KR20040108651A - 치료용 폴리에스테르 및 폴리아미드 - Google Patents

Abstract

생물학적 활성 화합물로 가수분해되는 중합체(즉, 폴리에스테르, 폴리아미드 및 폴리티오에스테르)를 제공한다. 또한, 이 중합체의 제조방법, 이 중합체의 제조에 유용한 중간체 및 이 중합체를 숙주에게 생물학적 활성 화합물을 전달하는데 사용하는 방법도 제공한다. 또한, 본 발명의 중합체를 기제로 하는 의약용 임플란트도 제공한다.

Description

치료용 폴리에스테르 및 폴리아미드{THERAPEUTIC POLYESTERS AND POLYAMIDES}

폴리에스테르는 당해 기술분야에 숙련된 자에게 각종 약물 전달 시스템으로 통용되고 있는 것이다.

예를 들면, 미국 특허 제5,942,252호는 점막 결합된 림프 조직으로 항원이나 백신을 전달하는데 사용하기 위한 생체화합성 부형제로서 폴리(락타이드-코-글리코라이드), 폴리(락타이드), 폴리(글리콜라이드), 코폴리옥살레이트, 폴리카프로락톤, 폴리(락타이드-코-카프로락톤), 폴리(에스테르아미드), 폴리오르토에스테르, 폴리(p-하이드록시부티르)산 및/또는 폴리안하이드라이드를 함유하는 마이크로캡슐을 기술하고 있다.

WO99/29885호는 화학물질, 약물, 효소, 미생물 및 씨드를 캡슐화하는 폴리(에스테르-아미드) 및 폴리(에스테르-우레탄)을 분해하는 방법으로서, 수성 영양소 용액에 중합체를 첨가하는 단계 및 이 용액에 선발된 박테리아를 함유하는 배양물을 접종하는 단계를 포함하는 방법을 기술하고 있다.

WO98/36013호는 조절 약물 전달 시스템으로서 사용하기 위한 지방족-방향족 디하이드록시 화합물을 기술하고 있다.

WO97/39738호는 유리 카르복시 기를 함유하는 생물분해성 중합체와 유리 아미노 기를 함유하는 약물을 포함하는 지속 방출성 이온 접합체의 마이크로입자를 제조하는 방법을 기술하고 있다.

도 1은 약물, 중합체 및 중합체 용매 분산액을 기계 교반되는 물/계면활성제 혼합물에 첨가하여 미세소적 에멀젼을 만든 뒤, 물로 추출하여 용매를 제거하고 원심분리, 여과 등으로 수집할 수 있는 경화된 마이크로캡슐 또는 마이크로스피어를 형성시키는 서던 리서치(Southern Research)의 연속식 마이크로캡슐화 방법을 도시한 것이다.

도 2는 본 발명에 사용하기 위한 여러 가지 중공 니들형 담체(12)를 도시한 것이다.

도 3은 생체침식성 니들형 담체의 중공이나 챔버 내에 본 발명의 펠릿, "바이오불릿(biobullet)" 또는 씨드(10)를 배치한 모식도를 도시한 것이다.

발명의 상세한 설명

정의

본 명세서에서 다른 표시가 없는 하기 용어들의 정의는 다음과 같다:

본 명세서에 사용된 물체는 하나 또는 그 이상(즉, 적어도 하나)의 물체를 의미하는 것이다. 예를 들면, "원소"란 하나의 원소 또는 하나 이상의 원소를 의미한다.

할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다.

알킬, 알콕시 등은 직쇄기 및 분지쇄기를 모두 의미하지만, "프로필"과 같은 각 라디칼에 대한 언급은 단지 직쇄 라디칼만을 의미하는 것으로서, "이소프로필"과 같은 분지쇄 이성체는 구체적으로 언급하고 있다.

아릴은 페닐 라디칼 또는 적어도 하나의 고리가 방향족인 약 9개 내지 10개의 고리 원자를 가진 오르토 융합된 2환식 탄소고리 라디칼을 의미한다.

헤테로아릴은 탄소와 1개 내지 4개의 헤테로원자로 이루어진 5원 또는 6원 고리 원자를 함유하는 1환식 방향족 고리의 고리 탄소를 통해 결합된 라디칼(여기에서, 헤테로원자는 각각 비과산화물 산소, 황 및 N(X)[여기에서, X는 존재하지 않거나 또는 H, O, (C₁내지 C₆)알킬, 페닐 또는 벤질임]로 구성된 그룹 중에서 선택되는 것임)은 물론 이 라디칼로부터 유도된 약 8개 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 오르토 융합된 이환식 헤테로고리 라디칼, 구체적으로 벤즈 유도체 또는 여기에 프로필렌, 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌 2라디칼의 융합으로 유도된 유도체를 포함한다.

에스테르 결합이란 용어는 -OC(=O-) 또는 -C(=O)O-를 의미한다; 티오에스테르 결합이란 용어는 -SC(=O)- 또는 -C(=O)S-를 의미한다; 아미드 결합이란 용어는 -N(R)C(=O)- 또는 -C(=O)N(R)-(여기에서, R은 각각 적합한 유기 라디칼, 예를 들면 수소, (C₁-C₆)알킬, (C₃-C₆)사이클로알킬, (C₃-C₆)사이클로알킬(C₁-C₆)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C₁-C₆)알킬 또는 헤테로아릴(C₁-C₆)알킬이다)를 의미한다.

"아미노산"이란 용어는 D형 또는 L형인 천연 아미노산 잔기(예를 들어, Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, 및 Val)는 물론 비천연 아미노산 잔기(예를 들어, 포스포세린, 포스포트레오닌, 포스포타이로신, 하이드록시프롤린, 감마-카르복시글루타메이트; 히푸르산, 옥타하이드로인돌-2-카르복시산, 스타틴, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복시산, 페니실아민, 오르니틴, 시트룰린, α-메틸-알라닌, 파라-벤조일페닐알라닌, 페닐글리신, 프로파길글리신, 사르코신 및 tert-부틸글리신)를 포함한다. 또한, 이 용어는 통상적인 아미노 보호기(예컨대, 아세틸 또는 벤질옥시카르보닐)를 보유하는 천연 및 비천연 아미노산은 물론, 카르복시 말단이 보호된(예컨대, (C₁-C₆)알킬, 페닐 또는 벤질 에스테르 또는 아미드; 또는 α-메틸벤질아미드로 보호) 천연 또는 비천연 아미노산을 포함한다. 다른 적합한 아미노 보호기 및 카르복시 보호기는 당업자에게 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Greene, T.W.; Wutz, P.G.M. "Protecting Groups In Organic Synthesis" second edition, 1991, New York, John Wiley & sons, Inc. 및 본원에 참고인용된 문헌을 참조할 수 있다).

"숙주"란 용어는 동물 및 식물을 포함한다.

"펩타이드"란 용어는 2 내지 35개의 아미노산(예컨대, 전술한 바와 같은) 또는 펩타이드 잔기로 이루어진 서열을 의미하는 것이다. 이러한 서열은 선형이거나 고리형일 수 있다. 예를 들어, 고리형 펩타이드는 서열내 2개의 시스테인 잔기 사이에 이황화 가교를 형성시켜 제조하거나 얻을 수 있다. 펩타이드는 3 내지 20개 아미노산, 또는 5 내지 15개 아미노산을 포함하는 것이 바람직하다. 펩타이드 유도체는 미국 특허 제4,612,302호, 제4,853,371호, 및 제4,684,620호에 개시되거나 또는 하기 실시예에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 본 명세서에서 구체적으로 언급한 펩타이드 서열은 좌측이 아미노 말단, 우측이 카르복시 말단이 되게 기재하였다.

본 발명의 중합체

본 발명의 생체화합성, 생물분해성 폴리에스테르, 폴리티오에스테르 및 폴리아미드는 생물학적 활성 화합물의 전달이 요구되는 다양한 용도에 유용하다. 이러한 용도들의 예로는 의학용, 치과용 및 화장품용이 있으며, 이에 국한되는 것은 아니다.

본 발명의 중합체는 가치있는 물리적, 화학적 성질을 가진 각종 유용 산물을 제조하는 합성 중합체 분야에서 통용되는 방법에 따라 제조할 수 있다. 이러한 중합체는 쉽게 페이스트화되거나 용매 주조되어, 각종 의약용 임플란트를 고안할 수 있는 다양한 기하 형태의 필름, 코팅, 마이크로스피어 및 섬유로 형성될 수 있고, 또한 압축 주형 및 압출로 가공될 수도 있다.

본 발명에 따라 제조된 폴리에스테르 및 폴리아미드는 분자량 범위가 좁은 폴리스티렌을 기준물질로 사용하여 겔 투과 크로마토그래피(GPC)로 계산했을 때 평균분자량이 약 1500 달톤 내지 최고 약 100,000달톤인 것이다. 바람직한 폴리에스테르 및 폴리아미드는 분자량 범위가 좁은 폴리스티렌을 기준물질로 사용하여 겔투과 크로마토그래피(GPC)로 계산했을 때 평균분자량이 약 1500 달톤 내지 최고 약 50,000달톤인 것이다. 바람직한 폴리에스테르 및 폴리아미드는 평균분자량이 약 1500 달톤 내지 최고 약 35,000달톤인 것이다.

약용 임플란트 용도에는 혈관 그래프트 및 스텐트, 뼈 평판, 봉합물, 삽입성 센서, 삽입성 약물 전달 기구, 조직 재생용 스텐트와 같은 성형 물품, 및 알려진 시간 내에 비독성 성분으로 분해하는 기타 다른 물품의 형성에 유용한 폴리에스테르, 폴리티오에스테르 또는 폴리아미드의 용도를 포함한다.

본 발명의 중합체는 또한 구강 제제 및 국소투여용의 피부 보습제, 세정제, 패드, 고약, 로션, 크림, 젤, 연고, 용제, 샴푸, 탠닝 제품 및 립스틱 등의 제품에 첨가될 수 있다.

본 발명은 적당하게 작용기화된 생물학적 활성 화합물로 제조한 단독중합체를 제공하지만, 본 출원인은 중합체 주쇄에 결합기(L)를 포함시킬 때 1종 또는 그 이상의 생물학적 활성 화합물을 함유하는 중합체의 기계적 성질 및 가수분해적 성질을 조절할 수 있다는 것을 발견하였다.

바람직하게는, 본 발명의 중합체는 생물학적 활성 화합물과 링커 기가 에스테르 결합, 티오에스테르 결합, 아미드 결합 또는 이의 혼합을 통해 함께 결합된 주쇄를 포함한다. 이러한 에스테르, 티오에스테르, 및/또는 아미드 결합의 존재로 인해 중합체는 생리적 조건하에서 가수분해되어 생물학적 활성 화합물을 제공할 수 있다. 따라서, 본 발명의 중합체는 생물학적 활성 화합물의 조절 방출 공급원으로서, 또는 생물학적 활성 화합물을 선택 부위로 국소 전달하기 위한 매질로서 특히유용하게 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 중합체는 중합체의 분해시 치료제가 국소에 조절 방출될 수 있는 바, 치료제를 인간 환자의 체내에 선택 부위(즉, 종양 내부 또는 종양 부근)로 국소 전달하는데 사용할 수 있다.

생물학적 활성 화합물

"생물학적 활성 화합물"이란 용어는 동물(예컨대, 인간과 같은 포유동물)에게 투여했을 때 치료적으로 바람직한 효과를 제공하는 치료제를 포함한다. 본 발명의 중합체에 첨가될 수 있는 생물학적 활성 화합물은 중합체의 가수분해시 치료제를 산출하는 중합체의 에스테르 결합, 티오에스테르 결합 또는 아미드 결합으로 각각 포함될 수 있는 적어도 2개의 작용기를 포함하는 것이다(하기에 상세히 설명됨). 이러한 작용기는 각각 하이드록시 기(-OH), 머캅토 기(-SH), 아민 기(-NHR) 또는 카르복시산 기(-COOH)일 수 있다.

생물학적 활성 화합물은 또한 중합체의 성질을 변화시키는데 사용할 수 있는[예컨대, 중합체에 다른 분자(예컨대 다른 생물학적 활성 화합물)를 분지화, 가교, 부가하거나, 중합체의 용해도를 변화시키거나 또는 중합체의 생체분포에 영향을 미치기 위해] 다른 작용기(예컨대, 하이드록시 기, 머캅토 기, 아민 기 및 카르복시산 등)를 포함할 수도 있다. 치료제의 목록은 다음과 같은 문헌에서 찾아볼 수 있다: Physicians' Desk Reference, 55 ed., 2001, Medical Economics Company, Inc., Montvale, New Jersey; USPN Dictionary of USAN and International Drug Names, 2000, The United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland; and The Merck Index, 12 ed., 1996, Merck & Co., Inc., WhitehouseStation, New Jersey. 당업자라면 이러한 목록들로부터 본 발명의 중합체에 첨가할 수 있는 필요한 작용기를 포함하는 치료제를 용이하게 선택할 수 있을 것이다.

본 발명의 중합체에 첨가할 수 있는 치료제로는 적당하게 작용기화된 진통제, 전신 또는 국소 마취제, 항경련제, 항당뇨병제, 항섬유증제, 항감염제, 항균제, 항진균제, 항종양제, 심장보호제, 심혈관제, 항혈전제, 중추신경계 자극제, 콜린에스테라제 억제제, 피임제, 방취제, 도파민 수용체 작동제, 발기기능장애 치료제, 가임제, 위장 치료제, 통풍치료제, 호르몬, 면역조절제, 면역억제제, 편두통제, 비스테로이드성 소염제(NSAID), 멀미약, 근육이완제, 뉴클레오사이드 유사제, 신경변성제(예컨대, 파킨슨병), 비만치료제, 안과용 제제, 골다공증 제제, 부교감신경억제제, 부교감신경흥분제, 항마취제, 프로스타글란딘, 심리치료제, 호흡 치료제, 진정제, 수면제, 피부 및 점막 치료제, 금연제, 교감신경억제제, 요로 치료제, 질 치료제 및 혈관확장제가 있다(Physician's Desk Reference, 55 ed., 2001, Medical Economics Company, Inc., Montvale, New Jersey, pages 201-202 참조).

결합기 "L"

본 발명의 중합체에 사용되는 결합기 "L"의 본성은 본 발명의 중합체가 선택된 치료 용도에 허용되는 기계적 성질과 방출 역학을 나타내기만 한다면 중요한 것이 아니다. 결합기 L은 일반적으로 분자량이 약 25달톤 내지 약 400달톤 범위인 2가 유기 라디칼이다. 보다 바람직하게는, L은 분자량이 약 40달톤 내지 약 200달톤인 것이다.

결합기 L은 일반적으로 표준 결합 길이와 각을 사용했을 때 길이가 약 5옹스트롬(Å) 내지 약 100Å인 것이다. 보다 바람직하게는, 결합기 L은 길이가 약 10Å 내지 약 50Å 범위인 것이다.

결합기는 생물학적 불활성이거나 또는 생물학적 활성을 자체적으로 갖고 있을 수 있다. 결합기는 또한 중합체의 성질을 변화시킬 수 있는[예컨대, 중합체에 다른 분자(예컨대, 다른 생물학적 활성 화합물)를 부가하거나, 가교시키거나 또는 분지화하거나, 중합체의 용해도를 변화시키거나 중합체의 생체분포에 영향을 미치기 위해] 다른 작용기(예컨대, 하이드록시 기, 머캅토 기, 아민 기, 카르복시산 등)를 포함할 수도 있다.

구체예 및 바람직한 예

라디칼, 치환체, 기 및 범위에 있어서 본 명세서에 기술된 구체예와 바람직한 예는 단지 설명을 위한 것으로서, 다른 한정된 예나 라디칼과 치환체에 대해 한정된 범위내의 다른 예를 배제하는 것이 아니다.

구체적으로, (C₁-C₆)알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 3-펜틸 또는 헥실일 수 있고; (C₃-C₆)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실일 수 있으며; (C₃-C₆)사이클로알킬(C₁-C₆)알킬은 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 2-사이클로프로필에틸, 2-사이클로부틸에틸, 2-사이클로펜틸에틸, 또는 2-사이클로헥실에틸일 수 있으며; (C₁-C₆)알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜톡시, 3-펜톡시 또는 헥실옥시일 수 있고; (C₁-C₆)알카노일은 아세틸, 프로파노일 또는 부타노일일 수 있으며; (C₁-C₆)알콕시카르보닐은 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐 또는 헥실옥시카르보닐일 수 있고; (C₁-C₆)알킬티오는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, 펜틸티오 또는 헥실티오일 수 있고; (C₂-C₆)알카노일옥시는 아세톡시, 프로파노일옥시, 부타노일옥시, 이소부타노일옥시, 펜타노일옥시 또는 헥사노일옥시일 수 있으며; 아릴은 페닐, 인데닐 또는 나프틸일 수 있고; 헤테로아릴은 푸릴, 이미다조일, 트리아졸릴, 트리아지닐, 옥사조일, 이속사조일, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 피리딜, (또는 이의 N-옥사이드), 티에닐, 피리미디닐(또는 이의 N-옥사이드), 인돌릴, 이소퀴놀릴(또는 이의 N-옥사이드) 또는 퀴놀릴(또는 이의 N-옥사이드)일 수 있다.

본 발명의 중합체에 첨가할 수 있는 구체적인 생물학적 활성 화합물은 아토르바스타틴(atorvastatin); 에날라프릴(enalarpril); 라니티딘(ranitidine); 시프로플록사신(ciprofloxacin); 프라바스타틴(pravastatin); 클라리트로마이신(clarithromycin); 시클로스포린(cyclosporin); 파모티딘(famotidine); 류프롤라이드(leuprolide); 아사이클로비르(acyclovir); 파크리탁셀(paclitaxel); 아지트로마이신(azithromycin); 라미부딘(lamivudine); 부데소나이드(budesonide); 알부테롤(albuterol); 인디나비르(indinavir); 메트포민(metformin); 알렌드로네이트(alendronate); 니자티딘(nizatidine); 지도부딘(zidobudine); 카르보플라틴(carboplatin); 메토프롤롤(methoprolol); 아목시실린(amoxicillin); 디클로페낙(diclofenac); 리시노프릴(lisinopril); 세프트리악손(ceftriaxone); 캡토프릴(captopril); 살메테롤(salmeterol); 신나포에이트(xinafoate); 이미페넴(imipenem); 실라스타틴(cilastatin); 베나제프릴(benazepril); 세파클로(cefaclor); 세프타지딤(ceftazidime); 몰핀(morphine); 도파민(dopamine); 비알라미콜(bialamicol); 플루바스타틴(fluvastatin); 페나미딘(phenamidine); 포도필린산 2-에틸히드라진(podophyllinic acid 2-ethylhydrazine); 아크리플라빈(acriflavine); 클로로아조딘(chloroazodin); 아르스펜아민(arsphenamine); 아미카빌라이드(amicabilide); 아미노퀴누라이드(aminoquinuride); 퀴나프릴(quinapril); 옥시모르폰(oxymorphone); 부프레노르핀(buprenorphine); 부토파놀(butorphanol); 날부핀(nalbuphine); 스트렙토조신(streptozocin); 독소루비신(doxorubicin); 다우노루비신(daunorubicin); 플리카마이신(plicamycin); 이다루비신(idarubicin); 미토마이신(mitomycin) C; 펜토스타틴(pentostatin); 미토크산트론(mitoxantrone); 사이타라빈(cytarabine); 플루다라빈 포스페이트(fludarabine phosphate); 플록스우리딘(floxuridine); 클라드리빈(cladribine); 6-머캅토퓨린(6-mercaptopurine); 티오구아닌(thioguanine); 카펙시타빈(capecitabine); 도세탁셀(docetaxel); 에토포사이드(etoposide); 젬시타빈(gemcitabine); 토포테칸(topotecan); 비노렐빈(vinorelbine); 빈크리스틴(vincristine); 빈블라스틴(vinblastine); 테니포사이드(teniposide); 멜파란(melphalan); 메토트렉세이트(methotrexate); 2-p-설파닐아닐리노에탄올(2-p-sulfanilyanilinoethanol); 4,4'-설피닐디아닐린(4,4'-sulfinyldianiline); 4-설파닐아미도살리실산(4-sulfanilamidosalicylic acid); 아세디아설폰(acediasulfone); 아세토설폰(acetosulfone); 아미카신(amikacin); 암포테리신(amphotericin) B; 암피실린(ampicillin); 아팔실린(apalcillin); 아피사이클린(apicycline); 아프라마이신(apramycin); 아르베카신(arbekacin); 아스폭시실린(aspoxicillin); 아지담페니콜(azidamfenicol); 아즈트레오남(aztreonam); 바시트라신(bacitracin); 밤버마이신(bambermycins); 비아페넴(biapenem); 브로디모프림(brodimoprim); 부티로신(butirosin); 카프레오마이신(capreomycin); 카르베니실린(carbenicillin); 카르보마이신(carbomycin); 카루모남(carumonam); 세파드록실(cefadroxil); 세파만돌(cefamandole); 세파트리진(cefatrizine); 세프부페라존(cefbuperazone); 세프클리딘(cefclidin); 세프디니르(cefdinir); 세프디토렌(cefditoren); 세페핌(cefepime); 세페타멧(cefetamet); 세픽심(cefixime); 세프메녹심(cefmenoxime); 세프미녹스(cefminox); 세포디짐(cefodizime); 세포니시드(cefonicid); 세포페라존(cefoperazone); 세포르아니드(ceforanide) ; 세포탁심(cefotaxime); 세포테탄(cefotetan); 세포티암(cefotiam); 세포조프란(cefozopran); 세프피미졸(cefpimizole); 세프피라미드(cefpiramide); 세프피롬(cefpirome); 세프프로질(cefprozil); 세프록사딘(cefroxadine); 세프테람(cefteram); 세프티부텐(ceftibuten); 세푸조남(cefuzonam); 세팔렉신(cephalexin); 세팔로글리신(cephaloglycin); 세팔로스포린(cephalosporin) C; 세프라딘(cephradine); 클로람페니콜(chloramphenicol); 클로르테트라사이클린(chlortetracycline); 클리나프록사신(clinafloxacin); 클린다마이신(clindamycin); 클로모사이클린(clomocycline); 콜리스틴(colistin); 사이클라실린(cyclacillin); 댑손(dapsone); 데메클로사이클린(demeclocycline); 디아티모설폰(diathymosulfone); 디베카신(dibekacin); 디하이드로스트렙토마이신(dihydrostreptomycin); 디리트로마이신(dirithromycin); 독시사이클린(doxycycline); 에녹사신(enoxacin); 엔비오마이신(enviomycin); 에피실린(epicillin); 에리트로마이신(erythromycin); 플로목세프(flomoxef); 포르티미신(fortimicins); 젠타마이신(gentamicins); 글루코설폰 솔라설폰(glucosulfone solasulfone); 그라미시딘(gramicidin) S; 그라미시딘(gramicidins); 그레파플록사신(grepafloxacin); 구아메사이클린(guamecycline); 헵타실린(hetacillin); 이세파미신(isepamicin); 조사마이신(josamycin); 카나마이신(kanamycins); 류코마이신(leucomycins); 린코마이신(lincomycin); 로메플록사신(lomefloxacin); 루센소마이신(lucensomycin); 리메사이클린(lymecycline); 메클로사이클린(meclocycline); 메로페넴(meropenem); 메타사이클린(methacycline); 마이크로노미신(micronomicin); 미데카마이신(midecamycins); 미노사이클린(minocycline); 목사락탐(moxalactam); 뮤피로신(mupirocin); 나디플록사신(nadifloxacin); 나타마이신(natamycin); 네오마이신(neomycin); 네틸미신(netilmicin); 노르플록사신(norfloxacin); 올레안도마이신(oleandomycin); 옥시테트라사이클린(oxytetracycline); p-설파닐릴벤질아민(p-sulfanilylbenzylamine); 파니페넴(panipenem); 파로모마이신(paromomycin); 파주플록사신(pazufloxacin); 페니실린 N; 피파사이클린(pipacycline); 피페미드산( pipemidic acid); 폴리믹신(polymyxin); 프리마이신(primycin); 퀴나실린(quinacillin); 리보스타마이신(ribostamycin); 리파미드(rifamide); 리팜핀(rifampin); 리파마이신(rifamycin) SV; 리파펜틴(rifapentine); 리팍시민(rifaximin); 리스토세틴(ristocetin); 리티페넴(ritipenem); 로키타마이신(rokitamycin); 롤리테트라사이클린(rolitetracycline); 로사라마이신(rosaramycin); 록시트로마이신(roxithromycin); 살라조설파디미딘(salazosulfadimidine); 산사이클린(sancycline); 시소미신(sisomicin); 스파플록사신(sparfloxacin); 스펙티노마이신(spectinomycin); 스피라마이신(spiramycin); 스트렙토마이신(streptomycin); 석시설폰(succisulfone); 설파크리소이딘(sulfachrysoidine); 설파록스산(sulfaloxic acid); 설파미도크리소이딘(sulfamidochrysoidine); 설파닐산(sulfanilic acid); 설폭손(sulfoxone); 테이코플라닌(teicoplanin); 테마플록사신(temafloxacin); 테모실린(temocillin); 테트록소프림(tetroxoprim); 티암페니콜(thiamphenicol); 티아졸설폰(thiazolsulfone); 티오스트렙톤(thiostrepton); 티카실린(ticarcillin); 티제모남(tigemonam); 토브라마이신(tobramycin); 토설프록사신(tosufloxacin); 트리메토프림(trimethoprim); 트로스펙토마이신(trospectomycin); 트로바플록사신(trovafloxacin); 투베르악티노마이신(tuberactinomycin); 반코마이신(vancomycin); 아자세린(azaserine); 칸디시딘(candicidins); 클로르페네신(chlorphenesin); 더모스타틴(dermostatins); 필리핀(filipin); 펀지크로민(fungichromin); 메파트리신(mepartricin); 니스타틴(nystatin); 올리고마이신(oligomycins); 페리마이신(perimycin) A; 튜베르시딘(tubercidin); 6-아자우리딘(6-azauridine); 6-디아조-5-옥소-L-노르류신(6-diazo-5-oxo-L-norleucine); 아클라시노마이신(aclacinomycins); 안시타빈(ancitabine); 안트라마이신(anthramycin); 아자시타딘(azacitadine); 아자세린(azaserine); 블레오마이신(bleomycins); 카루비신(carubicin); 카르지노필린(carzinophillin) A; 클로로조토신(chlorozotocin); 크로모마이신(chromomycins); 데노프테린(denopterin); 독시플루리딘(doxifluridine); 에다트렉세이트(edatrexate); 에플로르니틴(eflornithine); 엘립티늄(elliptinium); 에노시타빈(enocitabine); 에피루비신(epirubicin); 만노무스틴(mannomustine); 메노가릴(menogaril); 미토브로니톨(mitobronitol); 미토락톨(mitolactol); 모피다몰(mopidamol); 마이코페놀산(mycophenolic acid); 노갈라마이신(nogalamycin); 올리보마이신(olivomycins); 페플로마이신(peplomycin); 피라루비신(pirarubicin); 피리트렉심(piritrexim); 프레드니무스틴(prednimustine); 프로카바진(procarbazine); 프테로프테린(pteropterin); 퓨로마이신(puromycin); 라니무스틴(ranimustine); 스트렙토니그린(streptonigrin); 티아미프린(thiamiprine); Tomudex^®(N-[[5-[[(1,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-6-퀴나졸리닐)메틸]메틸아미노]-2-티에닐]카르보닐]-L-글루탐산), 트리메트렉세이트(trimetrexate), 투베르시딘(tubercidin), 우베니멕스(ubenimex), 빈데신(vindesine), 조루비신(zorubicin); 아르가트로반(argatroban); 쿠메타롤(coumetarol); 디쿠마롤(dicoumarol); 에틸 비스쿠마세테이트(ethyl biscoumacetate); 에틸리덴 디쿠마롤(ethylidene dicoumarol); 일로프로스트(iloprost); 라미피반(lamifiban); 타프로스텐(taprostene); 티오클로마롤(tioclomarol); 티로피반(tirofiban); 아미프릴로스(amiprilose); 부실아민(bucillamine); 거스페리무스(gusperimus); 마이코페놀산(mycophenolic acid); 프로코다졸(procodazole); 로머타이드(romurtide); 시로리무스(sirolimus)(라파마이신,rapamycin); 타크롤리무스(tacrolimus); 부테타민(butethamine); 페날코민(fenalcomine); 하이드록시테트라카인(hydroxytetracaine) ; 네파인(naepaine); 오르토카인(orthocaine); 피리도카인(piridocaine); 살리실산 알코올(salicyl alcohol); 3-아미노-4-하이드록시부티르산; 아세클로페낙(aceclofenac); 알미노프로펜(alminoprofen); 암페낙(amfenac); 브롬페낙(bromfenac); 브로모살리제닌(bromosaligenin); 부마디존(bumadizon); 카프로펜(carprofen); 디클로페낙(diclofenac); 디플루니살(diflunisal); 디타졸(ditazol); 엔페남산(enfenamic acid); 에토돌락(etodolac); 에토페나메이트(etofenamate); 펜도살(fendosal); 페프라디놀(fepradinol); 플루페남산(flufenamic acid); 젠티스산(gentisic acid); 글루카메타신(glucamethacin); 글리콜 살리실레이트(glycol salicylate); 메클로페남산(meclofenamic acid); 메페남산(mefenamic acid); 메살라민(mesalamine); 니프룸산(niflumic acid); 올살라진(olsalazine); 옥사세프롤(oxaceprol); S-아데노실메티오닌(S-adenosylmethionine); 살리실산(salicylic acid); 살살레이트(salsalate); 설파살라진(sulfasalazine); 또는 톨페남산(tolfenamic acid)이 있다.

본 발명의 폴리에스테르에 첨가하기에 적합한 바람직한 생물학적 활성 화합물은 몰핀, 도파민, 비알아미콜 또는 테트라사이클린이다.

본 발명의 폴리아미드에 첨가하기에 적합한 바람직한 생물학적 활성 화합물은 페나미딘, 아크리플라빈, 클로로아조딘, 아르스펜아민, 아미카빌라이드 또는 아미노퀴누라이드이다.

본 발명의 중합체에 첨가할 수 있는 다른 바람직한 생물학적 활성 화합물은 옥스모르폰, 부프레노르핀, 부토파놀 또는 날부핀이다.

본 발명의 중합체에 첨가할 수 있는 또 다른 바람직한 생물학적 활성 화합물은 아토바스타틴, 에날라프릴, 라니티딘, 프라바스타틴, 사이클로스포린, 파모티딘, 류프롤라이드, 아사이클로비르, 라미부딘, 부데소나이드, 알부테롤, 인디나비르, 메트포민, 알렌드로네이트, 니자티딘, 지도부딘, 카르보플라틴, 메토프롤롤, 리신프릴, 캡토프릴, 살메테롤, 실라스타틴, 베나제프릴, 세파클로르, 플루바스타틴, 퀴나프릴, 젬시타빈 또는 빈크리스틴이다.

본 발명의 중합체에 첨가할 수 있는 또 다른 바람직한 생물학적 활성 화합물은 비스테로이드성 항염증 약물, 예컨대 미국 특허출원(일련 번호 09/732,516, 2000.12.7 출원)에 기술된 바와 같은 비스테로이드성 항염증 약물, 3-아미노-4-하이드록시부티르산, 아세클로페낙, 알미노프로펜, 암페낙, 브롬페낙, 브로모살리제닌, 부마디존, 카프로펜, 디클로페낙, 디플루니살, 디타졸, 엔페남산, 에토돌락, 에토페나메이트, 펜도살, 페프라디놀, 플루페남산, 젠티스산, 글루카메타신, 글리콜 살리실레이트, 메클로페남산, 메페남산, 메살라민, 니플룸산, 올살라진, 옥사세프롤, S-아데노실메티오닌, 살리실산, 살살레이트, 설파살라진, 톨페남산 등이 있다.

본 발명의 중합체에 첨가할 수 있는 또 다른 바람직한 생물학적 활성 화합물은 항균제, 예컨대 2-p-설파닐아닐리노에탄올, 4,4'-설피닐디아닐린, 4-설파닐아미도살리실산, 아세디아설폰, 아세토설폰, 아미카신, 아목시실린, 암포테리신 B, 암피실린, 아팔실린, 아피사이클린, 아프라마이신, 아르베카신, 아스폭실린, 아지담페니콜, 아지트로마이신, 아즈트레오남, 바시트라신, 밤버마이신, 비아페넴, 브로디모프림, 부티로신, 카프레오마이신. 카르베니실린, 카르보마이신, 카루모남, 세파드록실, 세파만돌, 세파트리진, 세프부페라존, 세프클리딘, 세프디니르, 세프디토렌, 세페핌, 세페타멧, 세픽심, 세프메녹심, 세프미녹스, 세포디짐, 세포니시드, 세포페라존, 세포르아니드, 세포탁심, 세포테탄, 세포티암, 세포조프란, 세프피미졸, 세프피라미드, 세프피롬, 세프프로질, 세프록사딘, 세프타지딤, 세프테람, 세프티부텐, 세프트리악손, 세푸조남, 세팔렉신, 세팔로글리신, 세팔로스포린 C, 세프라딘, 클로람페니콜, 클로르테트라사이클린, 시프로플록사신, 클라리트로마이신, 클리나프록사신, 클린다마이신, 클로모사이클린, 콜리스틴, 사이클라실린, 댑손, 데메클로사이클린, 디아티모설폰, 디베카신, 디하이드로스트렙토마이신, 디리트로마이신, 독시사이클린, 에녹사신, 엔비오마이신, 에피실린, 에리트로마이신, 플로목세프, 포르티미신, 젠타마이신, 글루코설폰 솔라설폰, 그라미시딘 S, 그라미시딘, 그레파플록사신, 구아메사이클린, 헵타실린, 이미페넴, 이세파미신, 조사마이신, 카나마이신, 류코마이신, 린코마이신, 로메플록사신, 루센소마이신, 리메사이클린, 메클로사이클린, 메로페넴, 메타사이클린, 마이크로노미신, 미데카마이신, 미노사이클린, 목사락탐, 뮤피로신, 나디플록사신, 나타마이신, 네오마이신, 네틸미신, 노르플록사신, 올레안도마이신, 옥시테트라사이클린, p-설파닐릴벤질아민,파니페넴, 파로모마이신, 파주플록사신, 페니실린 N, 피파사이클린, 피페미드산, 폴리믹신, 프리마이신, 퀴나실린, 리보스타마이신, 리파미드, 리팜핀, 리파마이신 SV, 리파펜틴, 리팍시민, 리스토세틴, 리티페넴, 로키타마이신, 롤리테트라사이클린, 로사라마이신, 록시트로마이신, 살라조설파디미딘, 산사이클린, 시소미신, 스파플록사신, 스펙티노마이신, 스피라마이신, 스트렙토마이신, 석시설폰, 설파크리소이딘, 설파록산, 설파미도크리소이딘, 설파닐산, 설폭손, 테이코플라닌, 테마플록사신, 테모실린, 테트라사이클린, 테트록소프림, 티암페니콜, 티아졸설폰, 티오스트렙톤, 티카실린, 티제모남, 토브라마이신, 토설프록사신, 트리메토프림, 트로스펙토마이신, 트로바플록사신, 투베르악티노마이신, 반코마이신 등이다.

본 발명의 중합체에 첨가할 수 있는 또 다른 바람직한 생물학적 활성 화합물은 항진균제, 예를 들면 아자세린, 칸디시딘, 클로로펜신, 더모스타틴, 필리핀, 펀지크로민, 메파트리신, 니스타틴, 올리고마이신, 페리마이신 A, 튜베르시딘 등이다.

본 발명의 중합체에 첨가할 수 있는 또 다른 바람직한 생물학적 활성 화합물은 항암제(예를 들면, 암종, 육종, 백혈병 및 신경계 세포 유래의 암), 예컨대 항종양제, 그 일 예로 6-아자우리딘, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 6-머캅토퓨린, 아클라시노마이신, 안시타빈, 안트라마이신, 아자시타딘, 아자세린, 블레오마이신, 카페시타빈, 카루비신, 카르지노필린 A; 클로로조토신, 크로모마이신, 클라드리빈, 시타라빈, 다우노루비신, 데노프테린, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 에다트렉세이트, 에플로르니틴, 엘립티늄, 에노시타빈, 에피루비신, 에토포사이드, 플로스우리딘, 폴루다라빈, 젬시타빈, 이다루비신, 만노무스틴, 멜팔란, 메노가릴, 메토트렉세이트, 미토브로니톨, 미토락톨, 미토마이신 C, 미토크산트론, 모피다몰, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 파클리탁셀, 펜토스타틴, 페플로마이신, 피라루비신, 피리트렉심, 플리카마이신, 포도필린산 2-에틸하이드라진, 프레드니무스틴, 프로카바진, 프테로프테린, 퓨로마이신, 라니무스틴, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 테니포사이드, 티아미프린, 티오구아닌, Tomudex^®(N-[[5-[[(1, 4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-6-퀴나졸리닐)메틸]메틸아미노]-2-티에닐]카르보닐]-L-글루탐산), 톱테칸, 트리메트렉세이트, 투베르시딘, 우베니멕스, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈, 조루비신 등이다.

본 발명의 중합체에 첨가할 수 있는 또 다른 바람직한 생물학적 활성 화합물은 항혈전제, 예를 들어 아가트로반, 쿠메타롤, 디쿠마롤, 에틸 비스쿠마세테이트, 에틸리덴 디쿠마롤, 일로프로스트, 라미피반, 타프로스텐, 티오클로마롤, 티로피반 등이다.

본 발명의 중합체에 첨가할 수 있는 또 다른 바람직한 생물학적 활성 화합물은 면역억제제, 예를 들면 6-머캅토퓨린, 아미프릴로스, 부실라민, 거스페리무스, 미코페놀산, 프로코다졸, 로무타이드, 시로리무스(라파마이신), 타크롤리무스, 우베니멕스 등이다.

본 발명의 중합체에 첨가할 수 있는 또 다른 바람직한 생물학적 활성 화합물은 전신 또는 국소 마취제로서, 예를 들면 부테타민, 페날코민, 하이드록시테트라카인, 네파인, 오르토카인, 피리도카인, 살리실산 알코올 등이다.

L의 구체예는 탄소원자수가 1 내지 25개인 2가의 분지형 또는 선형인 포화 또는 불포화 탄화수소쇄로서, 여기에서 1개 또는 그 이상(예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개)의 탄소 원자는 선택적으로 (-O-) 또는 (-NR-)로 치환되고, 이 탄화수소쇄는 탄소가 선택적으로 (C₁-C₆)알콕시, (C₃-C₆)사이클로알킬, (C₁-C₆)알카노일, (C₁-C₆)알카노일옥시, (C₁-C₆)알콕시카르보닐, (C₁-C₆)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 하이드록시, 옥소(=O), 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1 또는 그 이상의 치환체(예컨대, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체)로 치환된다.

L의 또 다른 구체예는 탄소원자수가 1 내지 25개인 2가의 분지형 또는 선형인 포화 또는 불포화 탄화수소쇄로서, 여기에서 탄화수소쇄는 탄소가 선택적으로 (C₁-C₆)알콕시, (C₃-C₆)사이클로알킬, (C₁-C₆)알카노일, (C₁-C₆)알카노일옥시, (C₁-C₆)알콕시카르보닐, (C₁-C₆)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 하이드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1 또는 그 이상의 치환체(예컨대, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체)로 치환된다.

또 다른 L의 구체예는 아미노산이다.

L의 또 다른 구체예는 펩타이드이다.

L의 또 다른 구체예는 1개 또는 그 이상의 탄소원자(예컨대, 1개, 2개, 3개 또는 4개)가 선택적으로 (-O-) 또는 (-NR-)로 치환된, 탄소원자수가 1 내지 25개인2가의 분지형 또는 선형인 포화 또는 불포화 탄화수소쇄이다.

L의 또 다른 구체예는 1개 또는 그 이상의 탄소원자(예컨대, 1개, 2개, 3개 또는 4개)가 선택적으로 (-O-) 또는 (-NR-)로 치환되고, 탄화수소쇄의 탄소가 선택적으로 (C₁-C₆)알콕시, (C₃-C₆)사이클로알킬, (C₁-C₆)알카노일, (C₁-C₆)알카노일옥시, (C₁-C₆)알콕시카르보닐, (C₁-C₆)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 하이드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1 또는 그 이상의 치환체(예컨대, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체)로 치환된, 탄소원자수가 3 내지 15개인 2가의 분지형 또는 선형인 포화 또는 불포화 탄화수소쇄이다.

L의 또 다른 구체예는 1개 또는 그 이상의 탄소원자(예컨대, 1개, 2개, 3개 또는 4개)가 선택적으로 (-O-) 또는 (-NR-)로 치환된, 탄소원자수가 3 내지 15개인 2가의 분지형 또는 선형인 포화 또는 불포화 탄화수소쇄이다.

L의 또 다른 보다 구체적인 예는 탄소원자수가 3개 내지 15개인 2가의 분지형 또는 선형인 포화 또는 불포화 탄화수소쇄이다.

L의 또 다른 보다 구체적인 예는 탄소원자수가 3개 내지 15개인 2가의 분지형 또는 선형 탄화수소쇄이다.

L의 바람직한 예는 탄소원자수가 6개 내지 10개인 2가의 분지형 또는 선형 탄화수소쇄이다.

L의 보다 바람직한 예는 탄소원자수가 7개, 8개 또는 9개인 2가의 탄화수소쇄이다.

L의 가장 바람직한 예는 탄소원자수가 8개인 2가 탄화수소쇄이다.

본 발명의 중합체는 구체적으로 하기 화학식 I로 표시되는 단위를 1개 또는 그 이상 포함하는 것이다:

화학식 I

-R₁-A-L-A-

여기에서 R₁은 중합체의 가수분해시 생물학적 활성 화합물을 제공하는 기이고; 각 A는 독립적으로 아미드 결합, 티오에스테르 결합 또는 에스테르 결합이며; L은 결합기이다.

본 발명의 다른 구체적 중합체는 하기 화학식 II의 단위를 1개 또는 그 이상 주쇄에 포함하는 중합체이다:

화학식 II

-R₂-A-L-A-R₃-A-L-A-

상기 식에서, R₂및 R₃은 각각 독립적으로 중합체 가수분해시 생물학적 활성 화합물을 산출하는 기이고; 각 A는 독립적으로 아미드 결합, 티오에스테르 결합 또는 에스테르 결합이며; 각 L은 독립적으로 결합기이다. 이와 같이 R₂및 R₃가 중합체 가수분해시 다른 생물학적 활성 화합물을 산출하는 기인 중합체가 2종의 치료제 배합물을 동물에게 투여하는 경우에 특히 유용하다.

폴리에스테르와 폴리아미드의 바람직한 그룹은 카르복시산 기 또는 비스(아실) 클로라이드와 공중합하는 반응에 유용한 적어도 2개의 유리 알코올 또는 페놀 기를 함유하거나 또는 적어도 2개의 유리 아민기를 함유하는 화합물로 이루어진 중합체를 포함하는 것이다.

제형화

본 발명의 중합체는 약학적 조성물로 배합하여 선택한 투여 경로에 맞게 제형화한 각종 형태, 예컨대 구강, 직장, 비경구, 정맥내, 근육내, 복강내, 척수내, 두개골내, 국소 또는 피하 경로로 인간 환자 등의 포유동물 숙주에게 투여할 수 있다. 몇몇 투여경로에서는 중합체를 미크론화한 입자로 제형화하는 것이 편리하다.

따라서, 본 발명의 화합물은 불활성 희석제 또는 흡수가능한 가식성 담체와 같은 약학적 허용성 매개체와 함께 전신 투여, 예컨대 구강 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 경질 또는 연질 외피의 젤라틴 캡슐에 밀봉되거나, 정제로 압착성형되거나 또는 환자식의 음식에 직접 첨가할 수도 있다. 구강 치료 투여시, 활성 화합물은 1종 이상의 부형제와 배합하여 섭취가능한 정제, 구강정, 트로키, 캡슐, 엘릭시르제, 현탁제, 시럽, 웨이퍼제 등의 형태로 사용할 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 중합체를 적어도 0.1중량% 함유하는 것이 바람직하다. 이러한 조성물 및 제제의 비율은 다양한 것이 당연하지만, 소정의 단위 투여량 형태의 약 2 내지 약 80중량%, 바람직하게는 2 내지 약 60% 사이인 것이 편리할 수 있다. 이러한 치료용 조성물에 함유된 중합체의 양은 유효 투여량이 수득될 수 있는 정도의 양이다.

정제, 트로키, 환제, 캡슐 등은 또한 다음과 같은 성분을 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대 검 트라가칸트, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 인산2칼슘; 붕해제, 예컨대 옥수수전분, 감자전분, 알긴산 등; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘; 및 감미제, 예컨대 슈크로스, 프럭토스, 락토스 또는 아스파탐; 또는 향미제, 예컨대 페퍼민트, 노루발풀 오일, 또는 체리향을 첨가할 수 있다. 단위 투여량 형태가 캡슐인 경우에는 전술한 성분외에 식물유 또는 폴리에틸렌글리콜과 같은 액상 담체를 함유할 수 있다. 기타 다양한 다른 물질이 코팅제로서 제공되거나 또는 고형 단위 투여량 형태의 물리적 형태를 변형시키기 위해 제공될 수도 있다. 예를 들면, 정제, 환제 또는 캡슐은 젤라틴, 왁스, 쉘락 또는 당 등으로 코팅할 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르제는 활성 화합물과 감미제로서 슈크로스 또는 프럭토스, 보존제로서 메틸파라벤 및 프로필파라벤, 염료 및 향료로서 체리향이나 오렌지향을 함유할 수 있다. 물론, 임의의 단위 투여량 형태 제조시 사용되는 모든 물질은 약학적 허용성이고 사용량이 실질적으로 비독성이어야 한다. 또한, 활성 화합물은 지속 방출형 제제 및 장치에 함유된 것이어도 좋다.

중합체는 또한 정맥내, 척수내, 두개골내, 또는 복강내로 주입이나 주사에 의해 투여되어도 좋다. 중합체 용액은 알코올과 같은 적당한 용매를 사용하고, 경우에 따라 비독성 계면활성제와 혼합하여 제조할 수 있다. 또한, 분산액은 글리세롤, 액상 폴리에틸렌글리콜, 트리아세틴 및 이의 혼합물 및 오일을 사용하여 제조할 수 있다. 통상적인 보관 및 사용 조건하에서 이러한 제제들은 미생물 성장을 억제하기 위한 보존제를 함유한다.

주사 또는 주입에 적합한 약학적 투여형태로는 멸균 주사용 또는 주입용 용제 또는 분산제를 즉석에서 제조할 수 있도록 개질하고 경우에 따라 리포좀에 캡슐화한 활성 성분 함유 중합체를 포함하는 멸균 용제 또는 분산제, 또는 멸균 분말을 포함할 수 있다. 모든 경우 마다 최종 투여 형태는 제조 및 저장 조건하에서 멸균 유체이고 안정한 것이어야 한다. 액상 담체 또는 매개체는 예를 들어 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액상 폴리에틸렌글리콜 등), 식물유, 비독성 글리세릴 에스테르 및 적당한 이의 혼합물을 함유하는 용매이거나 액상 분산 매질일 수 있다. 적당한 유동성은, 예를 들면 리포좀 형성, 분산제인 경우에는 필요한 입자 크기의 유지 또는 계면활성제 사용을 통해 유지시킬 수 있다. 미생물 작용은 각종 항균제와 항진균제, 예컨대 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등을 사용하여 방지할 수 있다. 대부분의 경우에는 등장제, 예컨대 당, 완충제 또는 염화나트륨을 함유하는 것이 바람직하다. 주사용 조성물은 흡수를 지연시키는 제제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물에 사용함으로써 장시간 흡수시킬 수 있다.

멸균 주사용 용제는 중합체 필요량을 전술한 각종 기타 다른 성분과 함께 적당한 용매에서 혼합한 뒤, 필요한 경우 필터 멸균하여 제조한다. 멸균 주사용 용제 제조용의 멸균 분말인 경우에는, 바람직한 제조방법으로 사전에 멸균 여과해둔 용액에 존재하는 임의의 추가 필요 성분과 함께 활성 성분으로 이루어진 분말을 산출하는 진공건조 기법 및 동결건조 기법이 있다.

국소 투여용인 경우에, 본 발명의 중합체는 그대로 적용할 수 있다. 하지만, 일반적으로 고체 또는 액체일 수 있는 피부학적 허용성 담체와 함께 조성물 또는 배합물로서 중합체를 투여하는 것이 바람직하다.

유용한 고상 담체로는 미분화된 고체, 예컨대 탈크, 점토, 미세결정형 셀룰로스, 실리카, 알루미나 등이 있다. 유용한 액상 담체로는 본 발명의 화합물이 유효 수준으로, 경우에 따라 비독성 계면활성제의 보조하에 용해되거나 분산될 수 있는 물, 알코올, 글리콜 또는 물-알코올/글리콜 배합물이 있다. 소정 용도의 성질을 최적화하기 위하여 향료 및 추가 항균제와 같은 보조제를 첨가할 수도 있다. 그 결과 얻어지는 액상 조성물은 붕대 및 기타 드레싱을 함침시키는데 사용되는 흡수제 패드로부터 적용되거나 또는 펌프형 분무기 또는 에어로졸 분무기를 사용하여 상처 부위에 분무할 수 있다.

합성 중합체, 지방산, 지방산염 및 에스테르, 지방산 알코올, 변형 셀룰로스 또는 변형 무기 재료 등의 증량제도 또한 액상 담체와 함께 사용하여 분산성 페이스트, 겔, 연고, 비누 등을 제조함으로써 사용자 피부에 직접 적용할 수 있다.

투여량

중합체의 유용한 투여량은 시험관내 활성과, 동물 모델에 대한 치료제의 생체내 활성을 비교하여 측정할 수 있다. 마우스 및 기타 다른 동물에서의 유효 투여량을 인간에 대해 보정하는 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있다(예컨대, 미국 특허 제4,938,949호 참조). 또한, 유효 투여량은 각종 생리적 조건하에서 소정의 중합체의 가수분해 속도를 측정하여 확인할 수 있다. 치료에 필요한 중합체의 양은 선택한 특정 중합체는 물론 투여 경로, 치료받는 증상의 성질, 환자의 연령과 상태에 따라 다를 수 있고, 결과적으로 주치의나 임상의의 판단에 맡겨야 한다.

필요한 용량은 1회 용량 또는 적당한 간격, 예컨대 매일 2회, 3회, 4회 또는그 이상의 분할 용량으로 투여하는 분할 용량으로 편리에 따라 제공할 수 있다. 분할 용량을 추가로 분할할 수 있는데, 예컨대 별도로 대략적인 분할 투여 횟수로 투여할 수 있다.

복합 치료법

본 발명의 중합체는 치료제 복합물을 동물에게 투여하는 데에도 유용하다. 이러한 복합 치료법은 다음과 같은 방식으로 수행할 수 있다: 1) 제2 치료제를 본 발명의 중합체의 중합체 매트릭스에 분산시키면 중합체 분해시 방출시킬 수 있다; 2) 생리적 조건하에서 제2 치료제를 가수분해하여 방출시키는 결합을 이용하여 제2 치료제를 본 발명의 중합체에 부착시킬 수 있다(즉, 중합체의 주쇄내에 존재하는 것이 아니다); 3) 본 발명의 중합체 주쇄(예컨대, 화학식 II로 표시되는 단위 1개 이상을 함유하는 중합체)에 2종의 치료제를 함유할 수 있다; 또는 4) 각각 다른 치료제를 보유하는 본 발명의 중합체 2종을 함께(또는 단시간내에) 투여할 수 있다.

따라서, 본 발명은 본 발명의 중합체와, 본 발명의 중합체의 중합체 매트릭스에 분산시킨 제2 치료제를 함유하는 약학적 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 제2 치료제를 중합체에 부착시킨(예컨대 생리적 조건하에서 가수분해하여 제2 치료제를 방출시키는 결합을 이용하여) 본 발명의 중합체를 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 중합체는 또한 복합 치료를 위해 소정의 증상을 치료하는데 효과적인 다른 치료제와 함께 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 중합체와 다른 치료제의 조합물 유효량을 투여하는 것을 포함하여 포유류의 질병을 치료하는방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 본 발명의 중합체, 다른 치료제 및 약학적 허용성 담체를 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 중합체 또는 조성물에 혼입시키기에 바람직한 복합 약물로는 아목시실린/클라불란산 및 이미페넴/실라스타틴을 포함한다.

본 발명에 따른 중합체의 제조

본 발명의 중합체를 제조하는 방법은 본 발명의 또 다른 양태로서, 다음과 같은 순서로 상세히 설명하겠다. 여기에서, 일반적인 라디칼의 의미는 별다른 표시가 없는 한 전술한 바와 같다.

예를 들어, 본 발명의 중합체는 반응식 I에 예시된 바와 같이, 화학식 (X₁-R₁-X₂)의 생물학적 활성 화합물과 화학식 Z₁-L-Z₂의 링커 전구체로부터 제조할 수 있으며, 여기에서 X₁, X₂, Z₁및 Z₂는 하기 표에 제시된 예 중에서 선택되는 것이다.

반응식 I

X₂-R₁-X₁+ Z₁-L-Z₂→ --(--R₁-A-L-A--)_n-

(Ia)

생물학적 활성 화합물과 링커 전구체는 공지의 합성 기법(예컨대, 축합)을 통해 중합하여 본 발명의 중합체(Ia)(여기에서 각 A는 독립적으로 에스테르 결합, 티오에스테르 결합 또는 아미드 결합임)를 제공할 수 있다.

생물학적 활성 화합물의 반응성 작용기(X₁또는 X₂)에 따라, 상응하는 작용기(Z₁또는 Z₂)는 다음 표 중에서 선택하여 에스테르 결합, 티오에스테르 결합 또는 아미드 결합을 중합체 주쇄에 제공할 수 있다.

생물학적 활성 화합물 상의작용기(X1또는 X2)	링커 전구체 상의 작용기(Z1또는 Z2)	중합체에 형성된 결합
-COOH	-OH	에스테르
-COOH	-NHR	아미드
-COOH	-SH	티오에스테르
-OH	-COOH	에스테르
-SH	-COOH	티오에스테르
-NHR	-COOH	아미드
-SO3H	-OH	설페이트 에스테르
-OH	-SO3H	설페이트 에스테르

당업자에게는 자명한 것으로서, 반응식 I에 예시한 반응( 및 하기 반응식 II 내지 XV에 예시한 반응들)에는 적당한 보호기를 사용할 수 있다. 예를 들면, 생물학적 활성 화합물이나 링커 전구체에 존재하는 다른 작용기들은 중합 동안에 보호될 수 있으며, 보호기를 그 다음 제거하면 본 발명의 중합체가 얻어진다. 적당한 보호기 및 이의 혼입 및 제거 방법은 당업계에 익히 알려져 있다(예를 들어, Greene, T.W.; Wutz, P.G.M. "Protecting Groups In Organic Synthesis" second edition, 1991, New York, John Wiley & sons, Inc.).

또한, 카르복시산을 하이드록시 기, 머캅토 기, 또는 아민 기와 반응시켜 에스테르 결합, 티오에스테르 결합 또는 아미드 결합을 제공하는 경우에, 카르복시산은 반응에 앞서, 상응하는 산 염화물의 형성 등을 통해 활성화시킬 수 있다. 카르복시산을 활성화하고 에스테르 결합, 티오에스테르 결합 및 아미드 결합을 제조하는 다양한 방법은 당업계에 공지되어 있다(예컨대, Advanced Organic Chemistry: Reaction Mechanisms and Structure, 4 ed., Jerry March, John Wiley & Sons,pages 419-437 and 1281).

본 발명의 폴리에스테르는 화학식(HO-R₁-OH)으로 표시되는 생물학적 활성 화합물과 화학식 HOOC-L-COOH로 표시되는 링커 전구체로부터 반응식 II에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.

반응식 II

HO-R₁-OH + HOOC-L-COOH → --(--R₁-OC(=O)-L-C(=O)O--)_n--

(III)

생물학적 활성 화합물의 하이드록시 기와 링커 전구체의 카르복시산 간의 반응은 본 발명의 중합체인 화학식 (III)의 중합체를 제공한다.

본 발명의 폴리에스테르를 제조하는데 사용할 수 있는 바람직한 생물학적 활성 2가 화합물은 아미카신(amikacin); 암포테리신(amphotericin) B; 아피사이클린(apicycline); 아프라마이신(apramycin); 아르베카신(arbekacin); 아지드암페니콜(azidamfenicol); 밤버마이신(bambermycins); 부티로신(butirosin), 카르보마이신(carbomycin); 세프피라미드(cefpiramide); 클로람페니콜(chloramphenicol); 클로르테트라사이클린(chlortetracycline); 클린다마이신(clindamycin); 클로모사이클린(clomocycline); 데메클로사이클린(demeclocycline); 디아티모설폰(diathymosulfone); 디베카신(dibekacin), 디하이드로스트렙토마이신(dihydrostreptomycin); 디리트로마이신(dirithromycin); 독시사이클린(doxycycline); 에리트로마이신(erythromycin); 포티마이신(fortimicins); 젠타마이신(gentamicins); 글루코설폰 솔라설폰(glucosulfone solasulfone); 구아메사이클린(guamecycline); 이세파마이신(isepamicin); 조사마이신(josamycin); 카나마이신(kanamycins); 류코마이신(leucomycins); 린코마이신(lincomycin); 루센소마이신(lucensomycin); 리메사이클린(lymecycline); 메클로사이클린(meclocycline); 메타사이클린(methacycline); 마이크로노미신(micronomicin); 미데카마이신(midecamycins); 미노사이클린(minocycline); 뮤피로신(mupirocin); 나타마이신(natamycin); 네오마이신(neomycin); 네틸미신(netilmicin); 올레안도마이신(oleandomycin); 옥시테트라사이클린(oxytetracycline); 파로모마이신(paromomycin); 피파사이클린(pipacycline); 포도필린산 2-에틸하이드라진; 프리마이신(primycin); 리보스타마이신(ribostamycin); 리파미드(rifamide); 리팜핀(rifampin); 리파마이신(rifamycin) SV; 리파펜틴(rifapentine); 리팍시민(rifaximin); 리스토세틴(ristocetin); 로키타마이신(rokitamycin); 롤리테트라사이클린(rolitetracycline); 로사라마이신(rosaramycin); 록시트로마이신(roxithromycin); 산사이클린(sancycline); 시소미신(sisomicin); 스펙티노마이신(spectinomycin); 스피라마이신(spiramycin); 스트렙토마이신(streptomycin); 테이코플라닌(teicoplanin); 테트라사이클린(tetracycline); 티암페니콜(thiamphenicol); 티오스트렙톤(thiostrepton); 토브라마이신(tobramycin); 트로스펙토마이신(trospectomycin); 투베르악티노마이신(tuberactinomycin); 반코마이신(vancomycin); 칸디시딘(candicidins); 클로르페네신(chlorphenesin); 더모스타틴(dermostatins); 필리핀(filipin); 펀지크로민(fungichromin); 메파트리신(mepartricin); 니스타틴(nystatin); 올리고마이신(oligomycins); 페리마이신(perimycin) A; 튜베르시딘(tubercidin); 6-아자우리딘(6-azauridine); 아클라시노마이신(aclacinomycins); 안시타빈(ancitabine); 안트라마이신(anthramycin); 아자시타딘(azacitadine); 블레오마이신(bleomycins); 카루비신(carubicin); 카르지노필린(carzinophillin) A; 클로로조토신(chlorozotocin); 크로모마이신(chromomycins); 독시플루리딘(doxifluridine); 에노시타빈(enocitabine); 에피루비신(epirubicin); 젬시타빈(gemcitabine); 만노무스틴(mannomustine); 메노가릴(menogaril); 아토바스타틴(atorvastatin); 프라바스타틴(pravastatin); 클라리트로마이신(clarithromycin); 류프롤리드(leuprolide); 파클리탁셀(paclitaxel); 미토브로니톨(mitobronitol); 미토락톨(mitolactol); 모피다몰(mopidamol); 노갈라마이신(nogalamycin); 올리보마이신(olivomycins); 페플로마이신(peplomycin); 피라루비신(pirarubicin); 프레드니무스틴(prednimustine); 퓨로마이신(puromycin); 라니무스틴(ranimustine); 투베르시딘(tubercidin); 빈데신(vindesine); 조루비신(zorubicin); 쿠메타롤(coumetarol); 디쿠마롤(dicoumarol); 에틸 비스쿠마세테이트(ethyl biscoumacetate); 에틸리덴 디쿠마롤(ethylidene dicoumarol); 일로프로스트(iloprost); 타프로스텐(taprostene); 티오클로마롤(tioclomarol); 아미프릴로스(amiprilose); 로머타이드(romurtide); 시로리무스(sirolimus)(라파마이신,rapamycin); 타크롤리무스(tacrolimus); 살리실산 알코올(salicyl alcohol); 브로모살리제닌(bromosaligenin); 디타졸(ditazol); 페프라디놀(fepradinol); 젠티스산(gentisic acid); 글루카메타신(glucamethacin); 올살라진(olsalazine); S-아데노실메티오닌(S-adenosylmethionine); 아지트로마이신(azithromycin); 살메테롤(salmeterol); 부데소나이드(budesonide); 알부테롤(albuterol); 인디나비르(indinavir); 플루바스타틴(fluvastatin); 스트렙토조신(streptozocin); 독소루비신(doxorubicin); 다우노루비신(daunorubicin); 플리카마이신(plicamycin); 이다루비신(idarubicin); 펜토스타틴(pentostatin); 미토크산트론(mitoxanthrone); 시타라빈(cytarabine); 플루다라빈 포스페이트(fludarabine phosphate); 플록스우리딘(floxuridine); 클라드리빈(cladribine); 카페시타빈(capecitabine); 독세탁셀(docetaxel); 에토포사이드(etoposide); 토포테칸(topotecan); 빈블라스틴(vinblastine); 또는 테니포사이드(teniposide)가 있다.

본 발명의 폴리아미드는 반응식 II에서 생물학적 활성 디하이드록시 화합물 대신에 적당한 생물학적 활성 디아미노 화합물을 사용함으로서 화학식 II에 예시한 것과 유사한 절차에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 중합체 제조에 사용할 수 있는 바람직한 생물학적 활성 디아미노 화합물은 2-p-설파닐아닐리노에탄올; 4,4'-설피닐디아닐린; 아세디아설폰; 아세토설폰; 아미카신; 아프라마이신; 아르베카신; 바시트라신; 브로디모르프림; 부티로신; 콜리스틴; 카프레오마이신; 댑손; 디베카신; 엔비오마이신; 그라미시딘 S; 폴리믹신; 테이코플라닌; 포르티미신; 젠타마이신; 글루코설폰 솔라설폰; 그레파플록사신; 이미페넴; 이세파미신; 카나마이신; 리메사이클린; 마이크로노마이신; 네오마이신; 네틸마이신; p-설파닐릴벤질아민; 파로모마이신; 리보스타마이신; 리스토세틴; 시소마이신; 스파플록사신; 스펙티노마이신; 설파크리소이딘; 설파미도크리소이딘; 설폭손; 테트록소프림; 티아졸설폰;토브라마이신; 트리메토프림; 에다트렉세이트; 에플로르니틴; 만노무스틴; 미토크산트론; 페플로마이신; 피리트렉심; 프로카바진; 프테로프테린; 트리메트렉세이트; 거스페리무스; 부테타민; 나에파인; 피리도카인; 트로스펙토마이신; 튜베르악티노마이신; 반코마이신; 칸디시딘; 메파트리신; 페리마이신 A; 라니티딘; 파모티딘; 메트포민; 니자티딘; 카보플라틴; 리시노프릴; 메토트렉세이트; 미토마이신 블레오마이신 또는 티오구아닌이다.

본 발명의 폴리티오에스테르는 반응식 II에서 사용된 생물학적 활성 디하이드록시 화합물 대신에 적당한 생물학적 활성 디머캅토 화합물을 사용하여 제조할 수 있다.

본 발명의 폴리설페이트 에스테르는 디카르복시산 링커 화합물 대신에 디설포 산 화합물을 사용함으로써 제조할 수 있다.

본 발명의 폴리에스테르/폴리아미드는 반응식 III으로 예시하는 바와 같이 화학식(HRN-R₁-OH)로 표시되는 생물학적 활성 화합물과 화학식 HOOC-L-COOH로 표시되는 링커 전구체로부터 제조할 수 있다.

반응식 III

HRN-R₁-OH + HOOC-L-COOH → --(--R₁-OC(=O)-L-C(=O)NR--)_n--

(IV)

생물학적 활성 화합물의 하이드록시 기 및 아미노 기와 링커 전구체의 카르복시산과의 반응은 본 발명의 중합체인 화학식 (IV)의 중합체를 제공한다.

본 발명의 폴리에스테르/폴리아미드 제조에 사용할 수 있는 바람직한 생물학적 활성 하이드록시/아미노 화합물은 2-p-설파닐아닐리노에탄올; 4-설파닐아미도살리실산; 아미카신; 암포테리신 B; 아프라마이신; 아르베카신; 아스폭시실린; 부티로신; 카프레오마이신; 세파드록실; 세파트리진; 세프디니르; 세프프로질; 디베카신; 디하이드로스트렙토마이신; 디리트로마이신; 엔비오마이신; 그라미시딘; 테이코플라닌; 포르티미신; 젠타마이신; 글루코설폰 솔라설폰; 이세파미신; 카나마이신; 루센소마이신; 리메사이클린; 메로페넴; 마이크로노마이신; 나타마이신; 네오마이신; 네틸마이신; 파로모마이신; 리보스타마이신; 리스토세틴; 시소마이신; 스펙티노마이신; 스트렙토마이신; 티오스트렙톤; 토브라마이신; 트로스펙토마이신; 튜베르악티노마이신; 반코마이신; 칸디시딘; 메파트리신; 니스타틴; 페리마이신 A; 튜베르시딘; 안트라마이신; 아자시타딘; 블레오마이신; 카루비신; 카지노필린 A; 사이타라빈; 데노프테린; 엘립티늄; 에피루비신; 젬시타빈; 만노무스틴; 페플로마이신; 피라루비신; 프테로프테린; 퓨로마이신; 스트렙토니그린; 튜버시딘; 우베니멕스; 빈데신; 조루비신; 거스페리무스; 우베니멕스; 페날코민; 하이드록시테트라카인; 오르토카인; 3-아미노-4-하이드록시부티르산, 에토페나메이트; 페프라디놀; 메살라민; S-아데노실메티오닌; 류플로라이드; 아사이클로비르; 파클리탁셀; 라미부딘; 알부테롤; 인디나비르; 알렌드로네이트; 지도부딘; 메토프롤롤; 아목시실린; 살메테롤; 이미페넴; 독소루비신; 다우노루비신; 이다루비신; 펜토스타틴; 미토크산트론; 플루다라빈 포스페이트; 플록스우리딘; 클라드리빈; 비노렐빈; 빈크리스틴; 또는 빈블라스틴이다.

본 발명의 폴리티오에스테르/폴리아미드는 반응식 II에 사용된 하이드록시/아미노 생물학적 활성 화합물 대신에 적당한 머캅토/아미노 생물학적 활성 화합물을 사용함으로써 반응식 II에 예시한 바와 유사한 절차에 따라 제조할 수 있다.

본 발명의 폴리아미드는 하기 반응식 IV에 예시한 바와 같이 화학식 HOOC-R₁-COOH로 표시되는 생물학적 활성 화합물과 화학식 HRN-L-NRH로 표시되는 링커 전구체로부터 제조할 수 있다.

반응식 IV

HOOC-R₁-COOH + HRN-L-NRH → --(--R₁-C(=O)NR-L-NRC(=O)--)_n--

(V)

이와 같은 생물학적 활성 화합물의 카르복시산 기와 링커 전구체의 아미노 기 간의 반응은 본 발명의 중합체인 화학식 V의 중합체를 제공한다.

본 발명의 폴리아미드를 제조하는데 사용할 수 있는 바람직한 생물학적 활성 디카르복시산 화합물은 밤버마이신; 카베니실린; 카지노필린 A; 세픽심; 세프미녹스; 세프피미졸; 세포디짐; 세포니시드; 세포라니드; 세포테탄; 세프티부텐; 세팔로스포린 C; 데노프테린; 에다트렉세이트; 목살락탐; 올살라진; 페니실린 N; 퀴나실린; 테모실린; 티카실린; Tomudex^®(N-[[5-[[(1,4-디하이드록시-2-메틸-4-옥소-6-퀴나졸리닐)메틸]메틸아미노]-2-티에닐]카르보닐]-L-글루탐산); 리시노프릴; 실라스타틴; 세프타지딤; 또는 메토트렉세이트이다.

본 발명의 폴리에스테르는 디아미노 링커 전구체 대신에 디하이드록시 링커전구체를 사용함으로써 반응식 IV에 예시한 것과 유사한 절차에 따라 제조할 수 있다. 이와 유사하게, 본 발명의 폴리에스테르/폴리아미드는 디아미노 링커 전구체 대신에 하이드록시/아미노 링커 전구체를 사용함으로써 반응식 IV에 예시한 것과 유사한 절차를 사용하여 제조할 수 있으며; 본 발명의 폴리티오에스테르/폴리아미드는 디아미노 링커 전구체 대신에 머캅토/아미노 링커 전구체를 사용함으로써 반응식 IV에 예시된 것과 유사한 절차에 따라 제조할 수 있다.

본 발명의 폴리에스테르는 반응식 V에 예시한 바와 같이 화학식(HO-R₁-COOH)의 생물학적 활성 화합물과 화학식 HO-L-COOH의 링커 전구체로부터 수득될 수 있다.

반응식 V

HO-R₁-COOH + HO-L-COOH → --(--R₁-C(=O)O-L-C(=O)O--)_n-

(VI)

생물학적 활성 화합물의 하이드록시 기 및 카르복시산과 링커 전구체의 카르복시산 및 하이드록시 기 간의 반응은 본 발명의 중합체인 화학식 VI의 중합체를 제공한다.

본 발명의 중합체 제조에 사용할 수 있는 바람직한 생물학적 활성 하이드록시/카르복시산 화합물은 4-설파닐아미도살리실산; 암포테리신 B; 아팔실린; 아피사이클린; 아스폭시실린; 밤버마이신; 비아페넴; 세파드록실; 세파만돌; 세파트리진; 세프부페라존; 세프디니르; 세포니시드; 세포페라존; 세프피라미드; 세프프로질;엔비오마이신; 테이코플라닌; 플로목세프; 글리콜 살리실레이트; 루센소마이신; 리메사이클린; 메로페넴; 목사락탐; 무피로신; 나디플록사신; 나타마이신; 파니페넴; 포도필린산 2-에틸하이드라진; 리티페넴; 살라조설파디미딘; 설파록스산; 반코마이신; 3-아미노-4-하이드록시부티르산; 칸디시딘; 카지노필린 A; 데노프테린; 디플루니살; 펜도살; 젠티스산; 이로프로스트; 라미피반; 메살라민; 니스타틴; 올살라진; 옥사세프롤; 프테로프테린; 로머타이드; 살리실산; 살살레이트; 스트렙토니그린; 설파살라진; 타프로스텐; 우베니멕스; 아목시실린; 프라바스타틴; 이미페넴; 마이코페놀산; 또는 플루바스타틴이다.

본 발명의 폴리에스테르/폴리아미드는 생물학적 활성 하이드록시/카르복시산 화합물 대신에 생물학적 활성 아미노/카르복시산 화합물을 사용함으로써 반응식 V에 예시된 것과 유사한 절차에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 중합체 제조에 사용할 수 있는 바람직한 생물학적 활성 아미노/카르복시산 화합물은 3-아미노-4-하이드록시부티르산; 4-설파닐아미도살리실산; 6-디아조-5-옥소-L-노르류신; 아세클로페낙; 아세디아설폰; 알미노프로펜; 암페낙; 암포테리신 B; 암피실린; 아르가트로반; 아스폭시실린; 아자세린; 아즈트레오남; 브롬페낙; 부마디존; 칸디시딘; 카르프로펜; 카루모남; 카르지노필린 A; 세파드록실; 세파트리진; 세프클리딘; 세프디니르; 세프디토렌; 세페핌; 세페타메트; 세픽심; 세프메녹심; 세프미녹스; 세포디짐; 세포라니드; 세포탁심; 세포티암; 세포조프란; 세프피롬; 세프프로질; 세프록사딘; 세프타지딤; 세프테람; 세프티부텐; 세프트리악손; 세푸조남; 세팔렉신; 세팔로글리신; 세팔로스포린 C; 세프라딘; 클리나플록사신; 사이클라실린; 데노프테린; 에다트렉세이트; 에플로르니틴; 엔페남산; 에녹사신; 에피실린; 에토돌락; 엔비오마이신; 테이코플라닌; 플루페남산; 그레파플록사신, 헵타실린; 이미페넴; 로메플록사신; 루센소마이신; 리메사이클린; 메클로페남산; 메페남산; 메로페넴; 메살라민; 나타마이신; 니플럼산; 노르플록사신; 니스타틴; 파주플록사신; 페니실린 N; 피페미드산; 프로코다졸; 프테로프테린; S-아데노실메티오닌; 스파플록사신; 스프렙토니그린; 석시설폰; 설파크리소이딘; 테마플록사신; 티제모남; 티로피반; 톨페남산; 토수플록사신; 트로바플록사신; 우베니멕스; 반코마이신; 에날라프릴; 아목시실린; 시프로플록사신; 디클로페낙; 리시노프릴; 세프트리악손; 실라스타틴; 베나제프릴; 세파클로; 세프타지딤; 퀴나프릴; 멜팔란; 또는 메토트렉세이트이다.

본 발명의 폴리티오에스테르/폴리에스테르는 생물학적 활성 하이드록시/카르복시산 화합물 대신에 생물학적 활성 머캅토/카르복시산 화합물을 사용함으로써 반응식 V에 예시한 것과 유사한 절차에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 중합체 제조에 사용할 수 있는 바람직한 생물학적 활성 머캅토/카르복시산 화합물은 부실라민 또는 캡토프릴이다.

본 발명의 폴리설폰아미드는 생물학적 활성 하이드록시/카르복시산 화합물 대신에 생물학적 활성 아민/설포산 화합물을 사용함으로써 반응식 V에 예시한 것과 유사한 절차에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 중합체 제조에 사용할 수 있는 바람직한 생물학적 활성 아민/설포산 화합물은 설파닐산 또는 설폭손이다.

전술한 반응식 I 내지 V에서 예시한 화학식(I, 및 III 내지 VI)으로 표시되는 중합체에 있어서, R₁, A, L 및 R은 본 명세서에 기술된 모든 예, 구체예 또는 바람직한 예를 나타낼 수 있다.

본 발명의 폴리에스테르를 제공하는 디산 클로라이드와 몰핀의 공중합반응은 하기 반응식 VI으로 예시할 수 있다.

반응식 VI

반응식 VI에 예시한 반응에서, 결합기 L은 바람직하게는 -(CH₂)_x-이고, 보다 바람직하게는 -(CH₂)₈-이다. L이 본 명세서에 기술된 모든 예, 구체예, 또는 바람직한 예인 화학식 7의 중합체는 본 발명의 바람직한 중합체이다. 화학식 7의 중합체에서 m은 2 이상인 정수이다.

본 발명의 폴리에스테르를 제공하는 비스(아실)클로라이드와 도파민의 공중합은 하기 반응식 VII로 예시하는 바와 같다.

반응식 VII

반응식 VII에 예시한 반응에서, 결합기 L은 바람직하게는 -(CH₂)_x-이고, 보다 바람직하게는 -(CH₂)₈-이다. L이 본 명세서에 기술된 모든 예, 구체예, 또는 바람직한 예인 화학식 8의 중합체는 본 발명의 바람직한 중합체이다. 화학식 8의 중합체에서 m은 2 이상인 정수이다. 반응식 VII에 예시한 중합 이전에 도파민의 아미노기는 적당한 보호기로 보호할 수 있으며, 그 다음 제거하여 본 발명의 중합체를 제공할 수 있다.

또한, 도파민은 도파민의 아미노기와 도파민의 어느 한 하이드록시 기를 화학식 HOOC-L-COOH로 표시되는 화합물 또는 이의 활성화된 유도체와 반응시킴으로써 본 발명의 폴리에스테르/폴리아미드에 혼입될 수 있으며, 이에 따라 화학식 (21) 또는 (22)의 화합물이 산출되어진다:

중합 이전에, 중합시키지 않는 하이드록시 기는 적당한 보호기로 보호하고 그 다음 제거하여 본 발명의 중합체를 얻을 수 있다.

본 발명의 폴리아미드를 제공하는 아크리플라빈의 공중합은 반응식 VIII에 예시한 바와 같다.

반응식 VIII

아크리플라빈의 디아미노 기는 활성화된 디카르복시산(예, 세바코일 클로라이드)과 용액 중에서(바람직하게는 디메틸포름아미드와 같은 고비등점 유기 용매 중에서) 공중합시킨다. 폴리아미드의 분리는 당업계에 공지된 방법으로 실시한다. 또는, 아미노 기를 고온(예컨대, 융점 범위에서) 또는 커플링제를 사용하여 디카르복시산과 반응시킬 수 있다. 이와 같은 폴리아미드 제조방법은 당업자에게 익히 공지되어 있는 것이다. 또 다른 양태에서, 디아미노기는 헥사메틸실라진의 존재하에 활성화시켜 실릴화된 아민을 제공할 수 있다. 실릴화된 아민은 그 다음 활성화된 디카르복시산(예, 세바실 클로라이드)과 반응시킴으로써 본 발명의 중합체를 수득할 수 있다.

반응식 VIII에 예시된 반응에서, 결합기 L은 바람직하게는 -(CH₂)_x-이고, 보다 바람직하게는 -(CH₂)₈-이다. L이 본 명세서에 기술된 모든 예, 구체예, 또는 바람직한 예인 화학식 9의 중합체는 본 발명의 바람직한 중합체이다. 화학식 9의 중합체에서 m은 2 이상인 정수이다.

메토트렉세이트를 함유하는 본 발명의 중합체 제조 방법은 반응식 IX에 예시하였다.

반응식 IX

반응식 IX에 예시한 반응에서, 결합기 L은 바람직하게는 -(CH₂)_x-이고, 보다 바람직하게는 -(CH₂)₈-이다. L이 본 명세서에 기술된 모든 예, 구체예, 또는 바람직한 예인 화학식 10의 중합체는 본 발명의 바람직한 중합체이다. 화학식 10의 중합체에서 m은 2 이상인 정수이다. 반응식 IX에서 예시한 중합 이전에, 메토트렉세이트의 카르복시산은 적당한 보호기로 보호할 수 있고, 그 다음 제거하여 본 발명의 중합체를 산출할 수 있다.

당업자라면, 하기 화학식 20으로 표시되는 본 발명의 중합체가 적당한 작용기를 가진 링커 전구체를 선택하여 반응식 X에 예시한 바와 같은 절차에 따라 제조될 수 있음을 충분히 이해할 수 있을 것이다:

화학식 20

이 식에서, 각 A는 독립적으로 에스테르 결합, 티오에스테르 결합 또는 아미드 결합이다. 화학식 20의 화합물에 있어서, 결합기 L은 바람직하게는 -(CH₂)_x-이고, 보다 바람직하게는 -(CH₂)₈-이다. L이 본 명세서에 기술된 모든 예, 구체예, 또는 바람직한 예인 화학식 20의 중합체는 본 발명의 바람직한 중합체이다. 화학식 20의 중합체에서 m은 2 이상인 정수이다.

메토트렉세이트를 함유하는 본 발명의 또 다른 중합체의 제조방법은 하기 반응식 X에 예시하였다.

반응식 X

반응식 X에 예시한 반응에서, 결합기 L은 바람직하게는 -(CH₂)_x-이고, 보다 바람직하게는 -(CH₂)₈-이다. L이 본 명세서에 기술된 모든 예, 구체예, 또는 바람직한 예인 화학식 11의 중합체는 본 발명의 바람직한 중합체이다. 화학식 11의 중합체에서 m은 2 이상인 정수이다. 반응식 X에서 예시한 중합 이전에, 메토트렉세이트의 아미노기는 적당한 보호기로 보호할 수 있고, 그 다음 제거하여 본 발명의 중합체를 산출할 수 있다.

메토트렉세이트를 함유하는 본 발명의 또 다른 중합체를 제조하는 방법은 반응식 XI에 예시하였다.

반응식 XI

반응식 XI에 예시한 반응에서, 결합기 L은 바람직하게는 -(CH₂)_x-이고, 보다 바람직하게는 -(CH₂)₈-이다. L이 본 명세서에 기술된 모든 예, 구체예, 또는 바람직한 예인 화학식 12의 중합체는 본 발명의 바람직한 중합체이다. 화학식 12의 중합체에서 m은 2 이상인 정수이다. 반응식 XI에서 예시한 중합 이전에, 중합체 형성을 위해 반응하지 않는 메토트렉세이트의 카르복시산 및 아미노기는 적당한 보호기로 보호할 수 있고, 그 다음 제거하여 본 발명의 중합체를 산출할 수 있다.

메토트렉세이트를 함유하는 본 발명의 중합체는 특히 건선, 염증성 장 질환,피부암 또는 뇌종양의 치료에 특히 유용하다. 이와 같은 중합체는 또한 항종양제, 항감염제로서 특히 유용하며, 유방종양절제술 또는 유방절제술 이후 항암제 국소 투여에도 특히 유용하다.

독소루비신을 함유하는 본 발명의 중합체 제조 방법은 반응식 XII에 예시하였다.

반응식 XII

반응식 XII에 예시한 반응에서, 결합기 L은 바람직하게는 -(CH₂)_x-이고, 보다 바람직하게는 -(CH₂)₈-이다. L이 본 명세서에 기술된 모든 예, 구체예, 또는 바람직한 예인 화학식 13의 중합체는 본 발명의 바람직한 중합체이다. 화학식 13의 중합체에서 m은 2 이상인 정수이다. 반응식 XII에서 예시한 중합 이전에, 중합체 형성을 위한 반응에 관여하지 않는 독소루비신의 작용기는 적당한 보호기로 보호할 수 있고, 그 다음 제거하여 본 발명의 중합체를 산출할 수 있다.

독소루비신을 함유하는 본 발명의 중합체는 항암제(예컨대 뇌종양) 또는 항종양제로서 국소 투여하는데 특히 유용하다.

다우노루비신을 함유하는 본 발명의 중합체 제조방법은 반응식 XIII에 예시하였다.

반응식 XIII

반응식 XIII에 예시한 반응에서, 결합기 L은 바람직하게는 -(CH₂)_x-이고, 보다 바람직하게는 -(CH₂)₈-이다. L이 본 명세서에 기술된 모든 예, 구체예, 또는 바람직한 예인 화학식 14의 중합체는 본 발명의 바람직한 중합체이다. 화학식 14의 중합체에서 m은 2 이상인 정수이다. 반응식 XIII에서 예시한 중합 이전에, 중합체 형성 반응에 관여하지 않는 다우노루비신의 작용기는 적당한 보호기로 보호할 수 있고, 그 다음 제거하여 본 발명의 중합체를 산출할 수 있다.

다우노루비신을 함유하는 본 발명의 중합체는 항암제(예컨대 뇌종양) 또는항종양제로서 국소 투여하는데 특히 유용하다.

5-아미노살리실산을 함유하는 본 발명의 중합체 제조방법은 반응식 XIV에 예시하였다.

반응식 XIV

반응식 XIV에 예시한 반응에서, 결합기 L은 바람직하게는 -(CH₂)_x-이고, 보다 바람직하게는 -(CH₂)₈-이다. L이 본 명세서에 기술된 모든 예, 구체예, 또는 바람직한 예인 화학식 15의 중합체는 본 발명의 바람직한 중합체이다. 화학식 15의 중합체에서 m은 2 이상인 정수이다. 반응식 XIV에서 예시한 중합 이전에, 카르복시산은 적당한 보호기로 보호할 수 있고, 그 다음 제거하여 본 발명의 중합체를 산출할 수 있다.

5-아미노살리실산 또한 화학식 23 또는 24의 중합체인 본 발명의 중합체에 혼입시킬 수 있다:

마이코페놀산을 함유하는 본 발명의 중합체 제조방법은 반응식 XV에 예시하였다.

반응식 XV

반응식 XV에 예시한 반응에서, 결합기 L은 바람직하게는 -(CH₂)_x-이고, 보다 바람직하게는 -(CH₂)₈-이다. L이 본 명세서에 기술된 모든 예, 구체예, 또는 바람직한 예인 화학식 16의 중합체는 본 발명의 바람직한 중합체이다. 화학식 16의 중합체에서 m은 2 이상인 정수이다.

이러한 구조가 단일중합체를 묘사하고 있기는 하지만, 이러한 약물의 공중합체도 본원에 제공된 교시에 근거하여 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 또한, 화학식 1의 폴리무수물과, 하나의 카르복실산기, 적어도 하나의 아민기, 티올기, 알콜기 또는 페놀기 및 대략 1000 달톤이나 그보다 낮은 분자량을 가져야 한다는 구조적 요구사항을 충족하는 다른 약물을 포함하는 중합체 약물 전달 시스템도 본원에 개시된 방법을 통해 통상적인 방식으로 제조될 수 있다.

본 발명의 생물학적으로 활성이 있는 제제 또는 화합물, 또는 약물 분자를 포함하는 상기에 언급한 중합체, 화합물 및/또는 조성물은 의약용 임플란트(예를 들면, 내과, 치과 및 외과적 임플란트)로 형성될 수 있거나, 의약용 임플란트 상에 적용 또는 코팅될 수 있다. 예를 들면, 상기의 임플란트 외에도, 혈관, 심혈관, 관상동맥, 말초혈관, 정형외과, 치과, 입-위턱, 위장, 비뇨생식기, 안과, 부인과, 폐, 외과, 생리학과, 대사, 신경, 진단 및 치료 용도의 임플란트가 상기 언급한 중합체, 화합물 및/또는 조성물로부터 형성되거나, 또는 이것들에 적용 혹은 코팅될 수 있다. 이러한 임플란트에는 스텐트, 카테터, 풍선(balloon), 가이드와이어, 이식편, 봉합용 실(suture), 메쉬(mesh), 관절 보철물, 흉곽 보철물, 골절 관리 장치, 약물 투여 장치, 박동조율기, 기계적 펌프, 치과적 임플란트(예를 들면, 치아, 입-위턱, 및 치조), 잔떨림제거기, 및 필터가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 적당한 의약용 임플란트에는 또한 하기가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다:

보스톤 사이언티픽(Boston Scientific Corporation, Natick, MA) 제품으로는: Polaris (^TM), NIR^®Elite OTW 스텐트 시스템, NIR^®Elite Monorail (^TM) 스텐트 시스템, Magic WALLSTENT^®스텐트 시스템, Radius^®자가 확장식 스텐트, NIR^®담도 스텐트 시스템, NIROYAL (^TM) 담도 스텐트 시스템, WALLGRAFT^®관내장치(Endoprostheis), WALLSTENT^®관내장치, RX 플라스틱 담도 스텐트, UroMax Ultra (^TM) 고압 풍선 카테터, Passport (^TM) 와이어 카테터상의 풍선, Excelsior (^TM) 1018 (^TM) 마이크로 카테터, SPINNAKER^®Elite (^TM) 유동 유도식 마이크로카테터, Guider Softip (^TM) XF 가이드카테터, Sentry (^TM) 풍선 카테터, FLEXIMA (^TM) APD (^TM) Drainage Catheters with Twist Lon (^TM) Hub, Vaxcel (^TM) 만성 투석용 카테터,PASV^®PICC 말초 삽입형 센트럴 카테터, Chilli^®냉각된 절제 카테터, 및 Constellation^®카테터와;

코디스(Cordis, a Johnson & Johnson Company, Piscataway, N.J.) 제품으로는: BX Velocity (^TM) 관상동맥 스텐트, Ninja FX (^TM) 풍선 카테터, Raptor (^TM)풍선 카테터, NC Raptor (^TM) 풍선 카테터, Predator (^TM) 풍선 카테터, Titan Mega (^TM) 풍선 카테터, Checkmate (^TM) 기관지 치료용 카테터, Infiniti (^TM) 진단용 카테터, Cinemayre (^TM) 진단용 카테터, SuperTorque Plus (^TM) 진단용 카테터, 및 High Flow (^TM) 진단용 카테터와;

메드트로닉스(Medtronics, Inc. , Minneapolis, MN) 제품으로는: Aneurx 스텐트 이식편, S7 관상동맥 스텐트, S670 관상동맥 스텐트, S660 관상동맥 스텐트, BeStent 2 관상동맥 스텐트, D1 풍선 카테터, 및 D2 풍선 카테터와;

아반텍 바스큘라(Avantec Vascular, San Jose, CA) 제품으로는: Duraflex (^TM) 관상동맥 스텐트 시스템 및 Apollo (^TM) 관상동맥 확장 카테터와;

비.브라운(B. Braun Medical Ltd., Sheffield, England) 제품으로는: Coroflex (^TM) 관상동맥 스텐트, Cystofix(^TM) 비뇨생식기용 카테터, 및 Urecath (^TM) 비뇨생식기용 카테터와;

쿡(Cook Group Inc., Bloomington, IN. ) 제품으로는: V-Flex Plus (^TM) 관상동맥 스텐트 및 CR II^®관상동맥 스텐트와;

가이던트(Guidant Corporation, Indianapolis, IN) 제품으로는: Multilink Penta (^TM) 관상동맥 스텐트, Multilink Pixel (^TM) 관상동맥 스텐트, Multilink Ultra (^TM) 관상동맥 스텐트, Multilink Tetra (^TM) 관상동맥 스텐트, Multilink Tristar (^TM) 관상동맥 스텐트, Ancure (^TM) 스텐트이식편, Dynalink (^TM) 담도 스텐트, Rx Herculink(^TM) 담도 스텐트, Omnilink (^TM) 담도 스텐트, Megalink (^TM) 담도 스텐트, Rx Crosssail (^TM) 풍선 확장 카테터, Rx Pauersail (^TM) 풍선 확장 카테터, OTW Opensail (^TM) 풍선 확장 카테터, OTW Highsail (^TM) 풍선 확장 카테터, Rx Esprit (^TM) 풍선 확장 카테터, Rx Viatrac (^TM) 말초혈관 카테터, 및 OTW Viatrac (^TM) 말초혈관 카테터와;

에티콘(Ethicon, a Johnson & Johnson Company, Piscataway, N.J. ) 제품으로는: VICRYL^TM(재흡수성 합사 코팅형), PRONOVA^TM, 및 PANACRYL^TM과;

USS/DG 수춰스(Tyco Healthcare Group LP의 사업부인 U.S. Surgical, Norwalk, CT) 제품으로는: Decon II^TM(코팅형, 합성 합사, 흡수성), PolySorb^TM(코팅형, 합성 합사, 흡수성), Dexon S^TM(비코팅형, 합성 합사, 흡수성), Gut 봉합용 실(흡수성), Biosyn^TM(합성 모노필라멘트, 흡수성), Maxon^TM(합성 모노 필라멘트, 흡수성), Surgilon^TM(나일론 합사, 비흡수성), Ti-Cron^TM(코팅형, 폴리에스테르 합사, 비흡수성), Surgidac^TM(코팅형, 폴리에스테르 합사, 비흡수성), SofSilk^TM(코팅형, 견 합사, 비흡수성), Dermalon^TM(나일론 모노필라멘트, 비흡수성), Monosof^TM(나일론 모노필라멘트, 비흡수성), Novafil^TM(폴리에스테르 모노필라멘트, 비흡수성), Vascufil^TM(코팅형 폴리에스테르 모노필라멘트, 비흡수성), Surgilene^TM(폴리프로필렌 모노필라멘트, 비흡수성), Surgipro^TM(폴리프로필렌 모노필라멘트, 비흡수성), Flexon^TM(스테인레스 스틸 모노필라멘트, 비흡수성), Surgalloy^TM니들, 및 Surgalloy^TMOptiVis^TM니들과;

서지컬 다이나믹스(Surgical Dynamics, Inc., North Haven, Connecticut, ) 제품으로는: S*D*Sorb^TM(봉합용 앵커, AnchorSew^TM(봉합용 앵커), S*D*Sorb E-Z Tac^TM(생체흡수성 임플란트 w/o 봉합용 실), S*D*Sorb Meniscal Stapler^TM(생체 흡수성 리페어 임플란트를 운반), Ray Threaded Fusion Cage^TM(척수), Aline^TM(목 플레이팅 시스템, cervical plating system), SecureStrand^TM(척수 복구 케이블), 및 Spiral Radius 90D^TM(척수 막대(rod) 시스템);

짐머(Zimmer, Warsaw, Indiana) 제품으로는: VerSys^TM시멘트화 스템 힙 시스템(cemented stem hip system), VerSys Heritage^TM힙 시멘트화 스템 힙 시스템, VerSys^TMLD/Fx 시멘트화 스템 힙 시스템, CPT^TM힙 시멘트화 스템 힙 시스템, VerSys^TM시멘트화 Rrevision/Calcar 시멘트화 스템 힙 시스템, Mayo^TM힙 다공성 스템 힙 시스템, VerSys^TMBeaded MidCoat 다공성 스템 힙 시스템, VerSys^TM Beaded FullCoat Plus 다공성 스템 힙 시스템, VerSys^TMFiber Metal MidCoat 다공성 스템 힙 시스템, 및 Versys^TMFiber Metal Taper 다공성 스템 힙 시스템, VerSys^TMLD/Fx 프레스-핏(press-fit) 힙 시스템, VerSys^TM시멘트화 Rrevision/Calcar 교정 스텝 힘 시스템, ZMR^TM힙 교정 스템 힙 시스템, Trilogy^TM컵 절구 컵 힙 시스템(Cup acetabular cup hip system), ZCA^TM컵 절구 컵 힙 시스템, Longevity^TM폴리에틸렌 힙 시스템, Calcicoat^TM코팅 힙 시스템, NexGen^TM임플란트 무릎 시스템, NexGen^TM장치 무릎 시스템, NexGen^TM교정 장치 무릎 시스템, IM^TM장치 무릎 시스템, MICRO-MILL^TM5-in-l 장치 무릎 시스템, Multi-Reference^TM4-in-l 무릎 시스템, V-STAT^TM장치 무릎 시스템, Coonrad/Morrey^TM팔꿈치, Bigliani/Flatow^TM어깨, Cable Ready^TM케이블 그립 시스템(Cable Grip System), Collagraft^TM뼈 이식 매트릭스(Bone Graft Matrix), Herbert^TM뼈 스크루(Bone Screw), M/DN^TM골수내 고정(Intramedullary Fixation), Mini Magna-Fx^TM스크루 고정, Magna-Fx^TM스크루 고정, Periarticular^TM플레이팅 시스템, Versa-Fx^TM대퇴 고정 시스템, Versa- FixII^TM대퇴 고정 시스템, 및 Trabecular^TM금속과;

알자 테크놀로지스(ALZA Corporation, Mountain View, CA) 제품으로는: DUROS^®임플란트, OROS^TM오스모틱(osmotic), D-TRANS^TM경피(transdermal), STEALTH^TM리포좀(liposomal), E-TRANS^TM전기이동(electrotransport), Macroflux^TM, 및 ALZAMER 축적장치(depot)와;

그리고 하기 문헌에 기재된 것들: Stuart, M., "Technology Strategies, Stent and Deliver,"START-UP, Windhover's Review of Emerging Medical Ventures,pp. 34-38, June 2000); van der Giessen, Willem J., et al. "Marked Inflammatory Sequelae to Implantation of Biodegradable and Nonbiodegradable Polymers in Porcine Coronary Arteries,"Circulation, Vol. 94, No. 7, pp. 1690-1697 (October 1,1996) ; Gunn, J. et al., "Stent coatings and local drug delivery, "European Heart Journal, 20, pp. 1693- 1700 (1999)과;

유럽 특허 출원: 01301671, 00127666, 99302918, 95308988, 95306529, 95302858, 94115691, 99933575, 94922724, 97933150, 95308988, 91309923, 91906591, 및 112119841과;

PCT 공개번호: WO 00/187372, WO 00/170295, WO 00/145862, WO 00/143743, WO 00/044357, WO 00/009672, WO 99/03517, WO 99/00071, WO 98/58680, WO 98/34669, WO 98/23244, 및 WO 97/49434와;

미국 특허 출원 번호 061568, 346263, 346975, 325198, 797743, 815104, 538301, 430028, 306785, 및 429459와;

미국 특허번호 6,325,825, 6,325,790, 6,322,534, 6,315,708, 6,293,959, 6,289,568, 6,273,913, 6,270,525, 6,270,521, 6,267,783, 6,267,777, 6,264,687, 6,258,116, 6,254,612, 6,245,100, 6,241,746, 6,238,409, 6,214,036, 6,210,407, 6,210,406, 6,210,362, 6,203,507, 6,198,974, 6,190,403, 6,190,393, 6,171,277, 6,171,275, 6,165,164, 6,162,243, 6,140,127, 6,134,463, 6,126,650, 6,123,699, 6,120,476, 6,120,457, 6,102,891, 6,096,012, 6,090,104, 6,068,644, 6,066,125, 6,064,905, 6,063,111, 6,063,080, 6,039,721, 6,039,699, 6,036,670, 6,033,393, 6,033,380, 6,027,473, 6,019,778, 6,017,363, 6,001,078, 5,997,570, 5,980,553, 5,971,955, 5,968,070, 5,964,757, 5,948,489, 5,948,191, 5,944,735, 5,944,691, 5,938,682, 5,938,603, 5,928,186, 5,925,301, 5,916,158, 5,911,732, 5,908,403,5,902,282, 5,897,536, 5,897,529, 5,897,497, 5,895,406, 5,893,885, 5,891,108, 5,891,082, 5,882,347, 5,882,335, 5,879,282, RE36,104, 5,863,285, 5,853,393, 5,853,389, 5,851,464, 5,846,246, 5,846,199, 5,843,356, 5,843,076, 5,836,952, 5,836,875, 5,833,659, 5,830,189, 5,827,278, 5,824,173, 5,823,996, 5,820,613, 5,820,594, 5,811,814, 5,810,874, 5,810,785, 5,807,391, 5,807,350, 5,807,331, 5,803,083, 5,800,399, 5,797,948, 5,797,868, 5,795,322, 5,792,415, 5,792,300, 5,785,678, 5,783,227, 5,782,817, 5,782,239, 5,779,731, 5,779,730, 5,776,140, 5,772,590, 5,769,829, 5,759,179, 5,759,172, 5,746,764, 5,741,326, 5,741,324, 5,738,667, 5,736,094, 5,736,085, 5,735,831, 5,733,400, 5,733,299, 5,728,104, 5,728,079, 5,728,068, 5,720,775, 5,716,572, 5,713,876, 5,713,851, 5,713,849, 5,711,909, 5,709,653, 5,702,410, 5,700,242, 5,693,021, 5,690,645, 5,688,249, 5,683,368, 5,681,343, 5,674,198, 5,674,197, 5,669,880, 5,662,622, 5,658,263, 5,658,262, 5,653,736, 5,645,562, 5,643,279, 5,634,902, 5,632,763, 5,632,760, 5,628,313, 5,626,604, 5,626,136, 5,624,450, 5,620,649, 5,613,979, 5,613,948, 5,611,812, 5,607,422, 5,607,406, 5,601,539, 5,599,319 ,5,599,310, 5,598,844, 5,593,412, 5,591,142, 5,588,961, 5,571,073, 5,569,220, 5,569,202, 5,569,199, 5,562,632, 5,562,631, 5,549,580, 5,549,119, 5,542,938, 5,538,510, 5,538,505, 5,533,969, 5,531,690, 5,520,655, 5,514,236, 5,514,108, 5,507,731, 5,507,726, 5,505,700, 5,501,341, 5,497,785, 5,497,601, 5,490,838, 5,489,270, 5,487,729, 5,480,392, 6,325,800, 6,312,404, 6,264,624, 6,238,402, 6,174,328, 6,165,127,6,152,910, 6,146,389, 6,136,006, 6,120,454, 6,110,192, 6,096,009, 6,083,222, 6,071,308, 6,048,356, 6,042,577, 6,033,381, 6,032,061, 6,013,055, 6,010,480, 6,007,522, 5,968,092, 5,967,984, 5,957,941, 5,957,863, 5,954,740, 5,954,693, 5,938,645, 5,931,812, 5,928,247, 5,928,208, 5,921,971, 5,921,952, 5,919,164, 5,919,145, 5,868,719, 5,865,800, 5,860,974, 5,857,998, 5,843,089, 5,842,994, 5,836,951, 5,833,688, 5,827,313, 5,827,229, 5,800,391, 5,792,105, 5,766,237, 5,766,201, 5,759,175, 5,755,722, 5,755,685, 5,746,745, 5,715,832, 5,715,825, 5,704,913, 5,702,418, 5,697,906, 5,693,086, 5,693,014, 5,685,847, 5,683,448, 5,681,274, 5,665,115, 5,656,030, 5,637,086, 5,607,394, 5,599,324, 5,599,298, 5,597,377, 5,578,018, 5,562,619, 5,545,135, 5,544,660, 5,514,112, 5,512,051, 5,501,668, 5,489,271, 6,319,287, 6,287,278, 6,221,064, 6,113,613, 5,984,903, 5,910,132, 5,800,515, 5,797,878, 5,769,786, 5,630,802, 5,492,532, 5,322,518, 5,279,563, 5,213,115, 5,156,597, 5,135,525, 5,007,902, 4,994,036, 4,981,475, 4,951,686, 4,929,243, 4,917,668, 4,871,356, 6,322,582, 6,319,445, 6,309,202, 6,293,961, 6,254,616, 6,206,677, 6,205,748, 6,178,622, 6,156,056, 6,128,816, 6,120,527, 6,105,339, 6,081,981, 6,076,659, 6,058,821, 6,045,573, 6,035,916, 6,035,751, 6,029,805, 6,024,757, 6,022,360, 6,019,768, 6,015,042, 6,001,121, 5,987,855, 5,975,876, 5,970,686, 5,956,927, 5,951,587, RE36,289, 5,924,561, 5,906,273, 5,894,921, 5,891,166, 5,887,706, 5,871,502, 5,871,490, 5,855,156, 5,853,423, 5,843,574, 5,843,087, 5,833,055, 5,814,069, 5,813,303, 5,792,181,5,788,063, 5,788,062, 5,776,150, 5,749,898, 5,732,816, 5,728,135, 5,709,067, 5,704,469, 5,695,138, 5,692,602, 5,683,416, 5,681,351, 5,675,961, 5,669,935, 5,667,155, 5,655,652, 5,628,395, 5,623,810, 5,601,185, 5,571,469, 5,555,976, 5,545,180, 5,529,175, 5,500,991, 5,495,420, 5,491,955, 5,491,954, 5,487,216, 5,487,212, 5,486,197, 5,485,668, 5,477,609, 5,473,810, 5,409,499, 5,364,410, 5,358,624, 5,344,005, 5,341,922, 5,306,280, 5,284,240, 5,271,495, 5,254,126, 5,242,458, 5,236,083, 5,234,449, 5,230,424, 5,226,535, 5,224,948, 5,213,210, 5,199,561, 5,188,636, 5,179,818, 5,178,629, 5,171,251, 5,165,217, 5,160,339, 5,147,383, 5,102,420, 5,100,433, 5,099,994, 5,089,013, 5,089,012, 5,080,667, 5,056,658, 5,052,551, 5,007,922, 4,994,074, 4,967,902, 4,961,498, 4,896,767, 4,572,363, 4,555,016, 4,549,649, 4,533,041, 4,491,218, 4,483,437, 4,424,898, 4,412,614, D260,955, 4,253,563, 4,249,656, 4,127,133, D245,069, 3,972,418, 3,963,031, 3,951,261, 3,949,756, 3,943,933, 3,942,532, 3,939,969, 6,270,518, 6,213,940, 6,203,564, 6,191,236, 6,138,440, 6,135,385, 6,074,409, 6,053,086, 6,016,905, 6,015,427, 6,011,121, 5,988,367, 5,961,538, 5,954,748, 5,948,001, 5,948,000, 5,944,739, 5,944,724, 5,939,191, 5,925,065, 5,910,148, 5,906,624, 5,904,704, 5,904,692, 5,903,966, 5,891,247, 5,891,167, 5,889,075, 5,865,836, 5,860,517, 5,851,219, 5,814,051, 5,810,852, 5,800,447, 5,782,864, 5,755,729, 5,746,311, 5,741,278, 5,725,557, 5,722,991, 5,709,694, 5,709,692, 5,707,391, 5,701,664, 5,695,879, 5,683,418, 5,669,490, 5,667,528, 5,662,682, 5,662,663,5,649,962, 5,645,553, 5,643,628, 5,639,506, 5,615,766, 5,608,962, 5,584,860, 5,584,857, 5,573,542, 5,569,302, 5,568,746, 5,566,822, 5,566,821, 5,562,685, 5,560,477, 5,554,171, 5,549,907, 5,540,717, 5,531,763, 5,527,323, 5,520,702, 5,520,084, 5,514,159, 5,507,798, 5,507,777, 5,503,266, 5,494,620, 5,480,411, 5,480,403, 5,462,558, 5,462,543, 5,460,263, 5,456,697, 5,456,696, 5,442,896, 5,435,438, 5,425,746, 5,425,445, 5,423,859, 5,417,036, 5,411,523, 5,405,358, 5,403,345, 5,403,331, 5,394,971, 5,391,176, 5,386,908, 5,383,905, 5,383,902, 5,383,387, 5,376,101, D353,672, 5,368,599, D353,002, 5,359,831, 5,358,511, 5,354,298, 5,353,922, 5,350,373, 5,349,044, 5,335,783, 5,335,775, 5,330,442, 5,325,975, 5,318,577, 5,318,575, 5,314,433, 5,312,437, 5,310,348, 5,306,290, 5,306,289, 5,306,288, 5,294,389, 5,282,832, 5,282,533, 5,280,674, 5,279,783, 5,275,618, 5,269,807, 5,261,886, 5,261,210, 5,259,846, 5,259,845, 5,249,672, 5,246,104, 5,226,912, 5,225,485, 5,217,772, 5,217,486, 5,217,485, 5,207,679, D334,860, 5,197,597, 5,192,303, D333,401, D333,400, 5,181,923, 5,178,277, 5,174,087, 5,168,619, 5,163,946, 5,156,615, 5,154,283, 5,139,514, 5,133,738, 5,133,723, 5,131,534, 5,131,131, 5,129,511, 5,123,911, 5,121,836, 5,116,358, 5,102,418, 5,099,676, 5,092,455, 5,089,011, 5,089,010, 5,087,263, 5,084,063, 5,084,058, 5,078,730, 5,067,959, 5,059,213, 5,059,212, 5,051,107, 5,046,513, 5,046,350, 5,037,429, 5,024,322, 5,019,093, 5,002,550, 4,984,941, 4,968,315, 4,946,468, 4,932,963, 4,899,743, 및 4,898,156(상기 특허는 모두 본원에 참조로서 인용된다).

상기에 기재된 것들 이외에도, 생체적합성이며 생물분해성인 중합체 또는 조성물에 포함시키거나, 첨가하기 위한, 생물학적으로 활성이 있는 적당한 부류의 제제 또는 화합물 또는 약물 분자에는 항종양 제제 또는 항대사 제제(예를 들면, 클라드리빈(cladribine), 캄포테신(camptothecin), 이리노테칸(irinotecan), 토포테칸(topotecan), 파클리탁셀(paclitaxel), 메토트렉세이트(methotrexate), 빈크리스틴(vincristine), 악티노마이신-디(actinomycin-D)), 면역억제제(예를 들면, 라파마이신(rapamycin), 탈리도마이드(thalidomide)), 항혈전제 또는 항응고제(예를 들면, 피브린, 헤파린 결합 성장 인자, 나트륨 헤파린, 저분자량 헤파린, 히루딘(hirudin), 아르가트로반(argatroban), 바피프로스트(vapiprost), D-phe-pro-arg-클로로메틸케톤, 디피리다몰(dipyridamole), 글리코프로테인 IIb/IIIa 억제제, 혈소판 막 수용체 항체, 재조합 히루딘, 트롬빈 억제제, 덱스트란, 활성화된 단백질 C), 항염증제(예를 들면 살리실레이트(예, 살리실산, 아스피린, 4-아미노살리실레이트, 5-아미노살리실레이트), 케토프로펜, 스테로이드(예, 덱사메타손, 글루코코르티코이드, 메틸프레드니솔론, 프레드나손, 메틸프레드나손, 하이드로코르티손, 나프록신, 이부프로펜, 플루르부프로핀), 항진균제, 항균제, 항바이러스제, 항감염제 또는 항생제(예를 들면, 아목시실린, 페니실린, 시프로플록사신), 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 억제제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 칼슘 채널 차단제, 오일(예를 들면 어유, 오메가 3-지방산), 히스타민 길항제, HMG-CoA 리덕타아제 억제제, 모노클로널 항체, 세로토닌 차단제, 포스포디에스테라아제 억제제, 알파-인터페론, 유전자 조작된 상피 세포 및 이들의 조합, 퀴나졸리논 유도체, 혈관 내피세포 성장 인자(VEGF)와 같은 내피 세포 유사분열을 암호화하는 핵산, 비타민(예를 들면, 알파-토코페롤, 비타민 D), 성장 인자(예를 들면, 섬유아세포 성장 인자 길항제, 혈소판 유래 성장 인자 및 길항제, 뼈 성장 인자(예를 들면, 오스테오폰틴, 비스포스포네이트(예를 들면, 리세드로네이트, 에티도네이트, 알렌드로네이트) 및 에스트로겐 수용체 모듈레이터(예를 들면, 라록시펜), 항산화제, 내피세포 수용체 길항제, 안지오펩틴, DNA 및 DNAzyme, 티로신 키나아제 억제제 ST638, 폴리니트로실화 알부민 NO 도너, 천연 및 반합성 또는 합성 호르몬(예를 들면 여포 자극 호르몬(FSH) 및 황체 호르몬(LH)), 그리고 상기에 언급된 약물에 의해 효과를 받는 타겟에 대한 안티센스, 및 상기의 생물학적으로 활성이 있는 제제 또는 화합물, 또는 약물 분자 중 하나 이상의 혼합물이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.

"~으로 형성된다"라는 용어에는 이의 의미안에 본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물이 필름, 섬유, 막대, 나선, 콜크스크류, 후크, 원뿔, 펠릿, 정제, 관(매끈한 것 또는 홈이 있는 것), 원반, 막, 마이크로입자, "바이오불릿(즉, 탄환 형태)", 씨드(즉, 탄환 모양이거나 타겟화된 씨드), 및 상기에 언급된 제품, 특허 및 문헌에서 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 각종 형태, 기하학적 형태, 구조 및 형상의 물리적 형상을 띨 수 있음이 포함되고, 일부 경우에는 상기에 언급된 제품, 특허 및 물품에서 기재된 의약용 임플란트의 기능적 특징과 비교하여 동일하거나 완전히 상이한 기능적 특징을 갖는 의약용 임플란트로 형성되는 것도 포함된다. 상기에 언급된 형태, 기하학적 형태, 구조 및 형상은 목적한 적용분야 또는 용도를 추가로 향상시킬 또다른 특징부를 함유할 수 있다. 예를 들면, 막대, 나선, 또는 원뿔 형태의 본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물은 체온으로 데워졌을 때 이동 및/또는 밀려나옴(expulsion)을 감소시키기 위하여 삽입시 니들이나 캐눌라(canula)로부터 튀어나오는 미늘(barb)을 가질 수 있다.

본 발명의 의약용 임플란트의 형태, 기하학적 형태, 구조 또는 형상은 임플란트의 용도에 따라 다양할 것이다. 예를 들면, 척수의 상처나 뇌진탕을 치료하기 위해서는, 본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물은 경뇌막 아래에 배치되기 위해서 원반 모양의 의약용 임플란트로 형성될 수 있다. 또다른 예에서, 말초 신경계에 대한 상처나 상해를 치료하는 데 사용하기 위해서는 막이나 관 모양의 의약용 임플란트로 형성될 수 있거나, 신경 성장이나 뼈 성장을 촉진하기 위해서는 구멍을 뚫는 등의 처리를 한 통로를 함유하는 고체 블록이나 발포형 조성물로 형성될 수 있다. 또 다른 예에서, 암의 치료를 위해서는, 본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물은 종양 절단 부위에 삽입하거나, 종양 안에 삽입하기 위하여 미늘이 있거나 없는 펠릿, 마이크로스피어, 막대, 막, 원반, 탄환, 후크, 막대 또는 원뿔 모양의 의약용 임플란트로 형성될 수 있다. 상기의 예에서, 의약용 임플란트가 생침식되면 활성 제제를 생성시키거나 발생시킬 것이다.

본 발명은 또한, 본 발명의 의약용 임플란트의 형태, 기하학적 형태, 구조 또는 형상은 전달 방식이나 투여 방식에 따라 달라질 수 있으며, 의약용 임플란트의 치료 효과를 강화시킬 수도 있음을 내포하고 있다. 예를 들면, 본 발명의 의약용 임플란트는 니들에 삽입되거나 보관될 때는 직선형 막대의 형태일 수 있고, 의약용 임플란트가 투관침(trochar)에 의해 니들 밖으로 밀려나올 때는 나선 모양으로 되거나 다수의 나선 또는 콜크스크류 형태를 형성할 수 있다. 의약용 임플란트의 형태, 기하학적 형태, 구조 또는 형상이 변화된 결과로, 수압 또는 신체 이동에 의해 종양 또는 종양 절제 부위로부터 밀려나오는 것이 예방될 수 있어서, 가능한 많은 활성 성분이 가능한 한 가는 니들로 좁은 영역에 전달될 수 있게 된다.

본 발명의 의약용 임플란트의 전달 또는 투여 방식은 목적하는 적용분야에 따라 달라질 수 있으며, 본원에 기재된 것과 당해 업계에 알려진 것들을 포함한다.

본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물은 성형(molding)(예를 들면, 압축 성형 또는 블로우 성형) 및 압출을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 당업계에 공지된 임의의 수단에 의해 의약용 임플란트로 형성될 수 있다. 의약용 임플란트는 한가지 이상의 동일하거나 상이한 본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물로부터 형성될 수 있다.

본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물은 예컨대 담그기 및 분무건조와 같은 용매법과, 용융된 본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물로의 화학 증기 침착, 압출 코팅 또는 담그기와 같은 비용매법을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 당업계에 공지되어 있는 임의의 수단에 의해 의약용 임플란트에 적용되거나 코팅될 수 있다. 제조방법은 중합체, 화합물 및 조성물 및/또는 의약용 임플란트에 따라 달라질 수 있다. 의약용 임플란트는 하나 이상의 동일하거나 상이한 본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물의 층으로부터 형성되거나, 이것으로 코팅될 수 있다.

또다른 예에서, 본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물은 말초신경계에대한 상처나 상해의 치료를 위해서는 막이나 관 형태의 의약용 임플란트 위에 코팅될 수 있거나, 신경 성장이나 뼈 성장을 촉진하기 위해서는 구멍을 뚫는 등의 처리를 한 통로를 함유하는 고체 블록 또는 발포형 조성물 형태의 의약용 임플란트 위에 코팅될 수 있다. 상기의 예에서, 원반, 막, 관 또는 블록이 생침식되면 중합체 또는 조성물내에 포함된 활성 제제를 생성시키거나 발생시킬 것이다.

의약용 임플란트 자체이거나, 의약용 임플란트 위에 적용 또는 코팅되는 것으로서의 중합체, 화합물 및/또는 조성물의 두께는 중합체, 화합물 및/또는 조성물, 의약용 임플란트의 물리적 및/또는 화학적 특징 및/또는 적용분야나 용도 중 한가지 이상의 인자에 따라 달라질 수 있다.

예를 들면, 관상동맥 스텐트는 본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물로 제조하거나, 약 ≤30-50 ㎛의 두께로 적용하거나 코팅함으로써 형성될 수 있는 반면, 혈관 스텐트에는 본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물을 약 ≤100 ㎛의 두께로 적용하거나 코팅할 수 있으며, 약물 전달 장치에는 본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물을 약 ≤2 mm의 두께로 적용하거나 코팅할 수 있다. 또다른 예에서, 협측(설하) 투여(예를 들면, 뺨의 안쪽에 넣거나, 혀 밑에)를 위한 원형 필름/막은 최대 약 10 mm(2 cm)의 직경과, 약 0.5 내지 2.0 mm의 두께를 가질 것이다.

또한, 본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물은 또한 미크론화 입자 또는 마이크로입자(예를 들면, 마이크로스피어 및/또는 마이크로캡슐)로 형성될 수도 있다. 본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물의 마이크로입자는 당해 업계에 공지된 임의의 수단에 의해 제조될 수 있으며, 하나 이상의 동일하거나 상이한 본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물을 포함할 수 있다. 예를 들면, 마이크로입자는 수중유 에멀젼 방법을 사용하여, 본 발명의 중합체가 유기 용매 중에 용해되도록 제조될 수 있다. 이어서 중합체 용액을 물과 PVA(폴리비닐 알콜, 마이크로입자를 안정화한다)의 교반 용액에 첨가하면, 목적한 마이크로입자가 침전된다. 임의로는, 균질화기를 사용할 수도 있다. 그 다음에 용액을 가라앉히고 용매를 따라낸 뒤 용액과 마이크로입자를 건조시키면 된다.

또다른 수중유 에멀젼 방법에서는, 예컨대 균질기나 분산기로 고전단률로 신속하게 교반되고 있는, 물 및 PVA와 같은 계면활성제의 용액에 중합체 용액을 첨가한다. 중합체 용액을 첨가한 다음에, 용매가 증발되게 하면서 교반은 계속한다. 생성되는 마이크로입자는 따라내기, 여과 또는 원심분리 및 건조에 의해 회수된다.

본 발명의 마이크로입자는 본원에 참조로서 인용되는 미국 특허 5,407,609에 기재된 써던 리서치(Southern Research's Institute, Birminghan, AL) 연속 마이크로캡슐화 방법에 의해 제조되는데, 이 방법은 첨부된 도 1에서 설명된다.

도 1에 설명된 써던 리서치 연속 마이크로캡슐화 방법에 따르면, 단백질, 펩타이드, 작은 분자, 수용해성 약물, 소수성 약물 및 락타이드/글리코라이드 중합체에 캡슐화된 약물을 약 1 내지 250 ㎛, 바람직하게는 <100 ㎛, 더욱 바람직하게는 <10 ㎛의 크기로 마이크로캡슐화할 수 있어서, 중합체 용매에 최소한으로 노출되게 하고 고효율 캡슐화가 이루어지게 하며 수율이 좋았다. 도 1에 제시된 바와 같이, 약물, 중합체 및 중합체 용매 분산액은 기계적으로 교반되고 있는 물/계면활성제 혼합물에 첨가하여 마이크로소적의 에멀젼을 형성한 다음에, 여기에서 물로 추출하여 용매를 제거하고, 원심분리, 여과 등으로 수집하면 단단해진 마이크로캡슐이나 마이크로스피어가 생성된다.

본 발명의 마이크로입자는 다양한 모양과 기하학적 형태(예컨대 구, 및 규칙적 또는 불규칙적 구형체)로 형성될 수 있을 뿐 아니라, 각종 제형물 또는 조성물(예컨대 젤라틴 캡슐, 액체 제형물, 건조 분무 제형물, 건조 파우더 또는 에어로졸 흡입기, 압축 정제, 국소 젤, 국소 연고, 국소 파우더로 사용하기 위한 제형물)에 혼입될 수도 있다.

당업자라면 이해하고 있는 바와 같이, 본 발명의 마이크로입자의 바람직한 크기는 원하는 적용분야 및 전달 방식에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 마이크로입자를 투여 또는 전달하는 방식에는 경구 투여, 흡입 및 국소 적용을 포함하는 본원에 개시된 것이 포함된다. 본 발명은 분해되거나 생침식되었을 때 타겟화된 기관의 효과적인 치료를 위해, 보다 작은 입자 및/또는 활성 제제를 생성시킬 본 발명의 마이크로입자를 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한, 모두 동일한 크기를 갖거나 또는 두 가지 이상의 상이한 크기가 혼합된 하나 이상의 동일하거나 상이한 본 발명의 마이크로입자를 투여하는 것을 포함한다. 마이크로입자 크기에 변화를 주면, 생침식 속도 및/또는 활성 약물의 발생 속도 및/또는 활성 약물 발생의 위치를 조절할 수 있다. 결과적으로, 활성 약물의 장기간(예를 들면, 지연된 및/또는 지속적인) 발생이 달성될 수 있다.

예를 들면, 결장 벽의 염증을 치료하는 것(예를 들면 염증성 창자 병, 감염 등의 치료)은 활성 제제로서 항염증성 약물을 함유하는 본 발명의 마이크로입자를경구 투여하는 것에 의해 달성될 수 있다. 약 1 내지 10 ㎛ 크기의 이러한 마이크로입자는 소장의 회장(ileum)에 닿았을 때 마이크로입자가 약 0.1 내지 1.0 ㎛ 크기이고, 결장에 닿았을 때는 약 0.01 내지 0.1 ㎛ 크기가 되도록 투여될 수 있다. 이것에 대해서는 A. Lamprecht et al., Abstract/Journal Of Controlled Release, Vol. 72, pp. 235-237(2001)을 참고하라. 일단 소장에 들어오면, 마이크로입자는 소장 벽의 융털 및/또는 미세융털에 의해, 그리고/또는 소장 벽의 점막성 내부에 의해 물리적으로 갇혀서, 밀려나옴이 지연되고, 위장 체류 시간이 연장되며, 중합체가 생침식되었을 때 소장 벽의 근접부에서 활성 제제가 장기간 지속적으로 발생될 수 있게 된다.

마찬가지로, 생침식되었을 때 혈액 수준의 마이크로입자가 주위 조직으로 활성 제제를 관류시킬 수 있도록 약 0.1 내지 100 ㎛, 바람직하게는 약 0.1 내지 10 ㎛, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 1 ㎛의 본 발명의 마이크로입자를 경구 투여할 수 있다. 또다른 예에서는, 소장을 통과하여 종국에는 간으로 림프계를 통해 활성 약물을 전달하기 위해 약 ≤0.6 ㎛, 바람직하게는 약 ≤0.3 ㎛, 더욱 바람직하게는 약 0.1 ㎛의 본 발명의 마이크로입자를 경구 투여하는 것을 사용할 수 있다. 여기에 대해서는 P. Jani et al., Pharm. Pharmcol., Vo. 42, pp. 821-826 (1990); M. Desai et al., Pharmaceutical Research, Vol. 13, No. 12, pp. 1838-1845 (1996)을 참고하라.

약 ≤10 ㎛인 본 발명의 마이크로입자는 국소적 또는 안과적 적용될 수 있다.

피부 침투를 위해서는, 약 1 내지 70 ㎛의 본 발명의 마이크로입자가 사용될 수 있다. 일 바람직한 양태에서는, 약 10 내지 70 ㎛의 본 발명의 마이크로입자가 피부 침투를 위해 사용된다. 또다른 바람직한 양태에서는, ≤10 ㎛의 본 발명의 마이크로입자가 인간 피부에 적용되었을 때 부드러운 느낌을 주는 제품을 만드는데 사용된다. 또다른 바람직한 양태에서는, 약 1 내지 3 ㎛의 본 발명의 마이크로입자를 피부 침투에 사용한다. 그러나, 크기보다는 마이크로입자의 모양이나 강도에 더욱 의존하는 것으로 보이는 조직(예를 들면, 피부, 점막) 침투에서는 PowderJect's Smart Particle^TM(PowderJect Pharmaceuticals, England, U.K., 미국 특허 번호 6,328,714, 6,053,889 및 6,013,050에 기재된 것 포함)에서 예시된 바와 같이, 다양한 마이크로입자 크기도 사용될 수 있다.

본 발명의 마이크로입자는 깊숙한 폐, 또는 허파 영역을 포함하는 폐로의 흡입 전달(예를 들면, 어떠한 속도로 직접 흡입, 또는 에어로졸 분무에 의해)에서도 사용될 수 있다. 예를 들면, 약 0.5 내지 10 ㎛, 바람직하게는 약 1 내지 5 ㎛, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 3 ㎛, 더욱 더 바람직하게는 약 1 내지 2 ㎛의 본 발명의 마이크로입자가 에어로졸로 제형될 수 있다. 직접 흡입을 위해서는, 약 0.5 내지 6 ㎛, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 3 ㎛의 마이크로입자가 사용될 수 있다. 예를 들면, 아라디즘 제품(Aradigm Corporation, Hayward, CA)인 AERx^®시스템 및, 미국 특허 번호 6,263,872, 6,131,570, 6,012,450, 5,957,124, 5,934,272, 5,910,301, 5,735,263, 5,694,919, 5,522,385, 5,509,404, 및 5,507,277에 기재된것, 그리고 마이크로도스 제품(MicroDose Technologies Inc., Monmouth Junction, NJ)인 MicroDose DPI 흡입기와 미국 특허 번호 6,152,130, 6,142,146, 6,026,809, 및 5,960,609에 기재된 것들을 참조하라.

약 ≤10 ㎛인 본 발명의 마이크로입자는 예를 들면 관절염을 치료하기 위해 관절내 주사하는데 사용될 수 있다.

약 0.1 내지 100 ㎛, 바람직하게는 약 0.1 내지 10 ㎛, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 1 ㎛의 본 발명의 마이크로입자는 좌약(예를 들면, 글리세린 좌약)과 혼합될 수 있다.

본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물은 도 2 및 3에 예시된 바와 같이, 이식가능 및/또는 주사가능한 생침식성 중공 담체(12)(예를 들면, 배럴, 탄환, 캡슐, 시린지, 또는 니들)에 포함시키기 위해서, 펠릿, "바이오불릿(즉, 탄환 모양)" 또는 씨드(예를 들면 탄환 모양 씨드)로 형성될 수도 있다. 동물과 인간 모두에게의 적용이 고려된다. 도 2는 본 발명에 사용하기 위한 중공 니들형 담체(12) 몇가지를 도해하고 있다. 일 양태에서, 중공 담체(12)는 약 0.5 내지 10 mm 범위의 직경을 갖는다.

도 3은 생침식성 니들형 담체의 속이 빈 강 또는 챔버내에 본 발명의 펠릿, "바이오불릿" 또는 씨드(10)가 배치된 것을 도해한다. 본 발명에 따르면, 하나 이상의 동일하거나 상이한 본 발명의 펠릿, "바이오불릿", 또는 씨드(10)는 중공 담체(12)나 전달 장치 내부에 배치될 수 있다. 펠릿, "바이오불릿", 또는 씨드(10)는 중공 담체(12)의 내부에 배치되는 것이 허용되는 임의의 크기일 수 있다.

본 발명에 따르면, 펠릿, "바이오불릿", 또는 씨드(10)가 생침식되었을 때 활성 제제가 발생된다.

본 발명은 또한, 중공 담체(12)는, 중공 담체(12)가 생침식되었을 때, 활성 제제가 방출될 수 있고/있거나, 내용물(예를 들면, 본 발명의 펠릿, "바이오불릿", 또는 씨드)이 방출될 수 있도록 하는 방식으로 본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물로부터 형성될 수 있음을 포함한다.

일 바람직한 양태에서, 펠릿, "바이오불릿", 또는 씨드(10)는 여포 자극 호르몬(F.S.H.) 및/또는 황체 호르몬(L.H.)과 혼합된 살리실산을 함유하는 본 발명의 중합체로부터 만들고, 이것을 이어서 배란을 자극하기 위하여 최대 약 96시간 동안 호르몬을 장기간 방출 전달하도록 생침식성 중공 담체(12)의 속이 빈 강이나 챔버에 배치하거나, 축적장치(dopot) 제형물(예를 들면, Lupron Depot^®)의 일부로서 배치한다.

본 발명에 따르면, 본 발명의 펠릿, "바이오불릿" 또는 씨드(10) 및/또는 본 발명의 펠릿, "바이오불릿" 또는 씨드(10)를 함유하는 하나 이상의 중공 담체(12)를 전달 장치(예를 들면, 주사기, 기체구동식 적용장치)내에 배치할 수 있다. 전달 장치에는 축방향으로 활주가능한 슬리브(예, 플런저), 적용되었을 때 전달 장치가 미끄러지는 것을 방지하기 위한 융기부(예, 모서리가 둥근 융기부), 및 손잡이가 추가로 장착될 수 있다. 적당한 담체 및/또는 전달 장치의 예에는 본원에 전원 참조로서 인용되는 미국 특허 번호 6,001,385, 5,989,214, 5,549,560; WO 96/13300, WO 96/09070, WO 93/23110, 및 EP 068053에 기재된 것이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

예를 들면, 미국 특허 번호 5,989,214 및 WO 96/13300은 약학적 제조물을 인간이나 동물의 신체에 주사하기 위한 장치를 기술하고 있는데, 여기에서 제조물은 견고한 담체내에 마련되고, 장치는 담체가 수송될 수 있는 챔버와, 담체를 신체에 전달하기 위한 챔버 상에 연결되어 있는 채널을 포함하는데, 이 채널은 배럴의 축에 수직인 방향으로 채널이 이동하는 것을 방지하면서 주사하기 위한 신체의 피부에 채널의 끝쪽을 고정하기 위한 고정 수단을 포함하고, 일 양태에 따르면, 이 고정 수단은 신체의 피부와 접촉하도록 변형된 부분 상에 형성시킨 모서리가 둥근 융기부를 형성시키고, 채널의 축 방향으로 실질적으로 연장시켜 제조한다. 미국 특허 번호 5,549,560, WO 93/23110, 및 EP 068053은 약학적 제조물을 인간이나 동물에 주사하기 위한 장치를 개시하고 있는데, 여기에서 제조물은 견고한 담체에 담겨있으며, 담체는 기체압을 이용하여 피부를 통해 신체로 전달되며, 기체압에 의해 피부를 통해 신체로 전달되는 동안에, 담체가 신체로 전달되는 장치는 몸에 고정된다. 미국 특허 번호 5,549,560, WO 93/23110 및 EP 068053은 또한 약학적 제조물을 동물이나 인간에게 주사하기 위한 장치를 개시하고 있는데, 여기에서 약학적 제조물을 함유하는 담체가 담길 수 있는 챔버, 이 챔버 상에 연결된 배럴 및 주사하기 위한 신체에 기체압에 의해 배럴을 통해 담체를 운반하기 위한 수단을 보유하며, 이 수단은 신체에 대해 누르지 않을 때는 장치가 사용되는 것을 막기 위해 존재한다. 미국 특허 번호 6,001,385 및 WO 96/09070은 실질적으로 완전히 구조분해된 전분으로부터 적어도 부분적으로 제조되는 "탄환", 특히 경피 방식으로 인간이나 동물의 신체에 활성 제제를 도입하기 위한 매개체로서 적당한 임플란트를 개시하고 있다.

치료 유효량의 범위는, 즉 본 발명의 마이크로입자가 목적하는 결과를 달성하기 위해 필요한 용량은, 투여 경로, 치료 목표 및 환자의 상태에 의해 영향받을 것이다. 이처럼, 본 발명의 마이크로입자는 필요한 양에 따라 하루에 한번, 하루에 수회로, 격일에 한번, 주마다 한번 등으로 투여할 수 있다. 요구되는 최적 용량을 확인하기 위해서는 개별적으로 측정할 필요가 있다.

본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물은 의약용 임플란트 또는 마이크로입자로 형성되거나 그 위에 코팅되기 전이나 그 동안, 또는 의약용 임플란트를 위한 특정 코팅으로 형성되기 전이나 그 동안, 다른 성분과 배합 또는 혼합될 수 있다. 적당한 첨가제의 예에는 안정화제, 기계적 안정화제, 가소제, 경화제, 에멀젼화제, 생체적합성이며 생물분해성인 다른 중합체를 포함하는 기타 중합체(예를 들면, 미국 출원 번호 09/917,231 및 PCT 출원 번호 US 01/23740호에 개시되어 있는 생체적합성이며 생물분해성인 폴리무수물, 미국 출원 번호 09/917,595 및 PCT 출원 번호 US/01/23748에 개시된 생체적합성이며 생물분해성인 폴리아조 화합물, 미국 출원 번호 09/917,194 및 PCT 출원 번호 US/01/23747에 개시된 생체적합성이며 생물분해성인 폴리에스테르, 폴리티오에스테르 및 폴리아미드, 상기 특허 문헌들은 각각 본원에 참조로서 인용된다), 방사선불투과성 및/또는 방사성동위원소 재료(예를 들면, 붕소, 요오드 등), 좌약 및 진단용 또는 치료용 제제 또는 약물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

첨가된 성분은 중합체, 화합물 및/또는 조성물 자체, 의약용 임플란트 자체의 안정성을 향상시킬 수 있고/있거나 진단 효과 또는 치료 효과를 향상시킬 수 있고/있거나 진단 활동을 향상시키거나 가능하게 해 줄 수 있다. 예를 들면, 첨가된 성분이 진단 또는 치료용 제제 또는 약물인 경우에, 중합체가 생침식되면 활성 제제를 발생시킬 뿐 아니라, 진단제 또는 치료제도 방출시킬 것이다. 또다른 예에서, 방사선불투과성 재료를 첨가함으로써, 의약용 임플란트가 삽입(예를 들면, 혈관성형술, 치과 적용, 관절 주사)되는 동안 및/또는 후에 타겟화된 영역(예를 들면, 종양 부위, 종양)과 의약용 임플란트(예를 들면, 카테터) 모두가 가시화될 것이다. 또 다른 실시예에서, 방사선불투과성 재료는 의약용 임플란트의 생침식을 조절 및/또는 강화하는 데 사용될 수 있는데, 이에 따라 중성자 포획에서 유래한 열의 발생에 의해 활성 제제의 발생을 조절 및/또는 향상시킨다.

첨가된 성분은, 의약용 임플란트(예를 들면, 탄소 섬유)의 기계적 안정성을 전반적으로 향상시킬 수 있다. 사용된 첨가제의 유형은 다양할 것이고, 목적하는 특성이나 적용분야에 따라 달라진다.

활성

소정의 치료 효과를 나타내는 본 발명의 중합체의 능력은 당해 업계에 잘 알려져 있는 시험관내(in vitro) 및 생체내(in vivo) 약리학적 모델을 사용하여 측정할 수 있다.

본원에 참조로서 인용된 모든 공개문헌, 특허 및 특허문서는 각각 본원에 참조로서 인용된다. 본 발명은 각종 구체적이고 바람직한 양태 및 기술에 관하여 설명하였다. 그러나, 본 발명의 취지와 범위내에서 다양한 변화 및 변형은 이루어질 수 있는 것으로 이해되어야 할 것이다.

LH/FSH -> 동물에서 배란을 자극하기 위하여 96시간 동안 방출하며(폴리아스피린과 혼합), 또한 인간에 사용하기 위해서는 예컨대 축적장치 LUPRON을 위해 POC를 제공할 수 있다.

니들 없이 주사 - 예를 들면,

대신에, 고체 형태로서 주사할 수 있는 치료제(예를 들면, 백신)로 어떻게 펠릿을 만들지를 생각해 내다. - "바이오불릿" - 생물분해성 펠릿.

폴리락테이트 중합체로 중공 "니들"을 만들고,

기체 구동식 적용장치 - 카트리지가 수백개의 "니들"을 담고 있으며

- 또한 자동적으로 주사부위를 멸균한다(국소적 소독 스프레이)

- "니들" 내부에는 본원의 중합체 약물(예를 들면, 폴리아스피린)

니들은 신속하게 생물학적으로 분해됨.

발명의 개요

이제 유용한 생물학적 활성 화합물로 분해하는 폴리에스테르, 폴리티오에스테르 및 폴리아미드가 개발되었다. 따라서, 본 발명은 에스테르, 티오에스테르 또는 아미드 결합을 포함하고, 중합체의 가수분해 시 생물학적 활성 화합물을 산출하는 1개 또는 그 이상의 기를 함유하는 주쇄(backbone)를 포함하는 중합체인 본 발명의 중합체를 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 본 발명의 중합체와 약학적 허용성 담체를 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 질병의 치료를 요하는 동물에게 본 발명의 중합체 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물의 질병을 치료하는 치료방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 생물학적 활성 화합물로 분해하는 본 발명의 생체화합성, 생물분해성 중합체를 숙주에게 투여하는 것을 포함하여, 숙주에게 생물학적 활성 화합물을 전달하는 방법을 제공한다.

본 발명은 의학적 치료용으로 사용하기 위한 본 발명의 중합체는 물론 인간과 같은 포유동물의 질병을 치료하는데 유용한 약제 제조에 본 발명의 중합체를 사용하는 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 본 발명의 중합체를 제조하는데 유용한 본 명세서에 개시된방법과 중간체를 제공한다.

또한, 본 발명은 의약용 임플란트(implant) 또는 마이크로입자(microparticle)로 제형하거나 또는 의약용 임플란트나 마이크로입자 상에 적용하거나 코팅할 수 있는 본 발명의 생물학적 활성 화합물(활성 제제)과 약물 분자를 포함하는 중합체 또는 조성물을 제공한다.

Claims (2)

1. 주쇄를 포함하는 중합체를 포함하는 의약용 장치로서, 주쇄는 에스테르, 티오에스테르 또는 아미드 결합을 포함하고, 그리고 주쇄는 중합체가 가수분해되었을 때 생물학적 활성 화합물을 생성시킬 하나 이상의 기를 포함하는 것이 특징인 의약용 장치.
2. 의약용 장치와, 주쇄를 포함하는 중합체를 포함하는 의약용 임플란트로서, 주쇄는 에스테르, 티오에스테르 또는 아미드 결합을 포함하고, 그리고 주쇄는 중합체가 가수분해되었을 때 생물학적 활성 화합물을 생성시킬 하나 이상의 기를 포함하며, 상기 중합체는 상기 의약용 장치에 적용되는 것이 특징인 의약용 임플란트.