DE60006250T2 - Formulierung zur verzögerten freisetzung von peptiden - Google Patents

Formulierung zur verzögerten freisetzung von peptiden Download PDF

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft einen Komplex zur verzögerten Freisetzung, Verbindung (I), die Verbindung (A) mit der Formel
    Figure 00010001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und ein Copolymer umfasst, das Poly-(1)-Lactid-Glycolid-Weinsäure (P(I)-LGT) umfasst, wobei die Aminogruppe der Verbindung (A) ionisch an eine Carboxylgruppe des P(I)LGT gebunden ist. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung des Komplexes mit verzögerter Freisetzung. Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem eine pharmazeutische Zusammensetzung, die den Komplex mit verzögerter Freisetzung und einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Träger umfasst.
  • Da Verbindung (A) ein Somatostatin-Analogon ist und Fachleuten wohl bekannt ist, dass die bekannten und potentiellen Anwendungen von Somatostatin vielfältig und zahlreich ist, betrifft diese Erfindung auch die Verwendung von Verbindung (A), Verbindung (I) oder Mikroteilchen von Verbindung (I) zur Behandlung einer Krankheit oder eines Zustands bei einem Patienten, der dessen bedarf, wobei dem Patienten Verbindung (A), Verbindung (I) oder Mikroteilchen von Verbindung (I) verabreicht werden, wobei die zu behandelnden Erkrankungen oder Zustände ausgewählt sind aus gastroenterologischen Zuständen und/oder Krankheiten, wie Morbus Crohn, systemischer Sklerose, äußeren und inneren Pankreas-Pseudozysten und Aszites, VIPom, Nesidoblastom, Hyperinsulinismus, Gastrinom, Zollinger-Ellison-Syndrom, Diarrhöe, mit AIDS zusammenhängender Diarrhöe, mit Chemotherapie zusammenhängender Diarrhöe, Sklerodermie, Reizdarmsyndrom (Irritationssyndrom des Darms), Pankreatitis, Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt, porta venöser postprandialer Hypertension, insbesondere bei Zirrhosepatienten, Komplikationen der portalen Hypertension, Obstruktion des Dünndarms, gastroösophagalem Reflux, gastroduodenalem Reflux, sowie zur Behandlung endokrinologischer Krankheiten und/oder Zustände, wie Cushing-Syndrom, Gonadotropinom, Hyperparathyroidismus, Morbus Basedow, diabetischer Neuropathie, Makula-Degeneration, bösartiger Hyperkalzämie, Morbus Paget und polycystischer Ovarerkrankung; zur Behandlung verschiedener Krebstypen, wie Schilddrüsenkrebs, Leukämie, Meningiom und Zuständen, die mit Krebs verbunden sind, wie Krebs-Kachexie; zur Behandlung von Zuständen wie Hypotension, wie orthostatischer Hypotension und postprandialer Hypotension und Panikanfällen.
  • Es sind viele Arzneimittelabgabesysteme zur gesteuerten in vivo-Freisetzung pharmazeutischer Zusammensetzungen entwickelt, getestet und eingesetzt worden. Polyester wie Poly (DL-Milchsäure), Poly (Glykolsäure), Poly (ε-Caprolacton) und verschiedene andere Copolymere sind beispielsweise zur Freisetzung biologisch- aktiver Moleküle wie Progesteron verwendet worden, diese lagen in Form von Mikrokapseln, Filmen oder Stäben vor (M. Chasin und R. Langer, Herausgeber, Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems, Dekker, NY, 1990). Nach Implantierung der Polymer/therapeutisches Mittel-Zusammensetzung, beispielsweise subkutan oder intramuskulär, wird das therapeutische Mittel über einen spezifischen Zeitraum freigesetzt. Solche bioverträglichen biologisch abbaubaren Polymersysteme sollen das eingeschlossene therapeutische Mittel aus der Polymermatrix diffundieren lassen. Nach Freisetzung des therapeutischen Mittels wird das Polymer in vivo abgebaut, wodurch die chirurgische Entfernung des Implantats entfällt. Obwohl die Faktoren, die zum Abbau des Polymers beitragen, nicht gut bekannt sind, wird angenommen, dass ein solcher Abbau bei Polyestern durch die Zugänglichkeit der Esterbindungen gegenüber nicht-enzymatischer autokatalytischer Hydrolyse der Polymerkomponenten reguliert werden kann.
  • Mehrere EPO-Veröffentlichungen und US-Patente haben sich der Thematik des Polymermatrixdesigns und seiner Rolle bei der Regulierung der Rate und des Ausmaßes der Freisetzung therapeutischer Mittel in vivo angenommen.
  • Beispielsweise beschreibt Deluca (EPO Veröffentlichung 0 467 389 A2) eine physikalische Wechselwirkung zwischen einem hydrophoben, biologisch abbaubaren Polymer und einem Protein oder Polypeptid. Die gebildete Zusammensetzung war eine Mischung aus therapeutischem Mittel und hydrophobem Polymer, das dessen Freisetzung durch Diffusion aus der Matrix nach Einführung in ein Subjekt verzögerte.
  • Hutchinson (US-A-4 767 628) steuerte die Freisetzung eines therapeutischen Mittels durch gleichförmige Dispersion in einer polymeren Vorrichtung. Es ist offenbart, dass diese Formulierung gesteuerte kontinuierliche Freisetzung durch die Überlappung zweier Phasen liefert: zuerst ein diffusionsabhängiges Auslaugen des Arzneimittels aus der Oberfläche der Formulierung und zweitens das Freisetzen durch wässrige Kanäle, die durch Abbau des Polymers entstehen.
  • PCT-Veröffentlichung WO 93/24150 offenbart eine Formulierung mit verzögerter Freisetzung, die Peptid mit basischer Gruppe und Polyester mit endständigem Carboxy umfasst.
  • US-A-5 612 052 beschreibt Kationenaustausch-Mikroteilchen, die in der Regel aus Carboxyl tragenden Polyesterketten hergestellt sind, auf denen basische bioaktive Mittel immobilisiert sind, um ein System mit gesteuerter Freisetzung innerhalb eines absorbierbaren, Gel bildenden flüssigen Polyesters zu liefern.
  • Verbindung (A) ist in US-A-5 552 520 beschrieben und beansprucht, die auf den Rechtsnachfolger dieses Patents übertragen worden ist.
  • PCT-Veröffentlichung WO 97/40085, übertragen auf den Rechtsnachfolger dieses Patents, offenbart biologisch abbaubare Polyester, die Milchsäureeinheiten, Glykolsäureeinheiten und Hydroxypolycarbonsäureeinheiten, wie Weinsäure oder Pamoasäure, umfassen, sowie Verfahren zur Herstellung des Polyesters. Speziell offenbart sie Poly-Lactid-Glycolid-Weinsäure-Polymere im Verhältnis 65/33/2.
  • PCT-Veröffentlichung WO-A-94/15587, auf den Rechtsnachfolger dieses Patents übertragen, offenbart ionische Konjugate von Polyestern mit freien COOH-Gruppen mit bioaktivem Peptid mit mindestens einem effektiven ionogenen Amin. Speziell wird offenbart, dass die Polymere polycarboxylisch gemacht werden, indem die Copolymere mit Apfelsäure oder Citronensäure umgesetzt werden. US-A-5 672 659 ist die nationale Phase der US-Fortführungsanmeldung von WO-A-94/15587. US-A-5 863 985 ist eine Fortführung von US-A-5 672 659. Die anhängige US-Anmeldung Nr. 09/237 406 ist eine Teilfortführungsanmeldung von US-A-5 863 985, die zusätzlich Polyester, der Citronensäure, ε-Caprolacton und Glycolid einschließen muss; Zusammensetzungen, die die unmittelbar genannten Polyester und Polypeptid umfassen; Polyester, der Weinsäure als einen seiner Bestandteile einschließen muss; Zusammensetzungen, die den unmittelbar genannten Polyester und Polypeptid umfassen, und die genannten Zusammensetzungen in Form von Stäben offenbart, die gegebenenfalls mit biologisch abbaubarem Polymer beschichtet sind.
  • WO-A-97/39738, auf den hiesigen Rechtsnachfolger übertragen, offenbart ein ionisches Konjugat für verzögerte Freisetzung wie in WO-A-94/15587 beschrieben, die freie Carboxylgruppe enthaltendes, biologisch abbaubares Polymer und freie Aminogruppe enthaltenden Arzneistoff enthält, die ionisch aneinander gebunden sind.
  • WO-A-00/43435 offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung, die Polyester umfasst, der freie COOH-Gruppe ionisch konjugiert mit biologisch aktivem Polypeptid enthält, das mindestens ein wirksames ionogenes Amin umfasst, wobei mindestens 50 Gew.% des in der Zusammensetzung vorhandenen Polypeptids ionisch an den Polyester konjugiert sind.
  • Auf die Inhalte der vorhergehenden Patente, Anmeldungen und Veröffentlichungen wird hier vollständig Bezug genommen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine bevorzugte Ausführungsform eines ionischen Konjugats mit verzögerter Freisetzung des Polymers Poly-Lactid-Glycolid-Weinsäure und Verbindung (A), auch als Verbindung (I) bekannt, gekennzeichnet durch die überraschende und nicht offensichtliche Eigenschaft der Freisetzung nullter Ordnung von Verbindung (A) aus dem Konjugat. Insbesondere liegt das ionische Konjugat, Verbindung (I), in Form von Mikroteilchen vor.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 zeigt das in vivo-Freisetzungsprofil von Verbindung (A) aus einer Probe von Verbindung (I) beim Hund, wobei die Probe von Verbindung (I) aus etwa 11,23 % Verbindung (A) besteht, das Polymer 1-Lactid:Glycolid:Weinsäure (72:27:1) ist und wobei Verbindung (I) intramuskulär als Mikroteilchen ver abreicht wird. Die bestrahlte Probe bezieht sich auf eine Probe von Verbindung (I), die mit γ-Strahlen aus einer Kobaltquelle bestrahlt wurde.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung (I), die Verbindung (A) mit der Formel
    Figure 00060001
    und ein Polymer umfasst, wobei das Polymer Lactid-Einheiten, Glycolid-Einheiten und Weinsäure-Einheiten umfasst, das Verhältnis im Polymer der Lactid-Einheiten von (einschließlich) etwa 71 % bis etwa 73 %, der Glycolid-Einheiten von (einschließlich) etwa 26 % bis etwa 28 % und der Weinsäure-Einheiten von (einschließlich) etwa 1 % bis etwa 3 % beträgt und die Aminogruppe von Verbindung (A) ionisch an die Carboxylgruppe der Säure-Einheiten des Polymers gebunden ist.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform von Verbindung (I) besteht das Polymer aus etwa 72 % Lactid-Einheiten, etwa 27 Glycolid-Einheiten und etwa 1 % Weinsäure-Einheiten.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der unmittelbar genannten Verbindung (I) ist der Prozentsatz der Verbindung (A) in Verbindung (I) etwa 8 % bis etwa 12 %.
  • Gemäß einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung Mikroteilchen von Verbindung (I), die Verbindung (A) mit der Formel
    Figure 00060002
    und ein Polymer umfasst, wobei das Polymer Lactid-Einheiten, Glycolid-Einheiten und Weinsäure-Einheiten umfasst, das Verhältnis im Polymer der Lactid-Einheiten von (einschließlich) etwa 71 % bis etwa 73 %, der Glycolid-Einheiten von (einschließlich) etwa 26 % bis etwa 28 % und der Weinsäure-Einheiten von (einschließlich) etwa 1 % bis etwa 3 % beträgt und die Aminogruppe von Verbindung (A) ionisch an die Carboxylgruppe der Säure-Einheiten des Polymers gebunden ist.
  • Bevorzugte Mikroteilchen der erfindungsgemäßen Verbindung (I) wie bereits beschrieben sind jene Mikroteilchen mit einer durchschnittlichen Größe von etwa 10 μm bis etwa 100 μm.
  • Besonders bevorzugte Mikroteilchen der erfindungsgemäßen Verbindung (I) wie bereits beschrieben sind jene Mikroteilchen mit einer durchschnittlichen Größe von etwa 40 um bis etwa 70 um.
  • Bevorzugtere erfindungsgemäße Mikroteilchen zeigen ein Freisetzungsprofil von Verbindung (A) nullter Ordnung aus den Mikroteilchen.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Mikroteilchen umfasst, die Verbindung (I) umfassen, die Verbindung (A) mit der Formel
    Figure 00070001
    und ein Polymer, wobei das Polymer Lactid-Einheiten, Glycolid-Einheiten und Weinsäure-Einheiten umfasst, das Verhältnis im Polymer der Lactid-Einheiten von (einschließlich) etwa 71 % bis etwa 73 %, der Glycolid-Einheiten von (einschließlich) etwa 26 % bis etwa 28 % und der Weinsäure-Einheiten von (ein schließlich) etwa 1 % bis etwa 3 % beträgt und die Aminogruppe von Verbindung (A) ionisch an die Carboxylgruppe der Säure-Einheiten des Polymers gebunden ist, und gegebenenfalls einen pharmazeutisch verträgliches Träger umfasst, ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel oder Hilfsmittel.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung einer Krankheit oder eines Zustandes in einem Patienten, der dessen bedarf, bei dem dem Patienten eine wirksame Menge Verbindung (A) wie bereits beschrieben oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon verabreicht wird, wobei die Krankheit oder der Zustand ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus systemischer Sklerose, Pankreas-Pseudozysten, Pankreas-Aszites, VIPom, Nesidoblastom (Inselzellenhyperplasie), Hyperinsulinismus, Gastrinom, Zol-linger-Ellison-Syndrom, hypersekretorischer Diarrhöe, Sklerodermie, Irritationssyndrom des Darms, Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt, porta venöser postprandialer Hypertension, Komplikationen der portalen Hypertension, Obstruktion des Dünndarms, gastroduodenalem Reflux, Cushing-Syndrom, Gonadotropinom, Hyperparathyroidismus, diabetischer Neuropathie, Makula-Degeneration, bösartiger Hyperkalzämie, Morbus Paget, Meningiom, Krebs-Kachexie, Psoriasis, Hypotension und Panikanfällen.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung einer Krankheit oder eines Zustands in einem Patienten, der dessen bedarf, bei dem dem Patienten eine wirksame Menge Verbindung (I) wie bereits beschrieben verabreicht wird, wobei die Krankheit oder der Zustand ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus systemischer Sklerose, Pankreas-Pseudozysten, Pankreas-Aszites, VIPom, Nesidoblastom (Inselzellenhyperplasie), Hyperinsulinismus, Gastrinom, Zollinger-Ellison-Syndrom, hypersekretorischer Diar rhöe, Sklerodermie, Irritationssyndrom des Darms, Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt, porta venöser postprandialer Hypertension, Komplikationen der portalen Hypertension, Obstruktion des Dünndarms, gastroduodenalem Reflux, Cushing-Syndrom, Gonadotropinom, Hyperparathyroidismus, diabetischer Neuropathie, Makula-Degeneration, bösartiger Hyperkalzämie, Morbus Paget, Meningiom, Krebs-Kachexie, Psoriasis, Hypotension und Panikanfällen.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung einer Krankheit oder eines Zustands in einem Patienten, der dessen bedarf, bei dem dem Patienten eine wirksame Menge Mikroteilchen von Verbindung (I) wie bereits beschrieben verabreicht wird, wobei die Krankheit oder der Zustand ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus systemischer Sklerose, Pankreas-Pseudozysten, Pankreas-Aszites, VIPom, Nesidoblastom (Inselzellenhyperplasie), Hyperinsulinismus, Gastrinom, Zollinger-Ellison-Syndrom, hypersekretorischer Diarrhöe, Sklerodermie, Irritationssyndrom des Darms, Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt, porta venöser postprandialer Hypertension, Komplikationen der portalen Hypertension, Obstruktion des Dünndarms, gastroduodenalem Reflux, Cushing-Syndrom, Gonadotropinom, Hyperparathyroidismus, diabetischer Neuropathie, Makula-Degeneration, bösartiger Hyperkalzämie, Morbus Paget, Meningiom, Krebs-Kachexie, Psoriasis, Hypotension und Panikanfällen.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
  • Der Begriff "etwa" bedeutet hier im Zusammenhang mit Parametern und Mengen, dass der Parameter oder die Menge innerhalb ± 5 % des angegebenen Parameters oder der angegebenen Menge liegt.
  • Der Begriff "Mikroteilchen" bezieht sich hier auf Teilchen des ionischen Konjugats von Mikrometergröße, die Verbindung (A) und Poly-Lactid-Glycolid-Weinsäure-Polymer umfassen, die vorzugsweise in im Wesentlichen kugeliger Form vorliegen.
  • Die vorliegende Anmeldung bezeichnet Aminosäuren unter Verwendung der Standardabkürzung mit drei Buchstaben, die in der Technik bekannt ist, beispielsweise Phe = Phenylalanin; Abu = α-Aminobuttersäure.
  • Wie Fachleuten wohl bekannt ist, sind die bekannten und potentiellen Anwendungen von Somatostatin vielfältig und zahlreich. Somatostatin ist als brauchbar zur Behandlung der nachfolgend aufgeführten Krankheiten und/oder Zustände bekannt. Die vielfältigen Verwendungen von Somatostatin können wie folgt zusammengefasst werden: Cushing-Syndrom (siehe R. V. Clark et al., Clin. Res. 38, Seite 943A, 1990); Gonadotropinom (siehe B. Ambrosi et al., Acta Endocr. (Copenh.) 122, 569 bis 576, 1990); Hyperparathyroidismus (siehe D. Miller et al., Canad. Med. Ass. J., Band 145, Seiten 227 bis 228, 1991); Morbus Paget (siehe G. M. A. Palmieri et al., J. of Bone and Mineral Research, 7, (Suppl. 1), Seite 5240 (Abs. 591), 1992), VIPom (siehe B. Koberstein et al., Z. Gastroenterology 28, 295 bis 301, 1990 und C. Christensen, Acta Chir. Scand. 155, 541 bis 5-43, 1989);- Nesidoblastom (Inselzellenhyperplasie) und Hyperinsulinismus (siehe Z. Laron, Israel J. Med. Sci., 26, Nr. 1, 1 bis 2, 1990, D. C. Wilson, Irish J. Med. Sci., 158, Nr. 1, 31 bis 32, 1989, und D. Micic et al., Digestion, 16, Suppl. 1.70. Abs. 193, 1990); Gastrinom (siehe F. E. Bauer et al., Europ. J. Pharmacol., 183, 55 (1990); Zollinger-Ellison Syndrom (siehe E. Mozell et al., Surg. Gynec. Obstet., 170, 476 bis 484, 1990); hypersekretorische Diarrhöe, die mit AIDS und anderen Zuständen zusammenhängt (infolge von AIDS siehe J. P. Cello et al., Gastroenterology 98, Nr. 5, Teil 2, Suppl. A163 1990; infolge von erhöhtem Gastrin-freisetzenden Peptid, siehe R. Alhindawi et al., Can. J. Surg. 33, 139 bis 142, 1990; sekundär infolge von Graft-versus-Host-Krankheit siehe J. A. Bianco et al., Transplantation, 49, 1194 bis 1195, 1990; mit Chemotherapie zusammenhängende Diarrhöe siehe N. Petrelli et al., Proc. Amer. Soc. Clip. Oncol., Band 10, Seite 138, Abstr. Nr. 471, 1991); Irritationssyndrom des Darms (siehe L. J. D. O'Donnell et al., Aliment. Pharmacol. Therap., Band 4, 177 bis 181, 1990); Pankreatitis (siehe Z. Tulassay et al., Gastroenterology 98, Nr. 5, Teil 2, Suppl., A238, 1990); Morbus Crohn (siehe R. N. Fedorak et al., Can. J. Gastroenterology 3, Nr. 2, 53 bis 57, 1989); systemische Sklerose (siehe H. Soudah et al., Gastroenterology 98, Nr. 5, Teil 2, Suppl., A129, 1990); Schilddrüsenkrebs (siehe E. Modigliani et al., Ann. Endocr. (Paris), 50, 483 bis 488, 1989); Psoriasis (siehe C. Carmisa et al., Cleveland Clinic J. Med. 57, Nr. 1, 71 bis 76, 1990) ; Hypotension (siehe R. D. Hoeldtke et al., Arch. Phys. Med. Rehabil. 69, 895 bis 898, 1988, und J. S. Kooner et al., Brit. J. Clip. Pharmacol. 28, 735P bis 736P, 1989); Panikanfälle (siehe J. L. Abelson et al., Clin. Psychopharmacol., 10, 128 bis 132, 1990); Sklerodermie (siehe H. Soudah et al. Clip. Res., Band 39, Seite 303A, 1991); Obstruktion des Dünndarms (siehe D. M. Nott et al., Brit. J. Surg , Band 77, Seite A691, 1990); gastroösophagealer Reflux (siehe M. S. Branch et al., Gastroenterology, Band 100, Nr. 5, Teil 2, Suppl., Seite A425, 1991); duodenogastrischer Reflux (siehe W. Hasler et al.., Gastroenterology, Band 100, Nr. 5, Teil 2, Suppl. Seite A448, 1991); Morbus Basedow (siehe T. C. Chang et al., Brit. Med. J. 304, Seite 158, 1992), polycystische Ovarerkrankung (siehe G. M. Prelevic et al., Metabolism Clinical and Experimental 41, Suppl. 2, Seiten 76 bis 79, 1992); Blutung des oberen Gastrointestinaltrakts (siehe S. A. Jenkins et al., Gut. 33, Seiten 404 bis 407, 1992 und A. Arrigoni et al., American Journal of Gastroenterology, 87, Seite 1311 (abs. 275), 1992); Pankreas-Pseudozysten und -Aszites (J. E. Hartley et al., J. Roy. Soc. Med., 85, Seiten 107 bis 108, 1992); Leukämie (siehe Santini et al., 78 (Suppl. 1), Seite 429A (Abs. 1708), 1991); Meningiom (siehe J. W. Koper et al., J. Clin. Endocr. Metab. 74, Seiten 543 bis 547, 1992); und Krebs-Kachexie (siehe D. L. Bartlett et al., Surg. Forum., 42, Seiten 14 bis 16, 1991). Auf den Inhalt der genannten Druckschriften wird hier Bezug genommen .
  • Die Anmelderin hat nun gefunden, dass Verbindung (A), die ein Somatostatin-Agonist ist, Verbindung (I) und Mikroteilchen von Verbindung (I) besonders brauchbar zur Behandlung der hier zuvor genannten Zustände, Störungen und Krankheiten sind.
  • Allgemeine Verfahren
  • Bildung des Copolymers
  • Das aus L-Lactid, Glycolid und L(+)-Weinsäure bestehende Copolymer kann gemäß Verfahren hergestellt werden, die Fachleuten wohl bekannt sind und wie hier möglich gemacht wird. Demzufolge wird ein Reaktor mit Monomeren von Glycolid, L-Lactid und L(+)-Weinsäure und Zinn(II)-2-ethylhexanoat in Toluol-lösung beschickt. Vorzugsweise sind die molaren Prozentsätze von L-Lactid, Glycolid und L(+)-Weinsäure etwa 72/27/1.
  • Die L(+)-Weinsäure wird zuvor vorzugsweise über Silikagel in einer Abderhalden-Trockenapparatur etwa 10 Stunden getrocknet. Der Reaktor wird dann unter Rühren unter Vakuum gesetzt, um Toluol zu entfernen. Dann wird der Reaktor unter einer Atmosphäre aus sauerstofffreiem Stickstoff erhitzt, vorzugsweise indem er in ein Ölbad getaucht wird, Temperatur = etwa 180°C bis 190°C, und das Rühren wird auf etwa 125 UpM erhöht. Vor dem Eintauchen wird ein Heizband auf dem Reaktordeckel angeordnet. Die Zeit, die zum vollständigen Schmelzen des Reakto rinhalts erforderlich ist, wird notiert, in der Regel etwa 15 Minuten für eine Last von etwa 300 g bei etwa 180°C. Während der Synthese wurden stündlich Proben genommen und mittels GPC analysiert, um den Prozentsatz Restmonomer zu ermitteln und Werte für die Verteilungen von durchschnittlichem Molekulargewicht (Zahlenmittel) und (Gewichtsmittel) zu erhalten. Typische Reaktionszeiten liegen in der Größenordnung von etwa 9 bis 15 Stunden. Das fertige Polymer wurde auch durch Titration, um eine Säurezahl in mÄq/g zu ermitteln, und GC analysiert, um den Gehalt an restlichem nicht-umgesetztem Monomer zu ermitteln. Zu den weiteren Analysen gehörten IR (Bestimmung des charakteristischen C=0 Peaks); NMR (Bestimmung von Lactidund Glycolid-Gehalt im Polymer) und Restzinn (Bestimmung von Restzinn infolge der Verwendung von Zinn(II)-2-ethylhexanoat als Katalysator).
  • Reinigung/Natriumsalzbildunq des obigen Copolymers
  • Restmonomer (in der Regel < 5 % (Gew./Gew.)) wurde entfernt und das Copolymer in einer Stufe in seine Natriumsalzform überführt (um ionische Salzbildung zu begünstigen). Das Poly-L-Milchsäure-Co-Glykolsäure-Co-L(+)-Weinsäure-Copolymer (PLGTA) wurde durch Ultraschallbehandlung in einem Ultraschallbad in Aceton gelöst, um eine Lösung mit einer Konzentration im Bereich von 19 bis 21 Gew.% PLGTA zu ergeben.
  • Zu dieser Lösung wurde eine schwache Lösung einer anorganischen Base wie NaOH oder Na2CO3 gegeben, vorzugsweise wurde 0,2 M Natriumcarbonat – Na2CO3 in einer Menge verwendet, so dass die resultierende Natriumkonzentration ein 1-bis 2-facher molarer Überschuss, vorzugsweise 1,2-facher molarer Überschuss gegenüber den Carboxylgruppen des Copolymers war. Die Lösung wurde etwa 15 bis 60 Minuten, vorzugsweise 30 Minuten bei Raumtemperatur rühren gelassen, um die Natriumsalzbildung zu unterstützen. Dann wurde sie mit etwa 50 bis 300 ml/Min, vor zugsweise etwa 100 ml/Min in einen ummantelten Reaktor eingespeist, der entionisiertes Wasser enthielt, das mit Hilfe eines zirkulierenden Bades auf etwa 1 bis 4°C, vorzugsweise 2,5°C gekühlt war. Die Menge an Wasser war ein etwa 20- bis 30-facher volumetrischer Überschuss gegenüber Aceton, vorzugsweise 20:1 volumetrischer Überschuss gegenüber Aceton. Was Wasser wurde unter Verwendung eines mit einem Rührmotor verbundenen Paddels mit einer ausreichenden Rate gerührt, um Oberflächenturbulenz zu erzeugen, um Polymeragglomerierung während der Ausfällung zu vermeiden.
  • Nachdem die Ausfällung abgeschlossen war, wurde die Dispersion weitere 30 bis 60 Minuten rühren gelassen, um die Monomerentfernung zu unterstützen, bevor sie in Zentrifugenflaschen gegeben und geschleudert wurde. Der Überstand wurde verworfen, und die Kuchen wurden in weiterem entionisiertem Wasser erneut suspendiert, erneut geschleudert und getrocknet, vorzugsweise durch Lyophilisierung.
  • Herstellung eines ionischen Polymerkonjugats von Verbindung (A)
  • Die Synthese beinhaltet das Binden von Verbindung (A) an das Copolymer-Natriumsalz in einem Medium, in dem beide löslich sind, vorzugsweise 3:1 (Gew.:Gew.) Acetonitril:Wasser, gefolgt von Ausfällung des resultierenden ionischen Konjugats in entionisiertem Wasser und Gewinnung des gebildeten wasserunlöslichen Konjugatniederschlags.
  • Eine Lösung des Acetatsalzes von Verbindung (A) in entionisiertem Wasser wurde zu einer Lösung gegeben, die aus einem gewaschenen Na-Salz von 71/28/1 bis 73/26/1 PLGTA mit einem Molekulargewicht von 12 000 in Acetonitril (Bereich 24 bis 26 % (Gew./Gew.) Lösung) bestand, zu der eine schwache Base wie 0, 5 M Na2CO3 gegeben worden war, so dass sie zu etwa einem 1,05-molaren Überschuss an Na gegenüber dem Acetatgehalt des Acetatsalzes der Verbindung (A) führte, und wurde etwa 5 Minuten rühren gelassen, um eine alkalische Umgebung, vorzugsweise pH 8 zu liefern, um die Acetatgruppe von Verbindung (A) zu neutralisieren. Ungefähres Gewichtsverhältnis von Acetonitril:Wasser = 3:1. Die erforderliche Menge an Verbindung (A) wurde bezogen auf die erforderliche angestrebte Beladung (üblicherweise etwa 8 % bis etwa 12 %) ermittelt. Hieraus wurde das erforderliche Volumen an wässrigem Natriumcarbonat ermittelt, um das Acetat von Verbindung (A) zu neutralisieren, und schließlich wurde das Volumen an Wasser zur Auflösung von Verbindung (A) basierend auf einem gewünschten fertigen Acetonitril:Wasser (einschließlich zugefügtem Natriumcarbonat)-Volumenverhältnis von etwa 3:1 berechnet.
  • Die Verbindung (A)-Copolymerlösung wurde etwa 10 bis 15 Minuten bei etwa 0 bis 5°C, vorzugsweise 2,5°C, rühren gelassen, um die ionische Bindung zu erleichtern und die kovalente Bindung (durch Verwendung von niedriger Temperatur) zwischen den beiden Komponenten unvorteilhafter zu machen. Die Lösung wurde dann mit einer Rate von etwa 50 bis 300 ml/Min in einen etwa 20 bis 30:1 volumetrischen Überschuss entionisierten Wassers gegenüber dem Volumen des Acetonitrils in der vorherigen 3:1 Acetonitril:Wasser-Lösung eingespeist, mit einer ausreichenden Rate gerührt, um für Oberflächenbewegung zu sorgen und Agglomerierung zu vermeiden, und auf etwa 1 bis 4°C, vorzugsweise 1,7°C in einem ummantelten Reaktor abgekühlt, der mit einem zirkulierenden Bad verbunden war.
  • Als die Ausfällung abgeschlossen war, wurde die Dispersion weitere 30 bis 60 Minuten rühren gelassen, um die Entfernung der wasserlöslichen Verbindung (A)-Oligomerverbindungen zu unterstützen (Oligomere sind jene Fraktionen von PLGTA mit niedrigerem Molekulargewicht, die unerwünscht sind, da sie wasserlöslich sind), bevor sie in Zentrifugenflaschen gegeben und etwa 15 Minuten in einer Zentrifuge mit etwa 5000 UpM geschleudert wurde. Die resultierenden Zentrifugenkuchen wurden in entionisiertem Wasser erneut suspendiert und erneut geschleudert. Sie wurden dann gefroren und durch Lyophilisierung für 2 Tage getrocknet, und Verbindung (I) (ionisch an PLGTA gebundene Verbindung (A)) wurde gewonnen. Die Beladung wurde dann durch HPLC-Analyse des Überstands auf nicht gebundene Verbindung (A) und Stickstoffanalyse ermittelt (der Stickstoffgehalt von Verbindung (A) ist bekannt, und das Polymer enthält keinen wie auch immer gearteten Stickstoff). Die Extraktion von Verbindung (A) aus Verbindung (I) nach der HPLC-Analyse ermöglicht auch die Bestimmung der Beladung.
  • Verneblung von Verbindung (I)
  • Um eine Formulierung zu liefern, die für die Injektion in einen Patienten gut geeignet ist, wurde Verbindung (I) zu Mikrokugeln formuliert, indem sie in Ethylacetat aufgelöst und Ultraschallzerstäubung (auch als Vernebelung bekannt) verwendet wurde, um die Lösung in Ethanol, Isopropanol oder eine Mischung von Hexan und Isopropanol, vorzugsweise Isopropanol bei kalter Temperatur von –60°C bis –78°C zu sprühen, was zur Bildung von Mikrokugeln von Verbindung (I) nach Kontakt mit dem kalten Isopropanol führt. Die Ethylacetatlösung von Verbindung (I) kann durch Leiten durch einen 0,2 um Filter sterilisiert werden.
  • Verbindung (I) wurde vorzugsweise durch Ultraschallbehandlung/Rühren in Ethylacetat gelöst, um in Abhängigkeit von dem Polymermolekulargewicht und der Beladung mit Verbindung (A) etwa 8 % bis etwa 12 % (Gew./Gew.) Lösung zu liefern, die beide die Viskosität der Lösung ändern können. Diese wurde mit etwa 4,90 ml/Min bis 5,10 ml/Min, vorzugsweise 5,00 ml/Min in einen Industriezerstäuber oder Vernebler (Leistung etwa 70 %, Amplitude etwa 80 %, Frequenz etwa 34 bis 35 kHz, vorzugsweise 34,50 kHz) eingespeist. Im Allgemeinen sollte der Vernebler ausreichend stark sein, um eine Frequenz zu erzeugen, die gleichförmig (ohne "Spucken") die Verbindung (I)-Ethylacetatlösung mit etwa 8 % bis etwa 12 % (Gew./Gew.) Konzentration sprühen kann, wobei solche Konzentrationen zur Bildung fester Mikrokugeln führen, und die Frequenz sollte so sein, dass eine durchschnittliche Teilchengröße zwischen 40 um und 70 um erhalten wird, die leichte Injektion durch eine Nadel der Stärke 21 oder 19 ermöglicht und in ein Volumen Isopropanol (IPA) vernebelt, das 20- bis 30-facher, vorzugsweise 20-facher volumetrischer Überschuss verglichen mit dem Ethylacetatvolumen ist, auf etwa –60°C bis etwa –78°C abgekühlt ist, wobei Abkühlen (z. B. durch eine Reaktorummantelung, Zugabe von Trockeneis oder Einsatz einer Kühlschlange) erreicht werden kann, und mindestens mit 200 UpM gerührt wird (um Agglomerierung der Mikrokugeln zu vermeiden). Entionisiertes Wasser mit einer Temperatur von etwa 6°C wurde mit vorzugsweise 1,5 L/Min in die Ummantelung des Verneblers eingespeist, um jegliche lokalen Aufheizeffekte zu eliminieren, die infolge der Verdampfung von Ethylacetat zu Verunreinigung der Verneblerspitze führen können. Die Lösung vernebelte gleichförmig, und es war zu sehen, dass sich eine schmutzigweiße Teilchendispersion in dem IPA bildete. Diese wurde bei etwa 0°C bis 22°C über einen Zeitraum von etwa 30 Minuten bis 2 Stunden tauen gelassen, bevor sie durch ein 125 um Sieb (um jegliche großen, nicht-injizierbaren Tröpfchen/Partikel zu entfernen) und auf ein Whatman Nr. 1 Filterpapier gegeben wurde, wo sie vakuumfiltriert wurde. Der Filterkuchen wurde mit weiterem IPA gespült und dann vakuumgetrocknet.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch das folgende Beispiel illustriert, ist jedoch nicht auf dessen Details begrenzt.
  • BEISPIEL 1
  • Ionisches Konjugat von P(I)LGTA (72/27/1) und Verbindung A
  • Stufe A
  • Synthese von 300 g P (I) LG/Weinsäure-Copolymer (Lactid:Glycolid:Weinsäure = 72:27:1)
  • Ein Reaktor wurde mit Monomeren von Glycolid (Purac Biochem, Niederlande, 68,71 g); Lactid (Purac Biochem, Niederlande, 227,53 g) und L(+)-Weinsäure (Riedel-de Haen, Seelze, Deutschland, Artikelnummer 33801, 3,75 g) und Zinn(II)-2-ethylhexanoat (Sigma, St. Louis, Missouri, USA, Artikelnummer S-3252) in Toluol- (Riedel-de Haen, Seelze, Deutschland) Lösung (0,0982 M, 4,47 ml) beladen. Dies entsprach Molprozentsätzen von 71, 81 %; 26, 82 % beziehungsweise 1, 36 % von L-Lactid, Glycolid und L(+)-Weinsäure.
  • Die L(+)-Weinsäure wurde zuvor in einer Abderhalden-Trockenapparatur etwa 10 Stunden über Silikagel (Riedel-de Haen, Seelze, Deutschland) getrocknet. Der Reaktor (über eine Kühlfalle mit flüssigem Stickstoff an eine Pumpe angeschlossen) wurde dann unter Rühren für etwa 50 Minuten unter Vakuum (0,04 mbar) gesetzt, um Toluol zu entfernen. Der Reaktor wurde dann unter einer Atmosphäre von sauerstofffreiem Stickstoff (BOC Gase, Dublin, Irland, Feuchtigkeitsgehalt 8VPM) in ein Ölbad (Temperatur etwa 180°C) getaucht und das Rühren wurde auf 125 UpM erhöht. Vor dem Eintauchen Würde ein Heizband(Thermolyne Typ 45500, Eingangsreglereinstellung = 4) auf dem Reaktordeckel angeordnet. Die erforderliche Zeit zum vollständigen Schmelzen des Reaktorinhalts wurde vermerkt, in der Regel etwa 15 Minuten für eine Beladung von 300 g bei etwa 180°C. Während der Synthese wurden stündlich Proben genommen und mittels GPC analysiert, um den Prozentsatz Restmonomer zu ermitteln und Werte für die Verteilungen von durchschnittlichem Molekulargewicht (Zahlenmittel; Mn) und (Gewichtsmittel; Mw) zu erhalten. Die Reaktionszeiten lagen in der Regel in der Größenordnung von etwa 15 Stunden. Das fertige Polymer wurde auch durch Titration, um eine Säurezahl in mÄq/g zu ermitteln, und durch GC analysiert, um den Gehalt an restlichem nicht-umgesetztem Monomer zu bestimmen. Weitere Analysen schlossen IR (Nachweis des charakteristischen C=O-Peaks); NMR (Bestimmung des Lactid- und Glycolid-Gehalts in dem Polymer) und Restzinn (Bestimmung des Restzinns infolge der Verwendung von Zinn(II)-2-ethylhexanoat als Katalysator) ein.
  • Stufe B
  • Reinigung/Natriumsalzbildunq mit dem obigen Copolymer
  • Restmonomer (in der Regel < 5 % (Gew./Gew.) wurde entfernt, und das Polymer wurde in einer Stufe in seine Natriumsalzform überführt (um die ionische Salzbildung zu begünstigen). 81,05 g Poly-L-Milchsäure-Co-Glykolsäure-Co-L(+)-Weinsäure-Copolymer (72/27/1, 12 000 g/Mol, Säurezahl gemäß Titration = 0,231 mÄq/g) wurden durch Ultraschallbehandlung in einem Ultraschallbad (Branson, Danbury, Connecticut, USA) in 324,24 g Aceton (Riedel-de Haen, Seelze, Deutschland) gelöst, um eine Lösung mit einer Konzentration im Bereich von 20,00 Gew.% PLGTA zu ergeben.
  • Zu dieser Lösung wurden 56,17 ml 0,2 M Na2CO3 (Aldrich, Gillingham, Dorset, UK) gegeben, somit wurde ein 1,2-facher molarer Überschuss an Natrium gegenüber Carboxylgruppen des Copolymers bereitgestellt. Die Lösung wurde etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur rühren gelassen, um die Natriumsalzbildung zu unterstützen. Sie wurde dann mit etwa 100 ml/Min in einen ummantelten 10 L-Reaktor gegeben, der 8,2 L entionisiertes Wasser enthielt (ungefähr 20:1 volumetrischer Überschuss gegenüber Aceton, gekühlt auf etwa 2,5°C unter Verwendung eines zirkulierenden Bads (Huber, Offenburg, Deutschland). Dieses Wasser wurde unter Verwendung eines mit einem Rührmotor verbundenen Paddels mit 800 UpM gerührt, um Oberflächenturbulenz zu erzeugen und Polymeragglomeration während der Ausfällung zu vermeiden.
  • Nachdem die Ausfällung abgeschlossen war, wurde die Dispersion weitere 30 Minuten rühren gelassen, um die Monomerentfernung zu unterstützen, bevor sie in Zentrifugenflaschen gegeben und etwa 15 Minuten in einer Sorvall-Zentrifuge mit 5000 UpM (DuPont Sorvall Products, Wilmington, Delaware, USA) geschleudert wurde. Der Überstand wurde verworfen, und die Kuchen wurden in weiterem entionisiertem Wasser erneut suspendiert, erneut geschleudert und in einem Gefriergerät (–13°C) über Nacht gefroren, bevor sie in einem Lyophilisierer im Kleinmaßstab (Edwards, Crawley, West Sussex, UK) am nächsten Tag getrocknet wurden. Dieser Lyophilisierer enthielt kein Kühlsystem. Nach 5 Tagen Lyophilisierung wurden 65,37 g gewaschenes Copolymer gewonnen, was eine Ausbeute von 80,65 % bedeutet.
  • Stufe C
  • Herstellung von Verbindung (I)
  • Eine Lösung von 1,27 g des Acetatsalzes von Verbindung (A) (Charge 97K-8501 von Kinerton Ltd., Dublin, Irland, Potenz = 85,5 % (Potenz bezieht sich auf den Prozentsatz der freien Base des Peptids, der in dem Peptidacetatsalz vorhanden ist); Acetat = 10,87 %) in 5,87 g entionisiertem Wasser wurde zu einer-Lösung gegeben, die aus- 8,01 g eines gewaschenen Na-Salzes von 72/27/1 PLGTA mit einem Molekulargewicht von 12 000 in 24,84 g Acetonitril- (Riedel-de Haen) (24,38 % Gew./Gew.) Lösung bestand, der 2,41 ml 0,5 M Na2CO3 (dies entspricht einem 1,05-fachen Überschuss Na gegenüber dem Acetatgehalt des Acetatsalzes von Verbindung (A)) zugegeben worden waren, und wurde etwa 5 Minuten rühren gelassen, um eine alkalische Umgebung (pH 8) zur Neutralisation der Acetatgruppen von Verbindung (A) zu liefern, ungefähres Gewichtsverhältnis von Acetonitril:Wasser = 3:1. Die erforderliche Menge an Verbindung (A) wurde bezogen auf die erforderliche Zielbeladung ermittelt. Hieraus wurde das erforderliche Volumen an wässrigem Natriumcarbonat ermittelt, das zum Neutralisieren des Acetats von Verbindung (A) erforderlich war, und schließlich wurde das Volumen des Wassers zur Auflösung von Verbindung (A) basierend auf einem erwünschten fertigen Acetonitril:Wasser (einschließlich zugefügtem Natriumcarbonat) Volumenverhältnis von 3:1 berechnet.
  • Die Verbindung (A)-Copolymerlösung wurde etwa 15 Minuten bei etwa 2,5°C rühren gelassen, um ionische Bindung zu erleichtern und kovalente Bindung zwischen den beiden ungünstiger zu machen. Die Lösung wurde dann mit etwa 100 ml/Min in 630 ml (ungefähr 20:1 volumetrischer Überschuss gegenüber Acetonitril) entionisiertes Wasser eingespeist, das mit 350 UpM gerührt wurde (um Oberflächenbewegung zu liefern und Agglomerierung von Verbindung (A)-Copolymer zu vermeiden) und in einem ummantelten 6 L Reaktor auf etwa 1,7°C abgekühlt, der mit einem zirkulierenden Bad verbunden war.
  • Als die Ausfällung abgeschlossen war, wurde die Dispersion weitere 30 Minuten rühren gelassen, um die Entfernung von wasserlöslichen Verbindung (A)-Oligomerverbindungen zu unterstützen, bevor sie in Zentrifugenflaschen gegeben und etwa 15 Minuten in einer Sorvall-Zentrifuge (DuPont Sorvall Products, Wilmington, Delaware, USA) mit 5000 UpM geschleudert wurde. Die resultierenden Zentrifugenkuchen wurden in entionisiertem Wasser erneut suspendiert und erneut geschleudert. Dann wurden sie gefroren und durch Lyophilisierung für 2 Tage getrocknet. 8,30 g des Titelprodukts wurden gewonnen, was eine Ausbeute von 91,38 % bedeutet. Die Beladung wurde durch HPLC-Analyse des Überstands auf ungebundene Verbindung (A) und Stickstoffanalyse (der Stickstoffgehalt von Verbindung (A) ist bekannt, und das Polymer enthält keinen wie auch immer gearteten Stick stoff) ermittelt. Die Extraktion von Verbindung (A) aus Verbindung (I) mit anschließender HPLC-Analyse ermöglicht auch die Bestimmung der Beladung, die in diesem Beispiel 11,25 betrug.
  • Stufe D
  • Vernebelung von Verbindung (I)
  • 8,27 g Verbindung (I) aus Stufe C wurde in 60,77 g Ethylacetat durch Ultraschallbehandlung/Rühren (Raumtemperatur) gelöst, um eine 12,00 % (Gew./Gew.) Lösung zu ergeben. Dies wurde mit 5 ml/Min in einen industriellen Zerstäuber/Vernebler (Martin Walter Powersonic Modell MW4000SIP, erhältlich von Sodeva, Frankreich) eingespeist, Leistung = 70 %, Amplitude = 80 %, Frequenz = 34,50 kHz, und wurde in 1,35 L Isopropylalkohol (IPA) vernebelt (20-facher volumetrischer Überschuss, verglichen mit Ethylacetatvolumen), auf etwa –74 ± 4°C gekühlt (Kühlen wurde über Reaktorummantelung erreicht) und mit 200 UpM in einem ummantelten Reaktor gerührt (um Mikrokugelagglomerierung zu vermeiden). Entionisiertes Wasser mit einer Temperatur von 6°C wurde mit 1,5 UpM in den Verneblermantel eingespeist, um jegliche lokalen Aufheizeffekte zu eliminieren, die infolge des Verdampfens von Ethylacetat zu Verunreinigung der Verneblerspitze führen können. Die Lösung vernebelte gleichmäßig, und es war zu sehen, dass sich eine schmutzigweiße Teilchendispersion in dem IPA bildete. Diese wurde bei etwa 0°C bis 4°C über einen Zeitraum von etwa 30 Minuten bis 2 Stunden tauen gelassen, bevor sie durch ein 125 um Sieb (um jegliche großen, nicht-injizierbaren Tröpfchen/Partikel zu entfernen) und auf ein Whatman Nr. 1 Filterpapier gegeben wurde, wo sie vakuumfiltriert wurde. Der Filterkuchen wurde mit weiterem IPA gespült und dann vakuumgetrocknet. 6,88 g injizierbares Material wurden erhalten, was eine Ausbeute von 83,19 % wiedergibt. Die Mikroteilchen von Verbindung (I) hatten eine durchschnittliche Teilchengröße von etwa 54 um.
  • Die in vivo-Freisetzung von Verbindung (A) aus Mikroteilchen von Verbindung (I) konnte gemäß der folgenden Beschreibung getestet werden und wurde dies. Die in vivo Studie war entworfen worden, um das in vivo Freisetzungsprofil von Verbindung (A) nach der intramuskulären Verabreichung von Mikroteilchen von Verbindung (I) an männliche Beagle-Hunde mittels des pharmakokinetischen Profils von Verbindung (A) nach seiner Verabreichung zu bewerten.
  • Pharmazeutische Formulierungen von Mikroteilchen von Verbindung (I) wurden intramuskulär in die hinteren Beinmuskel verabreicht. Nach einer einzelnen intramuskulären Verabreichung der bestrahlt oder nicht bestrahlt hergestellten pharmazeutischen Formen, die Mikroteilchen von Verbindung (I) enthielten (die Menge der injizierten Mikroteilchen entsprach 5 mg Verbindung (A) bezogen auf die Bestimmung der Beladung von Verbindung (A) in Verbindung (I) von 11,23 %) an Gruppen von sechs Hunden, jeweils pro pharmazeutischer Form, wurden die Quantifizierung von Verbindung (A) in Serumproben und die pharmakokinetische Analyse wie folgt durchgeführt.
  • Blutabnahme von den Hunden wurde vor der Injektion (Zeitpunkt 0) und 5, 15 und 30 Minuten; 1, 2, 4, 8 und 12 Stunden; 1, 2, 3 und 4 Tage; dann im Verlauf des ersten Monats zweimal wöchentlich (beispielsweise Montags und Donnerstags) und schließlich vom zweiten Monat bis zum Versuchende einmal wöchentlich durchgeführt, als die Serumgehalte von Verbindung (A) nicht länger nachgewiesen wurden. Die Echtzeiten der Blutabnahme wurden jedoch aufgezeichnet und in der pharmakokinetischen Analyse verwendet. Blutproben (5 ml) zu den Zeitpunkten 0 (d. h. vor der i. m. Verabreichung) und nach 7, 21, 35, 56 und 84 Tagen nach der i. m. Injektion und Blutproben (4 ml) für den Rest der Probenahmezeiten wurden durch die Halsoder Kopfvene zu den festgesetzten Zeiten genommen.
  • Die Proben wurden in zwei Fraktionen gegeben: eine etwa 2,5 ml oder 3,5 ml in bestimmten Festzeit-Probenahmen in Röhrchen, die 50 beziehungsweise 80 μm einer Lösung von Aprotinin (10 ml Trasylol® 500000 KJU lyophilisiert und erneut in 2 ml p.p.i. Wasser verdünnt) enthielten, und die andere mit 1,5 ml in Röhrchen, die stehen gelassen wurden.
  • Nachdem die Blutgerinnung stattgefunden hatte, wurden die Röhrchen 20 Minuten mit 30 000 UpM bei +4°C zentrifugiert. Serum mit Aprotinin wurde entfernt und in zwei Fraktionen bei –20°C gelagert, bis die Probe auf Verbindung (A) analysiert wurde.
  • Die Konzentration an Verbindung (A) in den Serumproben wurde nach einem Radioimmunassay-Verfahren analysiert. Standardkurven mit Hunde-Blindplasma und Verbindung (A)-Standardlösungen wurden täglich hergestellt. Bei diesem Verfahren war der Grenzwert der Quantifizierung von Verbindung (A) in Hundeserumproben etwa 0,050 Nanogramm (ng)/ml. Die Flächen unter der Kurve (AUC) und die Maximalserumkonzentration (Cmax) wurden auf die zugeführte Dosis normalisiert (jedem der Tiere verabreichte Dosis, angegeben in g/kg). Der Index der Absorptionsrate (Cmax/AUC) wurde auch berechnet.
  • Die Ergebnisse des vorhergehenden Experiments sind in 1 gezeigt.
  • Verbindung (A) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, Verbindung (I) oder Mikroteilchen von Verbindung (I) können auf oralen, parenteralen (z. B. intramuskuläre, intraperitoneale, intravenöse oder subkutane Injektion oder Implantat), nasalen, vaginalen, rektalen, sublingualen oder topischen Verabreichungswegen verabreicht werden und können mit pharmazeutisch verträglichen Trägern formuliert werden, um Dosisformen zu liefern, die für jeden Verabreichungsweg geeignet sind.
  • Zu den festen Dosierformen für die orale Verabreichung gehören Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Körner. In solchen festen Dosierformen wird die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten pharmazeutisch verträglichen Träger gemischt, wie Sucrose, Lactose oder Stärke. Solche Dosierformen können, wie es üblich ist, auch weitere Substanzen außer diesen inerten Verdünnungsmitteln umfassen, z. B. Schmiermittel wie Magnesiumstearat. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierformen auch Puffermittel umfassen. Tabletten und Pillen können zudem mit magensaftresistenten Beschichtungen hergestellt werden.
  • Flüssige Dosierformen für die orale Verabreichung schließen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe ein, wobei die Elixiere inerte Verdünnungsmittel enthalten, die üblicherweise in der Technik verwendet werden, wie Wasser. Neben solchen inerten Verdünnungsmitteln können Zusammensetzungen auch Hilfsstoffe wie Benetzungsmittel, Emulgier- und Suspendiermittel und Süßungs-, Aromatisierungsund Parfümiermittel einschließen.
  • Zubereitungen für die parenterale Verabreichung schließen sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen ein. Beispiele für nicht wässrige Lösungsmittel oder Vehikel sind Propylenglykol, Polyethylenglykol, pflanzliche Öle wie Olivenöl und Maisöl, Gelatine und injizierbare organische Ester wie Ethyloleat. Solche Dosierformen können auch Hilfsmittel enthalten, wie Konservierung-, Benetzungs-, Emulgier- und Dispergiermittel. Sie können durch beispielsweise Filtration durch einen Bakterien zurückhaltenden Filter, durch Einbringen von Sterilisierungsmitteln in die Zusammensetzungen, durch Bestrahlen der Zusammensetzungen oder durch Erhitzen der Zusammensetzungen sterilisiert werden. Sie können auch in Form steriler fester Zusammensetzungen herge stellt werden, die in sterilem Wasser oder anderem sterilem injizierbarem Medium unmittelbar vor Gebrauch gelöst werden können.
  • Zusammensetzungen zur rektalen oder vaginalen Verabreichung sind vorzugsweise Zäpfchen, die zusätzlich zu der aktiven Substanz Hilfsstoffe wie Kakaobutter oder ein Zäpfchenwachs enthalten können.
  • Zusammensetzungen für die nasale oder sublinguale Verabreichung werden auch mit Standardhilfsmitteln hergestellt, die in der Technik wohl bekannt sind.
  • Es ist bevorzugt, dass die Mikroteilchen von Verbindung (I) durch parenterale Verabreichung oder orale Verabreichung verabreicht werden.
  • Die effektive Dosierung der Mikroteilchen von Verbindung (I), die einem Patienten verabreicht wird, kann durch den behandelnden Arzt oder Tierarzt ermittelt werden und hängt von den richtigen Dosierungen, die für Verbindung (A) in Frage kommt, und der Beladung von Verbindung (A) in den Mikroteilchen von Verbindung (I) ab. Solche Dosierungen sind entweder bekannt oder können durch den Durchschnittsfachmann ermittelt werden. Die Dosis sollte vorzugsweise zu einem Niveau von mindestens 200 Pikogramm/ml Verbindung (A) in dem Patienten führen.
  • Die Verwendung von Intermediat oder Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung hängt von dem Typ der Indikationen ab, worauf sie gerichtet sind. Wenn die Indikation aus einer akuten oder perakuten Befindlichkeitsstörung besteht, ist eine Behandlung mit einer Form mit sofortiger Freisetzung gegenüber einer Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung bevorzugt. Für präventive oder Langzeitbehandlungen ist im Unterschied dazu im Allgemeinen eine Zusammensetzung mit längerer Freisetzung bevorzugt.
  • Die Indikation von Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt entspricht in der Regel einer akuten oder perakuten Behandlung mit einer Dosis von etwa 80 bis 120 μg pro Person für ungefähr 5 Tage. Nach endoskopischer Behandlung kann präventive Behandlung gegen erneutes Auftreten unter Verwendung von Mikroteilchen von Verbindung (A oder anderen Formen mit verzögerter Freisetzung als Unterstützung üblicher Behandlungen durchgeführt werden.
  • Für andere Indikationen als Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt, die relativ lang andauernde Behandlungen erfordern, sind Mikroteilchen von Verbindung (I) bevorzugt.

Claims (10)

  1. Verbindung (I) die eine Verbindung (A) mit der Formel
    Figure 00280001
    und ein Polymer umfasst, wobei das Polymer Lactid-Einheiten, Glycolid-Einheiten und Weinsäure-Einheiten umfasst, die Menge im Polymer: der Lactid-Einheiten von (einschließlich) etwa 71 % bis etwa 73 %, der Glycolid-Einheiten von (einschließlich) etwa 26 % bis etwa 28 % und der Weinsäure-Einheiten von (einschließlich) etwa 1 % bis etwa 3 % beträgt und die Aminogruppe von Verbindung (A) ionisch an die Carboxylgruppe der Säure-Einheiten des Polymers gebunden ist.
  2. Verbindung (I) nach Anspruch 1, bei der das Polymer aus etwa 72 % Lactid-Einheiten, etwa 27 % Glycolid-Einheiten und etwa 1 % Weinsäure-Einheiten besteht.
  3. Verbindung (I) nach Anspruch 2, bei der die Menge von Verbindung (A) in Verbindung (I) etwa 8 % bis etwa 12 % beträgt.
  4. Verbindung (I) nach Anspruch 1, die Form von Mikroteilchen vorliegt.
  5. Mikroteilchen nach Anspruch 4, deren durchschnittliche Größe etwa 10 um bis etwa 100 um beträgt.
  6. Mikroteilchen nach Anspruch 5, deren durchschnittliche Größe etwa 40 um bis etwa 70 um beträgt.
  7. Mikroteilchen nach Anspruch 6, die ein Freisetzungsprofil von Verbindung (A) nullter Ordnung aufweist.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die Mikroteilchen gemäß Anspruch 4 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel oder Hilfsmittel umfasst.
  9. Verwendung von Verbindung (I) gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung einer Krankheit oder eines Zustands in einem Patienten der dessen bedarf, wobei die Krankheit oder der Zustand ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus systemische Sklerose, Pankreas Pseudozysten, Pankreas-Aszites, VIPom, Nesidioblastom, Hyperinsulinismus, Gastrinom, Zollinger-Ellison-Syndrom, hypersektorische Diarrhöe, Sklerodermie, Irritationssyndroms des Darms, Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt, porta venöse postprandiale Hypertension, Komplikationen der portalen Hypertension, Obstruktion des Dünndarms, gastroduodenaler Reflex, Cushing's-Syndrom, Gonadotropinom, Hyperparathyroidismus, diabetische Neuropathie, Makula-Degeneration, bösartige Hyperkalzämie, Morbus Paget, Meningiom, Krebs-Kachexie, Psoriasis, Hypotension und Panikanfällen.
  10. Verwendung der Mikroteilchen gemäß Anspruch 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit oder eines Zustands in einem Patienten, der dessen bedarf, wobei die Krankheit oder der Zustand ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus systemische Sklerose, Pankreas Pseudozysten, Pankreas-Aszites, VIPom, Nesidioblastom, Hyperinsulinismus, Gastrinom, Zollinger-Ellison-Syndrom, hypersektorische Diarrhoe, Sklerodermie, Irritationssyndroms des Darms, Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt, porta venöse postprandiale Hypertension, Komplikationen der portalen Hypertension, Obstruktion des Dünndarms, gastroduodenaler Reflex, Cushing's-Syndrom, Gonadotropinom, Hyperparathyroidismus, diabetische Neuropathie, Makula-Degeneration, bösartige Hyperkalzämie, Morbus Paget, Meningiom, Krebs-Kachexie, Psoriasis, Hypotension und Panitaanfällen.
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