DE69723833T2 - Ionisches konjugat zur verzoegerten freisetzung - Google Patents
Ionisches konjugat zur verzoegerten freisetzung Download PDFInfo
- Publication number
- DE69723833T2 DE69723833T2 DE69723833T DE69723833T DE69723833T2 DE 69723833 T2 DE69723833 T2 DE 69723833T2 DE 69723833 T DE69723833 T DE 69723833T DE 69723833 T DE69723833 T DE 69723833T DE 69723833 T2 DE69723833 T2 DE 69723833T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- liquid
- solution
- conjugate
- dispersion
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/31—Somatostatins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/593—Polyesters, e.g. PLGA or polylactide-co-glycolide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
- A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
- Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]
- Y10T428/2985—Solid-walled microcapsule from synthetic polymer
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Fire-Extinguishing Compositions (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
- Technisches Gebiet
- Diese Erfindung betrifft Systeme zur Wirkstoffbereitstellung mit anhaltender Freisetzung und insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Mikropartikeln eines ionischen Konjugats zur anhaltenden Freisetzung.
- Stand der Technik
- Biologisch abbaubare Formulierungen zur Wirkstoffbereitstellung wurden entwickelt und verwendet für die in vivo gesteuerte Freisetzung von Wirkstoffen. Siehe z. B. US-Patente Nr. 3,773,919 und Nr. 4,767,628 und WO-A-9317668. Solche biologisch abbaubare, polymere Formulierungen sind dazu entworfen, einem eingeschlossenen Wirkstoff zu gestatten, langsam durch eine Polymer-Matrix oder -Beschichtung hindurch zu diffundieren, wenn das biologisch abbaubare Polymer entpolymerisiert wird.
- Die Internationale Publikation WO 94/15587 beschreibt ionische molekulare Konjugate zur anhaltenden Freisetzung aus Polyestern und Wirkstoffen. Da der Polyesterabbau ein Schlüsselschritt im Freisetzungsprozess ist, kann die Oberflächenfläche der Konjugatpartikel das Freisetzungsprofil des Wirkstoffes aus dem Konjugat steuern. Darum sollten die Konjugatpartikel von ähnlicher Größe und Gestalt sein, um zugleich die kleinste und reproduzierbare Oberflächenfläche sicher zu stellen, z. B. Mikrokugeln.
- Offenbarung der Erfindung
- In einem Aspekt weist die Erfindung ein Verfahren auf zur Herstellung von Mikropartikeln eines ionischen Konjugats zur anhaltenden Freisetzung, enthaltend ein eine freie Carboxylgruppe enthaltendes, biologisch abbaubares Polymer (ein Polyester hergestellt aus Monomeren wie Milchsäure, ε-Kapronsäure, Glykolsäure, Trimethylencarbonat, oder p-Dioxanon; oder ein Copolymer daraus; die Monomere können optische Isomere oder Racemate sein) und einen eine freie Aminogruppe enthaltenden Wirkstoff (z. B. ein Peptidwirkstoff wie Somatostatin oder LHRH), die ionisch aneinander gebunden sind. Das Verfahren umfasst die Schritte (1) Erhalten einer ersten Lösung, in der das Konjugat gelöst ist; (2) Mischen der ersten Lösung (zugegeben als kleine Tropfen, zum Beispiel durch einen Zerstäuber wie Schallzerstäuber, pneumatischer Zerstäuber, Drehzerstäuber, oder Druckzerstäuber) mit einer ersten Flüssigkeit, um eine erste Dispersion zu bilden, wobei die erste Flüssigkeit mischbar ist mit der ersten Lösung, und das Konjugat nicht lösbar ist in der ersten Flüssigkeit und aus der ersten Dispersion ausfällt; und (3) Isolieren des Konjugats aus der ersten Dispersion.
- In einer Ausführungsform ist der Wirkstoff lösbar in einer ersten Flüssigkeit, die ein Alkohol (z. B. Ethanol oder Isopropylalkohol), Hexan oder Wasser sein kann; oder eine Mischung daraus. Wenn Ethanol als erste Flüssigkeit verwendet wird, kann es bei zwischen etwa 0°C und etwa –30°C gehalten werden, wenn es benutzt wird. Wenn Isopropylalkohol verwendet wird, kann er bei zwischen etwa 0°C und –70°C gehalten werden, z. B. gekühlt durch Hinzufügen von Trockeneis.
- Die erste Lösung, die Aceton, Dichlormethan, Acetonitril, Ethylacetat, Tetrahydrofuran, oder Glyme oder Mischungen daraus enthalten kann, kann erhalten werden durch (1) Lösen des biologisch abbaubaren Polymers in einer zweiten Flüssigkeit (z. B. Aceton, Tetrahydrofuran, Glykon, Ethylacetat, Methylacetat, Acetonitril, Ethylformiat oder Glyme, oder einer Mischung daraus) um eine zweite Lö sung zu bilden; (2) Lösen des Wirkstoffs in einer dritten Flüssigkeit (z. B. Wasser oder Aceton; oder eine Mischung daraus) um eine dritte Lösung zu bilden, wobei die dritte Flüssigkeit mischbar ist mit der ersten Flüssigkeit und der zweiten Flüssigkeit; und (3) Mischen der zweiten Lösung und der dritten Lösung, um die erste Lösung zu bilden, wobei das Mischen bewirkt, dass der Wirkstoff ionisch an das biologisch abbaubare Polymer bindet und ein Konjugat in der ersten Lösung bildet. Die erste Lösung kann bis zu 40 Gew.-% des Konjugats umfassen (z. B. zwischen 25 und 35 Gewichtsprozent des Konjugats). In einem Beispiel kann eine Base, z. B. NaOH oder KOH, der zweiten Lösung zugegeben werden vor Mischen der zweiten Lösung mit der dritten Lösung. Die Neutralisierung der Carboxylgruppen des biologisch abbaubaren Polymers mit der Base erleichtert die Bildung des ionischen Konjugats.
- Ersatzweise wird die erste Lösung erhalten durch Lösen des biologisch abbaubaren Polymers und des Wirkstoffs in einer zweiten Flüssigkeit (z. B. Aceton, oder eine Mischung aus Aceton und Wasser), um die erste Lösung zu bilden, wodurch das Konjugat in der ersten Lösung gebildet wird. Nach diesem Verfahren kann das biologisch abbaubare Polymer zuerst in der zweiten Flüssigkeit gelöst werden, eine Base wird dann zu der zweiten Lösung gegeben, und der Wirkstoff wird danach in der zweiten Flüssigkeit gelöst. Außerdem kann, falls gewünscht, vor der Isolierung des Konjugats die erste Lösung teilweise oder ganz aus der ersten Dispersion verdampft werden. Das bearbeitete Konjugat kann passenderweise durch Zentrifugation oder Filtrierung aus der ersten Dispersion isoliert werden, und das isolierte Konjugat kann vor der Vakuumtrocknung mit einer wässrigen Mannitol-Lösung gemischt werden (z. B. Lyophilisierung). Das isolierte Konjugat kann weiter geformt werden zu einem Film oder einem Stab. Das isolierte Konjugat kann auch zu Mikrokugeln mit einem mittleren Durchmesser von 5 bis 200 μm sphärifiziert werden, wie z. B. hierin beschrieben. Mit „Sphärifizierung" oder „sphärifizieren" ist das Weiterverarbeiten eines Mikropartikels zu einer Form ähnlich einer Kugel gemeint.
- In einem anderen Aspekt weist die Erfindung ein Verfahren zum Sphärifizieren eines ionischen Konjugats zur anhaltenden Freisetzung auf, wie oben beschrieben. Das Verfahren umfasst die Schritte (1) Mischen des Konjugats mit einer ersten Flüssigkeit (z. B. einem Öl wie Silikonöl, Mineralöl, Sesamöl, oder einem pflanzlichen Öl), um eine erste Dispersion zu bilden, wobei das Konjugat die Gestalt eines Mikropartikels hat und in der ersten Flüssigkeit nicht lösbar ist; (2) Erwärmen der ersten Dispersion auf eine Temperatur, größer als Tg oder Tm des Konjugats; (3) Kühlen der ersten Dispersion auf eine Temperatur, kleiner als Tg oder Tm des Konjugats; (4) Mischen der ersten Dispersion mit einer zweiten Flüssigkeit (z. B. Hexan, Heptan, Isopropylmyristat oder einem Alkohol, wie Ethanol oder Isopropylalkohol) um eine zweite Dispersion zu bilden, wobei die zweite Flüssigkeit mischbar ist mit der ersten Flüssigkeit und das Konjugat nicht lösbar ist in der zweiten Flüssigkeit; und (5) Isolieren des Konjugats aus der zweiten Dispersion. Vor dem Mischen mit der ersten Flüssigkeit kann das Konjugat die Gestalt einer Mikrokapsel mit einem mittleren Durchmesser von zwischen 5 μm bis 200 μm aufweisen, und die so hergestellte erste Dispersion wird heftig gerührt, während sie erwärmt wird, um die Trennung der Partikel zu unterstützen. Wenn das Konjugat einmal isoliert wurde, kann es mit der zweiten Flüssigkeit gewaschen und anschließend vakuumgetrocknet werden. Wahlweise kann es vor der Vakuumtrocknung auch mit einer wässrigen Mannitol-Lösung gemischt werden.
- Ein dritter Aspekt dieser Erfindung weist ein Verfahren zur Sphärifizierung der oben beschriebenen ionischen Konjugate zur anhaltenden Freisetzung auf (z. B. eine Mikrokapsel, die einen mittleren Durchmesser von zwischen 5 μm und 200 μm aufweist). Das Verfahren umfasst die Schritte (1) Mischen des Konjugats in einer ersten Flüssigkeit (z. B. Wasser) um eine erste Dispersion zu bilden, wobei das Konjugat die Gestalt eines Mikropartikels hat und das Konjugat in der ersten Flüssigkeit nicht lösbar ist; (2) Rühren der ersten Dispersion; (3) Mischen der gerührten Dispersion mit einer zweiten Flüssigkeit (z. B. Dichlormethan oder Chloroform) in einer solchen Menge, dass sie durch das Konjugat absorbiert wird, aber das Konjugat nicht auflöst, wobei die zweite Flüssigkeit mischbar mit der ersten Flüssigkeit ist; (4) Verdampfen der zweiten Flüssigkeit aus der ersten Dispersion; und (5) Isolieren des ausgefallenen Konjugat aus der ersten Dispersion. Falls nötig, kann das Verfahren außerdem den Schritt umfassen, der ersten Dispersion einen grenzflächenaktiven Stoff zuzugeben (z. B. Lecithin, Tween 20, Polysorbat oder Laurylsulfat), um die Stabilisierung der ersten Dispersion zu unterstützen, und das isolierte Konjugat kann mit der ersten Flüssigkeit gewaschen und vakuumgetrocknet werden. Schließlich kann das isolierte Konjugat vor der Vakuumtrocknung mit einer wässrigen Mannitol-Lösung gemischt werden.
- In einem weiteren Aspekt dieser Erfindung weist die Erfindung ein Verfahren zur Sphärifizierung der oben beschriebenen ionischen Konjugate zur anhaltenden Freisetzung auf. Das Verfahren umfasst die Schritte (1) Lösen des Konjugats in einer ersten Flüssigkeit (z. B. Acetonitril), um eine erste Lösung zu bilden; (2) Rühren der ersten Lösung mit einer zweiten Flüssigkeit (z. B. einem Öl), um eine erste Dispersion zu bilden, wobei die zweite Flüssigkeit nicht mischbar mit der ersten Lösung ist; (3) Verdampfen der ersten Flüssigkeit aus der ersten Dispersion, um das Konjugat aus der ersten Dispersion auszufällen; und (4) Isolieren des ausgefallenen Konjugats aus der ersten Dispersion. In dem Rührschritt kann die erste Lösung der zweiten Flüssigkeit als kleine Tropfen zugegeben werden.
- Das obige Verfahren kann außerdem den Schritt umfassen, das isolierte Konjugat mit einer dritten Flüssigkeit (z. B. Hexan, Heptan oder Oktan), die mischbar ist mit der zweiten Flüssigkeit und keinem Lösungsmittel für das isolierte Konjugat, zu waschen. Falls gewünscht, kann das isolierte Konjugat vor der Vakuumtrocknung mit einer wässrigen Mannitol-Lösung gemischt werden.
- Das biologisch abbaubare Polymer in dem oben beschriebenen Konjugat kann zumindest eine freie Carboxylgruppe, (z. B. 2 bis 10 freie Carboxylgruppen pro Polymer-Kette) enthalten. Beispiele von Carbonsäuren, die biologisch abbaubare Polymere enthalten, umfassen Polyester, die Einheiten von Milchsäure, ε-Kapronsäure, p-Dioxanon, ε-Caprionsäure, substituiertem und nicht-substituiertem Trimethylencarbonat, 1,5-Dioxepan-2-on, 1,4-Dioxepan-2-on, Glykolsäure, Alkylenoxylat, Cycloalkylen, Cycloalkylenoxylat, Alkylensuccinat oder 3-Hydroxybutyrat in optisch aktiven Formen oder als Racemate; oder Copolymere aus allen obigen enthalten. Zusätzliche freie Carbonsäuregruppen können in den biologisch abbaubaren Polyester mittels Reaktion eingefügt werden, z. B. Ringöffnungspolymerisation oder Polykondensation mit Polycarbonsäuren wie Maleinsäure, Weinsäure, Embonsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäureanhydrid und Glutarsäureanhydrid. Folglich kann das biologisch abbaubare Polymer ein wasserunlöslicher Polyester sein, umfassend Milchsäureeinheiten mit oder ohne Glykolsäureeinheiten. Andere biologisch abbaubare Polymere wie Polyorthoester, Polyorthocarbonate und Polyantale (engl. polyantals) können auch verwendet werden. Das biologisch abbaubare Polymer kann einen mittleren Polymerisationsgrad aufweisen, z. B. mittlere Zahl der Monomere der Polymerkette zwischen 10 und 300.
- Der Wirkstoff hat eine oder mehrere (z. B. eine bis zehn) freie Aminogruppen. In einer Ausführungsform ist der Wirkstoff ein säureresistentes Peptid. Beispiele für geeignete säurestabile Peptide umfassen Wachstumshormon-Releasing-Peptid (GHRP), Luteinisierendes Hormon-Releasing-Hormon (LHRH), Adrenomedullin, Wachstumshormon, Somatostatin, Bombesin, Gastrin-Releasing-Peptid (GRP), Calcitonin, Bradykinin, Galanin, Melanozyten stimulierendes Hormon (MSH), Wachstumshormon-Releasing-Faktor (GRF), Amylin, Adrenomedullin, Tachykinine, Sekretin, Parathormon (PTH), Enkephalin, Endothelin, Calcitonin-Gen-Releasing-Peptid (CGRP), Neuromedine, Parathormon verwandtes Protein (Parathyroid hormone related protein) (PTHrP), Glukagon, Neurotensin, Adrenocorti cotropes Hormon (ACTH), Peptid YY (PYY), Glukagon-Releasing-Peptid (GLP), vasoaktives intestinales Peptid (VIP), Pituitary Adenylated Cyclase Activating Peptide (PACAP), Motilin, Substanz P, Neuropeptid Y (NPY), TSH, und Analoge und Fragmente davon. Der Wirkstoff kann in der ersten Flüssigkeit lösbar sein (z. B. mehr als 0,1 mg/ml; vorzugsweise mehr als 1,0 mg/ml).
- Andere Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der detaillierten Beschreibung und den Ansprüchen hervorgehen.
- Beste Arten zur Ausführung der Erfindung
- Beispiel 1
- 18,0 g eines 6.000 g/mol 66/32/2 Poly-L-milchsäure-co-glykolsäure-co-D,L-maleinsäurecopolymers (engl. poly-L-lactic-co-glycolic-co-D,L-maleic acid copolymer) (66% L-Milchsäure, 32% Glykolsäure, und 2% Maleinsäure; Säurezahl von 0,373 Milliäquivalenten/g) wurden in 180 g Aceton gelöst (Lösung von 10 Gew.-% Copolymer). 14,4 ml 0,5 N wässrige NaOH wurde zugegeben, um das Natriumcarboxylat des Polymers zu bilden. 4,28 g des Acetatsalzes des Peptids LanreotideTM (Kinerton, Dublin, Irland; D-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2; Acetatgehalt = 9,60 Gew.-%) wurde in einer Mischung aus 10 g Aceton und 10 g entionisiertem Wasser getrennt gelöst. Die Menge des gelösten Peptids entsprach dem stöchiometrischen Verhältnis der Säuregruppen des Copolymers (z. B. eins) und der freien Aminogruppen für das Peptid (z. B. zwei). Die Peptidlösung wurde dann tropfenweise der Copolymerlösung zugegeben, und die daraus resultierende Lösung wurde 2 Stunden gerührt, um einen Salzaustausch und die resultierende Bildung des Polymer/Peptid ionischen Konjugates (PPIC) zu ermöglichen.
- Beispiel 2
- In einem temperaturgesteuerten ummantelten Reaktor (Schott Glass AGB, Dublin, Irland) wurde ein Zwei-Liter-Bad entionisieren Wassers auf 0°C vorgekühlt und heftig gerührt. Die obige PPIC-Lösung aus Beispiel 1 wurde dann langsam in den Reaktor gegeben, unter Verwendung einer Masterflex-Pumpe (Bioblock Scientific, Illkvch, Frankreich), die eine Flussrate von 10–15 ml/min durch einen Silikonschlauch, der an seinem Ende mit einer Kanüle Nr. 19 (engl. 19 gauge needle) ausgestattet war, aufwies. Die PPIC-Lösung wurde durch die Kanüle eingespeist, die über einem Wasserbad bei 0°C positioniert war. Das PPIC fiel in dem Bad als kleine feste Partikel aus. Die festen Partikel wurden dann aus dem Überstand durch Zentrifugation (30 Minuten bei 5000 UpM und 0–5°C) getrennt, mit frischem entionisiertem Wasser gewaschen, wieder in Wasser suspendiert, wieder zentrifugiert und anschließend lyophilisiert. Das isolierte Konjugat wurde durch ein 100 μm Sieb filtriert, um beliebig große Partikel, die nicht in der Lage wären, durch eine Kanüle Nr. 21 injiziert zu werden, zu entfernen. Eine Analyse der sich ergebenden Partikelgrößen ist in Tabelle I beschrieben.
- Beispiel 3
- Die PPIC-Lösung aus Beispiel 1 wurde ebenfalls ausgefällt wie oben in Beispiel 2 beschrieben, außer dass ein Ethanolbad bei einer Temperatur von –20°C anstelle eines Wasserbades von 0°C verwendet wurde. Eine Analyse der sich ergebenden Partikelgrößen ist in Tabelle I beschrieben.
- Beispiel 4
- Die PPIC-Lösung aus Beispiel 1 wurde ebenfalls dispergiert bei einer gesteuerten Flussrate von 4 ml/min durch ein Zerstäubungsventil enthaltend eine hohle Spitze (Bioblock; 50 Watt, 20 kHz) über einem Ethanolbad bei –10°C in einem temperaturgesteuerten ummantelten Reaktor. In dem Zerstäubungsprozess wurde die Copolymer-Lösung aus der Probe als feiner Nebel kleiner Tropfen freigesetzt. Die kleinen Tropfen fielen in das Ethanolbad und bewirkten, dass das entionisierte Wasser und Aceton aus den Tropfen extrahiert wurden. Das Ergebnis war, dass die Copolymer-Tropfen als kleine, feste Partikel aushärteten. Die Partikel wurden dann durch Zentrifugation zurückgewonnen und lyophilisiert. Eine Analyse der sich ergebenden Partikelgrößen ist in Tabelle 1 aufgeführt. Was gemeint ist mit Durchmesser –10 (d. h. D 0,1), Durchmesser –50 (d. h. D 0,5) oder Durchmesser –90 (d. h. D 0,9), ist der kleinste Durchmesser, der größer ist als 10%, 50% und 90% jeweils der gesamten Partikel. Was gemeint ist mit spezifischer Fläche ist die mittlere spezifische Fläche der resultierenden Partikel.
- Beispiel 5
- 5,0 g des oben in Beispiel 4 beschriebenen PPIC wurden in 20 g Aceton gelöst (Konzentration von 20 Gew.-% PPIC). Die Lösung wurde bei einer Flussrate von 4,0 ml/min über 500 ml Ethanolbad bei –10°C wie in Beispiel 4 beschrieben zerstäubt. Nach Herstellung der PPIC-Partikel in dem Bad wurden 500 ml entionisierten Wassers dem Bad zugegeben, und das Bad wurde dann auf 0°C erwärmt. Das Bad wurde anschließend 30 Min. gerührt, auf 20°C erwärmt und weitere 30 Min. gerührt. Die PPIC-Partikel wurden dann durch Filtrierung zurückgewonnen und unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Eine Analyse der resultierenden Partikel ist in Tabelle II aufgeführt.
- Wie in Tabelle II gezeigt wurde, wurden unterschiedliche Partikel-Morphologien erhalten. Die Partikel aus Beispiel 4 waren größer und hatten eine kleinere spezifische Fläche. Wie durch das Rasterelektronenmikroskop gezeigt wurde, waren die Partikel aus Beispiel 4 auch poröser, wahrscheinlich wegen des gefrorenen Wassers, das beim Ausfällen in den Partikeln verblieben ist. Als die Baddispersion wieder auf Raumtemperatur zurück gebracht wurde, taute das Wasser und floss in das Ethanolbad, offene Kanäle in den Mikropartikeln hinterlassend. Folglich waren diese Partikel zerbrechlicher und führten zu Fragmenten mit kleiner Größe.
- Beispiel 6
- Eine PPIC-Lösung wie oben in Beispiel 5 beschrieben wurde bei 2,5 ml/min über 1,5 Liter entionisiertem Wasser bei 0°C zerstäubt. Eine Analyse der resultierenden Partikelgrößen ist in Tabelle III aufgeführt.
- Beispiel 7
- Eine oben in Beispiel 5 beschriebene PPIC-Lösung wurde bei 2,5 ml/min über 1,5 Liter Ethanol bei –10°C zerstäubt. Eine Analyse der resultierenden Partikelgrößen ist in Tabelle III aufgeführt.
- Beispiel 8
- Zwei PPIC-Lösungen werden in Aceton hergestellt, wie oben in Beispiel 5 beschrieben. Die erste Lösung hat eine PPIC-Konzentration von 15%, während die zweite Lösung eine PPIC-Konzentration von 20% aufweist. Die Lösungen werden über einem Ethanolbad bei –10°C bei Flussraten von 2,5, 3,5 und 5,0 ml/min wie in Beispiel 5 beschrieben zerstäubt. Eine Analyse der resultierenden Partikelgrößen ist in Tabelle IV aufgeführt.
- Eine Analyse der Partikel unter Verwendung der Rasterelektronenmikroskopie zeigte, dass die Partikelgröße und die spezifische Fläche mit wachsender Einspeisgeschwindigkeit größer wurden.
- Beispiel 9
- 5,0 g PPIC-Mikropartikel aus Beispiel 4 wurden in 45 g Aceton gelöst (Konzentration 10 Gew.-%). Die Lösung wurde dann tropfenweise über einem heftig gerührten 500 ml n-Hexanbad bei Raumtemperatur zugegeben. Die n-Hexan-Lösung wurde milchig, als PPIC-Partikel ausfielen. Das PPIC wurde durch Filtrierung entfernt und unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet.
- Beispiel 10
- In einem ummantelten Reaktor wurden 3,0 g der in Beispiel 2 beschriebenen PPIC-Mikropartikel in einem heftig gerührten 250 ml Bad eines Silikonöls von 12.500 cs medizinischer Qualität dispergiert (Dow Corning, Midland, MI) (1 Gew.-% PPIC). Nach dem Rühren wurde die Mischung auf 120°C erwärmt, was oberhalb der Tg von 55°C für das PPIC liegt, und 30 Min. bei dieser Temperatur gehalten. Während dieser Erwärmung schmolzen die isolierten Partikel, um sphärische Tropfen zu bilden. Die Dispersion wurde anschließend auf 20°C gekühlt und mit 1250 ml Hexan verdünnt. Die Mikrokugeln erhärteten daraufhin, wurden mittels Filtrierung zurückgewonnen, wurden mit frischem Hexan gewaschen und wurden letztendlich unter Vakuum getrocknet. Die Eigenschaften der erhaltenen Mikrokugeln sind in Tabelle V wiedergegeben. Die endgültigen Mi krokugeln hatten einen kleinen Durchmesser verglichen mit denjenigen aus Beispiel 2, als Ergebnis aus der Verdichtung der Partikel während des Schmelzens.
- Beispiel 11
- 0,2 g der in Beispiel 2 beschriebenen PPIC-Mikropartikel wurden in 5 ml entionisierten Wassers dispergiert und mit einem Vortex-Schüttler heftig gerührt. 100 ml Mikroliter Dichlormethan (DCM) wurde dann über die gerührte Dispersion gegeben. Die Zugabe einer kleinen Menge von DCM bewirkte ein Anschwellen der Oberfläche der PPIC-Partikel. Es wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden weiter gerührt, was die Verdampfung des DCM und sich daraus ergebendes Erhärten der geschwollenen Oberfläche der Partikel bewirkte. Ein Rasterelektronenmikroskop zeigte, dass die resultierenden Partikel von sphärischer Gestalt waren, mit einer glatteren Oberfläche, als im Vergleich zum Ausgangsmaterial. Sowohl wurde die Partikelgrößenverteilung enger, als auch die größte Partikelgröße verringert wurde, als ein Ergebnis des Anstiegs der Partikel-Dichte.
- Beispiel 12
- Ein Liter Sesamsamenöl (Vitamins, Inc., Chicago, IL) wurde in einem 2 Liter Dreihalskolben, der in ein Wasserbad getaucht war, vorgelegt. Das Öl wurde bei 600 UpM unter Verwendung eines TeflonTM-Rührpaddels, das an einem darüber befindlichen Rührmotor befestigt war, gerührt. 500 mg des grenzflächenaktiven Stoffes, Sojabohnenlecithin (Sigma Chemicals, St. Louis, MO), wurden dem Sesamsamenöl zugegeben, und das Gemisch wurde 10 Min. gerührt. 10 g einer PPIC-Formulierung wurden anschließend in 100 ml Acetonitril gelöst, um eine klare Lösung zu ergeben. Die PPIC-Mischungen wurden hergestellt unter Verwendung von LanreotideTM, konjugiert mit einem der folgenden drei Polymere: 64/34/2 Poly-DL-milchsäure-co-glykolsäure-D,L-maleinsäurecopolymer (Molekulargewicht im Durchschnitt 6.000) (Zusammensetzung 1); 74/24/2 Poly-DL-milchsäure-co-glykolsäure-D,L-maleinsäurecopolymer (Molekulargewicht im Durchschnitt 6.000) (Zusammensetzung 2); und 98/2 Poly-DL-milchsäure-co-D,L-maleinsäurecopolymer (Zusammensetzung 3).
- Diese klare PPIC-Lösung wurde tropfenweise durch einen Tropftrichter zugegeben. Als die Zugabe abgeschlossen war, wurde die Temperatur des äußeren Wasserbades auf 40°C erhöht, und das Öl wurde 20 h rühren gelassen. Ein Liter Hexan wurde anschließend hinzugefügt, um das Sesamsamenöl zu verdünnen, und das Öl wurde durch einen mittleren Frittentrichter (engl. fritted funnel) filtriert. Die in dem Frittentrichter gesammelten Mikrokugeln wurden mehrere Male mit einem Gesamtvolumen von 500 ml Hexan gewaschen. Die Partikel wurden bei 36°C zwei Tage unter Vakuum getrocknet. Die Eigenschaften der resultierenden Mikrokugeln sind in Tabelle VI aufgelistet.
- Beispiel 13
- Der Reaktor wurde beladen mit den Monomeren Glykolid (Purac Biochem, Niederlande, 84,83 g), Lactid (Purac Biochem, Niederlande, 210,67 g) und L(+)-Weinsäure (Riedel-de Haen, Seelze, Deutschland, Artikelnummer 33,801, 4,50 g) und zinnhaltigem 2-Ethylhexanoat (Sigma, St. Louis, Missouri, USA, Artikelnummer S-3252) in Toluol (Riedel-de Haen, Seelze, Deutschland)-Lösung (0,1025 M, 4,34 ml). Die L(+)-Weinsäure wurde zuvor über Phosphorpentoxid (Riedel-de Haen, Seelze, Deutschland) in einer Abderhalden-Trockenapparatur 10 Stunden getrocknet. Der Reaktor (über eine mit flüssigem Stickstoff gekühlte Kühlfalle an eine Pumpe angeschlossen) wurde dann unter Vakuum gesetzt (0,04 mbar), mit 50-minütigem Rühren, um Toluol zu entfernen. Der Reaktor, unter einer Sauerstofffreien Stickstoffatmosphäre (BOC-Gases, Dublin, Irland, Feuchtigkeitsgehalt von 8 VPM), wurde dann in ein Ölbad (Temperatur = 200°C) getaucht und die Rührgeschwindigkeit wurde auf 125 UpM erhöht. Vor Eintauchen wurde ein Heizband (ThermolyneTM Typ 45500, Input Control Setting = 4) auf dem Reaktordeckel angebracht. Die zum vollständigen Schmelzen der Inhalte des Reaktors benötigte Zeit wurde notiert, üblicherweise 10 Minuten für eine Beladung von 300 g bei 200°C. Proben wurden jede Stunde während der Synthese entnommen und mittels GPC analysiert, um den Prozentsatz von Restmonomer zu bestimmen, und um Werte für das mittlere Molekulargewicht nach Zahl (Mn) und nach Gewicht (Mw) zu erhalten. Typische Reaktionszeiten bewegen sich in der Größenordnung von 6 Stunden.
- Ein amorphes Copolymer wurde erhalten, enthaltend 66,21% Lactideinheiten, 33,11% Glykolideinheiten und 0,68% Weinsäureeinheiten (66/33/1 PLGTA). Die Säurenummer der Titration wurde bestimmt zu 0,303 Milliäquivalenten/g (meq/g; die Normalität der NaOH multipliziert mit dem Volumen der NaOH-Lösung, die gebraucht wurde, um ein Gramm Polyester zu neutralisieren). Die mittlere Zahl mittleres Molekulargewicht des Copolymers hatte einen Wert von 10,250, das mittlere Gewicht mittleres Molekulargewicht des Copolymers lag bei 11,910, ergebend einen Mw/Mn-Wen von 1,16.
- 41,32 g des obigen 10.000 g/mol 66/32/2 Poly-L-milchsäure-co-glykolsäure-co-L(+)-weinsäurecopolymers (Säurezahl = 0,303 meq/g) wurde in 165,52 g Aceton (Riedel-de Haen, Seelze, Deutschland) durch Beschallung in einem Branson Beschallungsbad (Branson, Danbury, Connecticut, USA) gelöst, um eine Lösung mit einer Konzentration von 19,98 Gew.-% PLGTA zu bilden.
- Dieser Lösung wurden 37,6 ml 0,2 N Natriumcarbonat (Aldrich, Gillingham, Dorset, Großbritannien) zugegeben, auf diese Weise einen 1,2-fachen Überschuss Natrium gegenüber Copolymercarboxylgruppen bereitstellend. Die Lösung wurde 30 Minuten rühren gelassen, um die Natriumsalzbildung zu unterstützen. Sie wurde dann einer Zerstäubungsdüse bei 8,0 ml/min unter Verwendung einer MasterflexTM-Pumpe (Cole Parmer, Barrington, Illinois, USA) zugeführt. Die Lösung wurde in ein ummanteltes 6 L-Reaktionsgefäß zerstäubt, enthaltend 2 L deionisierten Wassers, mittels eines Umwälzbades (Huber, Offenburg, Deutschland) auf 2,5°C gekühlt. Das Wasser wurde mit 350 UpM unter Verwendung eines 4-blättrigen, an einen Rührmotor angeschlossenen, Rührpaddels gerührt.
- Sobald die Zerstäubung abgeschlossen war, wurde die Dispersion in 6 Zentrifugenflaschen überführt und bei 5000 UpM 30 Minuten in einer Sorvall-Zentrifuge (DuPont SorvallTM Products, Wilmington, Delaware, USA) zentrifugiert. Die resultierenden Zentrifugat-Kuchen wurden wieder aufgelöst in entionisiertem Wasser und abermals zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen und die Kuchen wurden über Nacht in einem Kühlschrank eingefroren, bevor sie am nächsten Tag in einem Kleinmaßstab-Lyophilisierer (Edwards, Crawley, West Sussex, Großbritannien) getrocknet wurden. 33,16 g gewaschenes Copolymer wurde wiedergewonnen, entsprechend einer Ausbeute von 80,24%.
- 4,92 g des obigen 10.000 g/mol 66/33/1 Poly-L-milchsäure-co-glykolsäure-co-D,L-weinsäurecopolymers (66 Prozent L-Milchsäure, 33 Prozent Glykolsäure und 1 Prozent Weinsäure) wurde in 11,58 g Acetonitril (Riedel-de Haen, Seelze, Deutschland; HPLC-Qualität) mittels Beschallung in einem BransonTM-Beschallungsbad (Branson, Danbury, CT, USA) gelöst und auf einer Rührplatte gerührt, wobei eine Lösung mit einer Konzentration von 29,82 Gew.-% PLGTA hergestellt wurde.
- Diese Copolymer/Acetonitril-Lösung wurde aus einem Glasreservoir durch eine Zerstäubungsdüse unter Verwendung einer FMI-Drehkolbenpumpe (FMI, Oyster Bay, NY, USA), die auf 2,0 ml/min eingestellt war, eingespeist. Die Zerstäuber-Ausgangsleistung wurde auf 50 W mit einer Amplitude von 80% eingestellt. Die Lösung wurde zerstäubt in einen ummantelten 6 L Reaktor, enthaltend 1,5 L Allzweckreagens-Isopropylalkohol (Labscan, Dublin, Irland), gekühlt auf –70°C mittels fester CO2-Pellets (AIG, Dublin, Irland), und bei 300 UpM mit einem 4-blättrigen Rührpaddel, das an einen Rührmotor angeschlossen war, gerührt. Die Temperatur des Isopropylalkohols blieb während der Zerstäubung, die etwa 8 Minuten dauerte, bei oder nahe bei –70°C.
- Als die Zerstäubung abgeschlossen war, wurde der Dispersion gestattet, sich von selbst über einen Zeitraum von 5,5 Stunden auf 10°C zu erwärmen. Sie wurde dann über einem WhatmanTM Nr. 1 Filterpapier (9 cm Durchmesser) unter Zuhilfenahme eines Vakuums filtriert. Das Filterpapier und der Kuchen wurden gemeinsam mit Silikagel-Trockenchips in einen Exsikkator verbracht und ein Vakuum wurde durch eine automatische Kühlfalle bei –110°C gezogen. Nach 24 Stunden wurden 4,24 g Material zurückgewonnen. Die Analyse der sich ergebenden Partikel ist in Tabelle VII aufgeführt.
Claims (49)
- Verfahren zur Herstellung von Mikropartikeln eines ionischen Konjugats zur anhaltenden Freisetzung, enthaltend ein eine freie Carboxylgruppe enthaltendes biologisch abbaubares Polymer und einen eine freie Aminogruppe enthaltenden Wirkstoff die ionisch aneinander gebunden sind, wobei das Verfahren umfasst: Erhalten einer ersten Lösung, in der das Konjugat gelöst ist, wobei die Lösung Aceton, Acetonitril, Ethylacetat, Tetrahydrofuran oder Glyme umfasst; Mischen der ersten Lösung mit einer ersten Flüssigkeit, um eine erste Dispersion zu bilden, wobei die erste Flüssigkeit mischbar ist mit der ersten Lösung und das Konjugat nicht lösbar ist in der ersten Flüssigkeit und aus der ersten Dispersion ausfällt; und Isolieren des Konjugats aus der ersten Dispersion.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die erste Lösung der ersten Flüssigkeit in Form kleiner Tropfen zugegeben wird.
- Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei die erste Lösung der ersten Flüssigkeit mittels eines Zerstäubers zugegeben wird.
- Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1–3, wobei der Wirkstoff ein Peptid ist.
- Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das biologisch abbaubare Polymer ein Polyester ist, hergestellt aus Milchsäure, ε-Kapronsäure, Glykolsäure, Trimethylencarbonat, oder p-Dioxanon; oder ein Copolymer daraus.
- Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Wirkstoff in der ersten Flüssigkeit lösbar ist.
- Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das biologisch abbaubare Polymer ein Polyester umfassend Milchsäure ist, oder Glykolsäure; oder ein Copolymer daraus.
- Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei der Polyester außerdem Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure oder Glutarsäure enthält.
- Verfahren gemäß einem der Ansprüche 4–8, wobei das Peptid ein Somatostatin oder LHRH ist.
- Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die erste Flüssigkeit Alkohol oder Wasser ist; oder eine Mischung daraus.
- Verfahren gemäß Anspruch 10, wobei die erste Flüssigkeit Ethanol ist, das zwischen etwa 0°C und –30°C gehalten wird, oder Isopropylalkohol, der zwischen etwa 0°C und –70°C gehalten wird.
- Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die erste Lösung Aceton oder Acetonitril enthält.
- Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die erste Lösung erhalten wird durch: Lösen des biologisch abbaubaren Polymers in einer zweiten Flüssigkeit, um eine zweite Lösung zu bilden; Lösen des Wirkstoffes in einer dritten Flüssigkeit, um eine dritte Lösung zu bilden, wobei die dritte Flüssigkeit mischbar ist mit der ersten Flüssigkeit und der zweiten Flüssigkeit; und Mischen der zweiten Lösung und der dritten Lösung, um die erste Lösung zu bilden, wobei das Mischen bewirkt, dass der Wirkstoff ionisch an das biologisch abbaubare Polymer bindet und das Konjugat in der ersten Lösung bildet.
- Verfahren gemäß Anspruch 13, wobei NaOH oder KOH der zweiten Lösung zugegeben wird vor Mischen der zweiten Lösung mit der dritten Lösung.
- Verfahren gemäß Anspruch 13 oder 14, wobei die zweite Lösung Aceton ist; und die dritte Flüssigkeit Wasser oder Aceton ist; oder eine Mischung daraus.
- Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1–12, wobei die erste Lösung erhalten wird durch Lösen des biologisch abbaubaren Polymers und des Wirkstoffs in einer zweiten Flüssigkeit, um die erste Lösung zu bilden, wodurch das Konjugat in der ersten Lösung gebildet wird.
- Verfahren gemäß Anspruch 16, wobei die zweite Flüssigkeit Aceton ist, oder ein Mischung aus Aceton und Wasser.
- Verfahren gemäß Anspruch 17, wobei das biologisch abbaubare Polymer erst in der zweiten Flüssigkeit gelöst wird, anschließend eine Base zu der zweiten Lösung gegeben wird, und der Wirkstoff dann in der zweiten Flüssigkeit gelöst wird.
- Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Konjugat durch Zentrifugierung oder Filtrierung der ersten Dispersion isoliert wird.
- Verfahren gemäß Anspruch 19, wobei die erste Lösung teilweise oder ganz aus der ersten Dispersion verdampft wird vor Isolierung des Konjugats.
- Verfahren gemäß Anspruch 20, wobei das isolierte Konjugat vor der Vakuumtrocknung mit einer wässrigen Mannitol-Lösung gemischt wird.
- Verfahren zur Sphärifizierung eines ionischen Konjugats zur anhaltenden Freisetzung, enthaltend ein eine freie Carboxylgruppe enthaltendes, biologisch abbaubares Polymer, und einen eine freie Aminogruppe enthaltenden Wirkstoff, die ionisch aneinander gebunden sind, wobei das Verfahren umfasst: Mischen des Konjugats mit einer ersten Flüssigkeit, um eine erste Dispersion zu bilden, wobei das Konjugat die Gestalt eines Mikropartikels hat und in der ersten Flüssigkeit nicht lösbar ist; Erwärmen der ersten Dispersion auf eine Temperatur größer als Tg oder Tm des Konjugats; Kühlen der ersten Dispersion unter die Tg oder Tm des Konjugats; Mischen der ersten Dispersion mit einer zweiten Flüssigkeit, um eine zweite Dispersion zu bilden, wobei die zweite Flüssigkeit mischbar ist mit der ersten Flüssigkeit und das Konjugat nicht lösbar ist in der zweiten Flüssigkeit; und Isolieren des Konjugats aus der zweiten Dispersion.
- Verfahren gemäß Anspruch 22, wobei das Konjugat die Gestalt einer Mikrokapsel hat, die vor dem Mischen mit der ersten Flüssigkeit einen mittleren Durchmesser von zwischen 5 μm und 200 μm aufweist, und die erste Dispersion vor dem Erwärmen oder Kühlen gerührt wird.
- Verfahren gemäß Anspruch 22 oder 23, wobei das biologisch abbaubare Polymer ein Polyester ist, hergestellt aus Milchsäure oder Glykolsäure; oder ein Copolymer daraus.
- Verfahren gemäss einem der Ansprüche 22–24, wobei der Wirkstoff ein Peptid ist.
- Verfahren gemäss einem der Ansprüche 22–25, wobei die erste Flüssigkeit ein Öl ist und die zweite Flüssigkeit Hexan ist.
- Verfahren gemäß einem der Ansprüche 22–26, ferner umfassend: Spülen des isolierten Konjugats mit der zweiten Flüssigkeit; und Vakuumtrocknung des gespülten Konjugats.
- Verfahren gemäß Anspruch 27, wobei das isolierte Konjugat vor der Vakuumtrocknung mit einer wässrigen Mannitol-Lösung gemischt wird.
- Verfahren zur Sphärifizierung eines ionischen Konjugats zur anhaltenden Freisetzung, umfassend ein eine freie Carboxylgruppe enthaltendes biologisch abbaubares Polymer und einen eine freie Aminogruppe enthaltenden Wirkstoff die ionisch aneinander gebunden sind, wobei das Verfahren umfasst: Lösen des Konjugats in einer ersten Flüssigkeit, um eine erste Lösung zu bilden; Rühren der ersten Lösung mit der zweiten Flüssigkeit, um eine erste Dispersion zu bilden, wobei die zweite Flüssigkeit nicht mischbar ist mit der ersten Lösung; Verdampfen der ersten Flüssigkeit aus der ersten Dispersion, um das Konjugat aus der ersten Dispersion auszufällen; und Isolieren des ausgefallenen Konjugats aus der ersten Dispersion.
- Verfahren gemäß Anspruch 29, wobei die erste Lösung der zweiten Flüssigkeit als kleine Tropfen zugegeben wird.
- Verfahren gemäß Anspruch 29 oder 30, wobei die erste Flüssigkeit Acetonitril ist und die zweite Flüssigkeit ein Öl ist.
- Verfahren gemäß Anspruch 31, wobei das Öl Silikonöl, Mineralöl, Sesamöl, oder ein pflanzliches Öl ist.
- Verfahren gemäß einem der Ansprüche 29–32, wobei das biologisch abbaubare Polymer ein Polyester ist, umfassend Milchsäure oder Glykolsäure; oder ein Copolymer daraus.
- Verfahren gemäß einem der Ansprüche 29–33, wobei der Wirkstoff ein Peptid ist.
- Verfahren gemäß einem der Ansprüche 29–34, ausserdem umfassend Spülen des isolierten Konjugats mit einer dritten Flüssigkeit, die mischbar ist mit der zweiten Flüssigkeit und kein Lösungsmittel für das isolierte Konjugat.
- Verfahren gemäß Anspruch 35, wobei die dritte Flüssigkeit Hexan, Heptan oder Oktan ist.
- Verfahren gemäß einem der Ansprüche 29–36, wobei das isolierte Konjugat vor der Vakuumtrocknung mit einer wässrigen Mannitol-Lösung gemischt wird.
- Verfahren gemäß Anspruch 8, wobei der Polyester Milchsäure, Glykolsäure und Weinsäure umfasst.
- Verfahren gemäß Anspruch 28, wobei der Polyester Milchsäure, Glykolsäure und Weinsäure umfasst.
- Verfahren gemäß Anspruch 37, wobei der Polyester Milchsäure, Glykolsäure und Weinsäure umfasst.
- Biologisch abbaubares Polymer gebildet aus einem Monomer, ausgewählt aus Milchsäure, ε-Kapronsäure, Glykolsäure, Trimethylencarbonat und p-Dioxanon oder einem Copolymer daraus und dem Monomer Weinsäure.
- Biologisch abbaubares Polymer gemäß Anspruch 41, umfassend Milchsäure, Glykolsäure und Weinsäure.
- Biologisch abbaubares Polymer gemäß Anspruch 42, wobei das Verhältnis von Milchsäure zu Glykolsäure zu Weinsäure jeweils etwa 66 zu etwa 33 zu etwa 1 beträgt.
- Biologisch abbaubares Polymer gemäß Anspruch 42, wobei das Verhältnis von Milchsäure zu Glykolsäure zu Weinsäure jeweils etwa 66 zu etwa 32 zu etwa 2 beträgt.
- Mikropartikel umfassend ein biologisch abbaubares Polymer gemäß einem der Ansprüche 41–44.
- Mikropartikel eines ionischen Konjugats zur anhaltenden Freisetzung, umfassend das biologisch abbaubare Polymer gemäß einem der Ansprüche 41–44 und einen Wirkstoff enthaltend eine oder mehrere freie Aminogruppen, wobei das Polymer und der Wirkstoff ionisch gebunden sind.
- Mikropartikel gemäß Anspruch 46, wobei der Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wachstumshormon-Releasing-Peptid, Luteinisierendes Hormon-Releasing-Hormon, Adrenomedullin, Wachstumshormon, Somatostatin, Bombesin, Gastrin-Releasing-Peptid, Calcitonin, Bradykinin, Galanin, Melanozyten stimulierendes Hormon, Wachstumshormon-Releasing-Faktor, Amylin, Tachykininen, Sekretin, Parathormon, Enkephalin, Endothelin, Calcitonin-Gen-Releasing-Peptid, Neuromedinen, Parathormon verwandtes Protein (parathyroid hormone related protein), Glukagon, Neurotensin, Adrenocorticotropes Hormon, Peptid YY, Glukagon-Releasing-Peptid, vasoaktives intestinales Peptid, Pituitary Adenylated Cyclase Activating Peptide, Motilin, Substanz P, Neuropeptid Y und TSH oder einem Analogon oder einem Fragment davon.
- Mikropartikel gemäß Anspruch 47, wobei der Wirkstoff Somatostatin oder LHRH oder ein Analogon oder ein Fragment davon ist.
- Mikropartikel gemäß Anspruch 48, wobei das Somatostatin-Analogon D-β-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 ist.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IE960308 | 1996-04-23 | ||
IE960308A IE960308A1 (en) | 1996-04-23 | 1996-04-23 | Sustained release ionic conjugate |
PCT/IE1997/000030 WO1997039738A2 (en) | 1996-04-23 | 1997-04-22 | Sustained release ionic conjugate |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE69723833D1 DE69723833D1 (de) | 2003-09-04 |
DE69723833T2 true DE69723833T2 (de) | 2004-05-13 |
Family
ID=11041150
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69723833T Expired - Fee Related DE69723833T2 (de) | 1996-04-23 | 1997-04-22 | Ionisches konjugat zur verzoegerten freisetzung |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6911218B2 (de) |
EP (1) | EP0904062B1 (de) |
JP (2) | JP3390177B2 (de) |
KR (1) | KR20000010621A (de) |
CN (2) | CN1186012C (de) |
AT (1) | ATE245970T1 (de) |
BG (1) | BG102947A (de) |
BR (1) | BR9708818A (de) |
CA (1) | CA2252826A1 (de) |
CZ (2) | CZ293822B6 (de) |
DE (1) | DE69723833T2 (de) |
DK (1) | DK0904062T3 (de) |
EE (1) | EE9800349A (de) |
ES (1) | ES2200172T3 (de) |
HK (1) | HK1018748A1 (de) |
HU (1) | HU224036B1 (de) |
IE (1) | IE960308A1 (de) |
IL (1) | IL126619A (de) |
IS (1) | IS4869A (de) |
NO (1) | NO984924L (de) |
NZ (1) | NZ332893A (de) |
PL (2) | PL188517B1 (de) |
PT (1) | PT904062E (de) |
RU (1) | RU2173137C2 (de) |
SK (1) | SK145598A3 (de) |
TR (1) | TR199802125T2 (de) |
WO (1) | WO1997039738A2 (de) |
YU (1) | YU46598A (de) |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6221958B1 (en) * | 1993-01-06 | 2001-04-24 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
US6413539B1 (en) * | 1996-10-31 | 2002-07-02 | Poly-Med, Inc. | Hydrogel-forming, self-solvating absorbable polyester copolymers, and methods for use thereof |
IE960308A1 (en) * | 1996-04-23 | 1997-11-05 | Kinerton Ltd | Sustained release ionic conjugate |
US6867181B1 (en) | 1997-06-02 | 2005-03-15 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
US6468519B1 (en) | 1997-09-10 | 2002-10-22 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Polyanhydrides with biologically active degradation products |
US7122615B1 (en) | 1998-09-10 | 2006-10-17 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Polyanhydrides with therapeutically useful degradation products |
US6486214B1 (en) | 1997-09-10 | 2002-11-26 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Polyanhydride linkers for production of drug polymers and drug polymer compositions produced thereby |
EP1240896A3 (de) * | 1998-07-23 | 2003-03-26 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Einkapseln von wasserlöslischen Peptiden |
PL354120A1 (en) * | 1999-08-18 | 2003-12-29 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applicationsociete De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S.S Scientifiques S.A.S. | Sustained release formulation of a peptide |
US7109166B1 (en) | 1999-08-18 | 2006-09-19 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas | Sustained release formulation of a peptide |
EP1348444B1 (de) * | 1999-08-18 | 2006-04-12 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Zusammensetzung mit verzögerter Abgabe in der ein Peptid mit einem Polymer komplexiert ist |
IES990700A2 (en) * | 1999-08-18 | 2001-08-22 | Kinerton Ltd | Process to make a sustained release formulation |
US6685928B2 (en) | 1999-12-07 | 2004-02-03 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Therapeutic compositions and methods |
US20040038948A1 (en) | 1999-12-07 | 2004-02-26 | Uhrich Kathryn E. | Therapeutic compositions and methods |
KR100452752B1 (ko) * | 2000-04-18 | 2004-10-12 | 주식회사 펩트론 | 단백질 함유 서방성 제제를 제조하는 방법 및 그 제제 |
CA2771263A1 (en) | 2000-07-27 | 2002-02-07 | Rutgers, The State University | Therapeutic polyesters and polyamides |
US6602915B2 (en) | 2000-07-27 | 2003-08-05 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Therapeutic azo-compounds for drug delivery |
CN1646068A (zh) | 2002-02-07 | 2005-07-27 | 拉特格斯,新泽西州立大学 | 治疗用的聚酯和聚酰胺 |
WO2003090807A1 (en) * | 2002-04-24 | 2003-11-06 | Poly-Med, Inc. | Multifaceted endovascular stent coating for preventing restenosis |
WO2004049801A1 (ja) * | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Nippon Soda Co., Ltd. | Oil/Oil液中乾燥法による農薬マイクロカプセル製剤及びその製造方法 |
KR101150242B1 (ko) | 2004-10-27 | 2012-06-13 | 유니버시티 오브 덴버 | 부신피질 자극 호르몬 유사체 및 관련 방법 |
EP1951260A4 (de) | 2005-10-21 | 2009-11-11 | Bezwada Biomedical Llc | Funktionalisierte phenolische verbindungen und saugfähiger artikel daraus |
US8007526B2 (en) | 2005-12-01 | 2011-08-30 | Bezwada Biomedical, Llc | Difunctionalized aromatic compounds and polymers therefrom |
EP2102144A4 (de) | 2006-09-13 | 2011-03-23 | Univ Rutgers | Wirkstoffe und ihre oligomere und polymere |
ES2545775T3 (es) | 2007-02-05 | 2015-09-15 | Apellis Pharmaceuticals, Inc. | Análogos de compstatina para uso en el tratamiento de afecciones inflamatorias del sistema respiratorio |
PE20090387A1 (es) | 2007-05-24 | 2009-04-28 | Novartis Ag | Formulacion de pasireotida |
US8217134B2 (en) | 2007-08-30 | 2012-07-10 | Bezwada Biomedical, Llc | Controlled release of biologically active compounds |
US8048980B2 (en) | 2007-09-17 | 2011-11-01 | Bezwada Biomedical, Llc | Hydrolysable linkers and cross-linkers for absorbable polymers |
KR101224004B1 (ko) | 2009-12-29 | 2013-01-22 | 주식회사 삼양바이오팜 | 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드 약물 전달용 고분자 및 그 제조방법, 및 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드 약물의 서방형 조성물 및 그 제조 방법 |
US9144579B2 (en) | 2012-08-17 | 2015-09-29 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Polyesters and methods of use thereof |
US20140120057A1 (en) | 2012-10-25 | 2014-05-01 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Polymers and methods thereof for wound healing |
US9387250B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-07-12 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Therapeutic compositions for bone repair |
WO2014194055A1 (en) | 2013-05-29 | 2014-12-04 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Antioxidant-based poly(anhydride-esters) |
WO2015191742A1 (en) | 2014-06-13 | 2015-12-17 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Process and intermediates for preparing poly(anhydride-esters) |
WO2016020901A1 (en) | 2014-08-07 | 2016-02-11 | Acerta Pharma B.V. | Methods of treating cancers, immune and autoimmune diseases, and inflammatory diseases based on btk occupancy and btk resynthesis rate |
US10543162B2 (en) | 2015-04-10 | 2020-01-28 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Kojic acid polymers |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773919A (en) * | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
JPS5933214A (ja) | 1982-08-19 | 1984-02-23 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 微小球に製剤された制ガン剤の製造方法 |
DE3936191C2 (de) | 1989-10-31 | 1996-10-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Copolymere aus Milchsäure und Weinsäure, ihre Herstellung sowie ihre Verwendung |
MY107937A (en) | 1990-02-13 | 1996-06-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | Prolonged release microcapsules. |
JP2653255B2 (ja) | 1990-02-13 | 1997-09-17 | 武田薬品工業株式会社 | 長期徐放型マイクロカプセル |
DE4034334A1 (de) | 1990-10-29 | 1992-04-30 | Basf Ag | Verwendung von weinsaeure einkondensiert enthaltenden polyestern als waschmittelzusatz, verfahren zur herstellung der polyester und polyester aus weinsaeure und tetracarbonsaeuren |
ZA93929B (en) * | 1992-02-18 | 1993-09-10 | Akzo Nv | A process for the preparation of biologically active materialcontaining polymeric microcapsules. |
JPH07507768A (ja) * | 1992-03-12 | 1995-08-31 | アルカーメス コントロールド セラピューティクス,インコーポレイテッド | Acth含有マイクロスフェアの制御放出 |
AU4923793A (en) | 1992-09-22 | 1994-04-12 | Biopak Technology, Ltd. | Degradation control of environmentally degradable disposable materials |
US6221958B1 (en) * | 1993-01-06 | 2001-04-24 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
HU220137B (hu) * | 1993-01-06 | 2001-11-28 | Kinerton Ltd. | Biológiailag lebontható poliészterek és biológiailag aktív polipeptidek ionos molekuláris konjugátumai, eljárás ezek előállítására és eljárás mikrorészecskék előállítására |
GB9310030D0 (en) | 1993-05-15 | 1993-06-30 | Scras | Dry processed particles and process for the preparation of the same |
CA2250981C (en) | 1996-04-23 | 2002-07-02 | Kinerton Limited | Acidic polylactic polymers |
IE960308A1 (en) * | 1996-04-23 | 1997-11-05 | Kinerton Ltd | Sustained release ionic conjugate |
-
1996
- 1996-04-23 IE IE960308A patent/IE960308A1/en not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-04-22 CN CNB971940673A patent/CN1186012C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-22 RU RU98121128/14A patent/RU2173137C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 PL PL97363455A patent/PL188517B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 CZ CZ19983299A patent/CZ293822B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 WO PCT/IE1997/000030 patent/WO1997039738A2/en active IP Right Grant
- 1997-04-22 HU HU0000122A patent/HU224036B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 JP JP53789697A patent/JP3390177B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-22 ES ES97917391T patent/ES2200172T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-22 DE DE69723833T patent/DE69723833T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-22 CA CA002252826A patent/CA2252826A1/en not_active Abandoned
- 1997-04-22 BR BR9708818-8A patent/BR9708818A/pt unknown
- 1997-04-22 EP EP97917391A patent/EP0904062B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-22 US US09/171,740 patent/US6911218B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-22 KR KR1019980708520A patent/KR20000010621A/ko active Search and Examination
- 1997-04-22 CN CNA2004100565427A patent/CN1626243A/zh active Pending
- 1997-04-22 DK DK97917391T patent/DK0904062T3/da active
- 1997-04-22 NZ NZ332893A patent/NZ332893A/xx unknown
- 1997-04-22 PT PT97917391T patent/PT904062E/pt unknown
- 1997-04-22 EE EE9800349A patent/EE9800349A/xx unknown
- 1997-04-22 PL PL97329606A patent/PL189319B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 IL IL12661997A patent/IL126619A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 SK SK1455-98A patent/SK145598A3/sk unknown
- 1997-04-22 TR TR1998/02125T patent/TR199802125T2/xx unknown
- 1997-04-22 AT AT97917391T patent/ATE245970T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 CZ CZ20031935A patent/CZ293965B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-10-16 IS IS4869A patent/IS4869A/is unknown
- 1998-10-22 YU YU46598A patent/YU46598A/sh unknown
- 1998-10-22 NO NO984924A patent/NO984924L/no not_active Application Discontinuation
- 1998-11-23 BG BG102947A patent/BG102947A/xx unknown
-
1999
- 1999-09-10 HK HK99103943A patent/HK1018748A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-03 JP JP2002195134A patent/JP2003026606A/ja active Pending
-
2003
- 2003-08-07 US US10/636,357 patent/US7026431B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-01-19 US US11/335,283 patent/US7179490B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69723833T2 (de) | Ionisches konjugat zur verzoegerten freisetzung | |
DE69818295T2 (de) | Einhüllungssverfahren | |
DE69730093T2 (de) | Zubereitung mit verzögerter Freisetzung | |
DE4223169C1 (de) | Verfahren zur Mikroverkapselung wasserlöslicher Wirkstoffe | |
AT406225B (de) | Formulierungen mit verlangsamter freisetzung wasserlöslicher peptide | |
DE69839264T2 (de) | Zusammensetzungen mit verzoegerter freisetzung und verfahren zu deren herstellung | |
DE69908326T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzungen für die verzögerte freisetzung von peptiden und verfahren zu deren herstellung | |
EP1198488B1 (de) | Bioabbaubare blockcopolymere mit modifizierbarer oberfläche | |
DE60222734T2 (de) | Mikropartikel und Verfahren zur deren Herstellung | |
DE60118575T2 (de) | Milchsäurepolymer und verfahren zu dessen herstellung | |
EP0862418A1 (de) | Verfahren zur herstellung von morphologisch einheitlichen mikrokapseln sowie nach diesem verfahren hergestellte mikrokapseln | |
DE60006250T2 (de) | Formulierung zur verzögerten freisetzung von peptiden | |
CH690491A5 (de) | Mikroteilchen zur Injektion und ihre Herstellungsverfahren. | |
DE3341001A1 (de) | Nanopartikel aus bioabbaubarem, synthetischem material, verfahren zu deren herstellung und ihre anwendung | |
DE60003438T2 (de) | Verfahren zur bereitung einer formulierung zur verzögerten freisetzung | |
US11052046B2 (en) | Method for preparing micro-particles by double emulsion technique | |
DE69435055T2 (de) | Bioabbaubare Polyester zur Herstellung ionischer molekularer Konjugate mit bioaktiven Polypeptiden | |
CH686226A5 (de) | Formulierungen mit verlangsamter Freisetzung wasserloslicher Peptide. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: IPSEN MANUFACTURING IRELAND LTD., DUBLIN, IE |
|
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |