CZ329998A3 - Plynule se uvolňující iontový konjugát - Google Patents

Plynule se uvolňující iontový konjugát Download PDF

Info

Publication number
CZ329998A3
CZ329998A3 CZ983299A CZ329998A CZ329998A3 CZ 329998 A3 CZ329998 A3 CZ 329998A3 CZ 983299 A CZ983299 A CZ 983299A CZ 329998 A CZ329998 A CZ 329998A CZ 329998 A3 CZ329998 A3 CZ 329998A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
liquid
conjugate
solution
peptide
hormone
Prior art date
Application number
CZ983299A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ293822B6 (cs
Inventor
Francis Ignatious
Thomas Ciarán Loughman
Shalaby W. Shalaby
Franck Jean-Claude Touraud
Original Assignee
Kinerton Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kinerton Limited filed Critical Kinerton Limited
Publication of CZ329998A3 publication Critical patent/CZ329998A3/cs
Publication of CZ293822B6 publication Critical patent/CZ293822B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/31—Somatostatins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/593—Polyesters, e.g. PLGA or polylactide-co-glycolide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
    • Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]
    • Y10T428/2985—Solid-walled microcapsule from synthetic polymer

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Fire-Extinguishing Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká nosných systémů, umožňujících plynulé uvolňování léčiv, nesených těmito systémy a zvláště se týká výroby mikročástic plynule se uvolňující, ho iontového konjugátu.
Dosavadní stav techniky
Je známo,že byly vyvinuty biologicky odbouratelné polymerické sloučeniny, vázajíc léčiva, které jsou užívány pro řízené uvolňování léčiv in vivo, tak jak je to například popsáno v US patentových spisech č.3 773 919 a č.4 767 628.
Složení takovýchto biologicky odbouratelných po 1 ymerických látek jsou navrhována tak, aby umožňovala, pří depolymerizaci polymeru,na n zachycenému léčivu, pomalu difundovat skrze základní polymerovou hmotu nebo povlak.
Mezinárodní přihláška, č.zveřejnění WO 94/15587, popisuje plynulé uvolňování iontových molekulových konjugátů polyesterů a léčiv. Vzhledem k tomu, že odbourávání polyesteru je klíčový krok v tomto uvolňování • · * • * · je zřejmé, že povrchová plocha částic kojugátu ovlivňuje průběh uvolňování léčiva z konjugátu. Je tedy zřejmé, že částice konjugátu by měly mít podobné velikosti a tvar, aby tak zajistily jak minimální, tak reprodukovatelnou povrchovou plochu, tedy například tvar mi. krokuliček.
Podstata vynálezu
Jedním z cílů vynálezu je předložení způsobu výroby mikročástic plynule se uvolňujícího iontového konjugátu, obsahujícího biologicky odbouratelný polymer s volnými karboxylovými skupinami ( po 1 yester vyrobený z monomeru jako je kyselina mléčná, e-kaprylová kyselina, kyselina glykolová, trimethylen karbonát nebo p-dioxanon nebo z jejich kopolymerů. Monomery mohou být optické isomery nebo racemáty) a dále obsahujícího léčivo s volnými amino skupinami (například peptidické léčivo jako somatostatin nebo LHRH), které jsou navzájem iontově vázány. Způsob zahrnuje krok (1), spočívající ve vytvoření první, ho roztoku, ve kterém je konjugát rozpuštěn; krok (2),při kterém se smísí první roztok (je přidáván jako malé kapičky, pomocí rozprašovací trysky,jako například trysky se zvukovou rychlostí media, pomocí vzduchové trysky, pomocí rotačního rozprašovače nebo pomocí tlakové trysky) s první kapalinou, za účelem vytvoření první disperze, kde první kapalina je mísitelná • « • *
s prvním, roztokem, příče
n e r o z p u stný v první kapal
z první disperze a krok (
oddělí konjugát od první
konjugát je ě a vysráží se ,p ř i kterém se spe rze.
U jiného provedeni, v první kapalině, což mů (například ethanol nebo je léčivo rozpu že být alkohol izopropyl alkoh hexan nebo v použit jako při použití Je-li použit být držen na tuto teplotu suchého ledu oda nebo jej první kapali udržován na izopropyl a teplotě asi ochlazen na i c h smě na e t h a teplotě 1 k o h o 1 , 0 C až příklad
s. Pokud η o 1 , je asi 0 0 C pak ten - 70 °C a přidání s t n é o 1 ) , e
tento a ž- 3 0 °C to může je na m
První roztok, který může obsahovat aceton, d i c h 1 o r m e t h a n , acetonítríl, octan etylnatý, tetrahydrofuran nebo glym nebo jejich směsi, lze vytvořit (1} rozpuštěním biologicky odbouratelného polymeru v druhé kapalině (například v acetonu, tetrahydrofuranu, glykonu, octanu etylnatém, octanu metylnatém, acetonitrilu, mravenčanu etylnatém, glymu nebo v jejich směsích), za vzniku druhého roztoku;
(2) rozpuštěním léčiva ve třetí kapalině (například ve vodě nebo v acetonu nebo v jejich směsi), za vzniku třetího roztoku, kdy třetí kapalina je mísitelná s první kapalinou a druhou kapalinou a (3) smísením druhého roztoku * * * · * se třetím roztokem, za vzniku prvního roztoku, kdy míšení způsobuje, že léčivo se iontově váže na biologicky odbouratelný polymer a vytváří konjugát v prvním roztoku. První roztok může obsahovat až 40%hmot.n. konjugátu (například mezi 25 a 35% hmotn.konjugátu). V jiném případě může být k druhému roztoku, před jeho smísením se třetím roztokem přidána zásaditá látka, například NaOH nebo KOH. Neutralizace k a r b o x y 1 o v ý c h skupin biologicky odbourate1ného polymeru zásadou usnadňuje vytvoření iontového konjugátu.
Rovněž je možné získat první roztok rozpuštěním biologicky odbouratelného polymeru a léčiva ve druhé kapalině (například v acetonu nebo ve směsi acetonu a vody),za vzniku prvního roztoku, čímž se vytvoří v prvním roztoku konjugát. Podle tohoto způsobu, může být biologicky odbouratelný polymer nejprve rozpuštěn ve druhé kapalině, zásada se poté přidá ke druhému roztoku a léčivo se následně rozpustí ve druhé kapalině. Rovněž, je-li zapotřebí, první roztok může být částečně nebo zcela odpařen z první disperze a to před oddělením konjugátu. Vyráběný konjugát může být běžným způsobem oddělen odstředěním nebo filtrováním první disperze a oddělený konjugát může být před sušením ve vakuu (například lyofilizací) smíšen s vodným roztokem mannitu.
»· * • **·
Oddělený konjugát může být poté vytvarován do tenké vrstvy nebo do tvaru tyčinky. Oddělený konjugát rovněž může být vytvarován do kulovitého tvaru, například do tvaru mi krok uliček o středním průměru od 5 do 200 μ m tak, jak je zde popsáno. Vytvarováním do kulovitého tvaru nebo zakul, acováním je zde myšleno zpracování mikročástic takovým způsobem, aby měly tvary blízké kouli.
Dalším cílem tohoto vynálezu je způsob vytváření kulovitého tvaru mikročástic plynule se uvolňujícího iontového konjugátu, jak je popsáno výše. Způsob zahrnuje krok (1), spočívající ve smísení konjugátu s první kapalinou (například s olejem, jako je silikonový olej, minerální olej, sezamový olej nebo rostlinný olej), za vzniku první disperze, kde konjugát má tvar mikročástic a není rozpustný v první kapalině; krok(2)spočívájící v zahřívání první disperze na teplotu vyšší než Tg nebo Tm konjugátu; (3) ochlazování první disperze pod Tg nebo pod Tm konjugátu; (4) smísení první disperze s druhou kapalinou (například s hexanem, heptanem, izopropyl myristatem nebo s alkoholem jako je etanol nebo izopropyl alkohol), za vzniku druhé disperze, kdy druhá kapalina je mísitelná s první kapalinou a konjugát je nerozpustný ve druhé kapalině; (5) oddělení konjugátu od druhé disperze. Kon j ugát může mít tvar mikrokapslí, jejíchž průměr má průměrnou hodnotu 5 až 200 μη před smísením s první kapalinou, přičemž první disperze, takto vytvořená, je intenzivně míchána při zahřívaná, napomohl o oddělování částic. Po oddělení konjugátu, může být tento propláchnut druhou kapalinou a poté sušen ve vakuu. Podle potřeby může být konjugát před vakuovým sušením smíšen s vodným roztokem mannitu.
Třetím cílem vynálezu je předložit způsob vytváření kulovitých tvarů částic, výše popsaného plynule se uvolňujícího iontového konjugátu (například mikrokapslí, majících střední hodnotu průměrů od 5 do 200 μ m) . Tento způsob zahrnuje krok(l) spočívající v tom, že konjugát se smísí s první kapalinou (například vodou), za vzniku první disperze, kde konjugát je ve tvaru mikročástic,a je nerozpustný v první kapalině;
krok (2), který představuje míchání první disperze; krok (3), kdy se provede smísení disperze s druhou kapalinou (například s dichlormetanem nebo chloroformem) za stálého míchání a to v takovém množství., aby byla absorbována konjugátem, ale aby nerozpustila konjugát, přičemž druhá kapalina je mís i tel ná s první kapalinou; (4) krok spočívají, cí v odpařování druhé kapaliny z první disperze;
« * « přičemž v kroku (5) se provede oddělení vysráženého konjugátu z první disperze. Je-li třeba, způsob může dále zahrnovat krok, spočívající v přidání povrchově aktivního činidla (například lecitinu, Tween 20, polysorbátu nebo lauryl sulfátu) k první disperzi,aby se napomohlo stabilzaci první disperze, načež oddělený konjugát může být propláchnut první kapalinou a sušen ve vakuu.Před sušením ve vakuu lze oddělený konjugát opět smíchat s vodným roztokem raanni tu.
Předložený vynález dále předkládá způsob vytváření kulovitých tvarů částic výše popsaného, plynule se uvolňujícího iontového konjugátu, Tento způsob zahrnuje krok (1), spočívající v rozpuštění konjugátu v první kapalině (například v acetonítrilu) za vzniku prvního roztoku; krok (2), ve kterém se míchá první roztok společné s druhou kapalinou (například s olejem), aby se vytvořila první disperze, kdy druhá kapalina je nemísítelná s prvním roztokem; krok (3), kdy se odpařuje první kapalina z první disperze, aby se vysrážel konjugát z první disperze a krok ( 4 ) , ve kterém se oddělí vysrážený konjugát z první disperze. V kroku, při kterém se provádí míchání, může být přidáván po malých kapkách do druhé kapaliny první roztok «*« ♦·*
Výše uvedený způsob může dále zahrnovat krok proplachování odděleného konjugátu pomocí třetí kapaliny (například hexanem, heptanem nebo oktanem}, která je mísitelná s druhou kapalinou avšak není rozpouštědlem pro izolovaný konjugát. Je-li třeba, může být oddělený konjugát před sušením ve vakuu smíšen s vodným roztokem mannitu.
Biologicky odbouratelný polymer, ve výše popsaném konjugátu, může obsahovat alespoň jednu volnou karboxylovou skupinu (například od dvou do deseti karboxy1 o vých skupin na polymerovém řetězci).Příklady kyseliny karboxylové, obsahující biologicky odbouratelné polymery, zahrnují polyestery, obsahujáící jednotky kyseliny mléčné, e-kaprylové kyseliny, p-dioxanu, e-kyselinuy kapronové, substituovaný a nesubstituo vaný trimetylen karbonát, 1,5dioxepan-2-on, l,4-díoxepan-2-on, kyselinu glykolovou,alkylen oxylát, cykloalkylen oxy 1 át, a 1 ky 1 en sukcinát nebo 3-hydroxy butyrát v opticky aktivních formách nebo jako racemáty nebo jejich kopolymery. Přídavné volné skupiny kyseliny karboxylové mohou být zabudovány do biologicky odbouratelného polyesteru reakcí, například polymerizací s otevřením řetězce nebo polykondenzací s polykarboxylovými kyselinami, jako jsou kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina pamová, kyselina citrónová, anhydrid »· · · « * * · « kyseliny jantarové a anhydrit! kyseliny glutarové. Biologicky odbouratelný polymer tak může být vodou nerozpustný polyester, obsahu]ící jednotky kyseliny mléčné s jednotkami nebo bez jednotek kyseliny glykolové. Rovněž mohou být použity i další biologicky odbouratelné polymery, jako polyortoestery a polyortokarbonáty a polyantaly. Biologicky odbouratelný polymer může mít průměrný stupeň polymerizace, například průměrný počet monomerů na polymerový řetězec 10 až 300.
Léčivo má jednu nebo více (napři klad jednu až deset) volných amino skupin. V jednom provedení je léčivem peptid se stálou kyselostí. Příklady vhodných peptidů se stálou kyselostí, zahrnují peptid, uvolňující růstový hormon (GHRP), hormon ( LHRH) uvolňující luteinizační hormon, adrenomedul1in, růstový hormon, somatostatin, bombesin, peptid (GRP) uvolňující gastrin, kalcítonin, bradykinin, galanin, hormon (MS H) stimulující melanocyt, faktor (GRF) uvolňující růstový hormon, amylin, adrenomedullin, tachykinins, secretín, hormon parathyroid ( P TII ) , enkafalin, endothelin, peptid (CGRP) uvolňující gen kalcítonin, neuromedins, protein (PTHrP) sovisející s hormonem parathyroid, giukagon, neurotensin, hormon adrenokortikotrofik (ACTH), peptid ΪΥ (PYY) •»· ··· * I · «♦ ·· peptid (GLP) uvolňující glukagon, vasoaktivnmí íntestinální peptid (VIP), peptid (PAC P) aktivující cyclásu, motylin, P substance, neuropeptíd Y (NPY),TSH a látky analogické a z nich vytvořené fragmenty.Léčivo může být rozpustné (například více než 0,1 mg/ml, s výhodou více než 1,0 mg/ml) v první kapalině.
Další vlastností, a výhody předloženého vynálezu budou patrné z podrobného popisu a nároků.
Je samozřejmé, že zkušený pracovník z daného oboru, využije na základě popisu předložený vynález v nejširším rozsahu. Následující konkrétní provedení jsou proto popsána tak, aby byla pouze ilustrativní a aby žádným způsobem nijak neomezovala další možná provedení.
Pokud není definováno jinak, všechny technické a vědecké termíny, zde použité, mají stejný význam jak je běžně chápán řadovým zkušeným pracovníkem z oboru, do kterého předložený vynález náleží. Rovněž všechny publikace, patentové přihlášky, patenty a další informace, zde uvedené, jsou opatřeny odkazy.
«4 1 ·*♦ • »
I »« ♦ * ** «« · · 4 • » 4 ·· ··
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
18,0 g, 6000 g/m o 1 , 66/32/2 kopolymer kyseliny
DL-mléčné/co-glykolové/co-kyseliny D , L-jablečné (66 procent kyseliny L-mléčné, 32 procent glycolové a 2 procenta kyseliny jablečné; číslo kyselosti 0,373 miliekvivalenty/g) bylo rozpuštěno ve 180 g acetonu ( 1 0 % h m o tn. roztok kopolymeru). Bylo přidáno 14,4 ml 0 , 5 N vodného NaOH, aby se vytvořil karboxylát sodný polymeru. Odděleně, ve směsi 10 g acetonu a 10 g deionizované vody, bylo rozpuštěno 4,28 g acetátové soli peptidu Lanreotide (Kinerton,
Dublin, Ireland; D - Na 1 - c [Cys-Tyr - D-Trp-Va ΙΟ ys]-Thr-NH2; obsah acetátu ~ 9,6% hmotn.)
Množství rozpuštěného peptidu odpovídalo stechiometrickému poměru kyselých skupin polymeru (například jedné) a volných amino skupin, co se týká peptidu (například dvě). Roztok peptidu byl potom přidáván po kapkách do roztoku kopolymeru a vzniklý roztok byl míchán po dobu dvou hodin, aby se umožnila změna soli a výsledné vytvoření polymer /iontový konjugát peptidu (PPIC) .
• ·
2
Příklad 2
V oplášťovanéra reaktoru s řízenou teplotou [ Schott Glass AGB, Dublin, Ireland) byla přede blaze na na 0°C dvoulitrová lázeň deionízované vody, která byla intenzivně míchána. Výše uvedený roztok PPIC z příkladu 1 byl poté pomalu přidáván do reaktoru pomocí čerpadla Masterflex (Bioblock, Scientific, Illkvch, France), které vytvářelo průtočnou rychlost 10 až 15 ml/min silikonovým potrubím, opatřeným u svého konce 19 odměřovacími jehlovými měrkami. Roztok PPIC byl dodáván přes odměřovací jehlovou měrku, která byla umístěna nad vodní lázní o teplotě 0 0 C . PPIC se vysréžel ve vodě jako malé tuhé částice. Tuhé částice byly potom odděleny od vody odstředěním (30 minut při 5000 ot./min a teplotě 0 až 50 C) , propláchnuty čistou dei oniso v anou vodou, opětně rozptýleny ve vodě, znovu odstředěny a poté 1 yofi 1 i z o vány. Oddělený konjugát byl filtrován přes 100 μ m síto, aby se odstranily jakékoliv částice, které by nebyly schopny projít 21 odměřovací jehlovou měrkou při vstřikování. Rozbory velikostí vzniklých částic jsou popsány v tabulce I.
• ·
3 • * · a«· ι <
• · « » < ·«· ··· · · · ·
Příklad 3
Roztok PPIC z příkladu 1 byl také vy sr ážen tak, jak je to popsáno výše v příkladu 2 , kromě toho, že místo vodní lázně s teplotou 0°C byla použita lázeň etanolu s teplotou -20°C. Analýza velikostí vzniklých částí je popsána v tabulce I .
Příklad 4
Roztok PPIC z příkladu 1 byl také dispergován při řízené průtočné rychlosti 4 ml/min pomocí rozprašující trysky, opatřené dutým koncem (Bioblock; 50 Wattů, 20 k H z) nad etanolovou lázní při teplotě - 1 00 C v oplášťovaném reaktoru s řízenou teplotou. Při tomto rozprašovacím procesu byl roztok kopolymeru uvolňován ze sondy jako jemná mlha malých kapiček. Malé kapičky padaly do etanolové lázně, která způsobovala, že deionisovaná voda a aceton byly z kapiček odstraněny. Výsledkem bylo, že kopolymerové kapičky ztvrdly jako malé tuhé částečky, které byly opět získány odstředěním a lyofilízací. Rozbor velikostí vzniklých částeček je uveden tabulce I. Průměrem -10 (tj. D0.1), průměrem -50 (tj. DO.5) nebo průměrem 90 (tj. DO.9) je zde míněn nejmenší průměr, který je větší než má 10¾, 50% a 90% z
I · · · • * · · 1 * · 4 « * · · celkového počtu částic. Měrnou plochou je míněna průměrná měrná plocha vzniklých částic
TABULKA I
Vzorek -o-Π Pruměr-10 ( μη) Průměr-50 { pm ) Průměr-90 ( pm ) Měrná plocha (m2/g )
2 1 0 30 6 2 18,64
3 9 3 7 8 9 6,42
4 1 3 4 6 9 5 2 2,61
Příklad 5
5,0 g P P I C, popsaného v příkladě 4 bylo rozpuštěno ve 20 g acetonu (koncentrace PPIC byla 20%hmotn.) Roztok byl potom rozprášen při průtočné rychlosti 4,0 ml/min nad 500 ml lázní etanolu o teplotě -10°C, jak je popsáno v příkladu 4. Po vytvoření částic PPIC v lázni, bylo do této lázně přidáno 500 ml deionizované vody a teplota byla poté zvýšena na 0 0 C . Lázeň pak byla míchána po dobu 30 minut, teplota zvýšena na 20°C a míchána po dobu dalších 30 minut. PPIC částice byly opět získány filtrací a sušeny ve vakuu při pokojové teplotě. Rozbor výsledných částic je uveden v tabulce II, • · · «
5
TABULKA I I
Vzorek DO . 1 ( Mm ) DO . 5 ( pm ) DO . 9 ( pm ) Měr. plocha í m2 / g )
# 4 1 3 4 6 9 5 2 2,61
# 5 5 0 9 9 Γθ θ'1 1 0,11
Jak ukazuje tabulka II, byly získány morfologicky různé částice. Částice z příkladu 4 byly větší a měly menší měrnou plochu. Jak bylo zjištěno skanovacím mikroskopem, částice získané v příkladu 4, byly také poréznější, pravděpodobně proto, že zmrzlá voda zůstávala v částicích po precipitaci.
Po návratu disperzní lázně na pokojovou teplotu, se zmrzlá voda roztála a vytékala do etanolové lázně, opouštějíce kanály v mikročásticích. Tyto částice se staly křehčí a vytvářely zlomky o malé velikosti.
Příklad 6
Roztok PPIC, popsaný v příkladu 5, byl rozprášen při průtoku 2,5 ml/min nad 1,5 litry deionizované vody při 0°C. Rozbor velikostí výsledných částic je uveden v tabulce
III.
Přiklad 7 ·· ·
Roztok P PIC, popsaný výše v příkladu 5, byl rozprášen při průtoku 2,5 ml/min nad 1,5 1 e t a η o 1u při -10uC
Rozbor velikostí výsledných částic je uveden v tabulce III.
TABULKA III
Vzorek DO . 1 ( μιη ) DO . 5 ( μηα) DO . 9 ( μ m ) Měrná p 1 . (mz/g )
6 5 3,4 15 3,4 3 2 9 ,1 n / a
Ί 4 2,4 8 7,2 17 0,1 0,20
Příklad 8 a c e r o z r o z r o z při ] ak v ý s
D' v a r o z t o
o n u . j a k
0 k měl k o
o k byl o
r á š e n y n a
P r u t o č n é
3 e p o p s á n
e d n ý c h č á
ky PPIC je p o p s n c e n t r a k o n c e n t d lázní r y c h 1 o s o v pří Stic j s byly připraveny za použití á n o v příkladu 5. První ci 15%, zatímco druhý raci 20¾. Roztoky byly etanolu s teplotou - 1 0 0 C ti 2,5; 3,5; a 5,0 ml/min, kladu 5. Rozbory velikostí ou uvedeny v tabulce VI.
7 * · » « • · · · • · · · · • ♦ · » · ·
TABULKA IV
Koncent R y c h 1 . DO . 1 DO . 5 DO . 9 Měr.
r a c e dodávky m 1 / m i n ( pm ) ( μπ) C μ m ) plocha m2 / g
1 5 i 2, 5 3 5 , 9 8 1,6 19 1,1 4,455
1 5 i 3 , 5 3 4, 4 8 0,2 18 8,3 8,336
1 5 % 5 , 0 4 9 , 4 163,6 3 9 7 ,8 n / a
2 0 % 2 , 5 3 3 , 3 7 3,8 14 5,6 0,199
2 0 % 3 , 5 5 0 , 8 112,7 2 4 1,9 0,579
2 0 % 5 , 0 1 0 8 , 3 2 19,1 3 9 5 ,9 n / a
Analýza ukázala, že zvyšovala s částic pomocí velikost část e zvyšující se skanovacíh ic a měrná rychlostí o mikroskopu plocha se dodávky.
Příklad 9
5,0 g roztoku PPIC mikročástic z příkladu 4 bylo rozpuštěno ve 45 g acetonu (koncentrace 10¾ hmotn.). Roztok byl potom po kapkách přidáván při pokojové teplotě do intenzivně míchaného 500 ml n-hexanu. Když se vysrážely částice PPIC, roztok n-hexanu se zakalil.Částice PPIC byly získány filtrací a sušeny ve vakuu při pokojové teplotě.
8 » T · 1 * « · 4 • 4 · 4 4 • 4 « • 4 « «
Příklad 10
V plášťovém reaktoru byly za intenzivního míchání ve 250 ml, 12 500 cs lékařského silikonového oleje (D a w Corn
.. Λ 1 d Ί - 1 * t t ·>
Cj f L’1 J_ O 1 d 11 U f L*1 1 } rozptýleny 3,0 g mikročástic PPIC (1% hmotn .
P PIC) , popsané v příkladu 2 . Po míchání byla směs ohřátá na 1 2 0 0 C , což je teplota o 5 5 0 C vyšší než je Tg, u PPIC a udržována na této hodnotě po dobu 30 minut. V průběhu tohoto ohřevu se oddělené, jednotlivé částice tavily, aby vytvořily kulovité kapky. Disperze byla potom ochlazena na 20°C a zředěna 1250 ml hexanu. Mikrokuličky se následně vytvrdily, byly odděleny filtrací, byly proprány,čerstvým hexanem a nakonec sušeny ve vakuu.
Charakteristiky získaných mikrokuliček jsou uvedeny v tabulce V. Výsledné kuličky měly malý průměr, ve srovnání s kuličkami z příkladu 2,v důsledku zhutnění částic v průběhu tavení.
TABULKA V
Vzorek DO . 1 { pm ) DO . 5 ( μπι) DO . 9 ( μη ) Měrná p 1 . ( m2 / g )
# 2 1 0 3 0 62 18,64
#7 2 1 0 4 7 < 0 , 3 3
• ·
9
Příklad 11
0,2 g mikročástic PPIC, popsán bylo rozptýleno v 5 ml deionis intenzivně promícháváno pomocí protřepávacího zařízení. Potom promíchávané disperze přidáno dichlormethanu (DCM) . Přidání DCM způsobilo nabobtnání povrc Míchání bylo prováděno při pok dobu 4 hodina, umožňujíce odpa následné vytvrzení nabobtnaléh Pomocí elektronového skanovací bylo zjištěno, že výsledné čás kulovitý tvar s hladším povrch s výchozím materiálem. Průběh velikostí částic byl menší,ste maximální velikost částic byla v důsledku zvýšení hustoty čás
ý c h v příkladu 2,
ováné vody a
v i ř i v é h o
bylo d o
10 0 ml mikrolitrů
malého množství
h u PPIC částic.
o j o v é teplotě po
ření DCM a o povrchu částic.
h o m i kro s kopu
t i c c e měly
e m v e srovnán
rozptylu jně tak jako zmenšena t i c .
Příklad 12
Jeden litr sezamového oleje ( V i t a m i n s , T.nc., Chicago,IL) byl umístěn do 2 litrové baňky se třemi vtoky, ponořené do vodní lázně.
Olej byl míchán 600 ot./min pomocí teflonové míchací lopatky spojené s nad ní umístěným míchacím motorem. K sezamovému oleji bylo přidáno 500 mg povrchově aktivního činidla, • · · » « · · « · · · 4 • * « • · · · sojový lecitin, (Sigma Chemicals, St. Louis, MG) a směs byla míchána po dobu 10 minut. Poté bylo 10 g PPIC látky rozpuštěno ve 100 ml acetonítrilu za účelem získání čistého roztoku. Směs PPIC byla vyrobena s použitím Lanreotidu™' konjugo v aného s jedním z následujících tří polymerů;
64/34/2 kopolymer D, L-mléčné/co-gly kolové/D, Ljablečné (M.W.avg.6000)(Směs 1); 74/24/2 kopolymer DL-mléčné / c o - g 1 y k o 1 o v é / D , L - j a b 1 e č n é kyseliny (M.W.avg 6 000)(Směs 2) a 98/2 kopolymer DL-mléčné/co-D,L-jablečné kyseliny (směs 3 ) .
Tento čistý roztok PPIC byl potom po kapkách přidáván pomocí přikapávací nálevky.Po ukončení přidávání byla teplota vnější lázně zvýšena na 40°C a olej byl míchán po dobu 20 hodin. Potom byl přidán jeden litr hexanu, aby se naředil sezamový olej, načež se olej přefiltroval přes nálevku se skleněnou fritou o střední velikosti. Mikrokuličky, nahromaděné ve filtrovací nálevce, byly dále několikráte proprány hexanem o celkovém objemu 500 ml. Částice byly potom sušeny po dva dny ve vakuu při teplotě 3 6 0 C . Charakteristiky vzniklých částic jsou ukázány v tabulce VI.
• · · • · · »· · « · · · « · · · · « • · ♦ ·· «·
TABULKA VI
Směs DO . 1 ( pm ) DO . 5 í μ m) D 0 . 9 ( μ m ) Měrná plocha (m2/g)
1 1 3 2 8 5 7 0,1426
2 1 3 2 5 5 9 0 , 13 9 5
3 1 4 2 5 5 1 0 , 14 8 0
Příklad 13
Reaktor byl naplněn monomery glykolídu (Purac Biochem,Netherlands,84,83 g),laktídu (Purac Biochem, Netherlands, 210,67 g) a kyselinou L( + ) - vinnou ( R i ede1 -d e- Ha en, See 1 ze, Germany, article number 33,801, 4,50 g ) a
2-ethyl hexanoátem cínatým (Sigma,St,Louis,Missouri,USA,article number S 3252) v roztoku s toluenem (Riedel-de Haen, Seelze, Germany) (0 , 1 0 2 5 M, 4,34 ml). Kyselina kyselina L(+)-vínná byla nejprve sušena pomocí kysličníku fosforečného (Riedel-deHAEN, Seelze, Germany) v Abderhaldenově sušícím zařízení po dobu 10 hodin. Reaktor (propojený s čerpadlem přes kapalný dusíkový odlučovač) byl potom vystaven působení vakua (4 Pa) a míchání po dobu 50 minut, aby se odstranil, toluen. Reaktor dusíkovou atmosférou bez kyslíku ( BOC • · · · * · plyny, Dublin, Ireland,obsah vlhkosti 8 V P M ) , byl potom ponořen do olejové lázně ( t ep1 o t a = 2 0 0 °C) a počet otáček při míchání byl zvýšen na 125 ot./min.Před ponořením byla na víko reaktoru nalepena vyhřívaní pánka (Thermolyne typ 45500, vstupní řídící nastavení^). Čas, potřebný pro úplné roztavení obsahu reaktoru, který činil 300 g, při 2 0 0 0 C byl 10 minut. Vzorky byly odebírány každé 2 hodiny, během syntézy, a analyzovány pomocí metody GPC, za účelem určení procentuálního množství zbytkových monomerů a určení hodnot střední molekulové hmotnosti (Mn) ( Mw ) .
Obvyklé časy reakcí byly řádově hodiny, například 6 hodin.
hmotnosti
Byl získán amorfní kopolymer, který obsahoval 66,21% jednotek laktidu, 33,11% jednotek glykolidu a 0,68% jednotek kyseliny vinné(66/33/1 PLGTA). Hodnota čísla kyselosti byla 0,3 0 3 miliekvivalentů/g (meq/g; normalita Na OH násobena objemem NaOH roztoku, potřebného k neutralizaci jednoho gramu polyesteru) a byla stanovena titraci.Průměrná hodnota průměrné molekulové hmotnosti kopolymerů byla 10,250; průměrná molekulová hmotnost kopolymerů byla 11,910 a Mw/Mn byl roven 1,16.
• « * · • «·« · · » · v • · · ·
41,32 g výše uvedeného 66/32/2 koplymeru L-mléčné/co-glykolové/co-L( + )-vinné kyseliny (číslo kyselosti=0.303 meq/g) bylo rozpuštěno ve 165,52 g acetonufRiedeld e í 1 a e n , 5 e e 1 z e , G e r rn a n y ) za po m o o i ultrazvukových vibrací v Bransonově ultrazvukové lázni (Branson,Danbury,Connectcut, USA), aby byl získán roztok o koncentraci 19,98%hmotn.PLGTA.
K tomuto roztoku bylo přidáno 37,6 ml 0,2 N uhličitanu sodného (Aldrích, Gillingham, Dorset,UK), čímž se 1, 2 k r á t zvýšil obsah sodíku prostřednictvím karboxy1 o vých skupin kopolymeru. Roztok byl vystaven působení míchání po dobu 30 minut, aby se tak napomohlo vytvoření soli sodíku. Toto bylo potom dodáváno do rozprašovací trysky v množství 8,0 ml/min, za použití čerpadla Masterflex (Cole Parmer,Barrington,Illinois,USA).Roztok byl rozprášen do 6L dv oup1ášťo vého reaktoru, obsahujícího 2L deionizované vody ochlazené na 2,5°C za použití cirkulační lázně (Buber, Offenburg,Germany). Tato voda byla míchána 350 ot./min čtyřlopatkovou míchačkou, spojenou s míchacím motorem.
Po ukončení rozprášení byla disperze umístěna do 6 odstředivkových nádob a vys působení rotace při 5000 ot./min po dobu tavena
0 • ··
A A · • · »
II A A A minut v Sorvalově odstředivce (DuPont Sorva Products, Wilmington, Delaware, USA) . Odstředěním vzniklý koláč byl znovu suspend
11, ován v deionísované vodě a ořed tím, r' e 7 h v 1 dal v maloro z měrovém lyof Crawley, West Sussex, ve zmražovači. Bylo z kopolymeru, což předs opět odstředěn. Koláč ší den sušen ilizátoru (Edwards, UK), byl přes noc zmra ískáno 33,16g proprané tavovalo výtěžnost 80, žen h o
4%.
,
D , L - v i kyselí r o z p u š deHaen ultra z u 1 t r a z desce, 29,82% g kopolyme nné kyseliny n y glykolové ru L - m 1 é č n é / c o - g 1 y k o 1 o v é / c o(66% kyseliny L-mléčné, 33% a 1% kyseliny vinnéjbylo g acetonitrilu ( R i e d e1 ny; jakost Η P L C) pomocí ací v Bransonově při míchání na míchací získán roztok s koncentrací
t ě n o v 1 1 , 5 8
, S e e 1 z e , G e r m a
vukových v i b r
v u k o v é 1 á zní
p ř i čem ž byl
hmotn. PLGTA,
Tento roztok kopolymer/acetonitri 1 byl dodáván ze skleněného zásobníku přes rozprašovací trysku pomocí FMI čerpadla s rotujícím pístem ( FMI,Oyster Bay,NY,USA), nastaveném na 2,0 ml/min. Výstupní výkon rozprašovače byl nastaven na 50W s amplitudou 80%. Roztok byl. rozprášen do 6 L plášťového reaktoru, obsahujícího 1,5 L běžného činidla izopropyl alkohol (Labscan, Dublin, Ireland), ochlazeného na -70°C peletami tuhého CO,φ ·· φ « * « φ φ · φ» φ · * ·« · φ φ « ·· » φ · φ φ « « · * F ( A I G, Dublin, Ireland) a míchán 300 o t /min čtyřiopatkovým míchadlem, spojeným s míchacím motorem. Teplota izopropyl alkoholu byla během rozprašování udržována na hodnotě i 00 C, nebo blízko této hodnoty, přičemž rozprašování trvalo přibližně po dobu 8 minut .
Po ukončení rozprašování bylo umožněno disperzi samovolné zahřátí na 10°C po dobu 5,5 hodin. Poté byla disperze filtrována přes Whatmanův filtrační papír č.l (o průměru 9cm) za pomoci vakua. Filtrační papír a koláč byly umístěny společně s vysušovacími částicemi silikagelu do sušící skříně, jejíž vnitřní prostor byl propojen přes automatický vymrazovací odlučovač, pracující při teplotě - 1 100 C, ke zdroji vakua. Po 24 hodinách bylo získáno 4,24 g materiálu. Rozbor výsledných částic je uveden v tabulce VII.
TABULKA VII
Příklad# D 0.1 ( pm ) D 0.5 ( pm ) D 0.9 (pm) Měrná p1. (pz/g )
1 3 3 1 6 8 1 3 9 0,16
• ·· • · • · * · * * « • · t · • · « * · · » · · • · · · · · ·
Třebaže vynález je s podrobným popisem, j předcházející popis je ilustroval, ale neomez který je definován ro z Je zřejmé, že i další modifikace spadají do předložen ve e samozřejmé, zamýšlen tak oval rozsah v sáhem příloze aspekty, výho rozsahu nárok spoj Itostl že tento , aby y n á 1 e z u , n ý c h nárok ů d y a

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Způsob výroby mikročástic plynule se uvolňujícího iontového konjugátu, obsáhniícího jednak bioloaick odbouráte lny polymer, který má volné karboxylové skupiny a jednak léčivo, mající volné amino skupiny, kdy biologicky odbouratelný polymer a léčivo jsou na sebe iontově vázány, přičemž způsob zahrnuj e vytvoření prvního roztoku, ve kterém je konjugát rozpuštěn a který zahrnuje aceton, acetonitril, octan ethylnatý, tetrahydrofuran nebo glym;
    smísení prvního roztoku s první kapalinou, za vzniku první disperze, přičemž první kapalina je mísitelná s prvním roztokem a konjugát je nerozpustný v první kapalině a vysráží se z první disperze a oddělení konjugátu od první disperze.
    Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že první roztok se přidává k první kapalině po malých kapkách.
    « · · • «
  2. 2β
  3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že první roztok se přidává do první kapaliny pomocí rozprašovací trysky.
  4. 4. Způsob podle některého z nároků 1 až
    3,vyznačující se tím,že léčivem je peptid.
  5. 5. Způsob podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že biologicky odbouratelným polymerem je polyester, vyrobený z kyseliny mléčné, e-kyseliny kaprylové, kyseliny glykolové, trimetylen karbonátu nebo z p-dioxanu, nebo z kopolymeru z nich vytvořeného,
  6. 6 . Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že léčivo je rozpustné v první kapalině.
  7. 7. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím,že biologicky odbourate1ným polymerem je polyester, obsahující kyselinu mléčnou nebo kyselinu glykolovou nebo z nich vytvořený kopolymer.
    Způsob podle nároku 7 , vyznačující se tím, že polyester dále obsahuje kyselinu jablečnou, kyselinu vinnou, kyselinu • · citrónovou, kyselinu kyselinu glutarovou.
    jantarovou nebo
    Způsob podle v v z n a č v i í C 1 S sómatos t at ín některého e tím, že z nároků pcptidem nebo LHRH .
    4 až j e
    Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím,že první kapalinou je alkohol nebo voda nebo jejich směs.
    Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že první kapalinou je ethanol, udržovaný na teplotě přibližně 0°C až - 3 0 0 C nebo isopropyl alkohol, udržovaný na teplotě přibližně 0° až -70°C.
    Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím,že první roztok obsahuje aceton nebo acetonitril.
    Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, Že první roztok se připraví rozpuštěním biologicky odbouratelného polymeru v druhé kapalině, za v z n i ku druhého roztoku « · «
    3C rozpuštěním léčiva ve třetí vzniku třetího roztoku, přič kapalina je mísitelná s prvn a druhou kapalinou a smícháním druhého a třetího vzniku prvního roztoku, kdy smíchání způsobí, že léčivo váže na biologicky odbouráte a vytvoří konjugát v prvním
    1 4 .
    1 5 .
    Způsob podle nároku 13, v y z n a č u j tím,že k druhému roz toku, se pře smícháním se nebo KOH. třetím roztokem , p ř Způsob podle nároku 13 nebo 14 ,
    kapalině, za emž třetí í kapalinou roztoku za toto se iontově lný polymer roztoku .
    í c í se d jeho idává NaOH vyznačuj ící c e t o n a t o n nebo
    1 až 12, tok se v druhé oku, ve se tím, že druhou kapalinou je a třetí kapalinou je voda nebo ace jejich směs.
    Způsob podle některého z nároků vyznačující se tím, že první roz vytvoří rozpuštěním biologicky odbouratelného polymeru a léčiva kapalině, za vzniku prvního rozt kterém je obsažen konjugát.
    k * ♦ » ♦ · * » 1 • « I «· «*
    Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že druhou kapalinou je aceton nebo směs acetonu a vody.
    Ώ d Γ .C K li i / f VyziidcUJÍCÍ S 6 tím, že biologicky odbouratelný polymer se nejdříve rozpustí v druhé kapalině, k druhému roztoku se přidá zásada, načež se následně v druhé kapalině rozpustí léčivo.
    Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že konjugát se oddělí odstředěním nebo filtrováním první disperze.
    Způsob podle nároku 19,vyznačující se tím, že první roztok se částečně nebo úplně odpaří z první disperze a to před oddělením konj ugátu .
    Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že oddělený konjugát se smísí před sušením ve vakuu s vodným roztokem mannitu.
    Způsob vytváření kulovitých částic plynule se uvolňujícího konjugátu, obsahujícího jednak biologicky odbouratelný polymer, obsahující volné karboxylové skupiny a jednak léčivo, obsahující volné amino skupiny, které jsou navzájem iontově vázány, přičemž způsob zahrnuje >*« · · • · · i · · * smísení konjugátu s první kapalinou za za vzniku první disperze, kde konjugát je ve tvaru mikročástice a je nerozpustný v první kapalině;
    ohřev první disperze na teplotu vyšší než je teplota Tg nebo Tm konjugátu;
    ochlazení první disperze pod teplotu Tg nebo Tm konjugátu;
    smísení první disperze s druhou kapalinou, za vzniku druhé disperze, přičemž druhá kapalina je mísitelná s první kapalinou a konjugát je nerozpustný v druhé kapalině a oddělení konjugátu od druhé disperze.
    Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že konjugát má tvar mikrokapslí, jenž mají průměrnou velikost průměru 5 až 200 μ m před smísením s první kapalinou, přičemž první disperze se před ohřevem nebo ochlazením míchá.
    Způsob podle nároku 22 nebo 23, vynačující se tím, že biologicky odbourate1ným polymerem je polyester, vyrobený z kyseliny mléčné nebo kyseliny glykolové nebo kopolymeru z nich vytvořeného.
    vyznačující se p e p t i d .
    X, 1,. _ Λ P. — c: Λ. t b c: -L C 11 V tím, že z nároků 22 léčivem je
    Způsob podle 25, vyznačují kapalinou je hexan .
    některého z n cí se tím, že olej a druhou á r o k ů první kapal
    2 2 až i n o u
    Způsob podle některého z nároků 22 až 26, vyznačující se tím, že dále zahrnuje opláchnutí odděleného konjugátu druhou kapalinou a sušení propláchnutého konjugátu ve vakuu.
    Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že oddělený konjugát se před sušením ve vakuu smísí s vodným roztokem mannítu.
    Způsob vytváření kulovitých částic plynule se uvolňujícího iontového konjugátu, obsahujícího jednak biologicky odbouráte Iný polymer, mající volné karboxylové skupiny a jednak léčivo, mající volné amino skupiny, které jsou navzájem iontově vázány, přičem způsob zahrnuje ·· · · • · a • · · * · · • a · ·« rozpuštění konjugátu v první kapalině, za vzniku prvního roztoku;
    míchání prvního roztoku s druhou kapalinou za účelem vytvoření první disperze, kdy druhá kapalina je nemísitelná s prvním roztokem;
    odpaření první kapaliny z první disperze, aby se vysrážel konjugát z první disperze a oddělení vysráženého konjugátu od první disperze.
    Způsob podle nároku 29, vyznačující že první roztok je k druhé kapalině po malých kapkách.
    s o tím, přidáván
    3 1
    Způsob podle náro ku 29 nebo se tím, že první kapalinou druhou kapalinou je olej.
    30, vyznačující e acetonitri. 1 a
    32. Způsob podle že olejem je olej, sezamo
    33. Způsob podle vyznačuj ící odbourá telným nároku 31, vy silikonový ol vý olej nebo r některého z n se tím,že biol j e značující se tím, e j , minerální ostlinný olej. ároků 29 až 32, o g i c k y polymerem polyester *· • · ·»· obsahuj ící g 1 y kolo vou kyselinu mléčnou nebo nebo z nich vytvořený kyselinu kopolymer
    Způsob podle kde léčivem j některého e ρ e ρ t i d .
    z nároků
    2 9 až
    33,
    Způsob podle některého z n vyznačující se tím, že dál propláchnutí odděleného ko kapalinou, která je mísíte kapalinou a netvoří rozpou oddělený konjugát.
    ároků 29 až e zahrnuje njugátu tře Iná s druho štédlo pro
    Způsob podle nároku že třetí kapalinou oktan.
    35, vyznačující e hexan, heptan se tím, nebo
    Způsob podle některého z nároků 29 až 36, vyznačující se tím, že oddělený konjugát je před sušením ve vakuu smíšen s vodným roztokem mannitu.
    Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že polyester obsahuje kyselinu mléčnou kyselinu glykolovou a kyselinu vinnou.
    Biologicky obsahuj ící kapronovou, odbouratelný polymer, kyselinu mléčnou, e-kyselinu trimetylen karbonát, · · * ·· * • ·· * • · a α ·· • · · « • ♦ a a * a a a a a a a a • a a a ··« p-dioxanon nebo jejich kopolyraer a kyselinu mléčnou .
    Mikročástice obsahující biologicky odbouratelný polymer podle nároku 39.
    Mikročástice plynule se uvolňujícího iontového konjugátu, obsahující biologicky odbouratelný polymer podle nároku 39 a léčivo, které obsahuje jednu nebo více volných amino skupin, přičemž polymer a léčivo jsou iontově vázány.
    Mikročástice podle nároku 41, vyznačující se tím, že léčivo je vybráno ze skupiny zahrnující peptid, uvolňující růstový hormon; hormon, uvolňující luteinizační hormon; adrenomedu11 in; růstový hormon; somatostatin; bombesin; peptid uvolňující gastrin; kalcitonin; bradykinín; galanin; hormon stimulující melanocyt; faktor uvolňující růstový hormon; amylin; tachykinins; sekretin; hormon parathyroid; enkefalin; endothelin; peptid uvolňující kalcitonin gen; neuromedins; parathyroid hormon vázaný na protein; glukagon; neurotensín; adrenokortikotrofik hormon; peptid Y Y , peptid uvolňující glukagon; vasoaktívní intestináiní peptid; peptid (pituitary adenylated aktivuj ící • · » · · · · • · »·« · * • * · · • · · ·» · ·
    37cyclase activating peptide) substance P; neuropeptid Y a analog nebo fragment.
    m o t i 1 i n
    T S H nebo jej i ch
    Mikročás tím, že nebo jej tice podle léčivem je i ch analog nároku 42, vyznačující somatostatin nebo LHRíl nebo fragment.
    kročástice podle nároku 43, vyznačující tím, že látkou analogickou somatostatmu ϋ-β-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Va1-Cys]-Thr-NH?.
    Biologicky odbourateln nároku 39, vyznačující kyselinu mléčnou, kyše kyselinu vinnou.
    ý polymer podle se tím, že obsahuje linu glykolovou a
    Mikročástice odbouratelný obsahující biologicky polymer podle nároku 45.
    Mikročás iontovéh odbourat léčivo, volných léčivo j tice plynul o konjugátu elný polyme které obsah amino skupí sou iontově e se uvolň , obsahuji r podle ná u j e jednu n, přičemž vázány.
    u j í c i h o cí biologicky roku 47 a nebo více polymer a
    Mikročást vyznačuj í skupiny z ice podle c i se tím ahrnuj ící nároku 47, že léčivo je vybráno peptid uvolňující
    z. e « · · * • · ·· • «·« · * · · • · » · růstový hormon,hormon uvolňující luteinizační hormon, adrenomedullin, růstový hormon, somatostatin, bombesin, peptid uvolňující gastrin, kalcitonin, bradykinín, g a 1 a n i n, hormon stimulující melanocyt, faktor uvolňující růstový hormon, amylin, tachykinins, sekretin, hormon parathyroid, enkefalin, endothelin, peptid uvolňující gen kalcitonin, neuromendis, hormon parathyroid vázaný na protein, glukagon, neurotensin, hormon adrenokortíkotrofik, peptid YY, peptid uvolňující glukagon, vasoaktivní intestinální peptid, (pituitary adenyíated cyclase activatíng peptide), peptid aktivující cyklásu, motilin, substanci P, neuropeptid Y a TSH nebo jejich analog nebo fragment.
    Mikročástice podle nároku 48, vyznačující se tím, že léčivem je somatostatin nebo LHRH nebo jejich analog nebo fragment.
    Mikročástice podle nároku 49, vyznačující se tím, že látkou analogickou somatostatinu je D - β - N a ] -c (Cys-Tyr-D-Tyr-D-Trp-Val-Cys] Thr-NHi,
    Biologicky odbouratelný polymer podle nároku 45, vyznačující se tím, že poměr • 4 • · * • · • »· kyseliny mléčné, kyseliny glykolové a kyseliny vinné je přiblžně 66 ; 33 : 1.
    Mikročástice,obsahující biologicky odbouratelný polymer podle nároku 51
    Mikročástice plynule se uvolňujícího iontového konjugátu, obsahující biologicky odbouratelný polymer podle nároku 51 a léčivo, které obsahuje jednu nebo více volných amino skupin, přičemž polymer a léčivo jsou iontově vázány.
    Mikročástice podle nároku 53, vyznačující se tím, že léčivo je vybráno ze skupiny zahrnující peptid, uvolňující růstový hormon, hormon uvolňující 1euteini z ační hormon, adrenomedullin,růstový hormon, somatostatin, bombesin, peptide uvolňující gastrin, kalcitonm, bradykinin, galanin, hormon stimulující melanocyt, faktor uvolňující růstový hormon, amylin, tachykinins, sekretin, hormon parathyroid, enkefalin, endothelin, peptid uvolňující gen kalcitonin, neuromendins, hormon parathyroid vázaný na protein, glukagon, neurotensin, hormon adrenokortíkotrophik , peptid Y Y, peptid uvolňující glukagon, vasoaktivní íntestinální peptid, peptid aktivující • · ·· ·· • * ···« cyklásu, mot i 1in, substanci P , neuropeptid Y a TSH nebo jejich analog nebo fragment.
    Mikročástice podle nároku 54, vyznačující se 11 m , ze lecivem j e somatostatin nebo L Η κ H nebo jejich analog nebo jejich fragment.
    Mikročástice podle nároku 55, vyznačující se tím, že analogem somatostatinu je D-pNal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Val-Cys]-Thr-NH2.
    Biologicky odbouratelný polymer podle nároku 45, vyznačující se tím, že poměr kyseliny mléčné, kyseliny glykolové a kyseliny vinné je přibližně 66 : 32 : 2.
    Mikročástice obsahující biologicky odbouratelný polymer podle nároku 57.
    Mikročástice plynule se uvolňujícího iontového konjugátu, obsahující biologicky odbouratelný polymer podle nároku 58 a léčivo, které obsahuje jednu nebo více volných amino skupin, přičemž polymer a léčivo jsou iontově vázány.
    Mikročástice podle nároku 59,vyznačující se tím, že léčivo je vybráno ze skupiny zahrnující peptid, uvolňující růstový hormon, hormon uvolňující luteinizační • · • · • β « · hormone, a d r e η ο m e d u 1 1 i η , růstový hormon, somatostatin, bombesin, peptid uvolňující gastrin, kalcítonín, bradykinin, galanin, hormon stimulující melanocyt, faktor n vn 1 ňn i í cí r ι°ι α f o v v ho
    61 .
    62 .
    tachykinins, sekretin, hormon parathyroid, enkefalin, endothelin, peptid uvolňující gen kalcítonín, neuromedins, hormon parathyroid vázaný na protein, glukagon, neurotensin, hormon a d r e n o k o r t i k o t r o f i k , peptid YY, peptid uvolňující glukagon, vasoaktivní intestinální peptid, peptid aktivující cyklásu, motilin, substanci P, neuropeptid Y a TSH nebo jejich analog nebo fragment .
    Mikročástice podle nároku 60, vyznačující se tím,že léčivem je somatostatin nebo LHRH nebo jejich analog nebo fragment.
    Mikročástice podle nároku 62, vyznačující se tím, že analogem somatostatinu je D-βN a 1 -c [Cys-Tyr-D-Trp-Val-Cys] -Thr-NH2 .
    Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, Že polyester obsahuje kyselinu mléčnou, kyselinu glykolovou a kyselinu vinnou.
    • 4 té > *« « · • · · · · · • » · · · ·· · ·« “· ··· ·
    ·« • 4 • I • 4
    Způsob podle nároku že polyester obsahu kyselinu glykolovou
    28, vyznačující se e kyselinu mléčnou a kyselinu vinnou.
    tím,
    Způsob podle nároku 37 že polyester obsahuje kyselinu glykolovou a , vyznačující se kyselinu mléčnou kyselinu vinnou.
CZ19983299A 1996-04-23 1997-04-22 Plynule se uvolňující iontový konjugát CZ293822B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IE960308A IE960308A1 (en) 1996-04-23 1996-04-23 Sustained release ionic conjugate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ329998A3 true CZ329998A3 (cs) 1999-02-17
CZ293822B6 CZ293822B6 (cs) 2004-08-18

Family

ID=11041150

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031935A CZ293965B6 (cs) 1996-04-23 1997-04-22 Plynule se uvolňující iontový konjugát
CZ19983299A CZ293822B6 (cs) 1996-04-23 1997-04-22 Plynule se uvolňující iontový konjugát

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031935A CZ293965B6 (cs) 1996-04-23 1997-04-22 Plynule se uvolňující iontový konjugát

Country Status (28)

Country Link
US (3) US6911218B2 (cs)
EP (1) EP0904062B1 (cs)
JP (2) JP3390177B2 (cs)
KR (1) KR20000010621A (cs)
CN (2) CN1186012C (cs)
AT (1) ATE245970T1 (cs)
BG (1) BG102947A (cs)
BR (1) BR9708818A (cs)
CA (1) CA2252826A1 (cs)
CZ (2) CZ293965B6 (cs)
DE (1) DE69723833T2 (cs)
DK (1) DK0904062T3 (cs)
EE (1) EE9800349A (cs)
ES (1) ES2200172T3 (cs)
HK (1) HK1018748A1 (cs)
HU (1) HU224036B1 (cs)
IE (1) IE960308A1 (cs)
IL (1) IL126619A (cs)
IS (1) IS4869A (cs)
NO (1) NO984924L (cs)
NZ (1) NZ332893A (cs)
PL (2) PL189319B1 (cs)
PT (1) PT904062E (cs)
RU (1) RU2173137C2 (cs)
SK (1) SK145598A3 (cs)
TR (1) TR199802125T2 (cs)
WO (1) WO1997039738A2 (cs)
YU (1) YU46598A (cs)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6221958B1 (en) * 1993-01-06 2001-04-24 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
US6413539B1 (en) * 1996-10-31 2002-07-02 Poly-Med, Inc. Hydrogel-forming, self-solvating absorbable polyester copolymers, and methods for use thereof
IE960308A1 (en) * 1996-04-23 1997-11-05 Kinerton Ltd Sustained release ionic conjugate
US6867181B1 (en) 1997-06-02 2005-03-15 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
US6468519B1 (en) 1997-09-10 2002-10-22 Rutgers, The State University Of New Jersey Polyanhydrides with biologically active degradation products
US7122615B1 (en) 1998-09-10 2006-10-17 Rutgers, The State University Of New Jersey Polyanhydrides with therapeutically useful degradation products
US6486214B1 (en) 1997-09-10 2002-11-26 Rutgers, The State University Of New Jersey Polyanhydride linkers for production of drug polymers and drug polymer compositions produced thereby
EP1240896A3 (en) * 1998-07-23 2003-03-26 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Encapsulation of water soluble peptides
IES990700A2 (en) * 1999-08-18 2001-08-22 Kinerton Ltd Process to make a sustained release formulation
NZ526127A (en) * 1999-08-18 2005-02-25 Sod Conseils Rech Applic Use of a somatostatin analog in the manufacture of a medicament
US7109166B1 (en) 1999-08-18 2006-09-19 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Sustained release formulation of a peptide
EP1348444B1 (en) * 1999-08-18 2006-04-12 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Sustained release formulation of a peptide complexed with a polymer
US20040038948A1 (en) 1999-12-07 2004-02-26 Uhrich Kathryn E. Therapeutic compositions and methods
US6685928B2 (en) 1999-12-07 2004-02-03 Rutgers, The State University Of New Jersey Therapeutic compositions and methods
KR100452752B1 (ko) * 2000-04-18 2004-10-12 주식회사 펩트론 단백질 함유 서방성 제제를 제조하는 방법 및 그 제제
AU2001278055A1 (en) 2000-07-27 2002-02-13 Rutgers, The State University Therapeutic polyesters and polyamides
US6602915B2 (en) 2000-07-27 2003-08-05 Rutgers, The State University Of New Jersey Therapeutic azo-compounds for drug delivery
KR20040108651A (ko) 2002-02-07 2004-12-24 루트거스, 더 스테이트 유니버시티 오브 뉴 저지 치료용 폴리에스테르 및 폴리아미드
WO2003090807A1 (en) * 2002-04-24 2003-11-06 Poly-Med, Inc. Multifaceted endovascular stent coating for preventing restenosis
AU2003289178A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-23 Yasuo Hatate Agricultural-chemical microcapsule preparation made by oil/oil liquid drying and process for producing the same
MX2007004676A (es) 2004-10-27 2007-11-14 Univ Denver Analogos de la hormona adrenocorticotropica y metodos relacionados.
EP1951260A4 (en) 2005-10-21 2009-11-11 Bezwada Biomedical Llc FUNCTIONALIZED PHENOLIC COMPOUNDS AND POURABLE ARTICLES THEREOF
US8007526B2 (en) 2005-12-01 2011-08-30 Bezwada Biomedical, Llc Difunctionalized aromatic compounds and polymers therefrom
EP2102144A4 (en) 2006-09-13 2011-03-23 Univ Rutgers ACTIVE SUBSTANCES AND THEIR OLIGOMERS AND POLYMERS
EP2148691B1 (en) 2007-02-05 2015-05-20 Apellis Pharmaceuticals, Inc. Compstatin analogues for use in the treatment of inflammatory conditions of the respiratory system
AR066677A1 (es) 2007-05-24 2009-09-02 Novartis Ag Formulacion de pasireotida. composicion farmaceutica para liberacion prolongada. microparticulas.
US8217134B2 (en) 2007-08-30 2012-07-10 Bezwada Biomedical, Llc Controlled release of biologically active compounds
US8048980B2 (en) 2007-09-17 2011-11-01 Bezwada Biomedical, Llc Hydrolysable linkers and cross-linkers for absorbable polymers
KR101224004B1 (ko) * 2009-12-29 2013-01-22 주식회사 삼양바이오팜 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드 약물 전달용 고분자 및 그 제조방법, 및 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드 약물의 서방형 조성물 및 그 제조 방법
US9144579B2 (en) 2012-08-17 2015-09-29 Rutgers, The State University Of New Jersey Polyesters and methods of use thereof
US20140120057A1 (en) 2012-10-25 2014-05-01 Rutgers, The State University Of New Jersey Polymers and methods thereof for wound healing
US9387250B2 (en) 2013-03-15 2016-07-12 Rutgers, The State University Of New Jersey Therapeutic compositions for bone repair
US9862672B2 (en) 2013-05-29 2018-01-09 Rutgers, The State University Of New Jersey Antioxidant-based poly(anhydride-esters)
WO2015191742A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Rutgers, The State University Of New Jersey Process and intermediates for preparing poly(anhydride-esters)
AR101476A1 (es) 2014-08-07 2016-12-21 Acerta Pharma Bv Métodos para tratar cánceres, enfermedades inmunes y autoinmunes, y enfermedades inflamatorias en base a la tasa de ocupación de la tirosin quinasa de bruton (btk) y a la tasa de resíntesis de la tirosin quinasa de bruton (btk)
US10543162B2 (en) 2015-04-10 2020-01-28 Rutgers, The State University Of New Jersey Kojic acid polymers

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
IE52535B1 (en) 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
JPS5933214A (ja) 1982-08-19 1984-02-23 Mitsui Toatsu Chem Inc 微小球に製剤された制ガン剤の製造方法
DE3936191C2 (de) 1989-10-31 1996-10-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue Copolymere aus Milchsäure und Weinsäure, ihre Herstellung sowie ihre Verwendung
MY107937A (en) 1990-02-13 1996-06-29 Takeda Chemical Industries Ltd Prolonged release microcapsules.
JP2653255B2 (ja) 1990-02-13 1997-09-17 武田薬品工業株式会社 長期徐放型マイクロカプセル
DE4034334A1 (de) 1990-10-29 1992-04-30 Basf Ag Verwendung von weinsaeure einkondensiert enthaltenden polyestern als waschmittelzusatz, verfahren zur herstellung der polyester und polyester aus weinsaeure und tetracarbonsaeuren
ZA93929B (en) * 1992-02-18 1993-09-10 Akzo Nv A process for the preparation of biologically active materialcontaining polymeric microcapsules.
WO1993017668A1 (en) * 1992-03-12 1993-09-16 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Controlled release acth containing microspheres
CA2144310A1 (en) 1992-09-22 1994-03-31 Richard G. Sinclair Degradation control of environmentally degradable disposable materials
US6221958B1 (en) * 1993-01-06 2001-04-24 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
ES2196023T3 (es) * 1993-01-06 2003-12-16 Kinerton Ltd Conjugados moleculares ionicos de poliesteres biodegradables y polipeptidos bioactivos.
GB9310030D0 (en) 1993-05-15 1993-06-30 Scras Dry processed particles and process for the preparation of the same
IE960308A1 (en) * 1996-04-23 1997-11-05 Kinerton Ltd Sustained release ionic conjugate
EP1479707A3 (en) 1996-04-23 2005-05-18 Ipsen Manufacturing Ireland Limited Biodegradable polyesters and method for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
IL126619A (en) 2003-07-31
CN1626243A (zh) 2005-06-15
US20060121120A1 (en) 2006-06-08
US7179490B2 (en) 2007-02-20
HUP0000122A2 (hu) 2000-06-28
CZ293965B6 (cs) 2004-08-18
ES2200172T3 (es) 2004-03-01
DE69723833D1 (de) 2003-09-04
BG102947A (en) 1999-08-31
HUP0000122A3 (en) 2000-08-28
NO984924L (no) 1998-12-21
AU2575197A (en) 1997-11-12
CN1186012C (zh) 2005-01-26
US6911218B2 (en) 2005-06-28
JPH11508609A (ja) 1999-07-27
PL189319B1 (pl) 2005-07-29
US20050074492A1 (en) 2005-04-07
EP0904062B1 (en) 2003-07-30
US20020041893A1 (en) 2002-04-11
US7026431B2 (en) 2006-04-11
NO984924D0 (no) 1998-10-22
ATE245970T1 (de) 2003-08-15
WO1997039738A2 (en) 1997-10-30
IL126619A0 (en) 1999-08-17
NZ332893A (en) 2000-03-27
TR199802125T2 (xx) 1999-01-18
WO1997039738A3 (en) 1997-11-27
AU721433B2 (en) 2000-07-06
DE69723833T2 (de) 2004-05-13
CA2252826A1 (en) 1997-10-30
EE9800349A (et) 1999-04-15
RU2173137C2 (ru) 2001-09-10
JP2003026606A (ja) 2003-01-29
CZ293822B6 (cs) 2004-08-18
SK145598A3 (en) 1999-03-12
CN1216465A (zh) 1999-05-12
PL329606A1 (en) 1999-03-29
PT904062E (pt) 2003-11-28
JP3390177B2 (ja) 2003-03-24
YU46598A (sh) 1999-09-27
EP0904062A2 (en) 1999-03-31
IE960308A1 (en) 1997-11-05
HU224036B1 (hu) 2005-05-30
HK1018748A1 (en) 2000-01-07
PL188517B1 (pl) 2005-02-28
BR9708818A (pt) 2000-01-04
DK0904062T3 (da) 2003-10-20
KR20000010621A (ko) 2000-02-25
IS4869A (is) 1998-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ329998A3 (cs) Plynule se uvolňující iontový konjugát
RU2185393C2 (ru) Сложный полиэфир и конъюгат на его основе
AU741964B2 (en) Sustained-release compositions and method for preparing same
EP1198488B1 (de) Bioabbaubare blockcopolymere mit modifizierbarer oberfläche
Mi et al. In vivo biocompatibility and degradability of a novel injectable-chitosan-based implant
DE69920198T2 (de) Kamm-polymere zur regelung der zelloberflächenwechselwirkung
CZ20012670A3 (cs) Polyester a prostředek, který ho obsahuje spolu s biologicky aktivním polypeptidem
RU2211694C1 (ru) Способ получения состава с замедленным высвобождением активного ингредиента
KR100369764B1 (ko) 생분해성폴리에스테르및생활성폴리펩티드의이온성분자결합체
MXPA99009496A (en) Sustained-release compositions and method for preparing same

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20070422