ES2272156A1 - Sistemas microparticulares. - Google Patents

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ES2272156A1 ES200500928A ES200500928A ES2272156A1 ES 2272156 A1 ES2272156 A1 ES 2272156A1 ES 200500928 A ES200500928 A ES 200500928A ES 200500928 A ES200500928 A ES 200500928A ES 2272156 A1 ES2272156 A1 ES 2272156A1
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Abstract

Sistemas microparticulares de polioxietileno, útiles en la administración de agentes biológicamente activos, y procedimientos para su preparación.

Description

Sistemas microparticulares.
La invención se refiere a micropartículas de polioxietileno, útiles en la administración de agentes biológicamente activos, y procedimientos para su preparación.
Antecedentes de la invención
El polióxido de etileno o polioxietileno (POE) es un polímero sintético no iónico, disponible comercialmente en una gran variedad de pesos moleculares (entre 100 y 8.000 KDa) bajo la marca Polyox®.
Este polímero se ha empleado hasta el momento como componente de sistemas monolíticos (comprimidos tipo matriz) y de sistemas osmóticos (tipo reservorio) para administración oral de fármaco y también como ingrediente de comprimidos para administración bucal.
También se ha utilizado, en combinación con otros polímeros y habitualmente en bajas cantidades, como componente de micro y nanopartículas para la administración de agentes bioactivos por distintas vías. Un ejemplo lo constituye el uso de los copolímeros polioxietileno-polioxipropileno (POE-POP), comercializados bajo la denominación Poloxamer, con alguno de los siguientes fines: como componente de matrices mixtas (en bajo porcentaje) para controlar la liberación de la molécula incorporada,como tensioactivo durante la elaboración de las micropartículas o como estabilizador de los agentes bioactivos incluidos en la composición.
La solicitud WO 98/04244 describe composiciones farmacéuticas que comprende nanopartículas constituidas por un aminopolisacárido, preferiblemente quitina, quitosano y sus derivados, un derivado de polióxido de etileno, de forma preferida POE o sus copolímeros con PPO, y un ingrediente activo de elevado peso molecular, por ejemplo proteínas u oligonucleótidos.
La solicitud WO 00/59516 describe complejos intermacromoleculares de poliácidos y poliéteres que pueden ser utilizados en forma de membranas o geles, pudiendo estos últimos ser secados en forma de membranas, esponjas o microesferas. Los geles están preferiblemente constituidos por carboximetilcelulosa (CMC) y POE.
La solicitud WO 00/72827 describe composiciones medicinales que comprenden micropartículas porosas de agente humectante y fármaco. Las micropartículas pueden contener polímeros hidrofílicos, por ejemplo POE, y otros excipientes.
Resumen de la invención
Existe un amplio abanico de técnicas de microencapsulación desarrolladas hasta la fecha que permiten la preparación de sistemas microparticulares constituidos por una amplia gama de polímeros de distinta naturaleza.
En la mayoría de los métodos de microencapsulación descritos es preciso emplear un solvente en el que disolver o suspender el fármaco y el polímero constituyentes del sistema microparticular.
El POE es un polímero muy hidrofílico, que es insoluble o gelifica (dando lugar a soluciones viscosas a concentraciones entre 1% y 8% p/v en función de su peso molecular) en contacto con los solventes habitualmente empleados en los métodos de microencapsulación (agua, etanol, acetona, acetato de etilo, acetato de metilo, acetonitrilo, diclorometano). Por este motivo, incorporar dicho polímero en elevada cantidad (mayor o igual a 20% p/p de la micropartícula, particularmente superior o igual a 30% p/p, más particularmente superior o igual a 50%) a una matriz microparticular constituye un problema técnico.
Es así que para la preparación de las micropartículas de POE de la presente invención, no ha sido posible usar técnicas convencionales en las que el polímero está en contacto directo con solventes en los que gelifica (acetonitrilo, diclorometano y agua) tales como atomización, emulsión/extracción-evaporación de solventes en fase acuosa, doble emulsión y atomización-congelación. Tampoco ha sido posible minimizar el hinchamiento del polímero recurriendo a la adición de un no solvente como el etanol o a la utilización de soluciones salinas acuosas.
Los inventores de la presente han encontrado que empleando la técnica de emulsión/evaporación-extracción en fase oleosa es posible obtener micropartículas que contienen POE en grandes cantidades (en porcentaje mayor o igual a 20% p/p de la micropartícula, particularmente en cantidad superior o igual a 30% p/p, más particularmente superior o igual a 50%) y que poseen la capacidad de encapsular y ceder un agente activo.
Además, han encontrado que es posible incluir otros polímeros de distinta naturaleza en las micropartículas, lo que amplía las posibilidades de controlar la liberación del fármaco.
Por otra parte, empleando agentes farmacológicamente activos encapsulados en micropartículas de POE es posible preparar formulaciones farmacéuticas que presentan ventajas frente a los sistemas monolíticos con POE para administración oral.
Entre dichas ventajas cabe mencionar la posibilidad de lograr una distribución más homogénea y un tiempo de permanencia más uniforme del principio activo en las distintas zonas del tracto gastrointestinal, al mismo tiempo que un vaciamiento gástrico más homogéneo, dando lugar a una mayor uniformidad en la absorción del principio activo y una menor variabilidad inter-individual.
Asimismo, cabe destacar la versatilidad resultante de combinar diferentes tipos de micropartículas, lo que permite, en función de los polímeros matriciales y/o de recubrimiento utilizados, obtener el perfil de cesión más adecuado para cada fármaco, potenciando incluso una liberación preferente en determinadas zonas del tracto digestivo.
Por último, cabe señalar que la administración de micropartículas se puede hacer en cápsulas de gelatina o comprimidos lo cual redunda en comodidad para el paciente.
En consecuencia, un primer aspecto de la invención se refiere a los procedimientos de preparación de micropartículas que contienen al menos POE en una cantidad mayor o igual a 20% en peso de la micropartícula y, opcionalmente, un agente farmacológicamente activo (fármaco).
Un segundo aspecto de la invención lo constituyen las micropartículas que comprenden al menos POE en una cantidad mayor o igual a 20% en peso de la micropartícula y un agente farmacológicamente activo. Las micropartículas pueden contener además otros polímeros y pueden estar recubiertas.
Un tercer aspecto de la invención se refiere al uso de dichas micropartículas de POE/fármaco en la obtención de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades y/o trastornos del ser humano o animal. Un cuarto aspecto de la invención se refiere a las formulaciones farmacéuticas o veterinarias que comprenden dichas micropartículas de POE/fármaco.
El término micropartículas comprende microesferas, microgránulos, microcápsulas e incluye partículas con un tamaño entre 1 y 1000 micras (\mum).
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 es una fotografía obtenida por microscopía electrónica de barrido de micropartículas elaboradas con POE N80.
La Figura 2 corresponde a una fotografía obtenida por microscopía electrónica de barrido de micropartículas elaboradas con POE 303 y CAB.
La Figura 3 es una fotografía obtenida por microscopía electrónica de barrido de micropartículas elaboradas con POE 303 y Etilcelulosa 10.
La Figura 4 corresponde a una fotografía obtenida por microscopía electrónica de barrido de micropartículas elaboradas con POE 303 y Etilcelulosa 20.
La Figura 5 es una fotografía obtenida por microscopía electrónica de barrido de micropartículas elaboradas con POE 303 y Etilcelulosa 100.
La Figura 6 representa los perfiles de liberación de mesilato de doxazosina, obtenidos en gradiente de pH (1,1; 6,8; 7,5), a partir de micropartículas de POE recubiertas, en relación núcleo-polímero de recubrimiento 1:1, con HPMC-As-M/CAB 2/1 (\boxempty), Eudragit® L/RS 1/1 (\medcirc) y Eudragit® S/L/RS 1/1/4 (\Delta) (n=3).
Descripción detallada de la invención
Las micropartículas de la presente invención están constituidas al menos por POE en una cantidad mayor o igual al 20% en peso de la partícula y un agente farmacológicamente activo.
Preferiblemente, las micropartículas están formadas por POE en una cantidad mayor o igual al 30% en peso, y más preferiblemente en una cantidad mayor o igual al 50% en peso.
En una realización preferida, las micropartículas contienen además al menos un polímero adicional seleccionado entre polímeros celulósicos, polímeros acrílicos y sus mezclas.
En una realización más preferida el polímero celulósico es elegido entre acetobutirato de celulosa (CAB), etilcelulosa y sus mezclas.
En otra realización más preferida el polímero acrílico es seleccionado entre polímeros del ácido metacrílico y/o sus ésteres, polimetacrilato de metilo (PMMA) y sus mezclas.
Las micropartículas de la presente invención pueden estar recubiertas por al menos un polímero elegido entre polímeros celulósicos, polímeros acrílicos y sus mezclas.
En una realización más preferida el polímero celulósico de recubrimiento es elegido entre acetobutirato de celulosa (CAB), acetosuccinato de hidroxipropil-metilcelulosa (HPMC-AS), ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa (Ft-HPMC) y sus mezclas.
En otra realización más preferida el polímero acrílico de recubrimiento es seleccionado entre polímeros del ácido metacrílico y/o sus ésteres y sus mezclas.
El POE y los demás polímeros utilizados en las micropartículas de la presente invención son conocidos por un experto en la materia y pueden ser obtenidos de fuentes comerciales. Por ejemplo, la etilcelulosa está disponible en el mercado bajo la marca Ethocel® de Dow Chemical Co. y los polímeros del ácido metacrílico bajo la marca Eudragit® de Röhm Pharma Polymers.
El agente farmacológicamente activo puede ser hidrófilo o lipófilo y es seleccionado entre los distintos fármacos disponibles comercialmente de acuerdo con la aplicación terapéutica de la formulación microparticular.
En una realización preferida el fármaco es elegido entre doxazosina y sus sales, preferiblemente es mesilato de doxazosina (DOX), útil en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades mediadas por receptores \alpha adrenérgicos (HTA e HBP).
En una realización preferida, el procedimiento de preparación de las micropartículas de POE de la presente invención comprende las siguientes etapas:
-
preparación de una solución de un agente emulsificante en un componente oleoso (fase externa);
-
preparación de una solución de POE en un solvente orgánico (fase interna);
-
formación de una emulsión de la fase orgánica en la fase oleosa (Org/Ole) por mezcla con agitación de las dos soluciones antes preparadas (fases externa e interna);
-
formación de las micropartículas por eliminación del solvente;
-
filtración, lavado y secado de las micropartículas.
En una realización más preferida, la preparación de las micropartículas de POE/fármaco comprende además la incorporación del fármaco a la solución de POE (fase interna) antes de la formación de la emulsión. Dicha incorporación se puede realizar agregando el agente farmacológicamente activo en forma sólida, quedando éste suspendido en la fase interna, o se puede hacer añadiendo un pequeño volumen de una solución del fármaco, permaneciendo éste disuelto en la fase interna.
De modo no limitativo, para llevar a cabo este primer procedimiento de preparación, el componente oleoso es preferiblemente elegido entre parafina líquida y aceite de algodón mientras que el agente emulsificante es seleccionado de forma preferida entre ésteres de sorbitan y lecitinas. La concentración de agente emulsificante en la fase externa puede estar entre 0,25% y 10% p/p, preferiblemente está entre 0,5% y 5%.
El solvente orgánico para POE puede ser escogido entre cualquiera que forme emulsión con la fase oleosa. Preferiblemente es seleccionado entre acetonitrilo y sus mezclas con diclorometano, etanol, metanol, acetona, acetato de etilo y acetato de metilo. La concentración de POE en la fase interna puede estar entre 0,5% y 10% p/p. Preferiblemente es de 5% para POEs de peso molecular menor o igual a 300 kDa.
En la solución de POE (fase interna) se puede incorporar además al menos un polímero adicional que sea soluble en acetonitrilo o mezclas que lo contienen, por ejemplo CAB.
En la fase externa se puede añadir un sólido finamente dividido para estabilizar las gotículas de la fase interna y favorecer el aislamiento de las partículas, por ejemplo estearato de magnesio o triestearato de aluminio.
Las fases de la emulsión pueden estar en una relación en volumen fase interna/fase externa entre 1/100 y 1/3, preferiblemente están en una relación entre 1/16 y 1/8.
La eliminación del solvente y el secado de las micropartículas puede ser llevado a cabo de modo conocido por un experto en la materia.
El lavado de las micropartículas puede ser realizado, de forma no limitativa, con un solvente elegido entre n-hexano y éter de petróleo.
Este primer procedimiento permite preparar micropartículas de diámetro medio entre 10 y 500 \mum perfectamente definidas y aisladas, compuestas por POE de peso molecular menor o igual a 300 kDa, preferiblemente de 100 y 200 kDa, y, opcionalmente, un agente farmacológicamente activo.
En otra realización preferida, el método de obtención de las micropartículas de POE comprende las siguientes etapas:
-
preparación de una solución de al menos un polímero adicional en un solvente orgánico;
-
dispersión de POE micronizado en la solución anterior (fase interna);
-
preparación de una solución de un agente emulsificante en un componente oleoso (fase externa);
-
formación de una emulsión de la fase orgánica en la fase oleosa (Org/Ole) por agitación de la dispersión orgánica y la solución oleosa (fases interna y externa),
-
formación de las micropartículas por eliminación del solvente;
-
filtración, lavado y secado de las micropartículas.
En una realización más preferida, el procedimiento de preparación de micropartículas de POE/fármaco comprende además la etapa adicional de incorporación del fármaco a la suspensión de POE (fase interna) antes de la formación de la emulsión. Dicha incorporación se puede realizar agregando el agente farmacológicamente activo en forma sólida, quedando suspendido en la fase interna, o se puede hacer añadiendo un pequeño volumen de una solución del fármaco, permaneciendo éste disuelto en la fase interna.
De modo no limitativo, para llevar a cabo este segundo procedimiento de preparación, el polímero adicional es seleccionado entre polímeros celulósicos, polímeros acrílicos y sus mezclas. El solvente para el polímero adicional puede ser seleccionado entre cualquiera que forme emulsión con la fase oleosa. Preferiblemente es escogido entre acetona, etanol, metanol, acetato de etilo, acetato de metilo y sus mezclas. La concentración de polímero adicional en la fase interna puede estar entre 0,5% y 30% p/p, de forma preferida está entre 1% y 10%, más preferiblemente es 5%.
La relación en peso POE/polímero adicional puede estar entre 1/1 y 20/1, preferiblemente está entre 2/1 y 8/1, y más preferiblemente entre 3/1 y 4/1.
El componente oleoso es preferiblemente elegido entre parafina líquida y aceite de algodón mientras que el agente emulsificante es seleccionado de forma preferida entre ésteres de sorbitan y lecitinas. La concentración de agente emulsificante en la fase externa puede estar entre 0,25% y 10% p/p, preferiblemente está entre 0,5% y 5%.
La relación en volumen fase interna/fase externa puede estar entre 1/100 y 1/3, preferiblemente está entre 1/10 y 1/5.
El lavado de las micropartículas puede ser realizado, de forma no limitativa, con un solvente elegido entre n-hexano y éter de petróleo.
La eliminación del solvente y el secado de las micropartículas puede ser llevado a cabo de modo conocido por un experto en la materia.
Este segundo método permite obtener lotes homogéneos de micropartículas de diámetro medio entre 250 y 1000 \mum, perfectamente definidas y aisladas, compuestas por POE de distintos pesos moleculares y, opcionalmente, un fármaco. Asimismo, el procedimiento exhibe alto rendimiento de producción (mayor a 80%) y permite obtener micropartículas con buenas características tecnológicas (excelente fluidez), prometedor comportamiento en medios de disolución y alto porcentaje de encapsulación de fármaco (mayor a 60%).
Si se desea, a efectos de lograr un mejor control de la cesión del fármaco, las micropartículas de POE/fármaco obtenidas de acuerdo a uno cualquiera de los procesos anteriores, pueden ser recubiertas mediante un procedimiento en una o dos etapas.
En una realización preferida el método de recubrimiento de las micropartículas de POE/fármaco es un proceso en una etapa que comprende:
-
preparación de una solución de al menos un polímero de recubrimiento en un solvente;
-
adición de la solución sobre las micropartículas de POE/fármaco sin recubrir (núcleos) elaboradas de acuerdo a uno cualquiera de los procedimientos anteriores y mantenidas en suspensión en la fase externa oleosa;
-
eliminación del solvente, lavado y secado de las micropartículas recubiertas.
De modo no limitativo, para llevar a cabo este primer procedimiento de recubrimiento, el polímero de recubrimiento es de forma preferida seleccionado entre polímeros celulósicos, polímeros acrílicos y sus mezclas. El solvente para este polímero puede ser seleccionado entre cualquiera que forme emulsión con la fase externa oleosa. Preferiblemente es escogido entre acetona, metanol, etanol, acetato de metilo, acetato de etilo y sus mezclas.
El lavado de las micropartículas puede ser realizado, de forma no limitativa, con un solvente elegido entre n-hexano y éter de petróleo.
La eliminación del solvente y el secado de las micropartículas puede ser llevado a cabo de modo conocido por un experto en la materia.
En otra realización preferida, el método de recubrimiento de las micropartículas de POE/fármaco es un proceso en dos etapas que comprende:
-
preparación de una solución de un agente emulsificante en un componente oleoso (fase externa);
-
preparación de una suspensión de los núcleos de POE/fármaco elaborados de acuerdo con uno cualquiera de los métodos anteriores en una solución de al menos un polímero de recubrimiento en un solvente (fase interna);
-
formación de una emulsión de la fase orgánica en la fase oleosa (Org/Ole) por mezcla con agitación de las dos preparaciones anteriores (fases externa e interna);
-
obtención de micropartículas por eliminación del solvente;
-
filtración, lavado y secado de las micropartículas recubiertas.
De modo no limitativo, para llevar a cabo este segundo procedimiento de recubrimiento, el componente oleoso es preferiblemente elegido entre parafina líquida y aceite de algodón mientras que el agente emulsificante es seleccionado de forma preferida entre ésteres de sorbitan y lecitinas. La concentración de agente emulsificante en la fase externa puede estar entre 0,25% y 10% p/p, preferiblemente está entre 0,5% y 5%.
El polímero de recubrimiento es de forma preferida seleccionado entre polímeros celulósicos, polímeros acrílicos y sus mezclas. El solvente para el polímero de recubrimiento puede ser seleccionado entre cualquiera que forme emulsión con la fase oleosa. Preferiblemente es escogido entre acetona, metanol, etanol, acetato de metilo, acetato de etilo y sus mezclas. La concentración total del(los) polímero(s) de recubrimiento en la fase interna puede estar entre 0,5% y 20% p/p, preferiblemente está entre 5% y 10%. La relación en peso POE/polímero(s) de recubrimiento puede estar entre 3/1 y 1/1.
La relación en volumen fase interna/fase externa puede ir desde 1/100 hasta 1/3.
El lavado de las micropartículas puede ser realizado, de forma no limitativa, con un solvente elegido entre n-hexano y éter de petróleo.
La eliminación del solvente y el secado de las micropartículas puede ser llevado a cabo de modo conocido por un experto en la materia.
Las micropartículas de POE/fármaco de la presente invención, opcionalmente recubiertas, son útiles para la preparación de composiciones farmacéuticas y veterinarias.
Las composiciones farmacéuticas y veterinarias de esta invención pueden ser empleadas en la prevención y/o el tratamiento de distintas patologías y/o trastornos del ser humano o animal, en diferentes formas farmacéuticas que dependerán de la vía de administración.
Por vía oral, por ejemplo, pueden ser administradas en forma de comprimidos recubiertos o sin recubrir, cápsulas duras o blandas, gránulos, polvos, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, jarabes o elixires.
Para administración por vía bucal, pueden formar parte de comprimidos, films, parches, geles, etc.
Por vía rectal o vaginal, pueden ser administradas en forma de supositorios, óvulos, cremas, geles, etc.
Cada forma farmacéutica va a contener las micropartículas de POE/fármaco en combinación con los excipientes farmacéuticamente adecuados para cada caso y conocidos por un experto en la materia.
La dosis de agente farmacólogicamente activo a administrar va a depender del fármaco, la indicación terapéutica de la formulación, la respuesta del paciente al tratamiento y la terapia concomitante.
Ejemplos A- Procedimientos de preparación Ejemplo 1
Se preparan soluciones de POE de 100 kDa (POE WSR N10 NF), de 200 kDa (POE WSR N80 NF) y de 300 kDa (POE WSR N750 LEO NF) en acetonitrilo con concentraciones de 5% p/v.
Se incorporan 5 ml de solución acetonitrílica de POE en 80 ml de parafina líquida conteniendo trioleato de sorbitán (Span® 85) 1% p/p.
Mediante agitación de hélice a 700 rpm a temperatura ambiente durante 4 horas se forma la emulsión y se evapora el solvente.
Se filtran las micropartículas obtenidas, se lavan con 200 mL de n-hexano y se dejan secar a temperatura ambiente. Las partículas resultantes, esféricas, perfectamente definidas y aisladas, se muestran en la Figura 1.
Se evalúan rendimiento de producción y tamaño de partículas. Los resultados se exponen en la Tabla 1.
TABLA 1 Rendimiento de producción y tamaño de micropartículas elaboradas a partir de POE de distintos PM
Formulación Rendimiento Producción. (%) Tamaño partículas (\mum)
POE N10 61 25,90 \pm 11,51
POE N80 84 46,15 \pm 12,04
Ejemplo 2
Se repite el procedimiento del Ejemplo 1 pero empleando mezclas de 60% p/p de POEs de diferentes PMs y 40% p/p de CAB para preparar soluciones acetonitrílicas con una concentración total de polímeros de 5% p/v.
Se evalúan rendimiento de producción y tamaño de partículas. Los resultados se exponen en la Tabla 2.
TABLA 2 Rendimiento de producción y tamaño de micropartículas elaboradas a partir de mezclas de CAB con POE de distintos pesos moleculares
Formulación Rendimiento Producción (%) Tamaño (\mum)
POE N10/CAB 67 28,35 \pm 8,59
POE N80/CAB 85 49,05 \pm 18,91
POE N750/CAB 79 50,55 \pm 14,75
Ejemplo 3
Se preparan soluciones de diferentes polímeros adicionales en acetona, con una concentración de 5% p/v para CAB, Ethocel 10 y Ethocel 20 y de 2% p/v para Ethocel 100.
Se forma una dispersión de POE micronizado (tamaño de partícula menor de 50 \mum) de 7.000 kDa (POE WSR-303 NF) en las diferentes soluciones acetónicas con una relación POE/polímero adicional de 3/1 p/p para POE/CAB y POE/Ethocel 10, 4/1 p/p para POE/Ethocel 20 y 8/1 p/p para POE/Ethocel 100.
Se suspende mesilato de doxazosina en las dispersiones acetónicas de POE/polímero adicional en una cantidad suficiente para obtener una concentración de principio activo de 1,3% p/p.
Se incorporan 15 ml de cada dispersión acetónica de POE/polímero adicional/DOX a 100 ml de parafina líquida conteniendo trioleato de sorbitán (Span® 85) 1% p/p.
Mediante agitación de hélice a 700 rpm a temperatura ambiente durante 4 horas se forman las emulsiones y se evapora el solvente.
Se filtran las micropartículas obtenidas, se lavan con 200 mL de n-hexano y se dejan secar a temperatura ambiente. Las partículas resultantes, esféricas y perfectamente definidas, se muestran en las Figuras 2 a 5.
Se evalúan rendimiento de producción y tamaño de partículas. Los resultados se exponen en la Tabla 3.
TABLA 3 Rendimiento de producción y tamaño de micropartículas elaboradas a partir de mezclas de POE con diferentes polímeros adicionales, conteniendo mesilato de doxazosina
Concentración Relación Rendimiento Tamaño
Formulación polímero adicional POE/polímero producción (%) partícula (\mum)
(% p/v) adicional (p/p)
POE/CAB/DOX 5 3/1 93-95 764 \pm 145
POE/EC10/DOX 5 3/1 98-99 921 \pm 58
POE/EC20/DOX 5 4/1 91-98 816 \pm 35
POE/EC100/DOX 2 8/1 95-99 709 \pm 16
Ejemplo 4
Se repite el procedimiento del Ejemplo 3 pero utilizando las concentraciones de polímero adicional en fase interna y las relaciones POE/polímero indicadas en la Tabla 4, obteniéndose partículas esféricas con los tamaños de partícula allí señalados.
TABLA 4 Tamaño de micropartículas elaboradas a partir de mezclas de POE con diferentes polímeros adicionales, conteniendo mesilato de doxazosina añadida en suspensión
Formulación Concentración polímero Relación POE/polímero Tamaño partícula (\mum)
adicional (% p/v) adicional (p/p)
POE/CAB/DOX 7,5 2/1 489 \pm 128
POE/EC 10/DOX 7,5 2/1 747 \pm 142
POE/PMMA/DOX 24 2/1 460 \pm 177
Ejemplo 5
Se repite el procedimiento del ejemplo 3 en las mismas condiciones de elaboración pero en esta ocasión se forma una solución del fármaco en DMSO con una concentración de 80 mg/ml antes de su incorporación a la fase interna. Se añaden 500 \mul de dicha solución de doxazosina mesilato en la solución acetónica de POE/CAB.
Se obtienen partículas con tamaños señalados en la Tabla 5.
TABLA 5 Tamaño de micropartículas elaboradas a partir de mezclas POE/CAB en las que mesilato de dosazosina se ha incorporado en solución
Formulación Concentración polímero Relación POE/polímero Tamaño (\mum)
adicional (% p/v) adicional
POE/CAB/DOX 5 3/1 750-1250
Ejemplo 6
Se repite el procedimiento del Ejemplo 3 pero utilizando una variedad de POE de 300 kD (POE N750). El mesilato de doxazosina se incorpora tanto en suspensión (40 mg) como en solución (500 \mul de solución con una concentración de 80 mg/ml) a la solución acetónica de POE/CAB.
Se obtienen partículas de acuerdo a Tabla 6.
TABLA 6 Tamaño de micropartículas elaboradas a partir de una mezcla POE/CAB 3/1 en la que mesilato de dosazosina se ha incorporado en suspensión o solución
Formulación Concentración polímero Relación POE/polímero Tamaño partícula (\mum)
adicional (% p/v) adicional (p/p)
POE/CAB/DOX 5 3/1 615,75 \pm 150,24
Fármaco en suspensión
POE/CAB/DOX 5 3/1 500-750
Fármaco en solución 
\vskip1.000000\baselineskip
B- Procedimientos de recubrimiento Ejemplo 7
En primer lugar, se preparan micropartículas de POE/CAB/DOX de acuerdo a lo descrito en el Ejemplo 3 pero interrumpiendo el procedimiento antes de filtrar de modo que las partículas quedan suspendidas en parafina.
A continuación, se adicionan 5 ml de una solución acetónica de Eudragit RS 30% p/p sobre las micropartículas en suspensión.
Mediante agitación a 1000 rpm a temperatura ambiente durante 4 horas se evapora el solvente y se obtienen las micropartículas recubiertas, que posteriormente se aislan por filtración, se lavan con 200 ml de n-hexano y se dejan secar.
Ejemplo 8
Se preparan soluciones etanólicas de los polímeros de recubrimiento, en un caso empleando una mezcla de Eudragit S 5% y Ethocel 10 5%, en otro caso una mezcla de Eudragit S 8% y Eudragit RS 2%.
Se suspenden las micropartículas de POE/CAB/DOX preparadas de acuerdo con el Ejemplo 3 en 10 mL de las soluciones etanólicas. La relación POE/(polímero adicional + polímero de recubrimiento) en las micropartículas es 1/1 p/p.
Se incorporan 10 ml de dispersión etanólica a 100 ml de parafina líquida conteniendo trioleato de sorbitán (Span® 85) 1% p/p.
Mediante agitación de hélice a 700 rpm a temperatura ambiente se forma una emulsión y tras 4 horas se evapora el solvente.
Se filtran las micropartículas recubiertas obtenidas, se lavan con 200 mL de n-hexano y se dejan secar.
Ejemplo 9
Primero se preparan las micropartículas de POE/DOX procediendo de acuerdo a lo descrito en el Ejemplo 1 e incorporando 4 mg de DOX disuelta en 50 \muL de dimetilsulfóxido a la solución de POE de 200 kDa en acetonitrilo.
Luego se prepara una solución etanólica de una mezcla de polímeros celulósicos de recubrimiento constituida por HPMC-AS-H 6,6% y CAB 3,3%.
Se forma una dispersión de las micropartículas de POE/DOX en la solución etanólica con una relación núcleos/polímeros de recubrimiento de 1/1 p/p.
Se incorporan 10 ml de la dispersión etanólica a 100 ml de parafina líquida conteniendo trioleato de sorbitán (Span® 85) 1% p/p.
Mediante agitación de hélice a 700 rpm a temperatura ambiente durante 4 horas se forma la emulsión y se evapora el solvente.
Se filtran las micropartículas recubiertas obtenidas, se lavan con 200 mL de n-hexano y se dejan secar.
Ejemplo 10
En primer lugar, se obtienen las micropartículas de POE/DOX de igual forma que en el Ejemplo 9.
Se prepara una solución acetónica de una mezcla de polímeros acrílicos constituida por Eudragit L 1,65%, Eudragit S 1,65% y Eudragit RS 1,65%.
Se forma una dispersión de micropartículas de POE/DOX en 5 mL de la solución acetónica con una relación núcleos/polímeros de recubrimiento de 1/1 p/p.
Se incorporan 5 ml de dispersión acetónica a 100 ml de parafina líquida conteniendo trioleato de sorbitán (Span® 85) 1% p/p.
Mediante agitación de hélice a 700 rpm a temperatura ambiente durante 4 horas se forma primero la emulsión y se evapora luego el solvente.
Se filtran las micropartículas recubiertas obtenidas, se lavan con 200 mL de n-hexano y se dejan secar.
C- Ensayo de cesión
El ensayo de cesión de fármaco se realiza de acuerdo a la USP 26 con las siguientes condiciones:
Aparato de disolución: tipo 2
Agitación: 50 rpm
Temperatura del medio de disolución: 37ºC
Volumen de disolución: 500 ml
El ensayo se hace en gradiente de pH, utilizando pH = 1,1 desde el inicio hasta las 2 horas, pH = 6,8 de 2 a 5 horas y pH = 7,5 de 5 a 24 horas. En el vaso de disolución se coloca una muestra que contiene una cantidad de micropartículas correspondiente a una dosis de mesilato de doxazosina de 4 mg. A los tiempos preestablecidos se retira 5 ml del medio de disolución que se reponen con el mismo volumen de medio fresco. La cantidad de fármaco liberado se determina en cada una de las alícuotas mediante análisis espectrométrico a una longitud de onda de 246 nm. Los datos resultantes se expresan en porcentaje de fármaco liberado.
En la figura 9 se muestran los perfiles de liberación de mesilato de doxazosina obtenidos a partir de formulaciones de micropartículas de POE recubiertas con diferentes polímeros.
D- Formulaciones galénicas
Se dosifica 504 mg de micropartículas de POE/DOX-HPMC-As-H preparadas de acuerdo con el Ejemplo 9, en cápsulas de gelatina dura del número 00.
Las micropartículas poseen adecuadas propiedades de flujo, lo que permite llenado uniforme de las cápsulas. No obstante, en caso de ser necesario, se puede añadir un agente deslizante.

Claims (27)

1. Micropartículas de tamaño entre 1 y 1000 \mum que comprenden al menos polióxido de etileno y un agente farmacológicamente activo caracterizadas por contener una cantidad de polióxido de etileno mayor o igual al 20% en peso de la micropartícula.
2. Micropartículas de acuerdo a la reivindicación 1 que contienen una cantidad de polióxido de etileno mayor o igual al 30% en peso de la micropartícula.
3. Micropartículas de acuerdo a las reivindicaciones 1 o 2 que contienen una cantidad de polióxido de etileno mayor o igual al 50% en peso de la micropartícula.
4. Micropartículas de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que además comprenden al menos un polímero adicional seleccionado entre polímeros celulósicos, polímeros acrílicos y sus mezclas.
5. Micropartículas de acuerdo a la reivindicación 4 en las que el polímero celulósico es seleccionado del grupo formado por acetobutirato de celulosa, etilcelulosa y sus mezclas.
6. Micropartículas de acuerdo a la reivindicación 4 en las que el polímero acrílico es seleccionado del grupo formado por polímeros del ácido metacrílico y/o sus ésteres, polimetacrilato de metilo y sus mezclas.
7. Micropartículas de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que además tienen un recubrimiento constituido por al menos un polímero seleccionado entre polímeros celulósicos, polímeros acrílicos y sus mezclas.
8. Micropartículas de acuerdo a la reivindicación 7 en las que el polímero celulósico es seleccionado del grupo formado por acetobutirato de celulosa, acetosuccinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y sus mezclas.
9. Micropartículas de acuerdo a la reivindicación 7 en las que el polímero acrílico es seleccionado entre los polímeros del ácido metacrílico y/o sus ésteres y sus mezclas.
10. Micropartículas de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en las que el agente farmacológicamente activo es elegido entre doxazosina y sus sales.
11. Procedimiento de preparación de micropartículas de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o 10 que comprende:
a.
preparación de una solución de un agente emulsificante en un componente oleoso (fase externa);
b.
preparación de una solución de POE en un solvente orgánico que forme emulsión con la fase oleosa (fase interna);
c.
si se desea, incorporación en la fase interna de un agente farmacológicamente activo disuelto o en forma sólida;
d.
si se desea, incorporación en la fase interna de al menos un polímero adicional que sea soluble en el solvente orgánico de POE;
e.
formación de una emulsión de la fase orgánica en la fase oleosa (Org/Ole) por mezcla con agitación de las dos soluciones antes preparadas (fases externa e interna);
f.
formación de las micropartículas por eliminación del solvente;
g.
filtración, lavado y secado de las micropartículas obtenidas.
12. Procedimiento de acuerdo a la reivindicación 11 en el que el solvente orgánico para preparar la solución de POE es seleccionado del grupo formado por acetonitrilo y sus mezclas con diclorometano, etanol, metanol, acetona, acetato de etilo y acetato de metilo.
13. Procedimiento de acuerdo a las reivindicaciones 11 o 12 en el que la concentración de POE en la fase interna está entre 0,5% y 10% p/v.
14. Procedimiento de preparación de micropartículas de acuerdo a las una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6 o 10 que comprende:
\newpage
a.
preparación de una solución de polímero adicional en un solvente orgánico que forme emulsión con la fase oleosa;
b.
dispersión de POE micronizado en la solución anterior (fase interna);
c.
si se desea, incorporación en la fase interna de un agente farmacológicamente activo disuelto o en forma sólida;
d.
preparación de una solución de un agente emulsificante en un componente oleoso (fase externa);
e.
formación de una emulsión de la fase orgánica en la fase oleosa (Org/Ole) por agitación de la dispersión orgánica y la solución oleosa (fases interna y externa);
f.
formación de las micropartículas por eliminación del solvente;
g.
filtración, lavado y secado de las micropartículas obtenidas.
15. Procedimiento de acuerdo a la reivindicación 14 en la que el polímero adicional es seleccionado entre polímeros celulósicos, polímeros acrílicos y sus mezclas.
16. Procedimiento de acuerdo a las reivindicaciones 14 o 15 en el que el solvente para el polímero adicional es seleccionado del grupo formado por acetona, etanol, metanol, acetato de etilo, acetato de metilo y sus mezclas.
17. Procedimiento de acuerdo a las reivindicaciones 14, 15 o 16 en el que la concentración del polímero adicional en la fase interna está entre 0,5% y 30% p/v.
18. Procedimiento de recubrimiento de micropartículas de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10 que comprende:
a.
preparación de una solución de al menos un polímero de recubrimiento en un solvente que forme emulsión con la fase oleosa;
b.
adición de la solución sobre las micropartículas de POE/fármaco sin recubrir (núcleos) elaboradas de acuerdo a uno cualquiera de los procedimientos de las reivindicaciones 11 a 17 y mantenidas en suspensión en la fase externa oleosa;
c.
eliminación del solvente, lavado y secado de las micropartículas obtenidas.
19. Procedimiento de recubrimiento de micropartículas de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10 que comprende:
a.
preparación de una solución de un agente emulsificante en un componente oleoso (fase externa);
b.
preparación de una suspensión de los núcleos de POE/fármaco elaborados de acuerdo con uno cualquiera de los procedimientos de las reivindicaciones 11 a 17 en una solución de al menos un polímero de recubrimiento en un solvente que forme emulsión con la fase oleosa (fase interna);
c.
formación de una emulsión de la fase orgánica en la fase oleosa (Org/Ole) por mezcla con agitación de las dos preparaciones anteriores (fases externa e interna);
d.
obtención de micropartículas recubiertas por eliminación del solvente;
e.
filtración, lavado y secado de las micropartículas obtenidas.
20. Procedimiento de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 18 o 19 en el que el polímero de recubrimiento es seleccionado entre polímeros celulósicos, polímeros acrílicos y sus mezclas.
21. Procedimiento de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 18, 19 o 20 en el que el solvente para el polímero de recubrimiento es elegido del grupo formado por acetona, metanol, etanol, acetato de metilo, acetato de etilo y sus mezclas.
22. Procedimiento de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 21 en el que el componente oleoso es elegido entre parafina líquida y aceite de algodón.
23. Procedimiento de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 21 en el que el agente emulsificante es seleccionado entre ésteres de sorbitan y lecitinas.
\newpage
24. Procedimiento de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 21 en el que el lavado de las micropartículas se realiza con un solvente elegido entre n-hexano y éter de petróleo.
25. Formulación farmacéutica que comprende micropartículas de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
26. Uso de micropartículas de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la preparación de medicamentos útiles en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades y/o trastornos del ser humano o animal.
27. Uso de acuerdo a la reivindicación 26 de micropartículas de acuerdo a la reivindicación 10 para la preparación de medicamentos para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades mediadas por los receptores \alpha adrenérgicos (hipertensión e hiperplasia benigna de próstata).
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Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5417982A (en) * 1994-02-17 1995-05-23 Modi; Pankaj Controlled release of drugs or hormones in biodegradable polymer microspheres
WO1998004244A1 (es) * 1996-07-29 1998-02-05 Universidade De Santiago De Compostela Aplicacion de nanoparticulas a base de polimeros hidrofilicos como formas farmaceuticas
WO1999020253A1 (en) * 1997-10-23 1999-04-29 Bioglan Therapeutics Ab Encapsulation method
US6277391B1 (en) * 1998-06-05 2001-08-21 Samyang Corporation Composition and method of treating diseases and disorders of the prostate
US20020192294A1 (en) * 2000-12-21 2002-12-19 Celal Albayrak Induced phase transition method for the production of microparticles containing hydrophobic active agents
US6630156B1 (en) * 1999-06-16 2003-10-07 Samyang Corporation Process for preparing biodegradable microspheres containing physiologically active agents
US6660810B1 (en) * 1998-04-28 2003-12-09 Debio Recherche Pharmaceutique Sa Non cross-linked block polyetherester, preparation and uses

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5417982A (en) * 1994-02-17 1995-05-23 Modi; Pankaj Controlled release of drugs or hormones in biodegradable polymer microspheres
WO1998004244A1 (es) * 1996-07-29 1998-02-05 Universidade De Santiago De Compostela Aplicacion de nanoparticulas a base de polimeros hidrofilicos como formas farmaceuticas
WO1999020253A1 (en) * 1997-10-23 1999-04-29 Bioglan Therapeutics Ab Encapsulation method
US6660810B1 (en) * 1998-04-28 2003-12-09 Debio Recherche Pharmaceutique Sa Non cross-linked block polyetherester, preparation and uses
US6277391B1 (en) * 1998-06-05 2001-08-21 Samyang Corporation Composition and method of treating diseases and disorders of the prostate
US6630156B1 (en) * 1999-06-16 2003-10-07 Samyang Corporation Process for preparing biodegradable microspheres containing physiologically active agents
US20020192294A1 (en) * 2000-12-21 2002-12-19 Celal Albayrak Induced phase transition method for the production of microparticles containing hydrophobic active agents

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