero seja de 55-70°C, preferivelmente 59 as 66°C e especialmente 60-65°C.

Misturas dos copolímeros mencionadas acima podem também ser empregadas para obter perfis de liberação especiais ou sítios de liberação.

A temperatura de transição vítrea quotada aqui é o valor de ponto médio (T_mg) especificado na ISO 11357-2 seção 3.3.3. Este valor é determinado em uma atmosfera de nitrogênio, sem qualquer plastifícante adicionado, em um conteúdo de monômero residual (REMO) de menos do que 100 ppm, empregando-se uma taxa de aquecimento de 10°C/minuto.

O copolímero empregado preferivelmente consiste em 90, 95 ou 99-100% em peso (isto é, predominantemente ou exclusiva mente) dos se

guintes monômeros: ácido metacríiico, acrilato de metila, acrilato de etila e metacrilato de butila nas faixas de quantidades acima especificadas.

Entretanto, o copolímero pode sem detrimento à suas qualidades essenciais também conter pequenas quantidades (0-10% em peso e, por exemplo, 1-5% em peso) dos seguintes monômeros que são adequados para copolimerização de vinila: por exemplo, metacrilato de metila, acrilato de butila, metacrilato de hidroxietila, vinil-pirrolidona, ácido malônico de vinila, estireno, álcool de vinila, acetato de vinila e/ou seus derivados.

Os copolímeros acima mencionados são na maior parte comercialmente disponíveis e podem ser obtidos por polimerização de massa, solução, conta ou emulsão pelo mecanismo de radical livre. Antes do uso, eles podem ser trazidos para a faixa de tamanho de partícula requerido para os propósitos da invenção por moagem, secagem ou vaporização. Isto pode ser feito pela fragmentação simples do cepo de granulado extrusado e resfriado ou pela fragmentação quente.

O uso de pós pode ser particularmente vantajoso quando outros pós ou líquidos são misturados. Dispositivos adequados para a preparação de pós são bem conhecidos pelo especialista no campo e incluem moinhos de jato de ar, moinhos de disco e moinhos de ventoinha. As etapas de avaliação apropriadas podem também ser incluídas. Um moinho adequado para processar quantidades industriais é, por exemplo, o moinho de jato oposto Muiti n° 4200, que é operado em um superpressão de cerca de 6 bar. Preparação do copolímero

Os copolímeros de (met)acrilato acima mencionados podem ser preparados pela polimerização de radical livre dos monômeros (veja, por exemplo, EP 0 704.207 A2 e EP 0 704.208 A2). Os copolímeros são preparados por polimerização de emulsão de radical livre em um meio aquoso por um método usual, preferivelmente na presença de emulsificantes aniônicos, por exemplo, como descrito em DE-C 2.135.073.

Solução orgânica

Os copolímeros de (met)acrilato acima mencionados podem ser dissolvidos em um solvente orgânico para uma concentração de, por exem-

pio, 10 a 30% em peso, solventes adequados empregados sendo, por exemplo, acetona, isopropanol, etanol ou uma mistura destes, possivelmente com até cerca de 10% em peso de água. Entretanto, dispersões aquosas são preferidas.

Dispersões

Os copolímeros de (met)acrilato acima mencionados podem ser preparados e empregados como polímeros de emulsão na forma de dispersões aquosas, com uma concentração de 10-50% em peso, e especialmente 20-40% em peso. Um teor de sólidos de 30% em peso é preferido no caso de preparações comerciais. A neutralização parcial das unidades de ácido metacrílico não é necessária antes do uso, porém ela pode ser realizada em uma extensão de, por exemplo, 5% em mol ou 10% em mol se for considerável desejável estabilizar ou espessar a dispersão empregada para o agente de revestimento. O tamanho de partícula médio de peso das partículas de látex é geralmente de 40 a 100 nanômetros e preferivelmente 50-70 nanômetros, o que assegura uma viscosidade menor do que 1000 mPa.s, tais valores sendo favoráveis do ponto de vista de processamento.

No caso de um grau maior de neutralização, tal como por exemplo, 10-50 % em mol, ou no caso de neutralização completa, o copolímero pode ser convertido em um estado dissolvido.

Para preparar uma solução do copolímero aniônico, uma neutralização parcial ou completa dos grupos de ácido é geralmente necessária. O copolímero aniônico pode ser, por exemplo, gradualmente agitado em água até uma concentração final de 1-40% em peso ser alcançada, com netralização parcial ou neutralização completa pela adição de uma substância básica, tal como por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de amônio, ou senão uma base orgânica, tal como por exemplo, trietanolamina. É também possível empregar o copolímero em forma de pó, ao qual uma base tal como, por exemplo, hidróxido de sódio, foi misturada já no momento de sua preparação, a fim de obter uma neutralização total ou parcial, de modo que o pó já represente um polímero totalmente ou parcialmente neutralizado. O pH da solução é geralmente maior do que 4, sendo na faixa que estende-se de 4 a cerca de 7.

A dispersão pode também ser secada por spray ou secada por congelamento (liofilizada) de um modo convencional e convertida em um pó que pode ser redisperso (vide, por exemplo, EP A 0, 262.326). Os métodos alternativos são secagem por congelamento, coagulação e a remoção de água em um extrusor, seguido por granulação (vide, por exemplo, EP A 0.683.028).

Foi atualmente descoberto surpreendentemente que as dispersões de copolímero preparadas de pós secos por spray ou secos por congelamento e redispersos têm uma maior estabilidade ao cisalhamento, que é particularmente útil quando elas são vaporizadas. Esta vantagem é particularmente pronunciada quando o copolímero está presente na dispersão em uma forma particularmente neutralizada, tendo sido neutralizada em uma extensão de 2-10% em mol (com respeito aos grupos de ácido no copolímero). A neutralização parcial pela adição de hidróxido de sódio é preferida para este propósito. A presença de 0,1-2% em peso de um emulsificante aniônico, especialmente sulfato de laurila de sódio, é preferida.

Espessura da camada

O revestimento externo preferivelmente tem uma espessura de camada de 20-200 pm e preferivelmente 50-120 pm.

Vantagens da invenção

A forma farmacêutica de acordo com as invenção é adequada para a liberação eficaz, alvejada, de substâncias ativas que apenas têm uma baixa ou pior solubilidade em água. A forma farmacêutica em questão pode ser dosada cuidadosamente e é bem distribuída no lúmen intestinal. Sua substância ativa constituinte, que apenas tem uma solubilidade baixa ou pior em água, é bem protegida de inativação física ou enzimática e pode ser liberada no sítio definido de ação de um tal modo que uma grande parte dela seja absorvida pelo corpo. Em conseqüência, uma quantidade menor da substância ativa é necessária, por que apenas uma pequena quantidade dela é perdida. O perigo dos efeitos colaterais é reduzido totalmente pela liberação alvejada. O sítio de ação pode ser variado de acordo com o objeti

vo terapêutico em questão, que procura por um melhor controle do tempo de absorção da substância ativa pelo corpo. Visto que ela é para administração oral, a forma farmacêutica tem uma aceitação muito melhor pelo usuário, isto é, uma melhor concordância do paciente, do que outras formas de administração. Deste modo, numerosas substâncias ativas com uma baixa ou pior solubilidade em água tornam-se disponíveis para uso oral durante o primeiro momento, envolvendo menos riscos na administração do que, notavelmente, fármacos administradas pela rotina parenteral. Os custos de administração podem também ser minimizados, uma vez que não existe nenhuma necessidade de pessoal treinado aqui.

É possível obter uma liberação de fármaco mais rápida e ao mesmo tempo uma maior biodisponibilidade empregando-se um sistema de matriz contendo o polímero mucoadesivo em uma quantidade que é duas vezes e preferivelmente 10a 200 vezes tão grande quanto a quantidade da substância ativa, em termos de % em peso.

Matriz lipofílica

Em uma modalidade especial da presente invenção, a substância ativa é embutida em uma matriz lipofílica que tem um ponto de fusão acima de 37°C, preferivelmente acima de 40°C e especialmente acima de 45°C (como determinado por calorimetria de varredura diferencial ou DSC), e a matriz lipofílica com a substância ativa é embutida na matriz que compreende o polímero mucoadesivo. O objetivo com a formulação na matriz lipofílica é melhorar a solubilidade e biodisponibilidade da substância ativa, especialmente quando ela tem uma baixa ou muito baixa solubilidade como definido na Farmacopéia Alemã DAB 10.

O termo matriz lipofílica é empregado na invenção no sentido de uma substância ou mistura de substâncias em que a substância ativa pode ser dissolvidas, suspensa ou emulsificada. A substância ou substâncias que formam a matriz lipofílica são diferentes tanto nos excipientes farmacêuticos usuais e do polímero mucoadesivo. A substância ou substâncias que formam a matriz lipofílica preferivelmente têm um caráter hidrofóbico ou mesmo anfifílico. A matriz lipofílica pode, portanto, ser também descrita como uma matriz anfifílica ou um lipóide.

A matriz lipofílica pode consistir de uma única substância, por exemplo, um lipídeo, ou de uma mistura de substâncias, por exemplo, uma mistura de lipídeos. No caso de misturas, as propriedades de solubilidade em água DAB 10, os coeficientes de divisão e os valores HLB especificados abaixo são calculados da média aritmética dos valores correspondentes das substâncias e de suas quantidades em partes em peso. As substâncias empregadas aqui não devem ser tóxicas.

A substância ativa e a substância ou substâncias que formam a matriz lipofílica diferem uma da outra preferivelmente em sua solubilidade em água como definido na Farmacopéia Alemã DAB 10 no máximo em ± 50% e preferivelmente no máximo em ± 25%, em seu coeficiente de distribuição no máximo em ± 60% e preferivelmente no máximo em ± 30% (como definido no Anexo V a EU Directive n° 67/548/EEC Ponto A.8, e seu valor HLB no máximo em ± 80% e preferivelmente no máximo em ± 40%, se as substâncias em questão puderem ser designadas um valor HLB absolutamente, como determinado pelo método Marszall. Quando mais íntima a combinação entre a substância ativa e a matriz lipofílica em pelo menos um destes parâmetros, porém preferivelmente em dois ou todos três deles, melhor a solubilidade e a biodisponibilidade da substância ativa na forma farmacêutica.

Solubilidade em água

A solubilidade em água da substância ativa e da substância ou substâncias que formam a matriz lipofílica pode ser definida como descrito em DAB 10 Farmacopéia Alemã 10^a edição, com 3° suplemento, 1994, publicada por Deutscher Apothekerverlag [= German Pharmacologic Publishing House], Stuttgart e por Govi Verlag, Frankfurt am Main, 2° suplemento, 1993, veja a Seção IV: Allgemeine Vorschriften [= General Methods] nas páginas 5 e 6, entituiado Lõslichkeit und Lõsungsmíttel [= Solubility and Solvents]; vide também Ph. Eur. 4.07, 2004). A solubilidade é dada aqui pelo número de partes por volume de um solvente necessário para dissolver 1 parte em peso da substância, tal como um fármaco. Baixa solubilidade a

plica-se às substâncias que necessitam de 30 - 100 partes por volume de solvente para dissolverem 1 parte por peso da substância ou fármaco em questão, enquanto que os termos solubilidade muito baixa, moderadamente solúvel e dificilmente solúvel aplicam-se às substâncias que necessitam de 100 - 1000 partes por volume de um solvente para dissolver 1 parte por peso da substância ou fármaco em questão.

Coeficiente de distribuição

Os coeficientes de distribuição e divisão da substância ativa e da substância ou substâncias que formam a matriz lipofílica, podem ser determinados como descrito no Anexo V ao EU Directive n° 67/548/EEC Ponto A.8 (entitulado Verteilungskoeffizient [=Distribution coefficient]).

Valor HLB

O valor HLB foi introduzido por Griffin em 1950 como uma medida da natureza hidrofílica ou lipofílica de tensoativos não-iônicos e pode ser determinado experimentalmente pelo método de titulação de fenol de Marszail [vide Parfümerie, Kosmetik, 60 (1979), pág. 444-448; vide Rõmpp: Chemie-Lexikon, 8^a edição, 1983, pág. 1750, e por exemplo, a Patente dos Estados Unidos n° 4.795.643, Seth]. Um valor HLB (equilíbrio hidrofílíco/lipofílico) pode apenas ser determinado precisamente para substâncias não-iônicas; no caso das iônicas, pode ser calculado porém é quase sempre acima ou bem acima de 14.

Os valores da substância ativa e da substância ou substâncias que formam a matriz lipofílica, podem ser determinados pelo método de Marszall na maioria dos casos ou tirados de tabelas em trabalhos ou livros didáticos de referência farmacêutica ou química, ou mesmo - no caso de substâncias iônicas - eles podem ser calculados.

Substâncias ativas na matriz lipofílica

A forma farmacêutica preferivelmente contém em sua matriz lipofílica uma substância ativa cuja solubilidade em água de acordo com DAB 10 é tal que pelo menos 30 e especialmente 30-100 ou 100-1000 partes por volume de água são necessários para dissolver 1 parte por peso da substância ativa em questão. A substância ativa preferida portanto tem uma baí24 xa ou completa solubílídade em água de acordo com a definição da Farmacopéia Alemã DAB 10.

A substância ativa incorporada na matriz lipofílica pode ser escolhida de Classes II e IV do Bio-Pharmaceutical Classification System (BCS) 5 de Prof. Amidon. As substâncias ativas que pertencem a várias Classes BCS são conhecidas pelo especialista no campo. A substância ativa incorporada na matriz lipofílica pode ser escolhida, por exemplo, do grupo de fármacos antiandrogênios, antidepressantes, antidiabéticos, anti-reumáticos, glicocorticóides, citostáticos, contra-dor de cabeça, neurolépticos, antibióti10 cos, estrogênios, vitaminas, pisicofarmacêuticos, inibidores de ACE, betabloqueadores, bloqueadores de canal de cálcio, diuréticos, glicosídeos cardíacos, antiepilépticos, agentes diuréticos/antiglaucoma, uricostáticos, bloqueadores de receptor H₂ e virostáticos.

A substância ativa incorporada na matriz lipofílica pode ser, por 15 exemplo, bicalutamida, anastrozol, glimepirida, nilutamida, bromocriptina, cetotifeno, letrozol, naratriptan, ganciclovir, oriistat, mesoprostol, granistron, pioglitazona, lamivudína, rosiglitazona, zidovudina, enalapril, atenolol, nadolol, felodipina, bepridil, furosemida, digoxina, digitoxina, carbamazepina, acetazolamida, alopurinol, cimetidina, ranitidina ou oxcarbazepina.

Matriz lipofílica / polímero mucoadesivo

Interações que podem ocorrer entre a matriz lipofílica e o polímero mucoadesivo são levadas em consideração em uma modalidade preferida. A fim de evitar interações descontroláveis, a substância ou substâncias que formam a matriz lipofílica e o polímero mucoadesivo devem preferivel25 mente ter o mesmo caráter iônico, isto é, eles devem ambos ser totalmente ou pelo menos predominantemente catiônicos ou aniônicos. Se estas substâncias tiverem caracteres iônicos opostos, o polímero mucoadesivo deve preferivelmente ser neutralizado em uma extensão de pelo menos 50% e mais preferivelmente 100%, que pode ser obtida pela adição de um ácido ou 30 base da maneira conhecida.

Substância ou substâncias que formam a matriz lipofílica

80-100% em peso, preferivelmente 90 a 100% em peso e mais

especialmente 100% em peso da matriz lipofílica preferivelmente consiste em uma substância ou uma mistura de substâncias com um valor HLB (média) de 0-15 e preferivelmente 2-10. A matriz lipofílica pode conter 0-20% em peso e preferivelmente 0-10% em peso de excipientes farmaceuticamente 5 habituais, especialmente estabilizantes, espessantes ou adsorventes. Com preferência particular não existe nenhum excipiente farmaceuticamente habitual presente.

A substância ou substâncias que formam a matriz lipofílica podem pertencer, por exemplo, ao grupo de óleos, gorduras, mono-, di- ou tri10 glicerídeos, ácidos graxos, álcoois graxos, especialmente ácido graxo C₅-C₂₀ e/ou um álcool C_s-C₂₀, incluindo seus sais, derivados de éter, derivados de éster ou derivados de amida, fosfolipídeos, lecitinas, emulsificantes, lipóides, vitaminas solúveis em gordura ou tensoativos.

A matriz lipofílica pode conter, por exemplo, uma das seguintes 15 preparações lipídicas:

- Imwitor 308 - monocaprilato de glicerila contendo mais de 80% do monoéster.

- Imwitor 312: monolaurato de glicerila que contém mais de 90% do monoéster.

- Imwitor 491: monoestearato de glicerila (C₁₆ + C₁₈) contendo mais de 90% do monoéster.

- Imwitor 900 P: monoestearato de glicerila contendo 40-55% do monoéster e 40-60% de composto C₁₈.

- Imwitor 900 K: monoestearato de glicerila contendo 40-55% 25 do monoéster e 60-80% de composto C₁₈.

- Imwitor 742: glicerídeos C₁₀ e C₈ de cadeia média contendo 4555% de monoésteres.

- Imwitor 928: glicerídeos parciais formados com ácidos graxos C₁₀-C_l8 saturados de origem vegetai, onde o principal componente é o com- posto C₁₂, e o conteúdo de monoéster é 34-36%.

- C₈ e C₁₀ glicerídeos

- caprilato de sódio, ou

- ca prato de sódio.

A matriz lipofílica pode, por exemplo,conter uma das preparações lipídicas listadas abaixo. Ela pode ser formada ou por um componente ou por uma mistura de gorduras ou lipídeos, tais como mono-, di- e triglicerídeos de ácidos graxos saturados e insaturados. Especialmente estearatos de glicerila, palmitatos de glicerila, miristatos de glicerila, palmitatos/estearatos de glicerila, lauratos de glicerila, caprilatos de glicerila e oleatos de glicerila. Estes ésteres são exemplificados por Imwitor® 308, 312, 491, 742, 900, 928 e 988, e da mesma forma por Gelucire® 44/14 e 50/13, Geleol, Compritol E ATO, Dynasan 114, Softisan, Witepsol, Dynacet 212 e óleo de coco.

Ceras, tais como por exemplo:

cera de carnaúba, cera de abelha, cera de lã e beenato de glicerila

Óleos, tais como por exemplo:

óleo de rícino,óleo de semente de gergelim, óleo de semente de girassol, óleo de caroço de algodão, óleo de milho, óleo de amêndoa, óleo de amendoim, azeite de oliva, óleo de coco, óleo de cenoura, óleo de germe de trigo e óleo de noz

Óleos naturais, tais como:

miristato de isopropila, palmitato e estearato, bem como triglicerídeos de cadeia média (Miglyol®).

Álcoois graxos, tais como por exemplo:

álcool estearílico, álcool laurílico, álcool cetílico, álcool de miristila e formal de glicerol

Amidas de ácido qraxo, tais como por exemplo :

amida de ácido esteárico, amida de ácido palmítico e amida de ácido láurico

Ésteres de ácido carboxílico aromático e alifático de cadeia curta, tais como por exemplo:

ftalato de dibutila, sebacato de dietila, sebacato de dibutila, citrato de tributila, citrato de tributila de acetila e triacetato de glicerila

Ácidos carboxílicos alifáticos de cadeia longa, tais como por exemplo:

ácido esteárico, ácido palmítico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido oléico, ácido capríiico, ácido Irnoléíco, ácido linoiênico e ácido araquidônico, mais por exemplo, seus sais de sódio, alumínio e magnésio.

Ácidos carboxílicos alifáticos de cadeia média e cadeia curta, tais como por exemplo: ácido valérico, ácido isovalérico, ácido capróico, ácido enântico, ácido capríiico, ácido apelargônico e ácido cáprico, mais por exemplo seus sais de sódio, alumínio e magnésio

Emulsificadores de água em óleo, tais como por exemplo: colesterol, monoestearato de glicerila, monoestearato de etileno glicol, monooleato de sorbitan (Span® 80), monopalmitato de sorbitan (Span® 40), monolaurato de sorbitan (Span® 20), monoestearato de sorbitan (Span® 60), trioleato de sorbitan (Span® 85), triestearato de sorbitan (Span® 65), sesquioleato de sorbitan (Arlacel® 83), estearato de cálcio, alumínio e magnésio, triestearato de sorbitan de polioxetileno (Tween® 65) e trioleato de sorbitan de polioxetileno (Tween® 85).

Emulsificadores de óleo em água não-íôniços, tais como por exemplo:

Estearato de Macrogol 400 (Chremophor® A), éter laurílico de Macrogol, monolaurato de sorbitan de polietileno glicol 20, monoestearato de sorbitan de polietileno glicol 20, monopalmitato de sorbitan de polietileno glicol 20, monooleato de sorbitan de polietileno glicol 20, trirricinoleato de gliceril de Macrogol 1500, hidroxiestearato de gliceril de Macrogol (Cremophor® RH), monolaurato de gliceril de Macrogol 1000, monoestearato de gliceril de Macrogol 1000, monooleato de gliceril de Macrogol 1000, monoestearato de sacarose, Polissorbato 60 (Tween® 60), monoestearato de polioxietileno (Myrj 49), Polissorbato 80 (Tween® 80), Polissorbato 40 (Tween® 40), Polissorbato 20 (Tween® 20), Poloxâmero 407 (Lutrol® F 127), Poloxâmero 188 (Lutrol® F 68), ricinoleato de polioxietileno (Cremophor® EL) e estearato de polioxietilen-5-estearila.

Emulsificantes água em óleo íônicos, tais como por exemplo: sulfato cetil estearílico (Lanette® E), lauril sulfato de sódio (Texapon® Z), glicocolato de sódio e hederagenina

Emulsificantes anfifílicos, tais como por exemplo:

fosfolipídeos, lecitínas, fosfatidil colina de ovo (lecítina de ovo), fosfatidil colina de soja (lecitina de soja), betaína, sulfobetaína e ceramidas (esfingomielina)

Vitaminas, tais como por exemplo:

Retinol (vitamina A), colecalciferol (vitamina D), α-tocoferol e acetato de atocoferol (vitamina E) e seus derivados e filoquinona (vitamina K)

Galactolipídeos, tais como por exemplo:

Monogalactosil diacil glicerol, digalactosil diacil glicerol e trigalactosil diacil glicerol

Óleos aromáticos, tais como por exemplo:

Óleo de semente de anis, citronelol, óleo de eucalipto, óleo de erva-doce, óleo de camomila, óleo do cardamomo, óleo de agulha de pinho, óleo de semente de cominho, óleo de pinho da montanha, óleo de lavanda, óleo de hortelã, óleo de macis, óleo de cravo-da-índia, óleo de hortelã-pimenta, óleo de alecrim e óleo de salva

Terpenos, tais como por exemplo:

mentol, línalol, 1 ,4-cineol, piretrina, borneol, eudesmol, fitol, manol, azadirachtin, nimbin;

Estas substâncias podem ser selecionadas especificamente para estabelecer a solubilídade desejada, coeficiente de divisão (da mesma forma chamado como coeficiente de distribuição de óleo/água) ou valor de HLB, unicamente ou como uma mistura.

A solubilídade da substância ativa na matriz lipofílica é preferivelmente pelo menos 10%, ou mais preferivelmente pelo menos 20% e especialmente pelo menos 50 %.

A camada de matriz interna a) pode estar presente na matriz lipofílica (com sua substância ativa) em uma quantidade de preferivelmente

5-60 % em peso e especialmente 10 - 50% em peso.

A matriz lipofílica preferivelmente contém pelo menos 50% em peso de monocaprilato de glicerila, até 10% em peso de colato de sódio, até 10% em peso de succinato de tocoferol, 1 - 5% em peso de um inibidor de bomba de efluxo, se a substância ativa for um substrato para a bomba de efluxo de P-glicoproteína, tal como por exemplo, Solutol HS 15 e um triglicerídeo, especialmente triestearato, onde a soma dos constituintes é 100%. Esta matriz lipofílica pode ser diretamente incorporada no polímero mucoadesivo, ou pode ser emulsificada em água e em seguida incorporada no polímero mucoadesivo. Neste segundo caso, a fase aquosa pode da mesma forma conter um ácido fraco, tal como por exemplo, ácido cítrico.

Processos

Preparação de pré-péletes e péletes

A peletização pode ser realizada em nonpareille (glóbulos não contendo ainda qualquer substância ativa até agora) ou péletes são feitas sem um núcleo.

A camada de matriz interna é primeiro feita com ou sem o núcleo. A camada arredondada resultante, que não é revestida ainda, pode ser descrita com um pré-pélete.

Realização sem um núcleo neutro

A substância ativa é primeiro dissolvida ou dispersa na matriz lipofílica ou de maneira diferente é misturada com ela, empregando quaisquer dos métodos farmacêuticos comuns. A matriz lipofílica é em seguida emulsificada, dispersa ou dissolvida no meio aquoso, dependendo de sua lipofilicidade e das propriedades químicas e físicas da matriz.

O meio aquoso pode ser simplesmente água ou um meio aquoso contendo ácidos, bases fracas e sais, uma solução de ácido acético a 15% sendo um exemplo.

A solução, dispersão ou emulsão resultante é empregada como um aglutinante no outro processo dos polímeros mucoadesivos em forma de pélete.

Os ingredientes da camada de matriz interna a) combinados desta maneira, podem ser convertidos em péletes arredondados (prépéletes) como ainda não revestida, de um dado tamanho, por exemplo, 50 — 1000 pm, por vaporização, granulação, extrusão, precipitação ou aglomeração giratória, especialmente pela técnica ou vaporização de leito fluidizado com base em ultra-som. A vantagem deste processo é que o volume de pélete inteiro está disponível para carregar com a substância ativa.

A próxima seção ilustra a realização no caso exemplar de aglomeração giratória em um dispositivo de leito fluidizado (por exemplo, GPCG1 de Glatt) com uma ligação de rotor, que é carregada com o pó de polímero mucoadesivo e pó de celulose microcristalina (MCC). O último pode constituir até 50% da quantidade total do pó. O fluxo de ar e o rotor são iniciados e o aglutinante é vaporizado. A fase aquosa faz com que o polímero mucoadesivo dilatar, e no mesmo momento ele molha o pó de celulose microcristalina, este efeito sendo necessário para a formação de pré-péletes pela força centrífuga da ligação do rotor. A celulose microcristalina da mesma forma torna o material mais fácil de formar-se, levando a um melhor controle das propriedades físicas dos pré-péletes (por exemplo, sua densidade, forma e resistência à abrasão). Enquanto os pré-péletes estão sendo formados, a parte lipofílica do aglutinante é distribuída sobre as superfícies das partículas de pó e desse modo permanece uniformemente distribuídas ou embutidos nos péletes na forma de microdomínios.

Realização com um núcleo neutro

Nesta variante, a solução lipofílica e/ou anfifílica da substância ativa é emulsificada, dispersa ou dissolvida em um meio aquoso que anteriormente continha o polímero mucoadesivo na forma de uma dispersão ou solução. Esta emulsão, dispersão ou solução é em seguida vaporizada em um núcleo neutro na planta de leito fluidizado habitual a fim de formar uma camada sobre ele. Para garantir que a mistura pode ser satisfatoriamente vaporizada, ela deve usualmente ter uma baixa viscosidade. Por esta razão, pode ser conveniente empregar o polímero mucoadesivo em uma concentração comparativamente baixa de por exemplo de 1 % em peso a no máximo 10% em peso e preferivelmente 2 - 5% em peso. A adição de um detergente tal como Tween em uma concentração de 0,1 - 20% em peso e preferivelmente 0,5 - 10% em peso pode da mesma forma ajudar a reduzir a tensão na superfície.

A substância ativa pode ser acompanhada por outros excipien

tes farmacêuticos: aglutinantes, tais como celulose, derivados de celulose, polivinilpirrolidona (PVP), umectantes, promotores de desintegração, deslizantes, desintegrantes, (met)acrilatos, amidos, derivados de amido, açúcar, solubilizantes ou outros.

Métodos de revestimento apropriados são descritos por exemplo, em um livro por Bauer, Lehmann, Osterwald e Rothgang intitulado Überzogene Arzneíformen [= Coated Pharmaceutical Preparations], publicado por Wissenschaflíche Verlagsgesellschaft mbH em Stuttgart (vide, páginas 165 - 196 no capítulo 7).

Os detalhes são conhecidos pelo especialista no campo de vários livros didáticos, tais como:

- R. Voigt: Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie [= Textbook of Pharmaceutical Technology], publicado por Verlag Chemie, em Weinheim - Beerfield Beach (Florida) e Basle, 1984

- H. Sucker, PÁG. Fuchs e PÁG. Speiser: Pharmazeutische Thechnologie [= Pharmaceutical Technology], publicado por Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1991), (vide especialmente Capítulos 15 e 16 nas páginas 626 - 642)

- A. R. Gennaro (ed.): Remington's Pharmaceutical Sciences, publicado por Mack Publishing Co., Easton (Pa), 1985 (vide, Capítulo 88 nas páginas 1567 -1573) e

- P.H. List: Arzneiformenlehre [= Pharmaceutical Dosage Forms], publicado por Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1982.

Depois da preparação dos núcleos da matriz interna (ou os prépéletes), a eles são dados o revestimento externo, para produzir os péletes acabadas, preferivelmente vaporizando-se outra vez. Os péletes são preparados pelo método de vaporização de revestimento, empregando uma solução orgânica ou preferivelmente uma dispersão aquosa. A coisa importante aqui é produzir um revestimento uniforme que é livre de poros. Revestimento de topo

Os péletes podem da mesma forma ser dados além de um re43 vestimento pigmentado, porém isto não deveria alterar seu pH de dissolução. Agentes de revestimento adequados são hidroxipropil metil celuloses pigmentadas e outros polímeros que dissolvem em água ou rapidamente desintegram nela.

Excipientes farmaceuticamente habituais

As formulações de acordo com a invenção podem da mesma forma ser misturadas durante sua preparação com excipientes e/ou aditivos habituais. Todas estas substâncias devem, claro, ser toxicologicamente inofensivas e em particular não envolve riscos aos pacientes quando incluídas 10 em preparações farmacêuticas.

O especialista no campo saberá qual dos aditivos habituais usar quando revestindo preparações farmacêuticas e em qual quantidades. Aditivos habituais podem da mesma forma ser plastificantes, agentes separadores, pigmentos, estabilizadores, antioxidantes, formadores de poro, melho15 radores de penetração, realçadores de brilho, agentes de aroma, detergentes, lubrificantes ou sabores. Estas substâncias facilitam o processo e deveria garantir um processo de produção reproduzível e seguro e uma estabilidade a longo prazo satisfatória. Alternativamente, elas podem da mesma forma exercer alguns efeitos vantajosos adicionais no produto. Elas são adi20 cíonadas às preparações de polímero antes do processo e podem afetar a permeabilidade dos revestimentos, que pode ser empregada se desejada como um parâmetro de controle adicional.

Agentes separadores

Agentes separadores, agentes de liberação ou antiaderentes 25 são geralmente lipofílicos e são usualmente incorporados nas suspensões de spray. Eles impedem a aglomeração dos núcleos durante o processo de revestimento de película. Os agentes separadores preferidos são talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio, silica moída, caulim ou emulsificadores não-íônicos com um valor de HLB de 3 - 8. O agente separador é 30 normalmente empregado no revestimento e agentes de ligação de acordo com a invenção em uma quantidade de 0,5 - 100% em peso, calculado no peso do copolímero.

Pigmentos

Os pigmentos não são compatíveis com o agente de revestimento especialmente quando a desestabilização da dispersão, coagulação, desmistura ou eventos similarmente indesejados ocorrem quando eles são adicionados diretamente à dispersão de copolímero de (met)acrilato, por exemplo, agitando-os no último nas quantidades usuais de 20 - 400% em peso, calculadas no peso seco do copolímero de (met)acrilato. Os pigmentos usados não devem, claro, ser tóxicos tampouco, e devem ser adequados para propósitos farmacêuticos. Vide neste contexto da mesma forma a publicação de Deutsche Forschungsgemeinschaft [= German Research Association] intitulado Farbstoffe für Lebensmittel [= Food Dyes], publicado por Harald Boldt Verlag KG, Boppart, 1978, bem como o artigo em Deutsche Lebensmíttelrundschau, 74, N° 4 (1978), página 156 e o German Pharmaceutical Dyes Act [= Arzneimittelfarbstoffverordnung - AmFarbv] com data de 25 de agosto de 1980.

Os pigmentos que são incompatíveis com o agente de revestimento podem incluir pigmentos de óxido de alumínio. Pigmentos incompatíveis incluem laranja amarela, laca vermelha carmím, pigmentos 'coloridos com base em óxido de alumínio e/ou tinturas de azo, tinturas de ácido sulfônico,laranja amarela S (E110, C.l. 15985), FD&C Amarelo 6, índigo solúvel (E132, C.l. 73015, FD&C Azul 2), tartrazina (E 102) C.l. 19140, FD&C Amarelo 5, ponceau 4R (E 125, C.l. 16255, FD&C Vermelho Carmin A, quinolina amarela (E104, C.l. 47005, FD&C Amarelo 10, eritrosina (E127, C.l. 45430, FD&C Vermelho 3), azorubina (E 122) C.l. 14720, FD&C Carmoisine), amaranto (E 123, C.l. 16185, FD&C Vermelho 2), e verde brilhante ácido (E 142, C.l. 44090, FD&C Verde S).

Os números E acima dos pigmentos listados são aqueles estabelecidos pela União Européia (veja neste contexto da mesma forma a publicação de Deutsche Forschungsgemeinschaft [= German Research Association] intitulado Farbstoffe für Lebensmittel [= Food Dyes], publicado por Harald Boldt Verlag KG, Boppart, 1978, bem como o artigo em Deutsche Lebensmíttelrundschau, 74,No. 4 (1978), página 156, e as German Pharma

ceutical Dyes Act [= Arzneimittelfarb-stoffverordnung - AmFarbV] com data de 25 de agosto de 1980]. Os números de FD&C dados acima são aqueles empregados na autorização de Food, Drugs and Cosmetics pela US Food and Drug Administration (FDA), descrita em: U.S. Food and Drug Adminis5 tration, Center for Food Safety and Applied Nutrition, Office of Cosmetics and Colors: Code of Federal Regulations - Título 21: Color Additive Regulations, parte 82, Listing of Certified Provisionally Listed Colors and Specifications (CFR 21, parte 82).

Plastificantes

Plastificantes podem da mesma forma ser adicionados, as quantidades usuais sendo 0 - 50% em peso, preferivelmente 2 - 20% em peso e especificamente 5 - 10 % em peso.

Os Plastificantes afetam o desempenho da camada de polímero diferentemente, de acordo com se eles são lipofílicos ou hidrofílicos e de 15 acordo com a quantidade em que eles são adicionados. Devido a sua interação física com o polímero, eles diminuem a temperatura de transição vítrea e promovem a formação de película, dependendo da quantidade empregada. Substâncias adequadas têm um peso molecular de 100 - 20.000 e contêm um ou mais grupos hidrofílicos na molécula, por exemplo, grupos de 20 hidróxiIa,éster ou amina.

Plastificantes adequados são exemplificados por citratos de alquila, ésteres de glicerol, ftalatos de alquila, sebacatos de alquila, ésteres de sacarose, ésteres de sorbítano, sebacato de dietila, sebacato de dibutila e polietileno glicóis 200 - 12.000. Os Plastificantes preferidos são citrato de 25 trietila (TEC) e citrato de acetil trietila (ATEC). Ésteres tais como citratos, ftalatos e sebacatos, que são geralmente líquidos em temperatura ambiente, bem como óleo de rícino podem da mesma forma ser mencionados aqui. Ésteres de ácido cítrico e de ácido sebácico são empregados por preferência.

O plastifícante pode ser introduzido na formulação de uma maneira conhecida, diretamente, em solução aquosa ou depois de um prétratamento térmica da mistura. Misturas de Plastificantes podem da mesma

forma ser empregadas.

Preparação de formas farmacêuticas de multipartícula

Os péletes revestidos que contêm a substância ativa podem ser convertidos em formas farmacêuticas de multipartícula de uma maneira usual, com a inclusão de excipientes farmacêuticos habituais. As formas de multipartícula podem ser especialmente comprimidas contendo pélete, minicomprimidos, cápsulas, sachês ou pós reconstituíveis e são desse modo formulados a fim de que seus péletes constituintes sejam liberados na faixa de pH do estômago. Devido à sua forma de multipartícula, o produto farmacêutico pode ser dosado precisamente, e os péletes são bem distribuídos no lúmen intestinal. A forma farmacêutica de multipartícula de acordo com a presente invenção pode da mesma forma conter tipos diferentes de péletes, com substâncias ativas farmacêuticas e/ou construções de pélete diferentes. Comprimidos prensados

A preparação de formas farmacêuticas de multipartícula prensando-se um aglutinante farmaceuticamente habitual com as partículas que contêm a substância ativa é descrita, por exemplo, no artigo por Beckert e outros, intitulado Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets, publicado no Internatíonal Journal of Pharmaceutics, 143, (1996), págs. 13 - 23 e em WO 96/01624.

Os péletes contendo a substância ativa são dados a um revestimento de película tipicamente em planta de leito fluidizado. Exemplos de fórmula são dados neste pedido de patente. Os formadores de película são habitualmente misturados com Plastificantes e agentes separadores, com a ajuda de um processo adequado. Os formadores de película podem estar presentes aqui como uma solução ou suspensão. Os aditivos para a formação de película podem da mesma forma ser na forma dissolvida ou suspensa. Solventes aquosos ou orgânicos ou agentes de dispersão podem ser empregados. Estabilizadores podem da mesma forma ser incorporados a fim de estabilizar a dispersão, exemplos sendo Tween 80 e outros estabilizadores ou emulsificadores. Os agentes separadores (agentes de liberação; antiaderentes) empregados são exemplificados por monoestearato de glice rila, outros derivados de ácido graxo adequados, sílicas e talco. Exemplos de Plastificardes são propileno glicol, ftalatos, polietileno glicóis, sebacatos ou citratos e da mesma forma outras substâncias mencionadas na literatura.

Uma camada separadora pode ser aplicada entre a camada contendo a substância ativa e a camada de polímero que dissolve nos intestinos, o objetivo sendo separar a substância ativa e o material de revestimento, a fim de impedir qualquer interação entre eles. Esta camada separadora pode ser feita de formadores de película inertes [por exemplo, copolímeros de HPMC, HPC ou ácido (met)acrílico] ou, por exemplo, talco ou outra substância farmacêutica adequada. Combinações de formadores de película e talco ou substâncias similares podem da mesma forma ser empregadas. Uma camada separadora feita de dispersões de copolímero de (met)acriiato totalmente neutralizadas podem da mesma forma ser aplicadas.

Uma camada separadora pode da mesma forma ser introduzida entre a camada interna a) e a camada externa aplicada com película B. Esta camada separadora pode da mesma forma ser feita do mesmo polímero mucoadesivo como o único na camada subjacente, ou de maneira diferente é feita de um polímero mucoadesivo diferente. Isto pode impedir qualquer interação ou incompatibilidade entre a substância ativa ou o polímero mucoadesivo por um lado e a camada de copolímero de (met)acrilato de formação de película por outro lado.

Para preparar uma mistura para produzir comprimidos de partículas revestidas, os péletes são misturados com aglutinantes adequados para tabletagem, possivelmente com a adição de desintegrantes e lubrificantes, se necessário. A mistura pode ser realizada em equipamento adequado. Misturadores que danificam as partículas revestidas, tais como misturadores de relha, são inadequados. Uma seqüência especial pode ser observada quando misturando vários aditivos à partícula revestida, a fim de obter um tempo de desintegração curto adequado. Pré-misturando-se as partículas revestidas com estearato de magnésio, um lubrificante ou agente de liberação de molde, a superfície das partículas podem ser tornadas hidrofóbicas, desse modo prevenindo sua aglomeração.

4?

Misturas de tabletagem adequadas normalmente contém 3-15 % em peso de um desintegrante, por exemplo, Kollidon CL, e por exemplo, 0,1 -1% em peso de um lubrificante e agente de liberação de molde, tal como estearato de magnésio. A quantidade de aglutinante adequada empregada depende da proporção requerida de partículas revestidas. Aglutinantes típicos incluem, por exemplo, Cellactose®, celulose microcristalina, fosfato de cálcio, Lupipress®, lactose ou outros açúcares adequados, sulfatos de cálcio ou derivados de amido. Substâncias com uma densidade em massa baixa são preferidas.

Desintegrantes típicos são derivados de amido reticulados ou derivados de celulose reticulados, e da mesma forma polivinilpirrolidona reticulada, porém outros derivados de celulose podem da mesma forma ser empregados. Se o aglutinante é corretamente escolhido, nenhum desintegrante pode ser necessário.

Lubrificantes típicos e agentes de liberação de molde são estearatos de magnésio ou outros sais adequados de ácidos graxos, ou substâncias mencionadas na literatura para este propósito (por exemplo, ácido láurico, estearato de cálcio, talco, etc.). É possível que nenhum lubrificante e agente de liberação de molde sejam necessários se uma formulação correta e um mecanismo adequado (por exemplo, uma prensa de tabletagem com lubrificação externa) são empregados.

A mistura pode opcionalmente ter sido misturada com um agente melhorador de fluxo livre (por exemplo, derivados de sílica altamente dispersos, talco, etc.).

A tabletagem pode ser realizada em prensas de comprimido habituais, prensas de tabletagem giratórias ou excêntricas, empregando uma força compressiva de 5 - 40 KN e preferivelmente 10-20 KN. A prensa de tabletagem pode ser ajustada com um sistema de lubrificação externo. Sistemas de enchimento de matriz especiais podem ser empregados para evitar o enchimento das matrizes do mecanismo com a ajuda de subdivisões agitadoras.

Outra forma farmacêutica de multipartícula

Como uma alternativa para a produção de minicomprimidos ou comprimidos prensados, os péletes revestidos com sua substância ativa podem ser processados em outras formas farmacêuticas de multipartícula orais. Por exemplo, os péletes revestidos podem ser introduzidos em cápsulas - cápsulas de gelatina, por exemplo - ou formuladas como sachês ou pós reconstituíveis.

Processo para preparar uma forma farmacêutica de multipartícula

A presente invenção da mesma forma se refere a um processo para a preparação de uma forma farmacêutica de multipartícula, compreendendo a seguintes etapas:

a) a matriz lipofílica contendo a substância ativa é preparada suspendendo-se e/ou dissolvendo-se a substância ativa com a substância ou substâncias formando a matriz lipofílica, possivelmente juntamente com outros excipientes farmaceuticamente habituais, por mistura intensa ou fusão dos constituintes,

b) pré-péletes (núcleos de pélete) são preparados vaporizandose o polímero mucoadesivo, misturado com a matriz lipofílica que contém a substância ativa, em um núcleo, ou por aglomeração giratória, aglomeração, precipitação ou vaporização sem qualquer núcleo,

c) péletes são produzidos vaporizando-se os pré-péletes obtidos na etapa b), a partir de uma dispersão ou solução orgânica, com um revestimento do polímero aniônico ou copolímero, opcionalmente contendo misturas de excipientes farmaceuticamente habituais, especialmente Plastificantes e agentes de separação

d) uma forma farmacêutica de multipartícula é preparada introduzindo-se ou incorporando-se os péletes obtidos na etapa c) de uma maneira convencional, possivelmente empregando excipientes farmaceuticamente habituais, especialmente processando-se a composição em comprimidos contendo péletes, minicomprimidos, cápsulas, sachês ou pós reconstituíveis.

Processo Preferido

As etapas de processo a) e b) são preferivelmente realizadas como segue:

a) a camada de matriz interna é feita preparando-se uma emulsão, dispersão ou solução da substância ativa com uma ou mais substâncias para a matriz lipofílica e possivelmente com outros excipientes farmaceuticamente habituais, intensamente misturando-se os constituintes em água e preparando-se um sistema de óleo em água com um tamanho de partícula médio e no máximo 60 pm e preferivelmente no máximo 20 pm,

b) pré-péletes são preparadas vaporizando-se o sistema de óleo em água obtido na etapa a) no polímero mucoadesivo, que pode da mesma forma conter alguns excipientes farmaceuticamente habituais, onde os ingredientes estão presentes na forma de um pó micronizado com um tamanho de grão médio, por exemplo, de 10 - 100 pm, por aglomeração, extrusão ou granulação giratória.

Vantagens da invenção

A forma farmacêutica de acordo com a invenção é adequada para a liberação eficiente alvejada de substâncias ativas de baixa solubilidade diferentes de peptídeo e proteínas e seus derivados ou conjugados. A forma farmacêutica caracteriza uma alta precisão de dosagem e é bem distribuída no lúmen intestinal. A substância ativa é extensivamente protegida a partir da inativação física, química ou enzimática e pode ser liberada no sítio definido de ação de uma tal maneira em que uma grande proporção dela pode ser absorvida pelo corpo. Portanto, uma quantidade menor da substância ativa é necessária, porque apenas uma quantidade pequena dela é perdida. O perigo de efeitos colaterais largamente reduzido pela liberação alvejada. O sítio de ação pode ser variado de acordo com o objetivo terapêutico. O tempo para a absorção da substância ativa pode portanto ser melhor controlado. Visto que o produto em questão é uma forma para administração oral, ele tem, uma melhor aceitação global pelos pacientes, isto é uma melhor concordância do paciente, diferente de outras formas de dosagem. Como um resultado, numerosas substâncias ativas de baixa solubili dade agora tornam-se adequadas para administração oral durante o primeiro momento, envolvendo menos risco na administração do que especialmente no caso de administração parenteral. Os custos podem da mesma forma ser mantidos baixos, visto que não há necessidade quanto ao pessoal treinado para a administração.

Uma liberação acelerada acoplada com aumento simultâneo na biodisponibiiidade pode ser obtida com sistemas de matriz em que a quantidade do polímero mucoadesivo é duas vezes tanto e especialmente 10 200 vezes tanto quanto a quantidade da substância ativa em termos de % em peso.

EXEMPLOS Exemplos de modalidades com uma matriz lipofílica contendo uma substância ativa.

Exemplo 1

Zidovudina foi empregada aqui, cuja solubilidade em água, como definida em Farmacopéia Alemã DAB 10, é tal que pelo menos 50 partes de água são necessárias para dissolver 1 parte da substância ativa, que corresponde a uma solubilidade em água de 20 g / litros.

a) Preparação da fase lipofílica

150 g de Inwitor 312 (faixa de fusão: 55 - 60°C) foram fundidos em um banho de água a 65°C e 75 g de Poloxamer 407 (Lutrol F127, faixa de fusão: 50 - 55°C) foram lentamente agitados na fusão resultante. O banho de água foi resfriado a 52°C e 12,5 g de acetato de tocoferol e 5 g de glicolato de sódio foram adicionados, com agitação. Desse modo a temperatura do banho pode ser reduzida aqui por um adicional de 5°C sem a solidificação da gordura outra vez. A matriz lipofílica resultante portanto teve uma faixa de fusão de 38 - 41 °C e a solubilidade de água de acordo com a Farmacopéia Alemã DAB 10, calculada a partir dos componentes individuais, foi pelo menos 40 partes de água para 1 parte da matriz lipofílica, correspondendo a uma solubilidade de água de 25 g/litro. 500 g de zidovudina foram adicionados a esta solução, com agitação.

b) Preparação de uma dispersão

1500 mL de água destilada foram primeiro aquecidos a 45°C e 30 g (2%) de caprato de sódio foram adicionados como um emulsificador. Esta solução foi em seguida ajustada a um pH de cerca de 7 com ácido cítrico e a fase lipofílica foi introduzida nesta solução, com agitação energética para produzir uma dispersão. O processo de dispersão foi interrompido quando nenhuma partícula lipofílica com um tamanho maior do que 50 - 60 pm pode ser vista sob o microscópio.

c) Preparação de núcleos mucoadesívos

700 g de alginato de sódio em forma de pó, 285 g de celulose microcristalina e 15 g de ácido cítrico foram misturados em um mecanismo GPCG1, ajustado com uma ligação de rotor. A dispersão descrita em b) foi vaporizada como um aglutinante em um processo de aglomeração giratório,empregando uma taxa de vaporização de cerca de 90 g/minuto.

O rotor foi operado em uma velocidade de 1700 -1800 rpm, o ar de entrada foi introduzido em uma taxa de 42 m³/h e a temperatura do ar foi ajustada para 30°C.

Sob estas condições, os núcleos mucoadesívos medindo 250 600 pm podem ser produzidos em um rendimento de até 80%.

A dose terapêutica de 250 mg estava presente em 886 mg de núcleos de pélete.

d) Preparação de péletes revestidos

Os núcleos de pélete de c) foram revestidos com Eudragit® FS 30D em um processo de leito fluidizado habitual (Eudragit® FS 30D é uma dispersão aquosa a 30% de Eudragit® FS, que é um copolímero preparado de 65% em peso de acrilato de metila, 25% em peso de metacrilato de metila e 1 0% em peso de ácido metacrílico). A camada de polímero elevou-se a 40% em peso do peso dos núcleos. A dispersão ou suspensão empregada para revestimento teve a seguinte composição: Eudragit® FS 30 D 44,65%

Citrato de trietila 0,67%

Polissorbato 80 0,26%

Monoestearato de glicerila 0,67%

Água 53,75%.

Os péletes obtidos desta maneira podem ser prensados em comprimidos empregando processos farmacêuticos usuais e excipientes, ou de maneira diferente elas podem ser introduzidas em cápsulas.

Exemplo 2

Rosiglitazona foi empregada aqui, cuja solubilidade em água de acordo com Farmacopéia Alemã DAB 10 é tal que pelo menos 1.000 partes de água são necessárias para dissolver 1 parte da substância ativa, que corresponde a uma solubilidade em água de 1 g/litro.

a) Preparação de fase lipofílica g de Imwitor 312 (faixa de fusão: 55 - 60°C) e 4 g de Poloxamer 70 (Lutrol F127, faixa de fusão : 50 - 55°C) foram fundidos em um banho de água a 65°C, depois que 1 g de ácido caprílico, 1 g de caprilato de sódio e 1 g de acetato de tocoferol foram adicionados, com agitação. A matriz lipofílica resultante portanto teve uma faixa de fusão de 40 - 48°C, e a solubilidade em água de acordo com a Farmacopéia Alemã DAB 10, calculada a partir dos componentes individuais, foi pelo menos 700 partes de água para 1 parte da matriz lipofílica, correspondendo a uma solubilidade em água de 1,5 g/litro. Depois do resfriamento da solução a 45°C, 2,9 g de rosiglitazona foram adicionados à fase lipofílica, com agitação rápida e a mistura foi resfriada.

b) Preparação de uma dispersão mucoadesiva g de quitosana foram dispersos em 1000 g de água e 20 g de ácido cítrico foram em seguida adicionados, com agitação muito rápida. Isto produziu uma solução viscosa amarelada clara, em que 2 g de dodecanato de sódio foram adicionados com rápida agitação. A mistura foi em seguida agitada durante mais uma hora.

c) Preparação de uma suspensão para vaporização

A dispersão preparada em a) foi dispersa durante pelo menos 10 minutos com a dispersão de citrato de quitosana de b), empregando um misturador Ultraturraz em uma velocidade de 20.000 rpm, com outro resfriamen to a 10°C em um banho de gelo. O processo de dispersão foi interrompido quando nenhuma partícula lipofílica com um tamanho maior do que 50 - 60 μηη pode ser vista sob o microscópio.

c) Preparação de núcleos mucoadesivos

A suspensão de c) foi vaporizada sobre e aplicada a 250 g de péletes neutras tendo um tamanho de 400 - 600 pm em um mecanismo GPCG1 de Glatt, empregando uma taxa de vaporização de 10 -12 g/min/kg e uma temperatura de ar de entrada de 30°C. O ar de entrada foi introduzido em uma taxa de 45 - 50 m³/h. O rendimento aqui foi de 90%. A dose terapêutica de 8 mg esteve presente em 179 mg de núcleos de pélete.

d) Preparação de péletes revestidas

Os péletes obtidos acima foram revestidos com Eudragit® L12.5 em um processo de leito fluidizado habitual. A camada de polímero elevouse a 40% em peso do peso dos núcleos. A suspensão empregada para revestimento teve a seguinte composição:

Eudragit® L12.5 53,3%

Citrato de trietila 1,33%

Isopropanol 38,3%

Talco 2,0%

Água 5,0%.

Os péletes obtidos desta maneira podem ser prensados em comprimidos empregando processos farmacêuticos usuais e excipientes, ou de maneira diferente eles podem ser introduzidos em cápsulas.

Exemplo 3

Oxcarbazepina foi empregada aqui, cuja solubilídade em água de acordo com a Farmacopéia Alemã DAB 10 é tal que pelo menos 10.000 partes de água são necessárias para dissolver 1 parte da substância ativa, que corresponde a uma solubilídade em água de 0,1 g/litro.

a) Preparação da fase lipofílica

200 g de Imwitor 312 (faixa de fusão: 55- 60°C) e 400 g de Dynasan 114 (faixa de fusão: 55 -58°C) foram fundidos com 30 g de acetato de tocoferol a 65°C e introduzidos em um granulador Bohle, depois que 20 g de caprilato de sódio foram adicionado, com agitação. A mistura foi resfriada a 45°C e 940 g de oxcarbazepina foram dissolvidos nela. A matriz lipofílica resultante portanto teve uma faixa de fusão de 39- 46°C e a solubilidade em água de acordo com Farmacopéia Alemã DAB 10, calculada a partir dos componentes individuais, foi tal que pelo menos 7000 partes de água foram necessárias para dissolver 1 parte da matriz lipofílica. A matriz lipofílica foi mo ida em um tamanho de partícula menor do que 50 pm, com resfriamento.

b) Preparação de uma solução de tampão g de citrato de sódio e 1 g de ácido cítrico foram dissolvidos em 500 g de água e 0,5 g de colato de sódio foram adicionados à solução, com agitação rápida.

c) Granulacão

A matriz lipofílica moída que continha a substância ativa, de a), foi misturada com 1500 g de Blanose 7LF em um granulador. A granulação foi em seguida continuada com a solução de tampão aquosa de b), e as partículas resultantes, medindo 0,2 - 0,5 mm, foram completadas em um esferonizador. Os núcleos úmidos desse modo obtidos foram levemente secados em 30 - 25°C em um secador de leito fluidizado. A dose terapêutica de 300 mg esteve presente em 837 mg de núcleos de pélete.

d) Preparação de péletes revestidos

Os núcleos resultantes de c) foram revestidos com Eudragit® FS 30D em um processo de leito fluidizado habitual. A camada de polímero elevou-se a 40% em peso do peso dos núcleos. A dispersão ou suspensão empregada para revestimento teve a seguinte composição:

Eudragit® FS 30 D 44,65%

Citrato de trietila 0,67%

Políssorbato 0,26%

Monoestearato de glicerila 0,67% Água 53,75%.

Os péletes obtidos desta maneira podem ser prensados em comprimidos empregando processos farmacêuticos usuais e excipientes, ou de maneira diferente eles podem ser introduzidos em cápsulas.

Claims (19)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Forma farmacêutica de multipartícula oral na forma de um revestimento que desintegra-se na faixa de pH gástrico e contém vários péletes, partículas, grânulos, ou aglomerados com um diâmetro médio de 502500 mm, que são essencialmente compostos de:

   (a) uma camada de matriz interna compreendendo uma substância ativa diferente de um peptídeo ou uma proteína e seus derivados ou conjugados, uma matriz lipofílica com um ponto de fusão de mais de 37^oC, e um polímero mucoadesivo, (b) um revestimento externo aplicado em película, essencialmente consistindo em um copolímero ou polímero aniônico, que pode ser opcionalmente formulado com excipientes farmaceuticamente habituais, caracterizado pelo fato de que a substância ativa tem uma solubilidade de água, como definida na Farmacopéia Alemã DAB 10 de pelo menos 30 partes em volume de água para 1 parte em peso da substância ativa e é embutida na matriz lipofílica, e a matriz lipofílica com sua substância ativa é embutida em uma matriz feita a partir do polímero mucoadesivo, que a matriz compreende uma quitosana e é ajustada para pH de 5,0 a 5,5 por meio de um ácido ou um sistema de tampão, e é combinado com um revestimento externo aplicado em película que começa a dissolver em pH de 6,0 a 8,0.
2. 2. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a substância ativa e a substância ou substâncias que formam a matriz lipofílica não diferem-se uma da outra em sua solubilidade em água, como definido na Farmacopéia Alemã DAB 10, em mais do que ± 50%, em seu coeficiente de distribuição definido no Anexo V para EU Directive n°67/548/EEC Ponto A.8 por mais do que ± 60%, e/ou em seu valor de HBL, como medido pelo método de Marszall em mais do que ± 80%.
3. 3. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o polímero mucoadesivo e a substância ou substâncias que formam a matriz lipofílica têm o mesmo caráter iônico ou, se têm características iônicas opostas, o polímero mucoadesivo está

   Petição 870180145579, de 29/10/2018, pág. 8/19 presente em uma forma neutralizada em uma extensão de pelo menos 50 %.
4. 4. Forma farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que 80 - 100% em peso da matriz lipofílica é formada por uma substância com um valor de HBL de 0 - 15 ou por uma mistura de substâncias com um valor de HBL médio de 0 - 15, e pode conter 0 - 20% em peso de excipientes farmaceuticamente habituais, especialmente estabilizadores, espessantes ou absorventes.
5. 5. Forma farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a substância ou substâncias que formam a matriz lipofílica pertencem ao grupo de óleos, gorduras, mono-, di- ou triglicerídeos, ácidos graxos, álcoois graxos, especialmente ácido graxo de C5-C20 e/ou um álcool de C5-C20, incluindo seus sais, derivados de éter, derivados de éster ou derivados de amida, fosfolipídeos, lecitinas, emulsificadores, lipóides, vitaminas solúveis em gordura ou tensoativos.
6. 6. Forma farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a matriz lipofílica contém uma das seguintes preparações de lipídio:

   Imwitor 308 (monocaprilato de glicerila contendo mais de 80% do monoéster),

   Imwitor 312 (monolaurato de glicerila contendo mais de 90% do monoéster),

   Imwitor 491 (monoestearato de glicerila (C16 + C18) contendo mais de 90% dos monoésteres),

   Imwitor 900 P (monoestearato de glicerila contendo 40 - 55% do monoéster e 4 - 60% de composto de C18),

   Imwitor 900 K (monoestearato de glicerila contendo 4 - 55% do monoéster e 60 - 80% do composto de C18),

   Imwitor 742 (C8 de cadeia média e glicerídeos de C10 contendo 45 - 55% de monoésteres),

   Imwitor 928 (glicerídeos parciais formados com ácidos graxos de C10-C18 saturados de origem de planta, onde o componente principal é composto de C12 e o teor de monoéster é 34 - 36%),

   Petição 870180145579, de 29/10/2018, pág. 9/19 glicerídeos de Cs e C10, ] caprilato de sódio, e caprato de sódio.
7. 7. Forma farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a substância ativa é solúvel na matriz lipofílica em uma extensão de pelo menos 10%.
8. 8. Forma farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a quantidade da camada de matriz interna a) na matriz lipofílica que contém a substância ativa é 5 - 60% em peso.
9. 9. Forma farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o revestimento que desintegra na faixa de pH gástrica é uma cápsula, um comprimido, uma formulação de pó reconstituível ou um sachê.
10. 10. Forma farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que as propriedades do revestimento externo são ajustadas pela escolha apropriada do copolímero ou polímero aniônico e formulação ou de seus excipientes e de sua espessura de camada, de uma tal maneira que o revestimento externo dissolva-se no intestino em um pH de 4,0 - 8,0 dentro de 10 - 60 minutos, de forma que a matriz lipofílica embutida com sua substância ativa na camada de matriz mucoadesiva seja exposta, pode ligar-se à mucosa intestinal e pode liberar a substância ativa; o polímero mucoadesivo é desse modo escolhido que, quando o pH está dentro de ± 0,5 unidade de pH, a partir do valor de pH em que o revestimento externo começa a dissolver, processa uma ação mucoadesiva hb de 150 - 1000 mPa.sec e uma absorção de água de 10 - 750% em 15 minutos, e a substância ativa constitui no máximo 90% em peso da matriz lipofílica.
11. 11. Forma farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que o revestimento externo aplicado na película é glicolato de celulose, ftalato de acetato de celulose (CAP, Cellulosi acetas como pela Farmacopéia Européia, ftalato de acetaPetição 870180145579, de 29/10/2018, pág. 10/19

    4 to de celulose como por NF), succinato de acetato de celulose (CAS), trimelitato de acetato de celulose (CAT), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCP, HP50, HP55), succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS-LF, -MF -HF), ftalato de acetato de polivinila (PVAP), copolímero de acetato de vinila-vinilpirrolidona (PVAc), um copolímero de ácido crotônico:acetato de vinila 9 : 1 (VAC:CRA) e/ou goma-laca.
12. 12. Forma farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que o revestimento externo aplicado em película consiste em um copolímero de (met)acrilato contendo 5 - 60% em peso de monômeros com grupos aniônicos.
13. 13. Forma farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que a espessura da camada do revestimento externo está dentre 20 a 200 pm.
14. 14. Forma farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que a camada interna a) contém um inibidor de efluxo e/ou um agente de promoção de penetração.
15. 15. Forma farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que há uma camada separadora aplicada entre a camada interna a) e a camada de revestimento externo aplicada na película b).
16. 16. Forma farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que a substância ativa formulada na matriz lipofílica é escolhida a partir do grupo da Classe II e IV do Sistema de Classificação Bio-Farmacêutico (BCS) de Prof. Amidon e/ou do grupo de antiandrogênios, antidepressivos, antidiabéticos, anti-reumáticos, glicocorticóides, citostáticos, fármacos antihemicrânio, neurolépticos, antibióticos, estrogênios, vitaminas, piscofarmacêuticos, inibidores de ACE, beta-bloqueadores, bloqueadores de canal de cálcio, diuréticos, glicosídeos cardíacos, antiepiléticos, agentes diuréticos/antiglaucoma, uricostáticos, bloqueadores de receptor de H2 e virostáticos.
17. 17. Forma farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizada pelo fato de que a substância ativa formuPetição 870180145579, de 29/10/2018, pág. 11/19

    5 lada na matriz é bicalutamida, anastrozol, glimepirida, nilutamida, bromocriptina, cetotifeno, letrozol, naratriptano, ganciclovir, orlistat, mesoprostol, granisetron, pioglitazona, lamivudina, rosiglitazona, zidovudina, enalapril, atenolol, nadolol, felodipina, bepridil, furosemida, digoxina, carbamazepina, acetazolamida, alopurinol, cimetidina, ranitidina ou oxcarbazepina.
18. 18. Processo para a preparação de uma forma farmacêutica de multipartícula, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizada pelo fato de que compreende as seguintes etapas:

    (a) a matriz lipofílica contendo a substância ativa é preparada suspendendo-se e/ou dissolvendo-se a substância ativa com a substância ou substâncias formando a matriz lipofílica, possivelmente juntamente com outros excipientes farmaceuticamente habituais, por mistura ou fusão intensa dos constituintes, (b) pré-péletes (núcleos de péletes) são preparados vaporizando-se o polímero mucoadesivo, misturado-se com a matriz lipofílica que contém a substância ativa, em um núcleo, ou por aglomeração giratória, precipitação ou vaporização sem qualquer núcleo, (c) péletes são produzidos vaporizando-se os pré-péletes obtidas na etapa (b), a partir de uma dispersão ou solução orgânica, com um revestimento do polímero aniônico ou copolímero, opcionalmente contendo misturas de excipientes farmaceuticamente habituais, especialmente plastificantes e agentes de separação, (d) uma forma farmacêutica de multipartícula é preparada introduzindo-se ou incorporando-se os péletes obtidos na etapa c) de uma maneira convencional, possivelmente empregando excipientes farmacêuticos habituais, especialmente processando-se a composição em comprimidos contendo péletes, minicomprimidos, cápsulas, sachês ou pós reconstituíveis.
19. 19. Processo para a preparação de uma forma farmacêutica de multipartícula, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que as etapas (a) e (b) são realizadas como segue:

    (a) camada de matriz interna é feita preparando-se uma emulPetição 870180145579, de 29/10/2018, pág. 12/19 são, dispersão ou solução da substância ativa com uma ou mais substâncias para a matriz lipofílica e possivelmente com outros excipientes farmaceuticamente habituais, intensamente misturando-se os constituintes em água e preparando-se um sistema óleo em água com um tamanho de partí5 cula médio de mais de 60 pm, (b) pré-péletes são preparados vaporizando-se o sistema de óleo em água obtido na etapa (a) no polímero mucoadesivo, que pode da mesma forma conter misturas de excipientes farmaceuticamente habituais, onde os ingredientes são apresentados na forma de um pó micronizado, por 10 aglomeração giratória, extrusão ou granulação.