CZ2002333A3 - Sloučenina 1 obsahující sloučeninu A, farmaceutický prostředek a pouľití sloučeniny A pro výrobu léčiva pro léčení chorob - Google Patents

Sloučenina 1 obsahující sloučeninu A, farmaceutický prostředek a pouľití sloučeniny A pro výrobu léčiva pro léčení chorob Download PDF

Info

Publication number
CZ2002333A3
CZ2002333A3 CZ2002333A CZ2002333A CZ2002333A3 CZ 2002333 A3 CZ2002333 A3 CZ 2002333A3 CZ 2002333 A CZ2002333 A CZ 2002333A CZ 2002333 A CZ2002333 A CZ 2002333A CZ 2002333 A3 CZ2002333 A3 CZ 2002333A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
microparticles
syndrome
disease
units
Prior art date
Application number
CZ2002333A
Other languages
English (en)
Inventor
Jacques-Pierre Moreau
Original Assignee
Societe De Conseils De Recherches Et D'application
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Societe De Conseils De Recherches Et D'application filed Critical Societe De Conseils De Recherches Et D'application
Publication of CZ2002333A3 publication Critical patent/CZ2002333A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/593—Polyesters, e.g. PLGA or polylactide-co-glycolide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/22—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Sloučenina I obsahující sloučeninu A, farmaceutický prostředek a použití sloučeniny A pro výrobu léčiva pro léčení chorob
Oblast techniky
Tento vynález se týká trvalého uvolňování komplexu sloučeniny 1 obsahujícího sloučeninu A, která má vzorce
HO(CH2)2-N\_^N-(CH2)-CO-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 (
(A) nebo její farmaceuticky přijatelné sole a kopolymer obsahující kyselinu poly-(l) -laktoglykolovinnou [P(1)LGT, tj. poly-(l)-laetic-glycolie-tartarie acidj, v němž je aminoskupina uvedené sloučeniny A iontově vázána ke karboxylové skupině P(l) LGT). Tento vynález se dále týká postupu pro přípravu uvedeného trvale uvolňovaného komplexu. Dále je ještě tento vynález urěenpro farmaceutický prostředek, který obsahuje výše uvedený trvale uvolňovaný komplex a farmaceuticky přijatelný nosič.
Dosa vadní sta v techniky
Dále, jelikož je sloučenina A analogem somatostatinu a odborníkům v oboru je dobře známo, že existuje velké množství různých známých a potenciálních možností použití somatostatinu, je tento vynález také doporučen pro použití sloučeniny A, sloučeniny 1 či mikročástic sloučeniny 1 k léčení chorob nebo stavů pacientů v případě potřeby, které zahrnuje podávání sloučeniny A, sloučeniny 1 nebo mikročástic sloučeniny 1, přičemž choroby nebo stavy, které je třeba léčit jsou vybrány ze skupiny zahrnující gastroenterologieké stavy a/nebo ·
·· ·· 999···« · 9 • · · * · · · • 99« 99 9 · 9 9999 choroby jako je Crohnova choroba, systemická skleróza, povrchové a vnitřní pseudocysty pankreatu a ascites pankreatu, VlPoma, nesidoblastóza, hyperinsulinismus, gastrinoma (žaludeční tumor produkující gasírin), Zollingen-Ellisonův syndrom, průjem, průjem spojený s AIDS, průjem spojený s chemoterapií, skleroderma, syndrom draždivého střeva, pankreatitidu, krvácení v horní části zažívacího traktu, postprandiální (následující po jídle) hypertenze portální žíly (vrátnice), zejména u pacientů s cirhózou, komplikace u portální hypertenze, zablokování tenkého střeva, gastroesofageální reflux (zpětný tok z žaludku do jícnu), duodenogastrický reflux a při léčení endokrinologických chorob a/ nebo stavů jako je Cushingův syndrom, gonadotropinoma, hyperparathyroidismus, Gravesova choroba, diabetická neuropatie, makulámí degenerace, hyperkalcemie zhoubných nádorů, Pagetova choroba a polycystická choroba vaječnrků; dále při léčení různých typů karcinomů, jako je karcinom štítné žlázy, leukémie, meningioma a stavy spojené s nádorovými onemocněními jako je nádorová kachexie; při léčení takových stavů jako hypotenze typu ortostatické hypotenze a postprandiální hypotenze a záchvatech panického strachu.
Pro řízené uvolňování těchto farmaceutických prostředků in vivo bylo vyvinuto, testováno a použito mnoho způsobů podávám léků. Za účelem uvolňování biologicky aktivních molekul byly například použity polyestery jako kyselina póly DL-mléčná, kyselina polyglykolová, póly ε-kaprolakton a různé jiné kopolymery jako progesteron; tyto byly použity ve formě mikrokapslí, filmů nebo tyčinek (M.Chasin and R. Langer, editors, Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems, Dekker, NY 1990). Implantací polymeru/ terapeuticky účinného prostředku, například subkutánně nebo intramuskulámě, je terapeutický prostředek uvolňován během určitého časového úseku. Takové biokompatibilní biologicky odbouratelné polymerové systémy jsou navrhovány tak, aby umožňovaly zachycení terapeutického činidla difusí z matrice polymeru. Po uvolnění terapeutického činidla je polymer odbourán in vivo, čímž odpadá problém chirurgického odstranění implantátu. Ačkoli faktory, které přispívají k od• 4 4
4
4« 44 » 4 4 4
44444 4
4444 bourávání polymeru nejsou dobře pochopitelné, předpokládá se, že takovéto odbourávání na polyestery může být regulováno přístupností esterových vazeb pro neenzymové aulokatalytické hydrolýzy polymerových složek.
Několik publikací EPO a US patentů uvádí návrhy polymerových matricí a jejich úlohu při regulaci stupně a rozsahu uvolňování terapeutických činidel in vivo.
Například Deluca (EPO publikace 0 467 389 A2) popisuje fyzikální interakci mezi hydrofóbním biologicky odbouratelným polymerem a proteinem nebo polypeptidem. Vytvořený prostředek je směsí terapeutického činidla a hydrofóbního polymeru, jenž se po podání subjektu trvale difúzně uvolňuje z matrice.
Hutchinson (US patent 4 767 628) reguloval uvolňování terapeutického činidla homogenní disperzí v polymerovém prostředku. Je zde popsáno, že tato formace zabezpečuje pro regulované soustavné uvolňování překrýváním dvou fází: první je na difúzi závislé vylučování léčiva s povrchu formace a druhou íazí je uvolňování pomocí vodních kanálků vzniklých odbouráváním polymeru.
PCT publikace WO 93/24 150 uvádí trvalé uvolňování formace obsahující peptid, kleiý má bazickou skupinu a polyester s karboxylovým koneem.
US patent 5 612 052 popisuje mikročástice měniče kationtů typicky připravené z řetězců polyesterů nesoucích karboxylové skupiny na kterých jsou imobilizována bazická bioaktivní činidla za účelem zabezpečení řízeného systému uvolňování v absorbovatelném kapalném polyesteru schopném tvořit gel.
Sloučenina A je popsána a uvedena v nárocích v US patentu 5 552 520, který je přidělen tomuto kurátorovi.
PCT publikace WO 94/40 085 přidělená tomuto kurátorovi, uvádí biologicky odbouratelné polyestery obsahující jednotky kyseliny mléčné, jednotky kyseliny gly kolové a jednotky takové hydroxypolykarboxylové kyseliny jako je kyselina vinná nebo kyselina panicova a jsou též uvedeny postupy pro přípravu uvedených polyestrů. Přesněji, jsou zde popsány polymery kyseliny polylaktidglykoíidvinné v poměru 65/33/2.
• i · • · • fl··· fl · • fl flfl • · fl « flfl * flflfl • flfl flfl fl»·· • fl flfl ► flfl « fl · flfl flfl« fl
PCT publikace WO 94/15 587 přidělená tomuto kurátorovi, uvádí iontové konjugáty polyesterů, které mají volné COOH skupiny s bioaktivním peptidem, který obsahuje alespoň jeden ionogenní amin. Přesněji, je uvedeno, že jsou připraveny polykarboxylové polymery reakeí kopolymerů s kyselinou maleinovou nebo citrónovou. US patent 5 672 659 je US národním stupněm pokračování přihlášky vynálezu WO 94/15 587. US patent 5 863 985 je pokračováním US patentu 5 672 659. Dosud nevyřízená US přihláška vynálezu 09/237 405 je CIP US patentu 5 863 985, který navíc uvádí polyester, který musí obsahovat kyselinu citrónovou, ε-kaprolakton a glykolid; prostředky obsahující právě již uvedené polyestery a polypeptid; polyester, který musí obsahovat jako jeden ze svých členů kyše linu vinnou; prostředky obsahující právě již uvedený polyester a polypeptid a již uvedené prostředky ve tvaru tyčinek, které jsou dle potřeby potahovány biologicky odbouratelným polymerem.
PCT publikace WO 97/39 738, přidělená tomuto kurátorovi, uvádí způsob přípravy mikročástic trvale uvolňovaného iontového konjugátu, jak je popsán v WO 94/15 587.
Obsah uvedených patentů, přihlášek vynálezů a publikací je zde začleněn ve svém úplném rozsahu.
Podstata vynálezu
Tento vynález je zaměřen na nej vhodnější provedení trvale uvolňovaného iontového konjugátu polymeru kyseliny polylaktidglykolidvinné a sloučeniny A, známé též jako sloučenina 1, která je charakteristická překvapivou a neobvyklou vlastností, že uvolňování sloučeniny A z konjugátu probíhá na principu reakce nultého řádu. Je vhonější, je-li iontový konjugát, sloučenina 1, ve formě mikročástic.
• · · • · 9 ·· »*·· * · · ·>·· « · · *· · »» t· * · « · • * * • » ·
4· ···*
Tento vynález je zaměřen na sloučeninu 1, která se skládá ze sloučeniny A, jež má následující vzorec:
f~~\
HO(CH2)2-N N-(CH2)-CO-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 (A) a polymeru, kde polymer obsahuje laktidové jednotky, glykolidové jednotky a jednotky kyseliny vinné, přičemž jejich poměr v polymeruje: asi od 71 % a včetně do asi 73 % laktidových jednotek, asi od 26 % a včetně do asi 28 % glykolidových jednotek a asi od 1 % a včetně do asi 3 % jednotek kyseliny vinné a kde aminoskupina sloučeniny A je iontově vázána ke karboxylové skupině kyselinových jednotek polymeru.
Nej vhodnější provedení sloučeniny 1 je takové, kde polymer obsahuje asi 72 % laktidových jednotek, asi 27 % glykolidových jednotek a asi 1 % jednotek kyseliny vinné.
Nejvhodnější provedení právě uvedené sloučeniny 1 je lakové, kde obsah procent sloučeniny A ve sloučenině 1 je asi 8 % až asi 12 %.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je jeho zaměření na mikročástice sloučeniny 1, která obsahuje sloučeninu A, jež má následující vzorec:
HO(CH2)2-|/ \N-(CH2)-CO-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 (A) ► 4 4444 a polymeru, kde polymer obsahuje laktidové jednotky, giykolidové jednotky a jednotky kyseliny vinné, přičemž poměr v polymeruje: asi od 71 % a včetně do asi 73 % laktidovýeh jednotek, asi od 26 % a včetně do asi 28 % glykolidových jednotek a asi od 1 % a včetně do asi 3 % jednotek kyseliny vinné, přičemž aminoskupina sloučeniny A je iontově vázána ke karboxylové skupině kyselinových jednotek polymeru.
Nejvhodnějšími mikročásticemi výše uvedené sloučeniny 1 podle tohoto vynálezu, jsou ty, které mají střední velikost částic asi od 10 mikronů do asi 100 mi kronů.
Ještě vhodnějšími mikročásticemi výše uvedené sloučeniny 1 podle tohoto vynálezu, jsou ty, které mají střední velikost částic asi od 40 mikronů do asi 70 mikronů.
Dokonce ještě vhodnější je, jestliže mikročástice podle tohoto vynálezu vykazují při uvolňování sloučeniny A z mikročástic prolil uvolňování jako reakce nultého řádu.
Ještě v dalším aspektu je tento vynález zaměřen na farmaceutický prostředek zahrnující mikročástice obsahující sloučeninu 1, která se skládá ze sloučeniny A, jež má vzorec:
HO(CH2)2-N\_/N-(CH2)-CO-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 (A) a polymeru, kde polymer obsahuje laktidové jednotky, giykolidové jednotky a jednotky kyseliny vinné, přičemž jejieh poměr v polymeruje: asi od 71 % a včetně do asi 73 % laktidovýeh jednotek, asi od 26 % a včetně do asi 28 % glykolidových jednotek a asi od 1 % a včetně do asi 3 % jednotek kyseliny vinné, přičemž aminoskupina látky A je iontově vázána ke karboxylové skupině kyselinových • · • · • · · · · · · jednotek polymeru a případně může tento farmaceutický prostředek obsahoval volitelný farmaceuticky přijatelný nosič, rozpouštědlo nebo adjuvans.
Dále se tento vynález zabývá použitím výše uvedené sloučeniny A nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva určeného pro léčení chorob nebo různých stavů pacientů, u nichž je třeba takovéto léčby, přičemž tyto choroby nebo stavy jsou vybrány ze skupiny zahrnující systemickou sklerózu, pseudocystitidu pankreatu, pankreatický ascites, VlPoma, nesidoblaslózu, hyperinzulinismus, gastrinorna, Zollinger-Ellisonův syndrom, hypersekrečrií průjem, skleroderma, syndrom dráždivého střeva, krvácení v horní části zažívacího traktu, postprandiální hypertenzi porlální žíly, komplikace při portální hypertenzi, zablokování tenkého střeva, diioderiogastrický reflux, Cushingův syndrom, gonadotropinoma, hyperparathyroidismus, diabetickou neuropatii, makulámí degeneraci, hyperkalcemii zhoubných nádorů, Pagetovu chorobu, menmgioma, nádorovou kachexii, lupenku, hypotenzi a záchvaty panického strachu.
V dalším aspektu se tento vynález zabývá použitím výše uvedené sloučeniny 1 pro výrobu léčiva pro léčení chorob nebo různých stavů pacientů, u nichž je třeba takováto léčba, přičemž tyto choroby nebo stavy jsou vybrány ze skupiny zahrnující systemickou sklerózu, pseudocystitidu pankreatu, pankreatický ascites, VlPoma, nesidoblaslózu, hyperinzulinismus, gastrinorna, Zollinger-Ellisonův syndrom, hypersekreční průjem, skleroderma, syndrom dráždivého střeva, krvácení v horní části zažívacího traktu, postprandiální hypertenzi portální žíly, komplikace při portální hypertenzi, zablokování tenkého střeva, duodenogastrický reflux, Cushingův syndrom, gonadotropinoma, hyperparathyroidismus, diabetickou neuropatii, makulámí degeneraci, hyperkalcemii zhoubných nádorů, Pagetovu chorobu, rneningioma, nádorovou kachexii, lupenku, hypotenzi a záchvaty panického strachu.
Ještě v dalším aspektu je tento vynález zaměřen na použití výše uvedených mikročástic sloučeniny 1 pro výrobu léčiva pro léčení chorob nebo různých stavů pacientů, u nichž je třeba takováto léčba, přičemž tyto choroby nebo stavy jsou vybrány ze skupiny zahrnující systemickou sklerózu, pseudocysty pankreatu, pan• ·
• · kreatický ascites, VlPoma, nesidoblaslózu, hyperinzulinemii, gaslrinoma, Zollinger-Ellisonův syndrom, hypersekreční průjem, skleroderma, syndrom dráždivého střeva, krvácení v horní části zažívacího traktu, postprandiální hypertenze porlální žíly, komplikace při portální hypertenzi, zablokování tenkého střeva, doudenogastrický reflux, Cushingův syndrom, gonadotropinoma, hyperparathyroidismus, diabetická neuropatie, makulámí degenerace, hyperkalcemie zhoubných nádorů nádorů, Pagelova choroba, meningioma, nádorová kachexie, lupenka, hypotenze a záchvaty panického strachu.
Termín „asi“, který je zde použit ve vztahu k parametrům a množstvím, znamená, že parametr nebo množství je v mezích tolerance ± 5 % uvedeného parametru nebo množství.
Termín „mikročástice“, jak je zde uveden, se vztahuje k částicím iontových konjugátů velikosti mikronů skládajících se z sloučeniny A a polymeru kyseliny polylaklidglykolidvimié, které jsou preferovány zásadně v kulovité formě.
V této žádosti jsou aminokyseliny uváděny formou v oboru běžně známého třípísmenkového kódu, napřílkad Phe = fenylalanin (phenylalanine), Abu = kyselina a-aminomáselná (α-aminobutyrie aeid).
Jak je dobře známo odborníkům v oboru, známé a možné použití somatostatinu je velmi rozmanité a pestré. Je známo, že somatostalin je používán pro léčení níže uvedených chorob a/nebo stavů. Rozmanité použití somatostatinu může být shrnuto následovně: Cushingův syndrom, (viz Clark, R.V. et Al., Clin. Res. 38, 943A, 1990), gonadotropinoma (viz Ambrosi B., et al., Acta Endocr. (Copenh.) 122, 569-576,1990), hyperparalhyroidismus (viz Miller, D., et al., Canad. Med. Ass. J., Vol. 145,227-228,1991), Pagetova choroba [viz Palmieri, G:M;A:, et al., J. of Bone and Minerál Research, 7, (Suppl. 1), S240 (Abs. 591), 1992], VlPoma (viz Koberstein, B., et al., Z. Gastroenterology, 28,295-301,1990 a Chrislensen, C., ActaChir. Scand. 155,541-543,1989), nesidoblastóza a hyperinzulinismus (viz Laron, Z., Israel j. Med. Sci., 26,1,1-2,1990, Wilson, D. C., Irish J. Med. Sei., 158,1, 31-32, 1989 a Misie, D., etal., Digestion, 16, Suppl. 1.70. Abs. 193,
1990), gastrinoina (viz Bauer, F.E., et al., Europ J. Pharmacol,, 183,55,1990), Zollinger-Ellisonův syndrom (viz Mozell, E.,et al, Surg. Gynee. Obstet, 170, 476-484,1990), hypersekreční průjem spojený s AIDS a jinými stavy (vázaný na AIDS, viz Cello, J. P., et al, Gastroenterology, 98,5, Part 2, Suppl, A163,1990), spojený se zvýšeným uvolňováním peptidu gastrinu, viz Alhindawi, R., et al.,
Can. J. Surg., 33,139-142,1990, průjem jako sekundáři reakce hostitele po transplantaci tenkého střeva, viz Bianco J. A., et al, Transplantation, 49,1194-1195, 1990, průjem spojený s chemoterapií, viz Petrelli, N., et al, Proč. Am. Soc. Clin. Oncol, 10,138, Abstr. 417,1991), syndrom dráždivého střeva (viz OOonnell, L. J. D., et al, Aliment. Pharmacol. Therap., 4,177-181,1990), pankreatitida (viz Tulassay, Z., et al, Gastroenterology, 98, 5, Part 2, Suppl, A238,1990) Crohnova choroba (viz Fedorak, R. N. et al, Can. J. Gastroenterology, 3,2, 53-57, 1989), systemická skleróza (viz Soudah, H., et al, Gastroenterology, 98, 5, Part 2,
Suppl, A129,1990), rakovina štítné žlázy (viz Modigliani, E., et al, Ann., Endocr. (Paris), 50, 483-488, 1989), lupenka (viz Camisa, C., et al., Cleveland Clinic J. Med., 57,1, 71-76,1990), hypotenze (viz Hoeldíke, R. D., et al, Arch. Phys.
Med. Rehabil, 69, 895-898,1988 a Kooner, J.S., et al., Brit. J. Clin. Pharmaeol, 28, 735P-736P, 1989), záchvaty panického strachu (viz Abelson, J. L., et al, Clin. Psychophannacol, 10, 128-132,1990), skleroderma (viz Soudah, H., et al, Clin. Res., 39,303A, 1991), zablokování tenkého střeva (viz Nott, D. M., et al, Brit. J. Surg., 77, A691,1990), gastroezofágový reflux (viz Branch, M. S., et al., Gastroeriterology, 100, 5, Part 2 Suppl., A425,1991), duodenogastrický reflux (viz Hasler, W., et al, Gastroenterology, 100. 5, Part 2, Suppl, A448,1991), Gravesova choroba (viz Chang, T. C., et al., Brit. Med. J., 304,158,1992), polycystická choroba vaječníků (viz Prelevic, G. M., et al., Metabolism Clinical and Experimental, 41, Suppl 2,76-79,1992), pankreatieké pseudoeysty a ascites (viz Hart-ley, J. E., et al, J. Roy. Soc. Med., 85,107-108,1992), leukemie (viz Santini, et al, 78, (Suppl. 1) 429A (Abs. 1708),1991), rneningionia (viz Koper, J. W., et al., J. Clin. Endocr. Metab., 74, 543-547,1992) a kachexie při rakovině (viz Barllett, D. L., et • ·· ·· * · · · ♦ al., Surg. Fórum., 42,14-16,1991). Obsah uvedených prací je zde začleněn v odkazech.
v
Žadatel nyní zjistil, že sloučenina A, která je agonistou somatostatinu, sloučenina 1 a mikročástice sloučeniny 1, jsou zvlášť vhodné pro léčení výše zmíněných stavů, poruch a chorob.
Obecné postupy:
Tvorba kopolymerů:
Kopolymer skládající se z L-laktidu, glykolidu a kyseliny L(+)-vinné může být připraven způsoby dobře známými odborníkům v oboru a stejně lak zde umožněnými. Podle toho je reaktor naplněn monomery glykolidu, L-laktidu, kyseliny L(+)-vinné a roztokem 2-ethylhexanoátu cínatého v toluenu. Nejvhodnější koncentrace v molámích procentech L-laktidu, glykolidu a kyseliny L(+)-vinné je v poměru 72/27/1.
Kyselina L(i)vinná je předsušena, nejlépe nad siiikagelem v Abderhaldenově sušícím zařízení po dobu 10 hodin. Reaktor je pak umístěn do vakua a je udržováno stálé míchání do odstranění toluenu. Reaktor, pod atmosférou bezkyslíkového dusíku, je pak zahříván, nejlépe ponořený v olejové lázni, při teplotě asi 180 °C až 190 °C, otáčky míchání jsou zvýšeny až na 125 r.p.m. Před ponořením je topné těleso umístěno na víko reaktoru. Typický čas potřebný k úplnému rozpuštění obsahu reaktoru se uvádí asi 15 minut pro náplň asi 300 g při teplotě okolo 180 °C. V průběhu syntézy jsou každou hodinu odebírány vzorky a analyzovány metodou GPC (gel permealion chromlography = gelová chromatografie) za účelem stanovení procenta zbytkového monomeru a získání hodnot střední relativní molekulové hmotnosti podle číselného (Mn) a podle hmotnostního (Mw) rozdělení. Typické reakční časy postupu asi 9 až 15 hodin. Výsledný polymer je též analyzován titraeí za účelem určení čísla kyselosti v meq/g a pomoeí GC (gas chromatography = plynová chromatografie) za účelem určení obsahu zbytkového nezreagovaného polymeru. Další analýzy zahrnují IR (infia red = analýza v infia• · ♦ · · • · • · · • fc červeném světle) (detekce vrcholů charakteristických pro C=O), NMR (nuklámě magnetická rezonance) (určení obsahu laktidu a glykolidu v polymeru) a reziduální eín (určení zbytkového obsahu cínu souvisejícího s použitím 2-eíhylhexanoátu cínatého jako katalyzátoru).
Purifikace/tvorba sodné soli výše uvedeného kopolymeru:
Zbytkový monomer (typicky < 5 % (W./W) (hmotnostních) je odstraněn a kopolymer je převeden v jediném kroku na svou sodnou sůl (za účelem podpoření tvorby iontové sole. Kopolymer kyseliny poly-L-lakíik-ko-giykoiik-ko-L(Í)-vinné (PLGTA) je rozpuštěn v aeetonu působením ultrazvuku v ultrazvukové lázni, aby byl získán roztok o koncentraci PLGTA v rozmezí 19 až 21 % hmotnostních.
K tomuto roztoku je přidán slabý roztok anorganické zásady jako je NaOH nebo Na2CO3, nejlépe je-li použit 0,2M uhličitan sodný, Na2CO3, v takové koncentraci, že výsledná koncentrace sodíku je v 1 až 2 násobném molámím přebytku, nejlépe 1,2 násobný molární přebytek proti karboxylovým skupinám kopolymeru. Roztok je míchán při pokojové teplotě asi po dobu 15 až 60 minut, nejlépe 30 minul, s cílem vytvoření sodné sole. Pak dávkováno asi50 až 300 ml/min, nejlépe asi 100 ml/min, do plášťového reaktoru obsahujícího deionizovanou vodu chlazenou na asi 1 až 4 °C, nejlépe 2,5 °C, použitím cirkulační lázně, přičemž množství vody je asi v 20 až 30 násobném objemovém přebytku oproti acetonu, nejlépe objemový přebytek 20 :1 oproti acetonu. Voda je míchána takovou rychlostí, která je postačující k vytvoření takové povrchové turbulence, která umožní vyhnout se tvorbě aglomerací při použití lopatek připojených k motoru nuehadla.
Jakmile je precipitace ukončena, disperze je míchána po dobu dalších 30 až 60 minut k docílení odstranění monomeru před umístěním do odstředivkových lahví a odstředěním. Supernatant je odstraněn a sedimenty jsou resuspendovány v další deionizované vodě, znovu odstředěny a usušeny, nejlépe lyofilizaci.
• Φ 9 99 99
9 9 9 0 9 0
9 9 9 9 9 9
9099999 9 9 ·· 9 9 9 099 9
Příprava iontového konjugátu sloučeniny A s polymerem:
Syntéza znamená navázání sloučeniny A k sodné soli kopolymeru v médiu v němž jsou obě látky rozpustné, nejlépe v poměru 3 :1 (WAV, tj. hmotnostní poměr) acetonitril: voda, následováno srážením vzniklého iontového konjugátu v deionizované vodě a získáním vytvořené sraženiny konjugátu, která je ve vodě nerozpustná.
K roztoku obsahujícímu promylou sodnou sůl (Na)PLGTA o molární hmotnosti 12 000 (MW) 71/28/1 až 73/26/1 v acetonitrilu (rozmezí 24 až 26 % (hmotnostních), ke kterému byla přidána slabá zásada, jako 0,5M Na2CO3, takovým způsobem, že vznikl asi 1,05 molámí přebytek Na iontů oproti obsahu acetátu v dále přidané acetátové soli sloučeniny A, je přidán tento roztok acetátové soli sloučeniny A v deionizované vodě, ponechán míchat po dobu asi 5 minut, aby bylo zajištěno alkalické prostředí, nejlépe pH 8, k neutralizaci acetátových skupin sloučeniny A. Přibližný hmotnostní poměr acetonitrilu: vodě = 3 :1. V závislosti na plánovaném požadovaném plnění (obvykle asi 8 % až asi 12 %) je určeno požadované množství sloučeniny A. Z toho je určen objem vodného roztoku uhličitanu sodného, kteiý je třeba k neutralizaci acetátu sloučeniny A a nakonec je vypočten objem vody potřebný k rozpuštění sloučeniny A tak, aby požadovaný konečný objemový poměr acetonitril: voda (včetně přidaného uhličitanu sodného) byl asi 3 :1.
Roztok kopolymeru sloučeniny A se míchá asi po dobu 10 až 15 minut při teplotě asi 0 až 5 °C, nejlépe 2,5 °C, aby se usnadnila iontová vazba a zabránilo kovalenlnírnu vázání (použitím nízké teploty) jeho dvou složek. Roztok je pak dávkován v rozmezí asi 50 až 300 ml/min do objemového přebytku asi 20 až 30 ku 1 deionizované vody do objemu acetonitrilu v již uvedeném roztoku 3 :1 acelonitril: voda, míchán za účelem zabezpečení promíchávání povrchu a zabránění aglomerace a pak ochlazen na teplotu asi 1 až 4 °C, nejlépe 1,7 °C v opláštěném reaktoru připojeném k cirkulační lázni.
· · ·····» )444 44 4
Po úplném ukončení srážení je disperze míchána dalších 30 až 60 minut k docílení odstranění ve vodě rozpustných sloučenin oligomerů sloučeniny A (oligomery jsou ty trakce PLGTA s nižší molekulovou hmotností, které jsou nežádoueí, pokud jsou rozpustné ve vodě) před umístěním do odstředivkových lahví a odstředěním v odstředivce při asi 5000 r.p.m. po dobu asi 15 minut. Takto získané sedimenty jsou resuspendovány v deionizované vodě a znova odstředěny. Pak jsou zmrazený a usušeny lyofílizaeí po dobu 2 dnů a získána sloučenina 1 (sloučenina A iontově vázaná k PLGTA). Dávkování je určeno pomocí HPLC analýzy supernatantu za účelem stanovení nenavázané sloučeniny A a analýzou na obsah dusíku (obsah dusíku ve sloučenině A je znám, zatímco polymer žádný dusík neobsahuje). Extrakce sloučeniny A ze sloučeniny 1 následována HPLC analýzou umožňuje též určení dávkování.
Nebulizace (zmlžování) sloučeniny 1; Za účelem zajištění eo acientúm, je sloučenina 1 upravena do formy mikrokuliček rozpuštěním v ethylacetátu a použitím ultrazvukové alomizaee (též známá jako nehulizaee) k rozprašování roztoku do prostředí ledového, asi -60 °C až —78 °C, ethanolu, isopropanolu nebo směsi hexanu a isopropanolu, nejlépe isopropanolu, které vede k vytvoření mikrokuliček sloučeniny 1 při styku s ledovým isopropanolem. Ethylaeelátový roztok sloučeniny 1 je možno sterilovat filtrací pres 0,2pm filtr.
Sloučenina 1 je rozpuštěna v ethylacetátu, nejlépe působením ultrazvuku /mícháním, za účelem získání asi 8% až asi 12% roztoku (v hmotnostních procentech), nejlépe 12%, což závisí na molekulární hmotnosti polymeru a dávkování sloučeniny A, což obojí může měnit viskozitu roztoku. Je dávkováno asi 4,90 ml/ min až asi 5,10 ml/min, nejlépe 5,00 ml/min do průmyslového atomizeru nebo nebulizeru (výkon : asi 70 %, amplituda: asi 80 %, frekvence: 34 až 35 kHz, nejlépe 34,50 kHz, obecně, nebulizer by měl být natolik výkonný, aby vytvořil takovou frekvenci, při níž je umožněno homogenně (to znamená bez prskání) rozprašovat φφ φ • φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ « φφφ φ · φ • φ · φ • · ethylaeetátový roztok sloučeniny 1 ο koncentraci asi od 8 % do asi 12 % (hmotnostních), přičemž taková koncentrace vede k vytvoření pevných mikrokuhček a frekvence by tnčla být taková, aby se střední velikost získaných částic pohybovala mezi 40 a 70 mikrony, což umožní snadné injekční podávání pomocí jehel s kalibračním číslem 21 nebo 19) a nebulizován do objemu isopropanolu (IPA), který je ve 20 až 30 násobném, nejlépe 20 násobném objemovém přebytu oproti objemu ethylacetátu, ochlazen na asi -60 °C až asi na - 78 °C, (ochlazení může být dosaženo např. pomocí pláště reaktoru, přidáním suchého ledu nebo vložením chladící spirály) a míchán při otáčkách alespoň okolo 200 rpm (z důvodu zabránění aglomeraci mikrokuliček). Do pláště nebulizeru je dávkována voda o teplotě asi 6 °C, nejlépe 1,5 L/min, aby se vyloučil důsledek místního přehřívání, které může zavinit znečištění hrotu nebulizeru způsobené odparkem ethylacetátu. Roztok je rovnoměrně nebulizován a v IPA lze sledoval tvorbu ne zcela bílé hrubé disperze. Tuto disperzi je možno zahřál na asi 0 °C až asi 20 °C po dobu asi 30 minul až 2 hodin, před tím, než se přefiltruje přes síto 125 μιη (za účelem odstranění jakýchkoli větších kapiček/částic nevhodných pro injekční použití), pak následuje vakuová filtrace přes filtrační papír Whatman č. 1. Filtrační koláč je pak promyt IPA a usušen ve vakuu.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1; Ukazuje profil uvolňování sloučeniny A ze vzorku sloučeniny 1 in vivo, upsa, přičetnž vzorek sloučeniny 1 obsahuje asi 11,23 % sloučeniny A, polymerem je kyselina L-laktid:glykolid:vinná (72:27:1) a sloučenina 1 je podávána intramuskulámě jako mikročástice. Ozářený vzorek se týká vzorku sloučeniny 1, který byl ozářen γ-paprsky z kobaltového zdroje.
• * 4 • 4 ·· «4
4
44 • · · 4 • 444· 4 · · ·
4 4 4 4 ®4 4 «4 4444
Příklady provedení vynálezu
Tento vynález je ilustrován následujícím příkladem, jenž není jakkoli ve svých podrobnostech limitován.
Příklad 1: Iontový konjugát P(1)LGTA (72/27/1) a sloučeniny A
Krok A:Syntéza 300 g P(1)LG/ kopolymeru kyseliny vinné (L-laktid:glykolid:kyselina vinná — 72:27:1)
Reaktor byl naplněn monomeiy glykolidu, (Purae Biochem, Netherlands, 68,71 g), laktidu (Purae Biochem, Netherlands, 227,53 g) a kyseliny L(+)-vinné (Riedel-de Haen, Seelze, Germany, artiele number 33 801; 3,75 g) a 2-ethylhexanoátem eítiatým (Sigma, St Louis, Missouri, USA, artiele number S-3252) v toluenovém (Riedel-de Haen, Seelze, Germany) roztoku (0,0982M, 4,47 ml). To odpovídá molárním procentům 71,81 %, 26,82 % a 1,36 % a to podle uvedeného po· řadí L-laktidu, glykolidu a kyseliny L(+)-vinné.
Kyselina L(+)-vinná byla předsušena na silikagelu (Riedel-de Haen, Seelze, Germany) v Abderhaldenově sušícím přístroji po dobu asi 10 hodin. Pak byl reaktor (spojený s pumpou přes sifon s kapalným dusíkem) umístěn pod vakuum (0,04 mbar) za stálého míchání po dobu asi 50 minut za účelem odstranění toluenu. Pak byl reaktor, pod atmosférou bezkyslíkového dusíku (BOC gases, Dublin, Ireland, obsah vlhkosti 8 VPM), ponořen do olejové lázně (teplota = ~ 180 °C) a míchání bylo zvýšeno na 125 r.p.m. Před ponořením byla na víko reaktoru umístěna topná páska (Termolyne type 45 500, nastavení kontroly vstupu = 4). Byl zaznamenán typický čas potřebný pro úplné rozpuštění obsahu reaktoru, a to asi 15 minut pro dávkování 300 g při teplotě 180 °C. Během syntézy byly každou hodinu odebírány vzorky a analyzovány metodou GPC za účelem určení procenta zbytkového monomeru a získání hodnot střední relativní molekulové hmotnosti podle číselného (Mn) a podle hmotnostního (Mw) rozdělení. Typieké reakční časy byly podle *0 0
0 00000 • » 0004 předpisu asi 15 hodili. Vzniklý polymer byl též analyzován titrací za účelem určení čísla kyselosti v meq/g a pomocí GC za účelem určení obsahu zbytkového nezreagovaného monomeru. Další analýzy zahrnovaly IR (detekei charakteristických píku C=), NMR (určení obsahu laktidu a glykolidu v polymeru) a stanovení reziduálního cínu (určení zbytkového cínu v závislosti na použití 2-ethylhexanoátu cínatého jako katalyzátoru).
Krok B: Purifikace/tvorba sodné soli s výše uvedeným kopolymerm
Zbytkový monomer [typicky < 5 % (hmotnostních)] byl odstraněn a kopolymer byl převeden v jednom kroku do formy své sodné sole (aby se podpořila tvorba iontové sole). 81,05 g kopolymeru kyseliny poly-L-laktik-ko-glykolik-ko-L(+) -vinné (72/27/1) o mol. hmotnosti 12 000 g/rnol (číslo kyselosti stanovené titračně = 0,231 meq/g), bylo rozpuštěno ve 324,24 g acetonu (Riedel-deHaen, Seelze, Germany) za pomoci ultrazvuku v ultrazvukové lázni (Branson, Danbury, Conecticut, USA) za účelem získání roztoku o koncentraci 20 % (hmotnostních) PLGTA.
K takto získanému roztoku bylo přidáno 56,17 ml 0,2m Na2CO3 (Aldrich, Gillingham, Dorset, UK), takto byl zabezpečen 1,2 násobný molekulární přebytek sodíku oproti karboxylovým skupinám kopolymeru. Roztok byl míchán při pokojové teplotě asi po dobu 30 minut, s cílem vytvoření sodné sole. Pak bylo dávkováno ~100ml/rnin do 10 litrového plášťového reaktoru obsahujícího 8,21 deionizované vody (přibližně v objemovém přebytku 20:1 oproti acetonu ochlazenému na teplotu asi 2,5 °C, za použití cirkulační lázně (Huber, Ofíěnburg, Germany). Tato voda byla míchána při 800 rpm za účelem vytvoření povrchové turbulence a zabránění aglomerace během precipitace za použití lopatek spojených s motorem míchadla.
Jakmile byla preeipilace ukončena, disperze se nechala míchal po dobu dalších 30 minut s cílem odstranění monomeru před umístěním do odstředivkových lahví a odstředěním při 5 000 r.p.m. po dobu 15 minut v odstředivce Sorvall (Du17 ·· ·♦ ·Β Β • · Β Β · · Β ·· · ββββ β · * • · · ·· · · · Β Β Β » Β Β • · · · · · Β Β Β ·· ΒΒΒΒ ΒΒ · «β ΒΒΒΒ pont Sorvall Products, Wilmington, Delaware, USA). Supernaíaiil byl odstraněn a sedimenty resuspendovány v další deionizované vodě, znova odstředěny a pak zmrazený v mrazáku (-13 °C) přes noc a následující den usušeny v malorozměrovém lyofilizaěním zařízení (Edwarus, Crawley, West Sussex, UK).Tento typ lyofilizačního zařízení nemá chladící zařízení. Po 5 dnech lyofilizace bylo získáno 65,37 g promytého kopolymeru, což představuje výtěžek 80,65 %.
Krok C: Příprava sloučeniny 1
Roztok acetátové soli sloučeniny A (Batch 97K-8501 od fy Kinerton Ltd., Dublin, Ireland, potence = 85,8 % (potence se vztahuje k procentu volných baží peptidu přítomných v acetátové soli peptidu), acetát = 10,87 %) v 5,87 g deionizované vody byl přidán k roztoku obsahujícímu 8,01 g promyté Na soli PLGTA (72/ 27/1, o mol. hmotnosti 12 000) ve 24,84 g acetonitrilu (Riedel-de Haen) (24,38% (hmotnostní procenta) roztok, ke kterému bylo přidáno 2,41 ml 0,5M Na2CO3 (tento roztok odpovídá 1,05 přebytku Na oproti obsahu acetátu v acetátové soli sloučeniny A) a míchán po dobu asi 5 minut za účelem zajištění alkalického prostředí (pH = 8) pro neutralizaci acetálových skupin sloučeniny A. Přibližný hmotnostní poměr acetonitril:voda = 3:1. Požadované množství sloučeniny A bylo určeno v závislosti na požadovaném plánovaném plnění. Od tohoto objemu vodného roztoku uhličitanu sodného potřebného k neutralizaci acetátu sloučeniny A byl odvozen a nakonec vypočten objem vody pro zředění sloučeniny A, přičemž výpočet byl založen na požadovaném konečném objemovém poměru (včetně přidaného uhličitanu sodného) acelonitril:voda=3:l.
Roztok kopolymeru sloučeniny A byl míchán po dobu 15 minut při asi 2,5 °C za účelem usnadnění iontové a zabránění kovalentní vazby mezi jeho dvěma složkami, Roztok byl pak dávkován při -100 ml/min do 630 ml deionizované vody (přibližně v objemovém přebytku 20:1 oproti acetonitrilu) míchané při 350 r.p.m. (za účelem míchání povrchu a zabránění aglomerace kopolymeru sloučeniny A a ·♦ · ·* ·· • · · · • · * • · · • · · • ♦ · · » · ·· ·· • · · » • * ♦ · » • · · · · • · ochlazen asi na teplotu 1,7 °C v 6 litrovém plášťovém reaktoru spojeném s cirkulační lázní.
Po ukončení preeipitaee byla disperze míchána dalších 30 minut s cílem odstranění ve vodě rozpustných oligomeriekýeh sloučenin sloučeniny A, pak byla umístěna do odstředivkových lahví a odstředěna při 5000 rprn po dobu asi 15 minut v odstředivce fy Sorvall (DuPont Sorvall Products, Wilmington, Delavare, USA). Vzniklé sedimenty po odstředění byly resuspendovány v deionizované vodě a znova odstředěny. Pak byly zmrazený a usušeny lyofilizaci po dobu 2 dnů.
Tímto způsobem bylo získáno 8,30 g uvedeného produktu, což představuje výtěžek 91,38 %. Plnění bylo určeno stanovením nenavázané sloučeniny A v supeniatantu metodou HPLC a stanovením dusíku (obsah dusíku ve sloučenině A je znám a polymer neobsahuje žádný dusík). Extrakce sloučeniny A ze sloučeniny 1 následované analýzou HPLC, umožňuje určení plnění, které bylo pro tento příklad 11,25 %.
Krok D: Nebulizace (zmlžování) sloučeniny 1
8,27 g sloučeniny 1 získané z kroku C bylo rozpuštěno v 60,77 g ethylacetátu pomocí sonikace/míchání (při pokojové teplotě), aby byl získán 12,00% (hmotnostní procenta) roztok. Ten byl dávkován v množství 5 ml/min do průmyslového atomizéru/nebulizéru (Martin Walter Powersonic Model MW400 GSIP, dostupný od fy Sodeva, France), výkon = 70 %, amplituda = 80 %, frekvence = 34,50 kHz a nebulizován do 1,35 lirtů isopropylalkoholu (ÍPA) (20 násobný objemový přebytek ve srovnání s objemem ethylacetátu), ochlazeného asi na -74 ± 4 °C (ochlazení bylo dosaženo pomocí pláště reaktoru) a míchán při 200 ipm (abychom se vyhnuli aglomeraci mikrokuliček) v plášťovém reaktoru. Do pláště nebulizéru byla přiváděna deionizovaná voda o teplotě 6 °C v množství 1,5 1/min, aby se vyloučilo jakékoli místní přehřívání, které by mohlo způsobit zanášení hrotu nebulizéru v souvislosti s odpařováním ethylacetátu.
fl* · • · • · · • ···· » » · • fl fl • fl flfl * flfl <
• flfl • fl «flflfl
Roztok byl rovnoměrně nebulizován, přičemž byla vidět tvorba ne úplně bílé hrubé disperze v IPA. Pak bylo umožněno rozpouštění při asi 0 °C až 4 °C po dobu asi 30 min. až 2 hod. před převedením přes 125 μηι síto (aby se odstranily veškeré větší kapiěky/ěásliee nevhodné pro injekčním podávání), a pak vakuově filtrován přes filtrační papír Whatman č. 1. Filtrační koláč byl pak promyt dalším IPA a po té vakuově usušen. Takto bylo získáno 6,88 g materiálu vhodného pro injekční použití, což představuje výtěžek 83,19 %. Mikročástice sloučeniny 1 měly střední velikost částic asi 54 mikronů.
Sloučenina A uvolňovaná in vivo z mikročástic sloučeniny 1 může být a byla testována podle následujícího popisu. Studie in vivo byla zaměřena na vyhodnocení in vivo profilu uvolňování sloučeniny A, které následovalo po intrarnuskulárním podání mikročástic sloučeniny 1 samcům psů beaglů pomocí farrnakokirietického profilu sloučeniny A následujícího její podání.
Mikročástice sloučeniny 1 byly podány ve farmaceutické formě intramuskulámě do svalů pravé končetiny. Následuje samostatné intramuskulární (i.m.) podání ozářených nebo neozářenýeh vzorků ve farmaceutické formě obsahujících mikročástice sloučeniny 1 (množství vstříknutýeh mikročástic odpovídalo 5 mg slouěeninyA založeno na stanovení, že dávkování sloučeniny A ve sloučenině 1 bylo 11,23%) skupině šesti psů najeden vzorek ve farmaceutické formě. Vyhodnocení množství sloučeniny a ve vzorcích séra a fannakokinetická analýza byla provedena následovně.
Odběry krve jsou psům provedeny před vstnknutím vzorku (čas 0) a po 5,15 a 30 min., po 1, 2,4, 8 a 12 hod., 1,2,3 a 4 dnech, pak v prvním měsíci dvakrát za týden (například každé pondělí a čtvrtek) a nakonec jednou za týden, od druhého měsíce až do ukončení experimentu, kdy již nejsou v séru stanovitelné hladiny sloučeniny A. Nicméně skutečný čas odběrů krve byl zaznamenán a použit pro farmakokinetickou analýzu. Vzorky krve (5ml) v čase 0 (před i.m. podáním) a 7, 21,35, 56 a 84 dnů po i.m. vstriknutí a pro zbývající časy odběru vzorků byly vzorky krve (4 ml) odebírány z žil krku nebo hlavy při předepsaných časech.
»* «· » · ·· »· * ** * * 9 9 9 9 9 9 i * · · * 9 9 9 9 « ► · · * * · ·«·· ft · » · ► · · ««· · · » ·· *··· ·· > «· ·*«.«
Vzorky byly rozděleny do dvou frakcí: jedna, asi 2,5 ml nebo 3,5 ml v určitém stálém čase odběru vzorků, do zkumavek obsahujících 50 a 80 μΐ, respektive, roztoku aprotininu (10 ml Trasylol® 500 000 KJU lyofilizováno a znova rozpuštěno ve 2 ml vody pro injekční použití) a druhá, 1,5 ml do zkumavek, které byly ponechány stát bez přídavku.
Po vysrážení červených krvinek byly zkumavky odstředěny po dobu 20 minut při 30 000 r.p.m. při +4 °C. Sérum s aprotininem bylo odebráno a uchováno ve dvou frakcích při -20 °C až do té doby, než byla ve vzorcích stanovena sloučenina A.
Koncentrace sloučeniny A ve vzorcích séra byla stanovována pomocí radioimunologické metody stanovení. Denně byly připravovány kalibrační křivky se slepou psí plazmou a standardními roztoky sloučeniny A. Při této metodě je limit stanovení množství sloučeniny A ve vzorcích psího séra asi 0,050 nanogramů (ng) /ml. Oblasti pod křivkou (AUC = areas under the curve) a maximální sérové koncentrace (Cmax) byly normalizovány poskytnutou dávkou (dávka podaná každému zvířeti vyjádřená v gg/kg). Byl též vypočten index absorpčního poměru (0^/ AUC).
Výsledky následujícího experientu jsou ukazuje obrázek 1.
Sloučenina A nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, sloučenina 1 nebo mikročástice sloučeniny 1 mohou být podávány orálně nebo parenterálně (např. intrainuskulámí, intraperitoneální, intravenózní nebo subkutánní injekce nebo naočkování), nosní, vaginální, rektální, podjazykové nebo lokální způsoby podávání a mohou být vytvářeny s farmaceuticky přijatelnými nosiči k zajištění dávkovýeh forem vhodných pro jednotlivé způsoby podávání.
Pevné dávkové formy pro orální podávání zahrnují kapsule, tablety, pilulky, prášky a granule. V takových pevných dávkovýeh formách je aktivní sloučenina smíchána s alespoň jedním inertním farmaceuticky přijatelným nosičem jako je sacharóza, laktóza nebo škrob. Takové dávkové formy mohou též obsahovat, jak je běžná praxe, přídavné látky jiné než jsou inertní ředidla, např. mazací činidla, • · 4 jako je stearát hořečnatý. V případě kapslí, tablet a pilulek mohou dávkové formy obsahovat též pufrovaeí činidla. Tablety a pilulky mohou být navíc připraveny se střevním povlakem.
Kapalné dávkové formy pro orální podávání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy, tinktuiy obsahující inertní rozpouštědla běžně používaná v oboru, jako je voda. Kromě takových inertních rozpouštědel mohou prostředky též obsahovat adjuvans, jako jsou zvlhčovači činidla, emulgátory a suspendační činidla a sladidla, ochucovací a parfemovací činidla.
Přípravky pro parenterální podávání zahrnují vodné nebo nevodné rožtoky, suspenze nebo emulze. Příklady nevodných rozpouštědel nebo pojidel jsou propylenglykol, polyeťhylenglykol, rostlinné oleje, jako jsou olivový a kukuřičný olej, želatina a organické estery vhodné pro injekční použití, jako je ethyloleát. Takové dávkové formy mohou též obsahovat adjuvans jako jsou konzervační látky, zvlhčovači, emulgační a dispergační činidla. Mohou být sterilizovány například filtrací přes filtr zachycující bakterie, vpravením sterilizačního činidla do prostředků, ozářením nebo tepelnou sterilizací těchto prostředků. Tyto přípravky mohou být také vyrobeny ve formě sterilních pevných prostředků, které mohou být rozpuštěny ve sterilní vodě nebo jiném médiu, vhodném pro injekční použití, bezprostředně před použitím.
Prostředky pro rektální nebo vaginální podávání jsou nej vhodnější čípky, které mohou na víc vedle aktivní látky obsahovat pomocné látky jako je kakaové máslo nebo vosk používaný do čípků.
Prostředky pro nosní nebo podjazykové podávání jsou také připraveny se standardními pomocnými látkami známými v oboru.
Nej vhodnější je, jsou-li mikročástice sloučeniny 1 podávány parenterální nebo orální cestou.
Účinná dávka mikročástic sloučeniny 1, která má být podávána pacientům může být určena ošetřujícím lékařem nebo veterinářem a bude záviset na vhodných dávkách uvažovaných pro sloučeninu A a dávkování sloučeniny A v • · • · 0 mikročásticích sloučeniny 1. Takové dávkování bude buď známo nebo může být určeno některým způsobem známým v oboru. Nejlépe, aby dávka měla u pacienta za následek hladinu sloučeniny A alespoň 200 pikogramů/ml.
Použití okamžitého nebo trvalého uvolňování sloučeniny závisí na typu cíle indikace. Jestliže indikace spočívá v akutní nebo více než akutní poruše, bude dána přednost léčení formou prostředku s okamžitým uvolňováním oproti prostředku s dlouhodobým uvolňováním. Naproti tomu, pro preventivní nebo dlouhodobou léčbu je obecně vhodnější prostředek s dlouhodobým uvolňováním.
Typicky, indikaci krvácení v horní části zažívacího traktu bude odpovídat akutní nebo více než akutní léčení dávkou asi 80 až 120 pg/den na osobu přibližně během 5 dnů. Po endoskopickém vyšetření může být prováděna preventivní léčba proti návratu krvácení použitím mikročástic sloučeniny A nebo jinými trvale uvolňovanými formami, jako adjuvans k obvyklé léčbě.
Pro jiné indikace než je krvácení v horní části zažívacího traktu, které vyžadují dlouhodobé léčení, budou nejvhodnější mikročástice sloučeniny 1.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Pf - 333
    1. Sloučenina 1 obsahující sloučeninu A, která má vzorec r~\
    HO(CH2)2-N N-(CH2)-CO-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 a polymer, kde uvedený polymer obsahuje laktidové jednotky, glykolidové jednotky a jednotky kyseliny vinné, přičemž poměr v polymeruje: laktidových jednotek je asi od 71 % a včetně do asi 73 %, glykolidových jednotek je asi od 26 % a včetně do asi 28 % a a jednotek kyseliny vinné je asi od 1 % do asi 3 % a kde aminoskupina sloučeniny A je iontově vázána ke karboxylové skupině kyselinových jednotek polymeru.
  2. 2. Sloučenina 1 podle nároku 1, kde polymer obsahuje asi 72 % laktidovýeh jednotek, asi 27 % glykolidových jednotek a asi 1 % jednotek kyseliny vinné.
  3. 3. Sloučenina 1 podle nároku 2, kde procento sloučeniny A ve sloučenině 1 je asi 8 % až asi 12 %.
  4. 4. Sloučenina 1 podle nároku 1, kde je uvedená sloučenina 1 ve formě mikročástic.
  5. 5. Mikročástice podle nároku 4, kde střední velikost mikročástic je asi 10 mikronů až asi 100 mikronů.
  6. 6. Mikročástice podle nároku 5, kde střední velikost mikročástic je asi 40 mikronů až asi 70 mikronů.
  7. 7. Mikročástice podle nároku 6, kde uvedené mikročástice vykazují uvolňování sloučeniny A podle profilu reakce nultého řádu.
  8. 8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tán, že obsahuje mikročástice podle »· ·· nároku 4 a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo adjuvans.
  9. 9. Použití sloučeniny A
    HO(CH2)2-N N-(CH2)-CO-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva určeného pro léčení chorob nebo stavů pacientů vyžadujících takovou léčbu, přičemž tato choroba nebo stav jsou vybrány ze skupiny zahrnující systemickou sklerózu, pankreatické pseudocysty, pankreatický ascites, VlPoma, nesidoblastózu, hyperinzulinismus, gastrinoma, Zollinger-Ellisonův syndrom, hypersekreční průjem, skleroderma, syndrom dráždivého střeva, krvácení v horní části zažívacího Iraklu, poslprandiální hypertenzi portální žíly, komplikace při portální hypertenzi, neprůchodnost tenkého střeva, uuodenogastrický reílux, Cushingův syndrom, gonadotropinoma,hypeipardthyroidismus, diabetickou neuropatii, makulámí degeneraci, hyperkalcemii zhoubných nádorů, Pagetovu chorobu, meningioma, nádorovou kachexii, lupenku, hypotenzi a záchvaty panického strachu.
  10. 10. Použití sloučeniny 1 podle nároku 1 pro výrobu léčiva určeného pro léčení chorob nebo stavů pacientů vyžadujících takovou léčbu, přičemž tato choroba nebo stav jsou vybrány ze skupiny zahrnující systemickou sklerózu, pankreaatické pseudocysty, pankreatický ascites, VlPoma, nesidoblastózu, hyperinzulinismus, gastrinoma, Zollinger-Ellisonův syndrom, hypersekreční průjem, skleroderma, syndrom dráždivého střeva, krvácení v horní části zažívacího traktu, postprandiální hypertenzi portální žíly, komplikace při portální hypertenzi, zablokování tenkého střeva, duodenogastrieký reílux, Cushingův synd• · rom, gonadotropinoma, hyperparaíhyroidismus, diabetickou neuropatii, makulámí degeneraci, hypeikalcemii zhoubných nádorů, Pagetovu chorobu, tneningioma, nádorovou kachexii, lupenku, hypotenzi a záchvaty panického strachu.
  11. 11. Použití mikročástic podle nároku 4 pro výrobu léčiva určeného pro léčení chorob nebo stavů pacientů vyžadujících takovou léčbu, přičemž tato choroba nebo stav jsou vybrány ze skupiny zahrnující syslemickou sklerózu, pankreatické pseudocysty, pankreatický ascites, VlPoma, nesidoblastózu, hyperinzulinismus, gastrinoma, Zollinger-EHisonův syndrom, hypersekreční průjem, skleroderma, syndrom dráždivého střeva, krvácení v horní části zažívacího traktu, postprandiální hypertenzi portální žíly, komplikace při portální hypertenzi, zablokování tenkého střeva, duodenogastrický reflux, Cushingův syndrom, gonadotropinoma, hyperparaíhyroidismus, diabetickou neuropatii, makulánií degeneraci, hyperkalcemii zhoubných nádorů, Pagetovu chorobu, meningioma, nádorovou kachexii, lupenku, hypotenzi a záchvaty panického strachu.
CZ2002333A 1999-08-18 2000-08-16 Sloučenina 1 obsahující sloučeninu A, farmaceutický prostředek a pouľití sloučeniny A pro výrobu léčiva pro léčení chorob CZ2002333A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14964999P 1999-08-18 1999-08-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2002333A3 true CZ2002333A3 (cs) 2002-08-14

Family

ID=22531239

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002333A CZ2002333A3 (cs) 1999-08-18 2000-08-16 Sloučenina 1 obsahující sloučeninu A, farmaceutický prostředek a pouľití sloučeniny A pro výrobu léčiva pro léčení chorob

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP1204429B1 (cs)
JP (2) JP4303438B2 (cs)
KR (1) KR20020031407A (cs)
CN (1) CN1164334C (cs)
AR (1) AR025307A1 (cs)
AT (2) ATE322911T1 (cs)
AU (1) AU767837B2 (cs)
CA (1) CA2391333C (cs)
CZ (1) CZ2002333A3 (cs)
DE (2) DE60006250T2 (cs)
DK (1) DK1204429T3 (cs)
ES (2) ES2209948T3 (cs)
HK (1) HK1043308B (cs)
HU (1) HUP0203060A3 (cs)
IL (1) IL147802A0 (cs)
MX (1) MXPA02001699A (cs)
NO (1) NO20020771L (cs)
NZ (2) NZ517646A (cs)
PL (1) PL354120A1 (cs)
PT (1) PT1204429E (cs)
RU (1) RU2237675C2 (cs)
WO (1) WO2001012233A2 (cs)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IES990700A2 (en) * 1999-08-18 2001-08-22 Kinerton Ltd Process to make a sustained release formulation
AU2004200688B2 (en) * 1999-08-18 2007-01-25 Ipsen Pharma S.A.S. Sustained release formulation of a peptide
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
MXPA05008097A (es) 2003-01-28 2006-02-08 Microbia Inc Metodos y composiciones para el tratamiento de desordenes gastrointestinales.
PL1682537T3 (pl) 2003-11-05 2012-09-28 Sarcode Bioscience Inc Modulatory adhezji komórkowej
MY158342A (en) 2003-11-14 2016-09-30 Novartis Ag Pharmaceutical composition
CA2609053C (en) 2005-05-17 2017-04-25 Sarcode Corporation Compositions and methods for treatment of eye disorders
US20100003256A1 (en) * 2006-06-05 2010-01-07 Novartis Ag Use of TGF-Beta Antagonists in Treatment of Parathyroid-Related Disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP3797775A1 (en) 2007-10-19 2021-03-31 Novartis AG Compositions and methods for treatment of diabetic retinopathy
US8080562B2 (en) 2008-04-15 2011-12-20 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US8378105B2 (en) 2009-10-21 2013-02-19 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
MX362218B (es) 2011-05-04 2019-01-09 Balance Therapeutics Inc Derivados de pentilentetrazol.
CN104797574B (zh) 2012-07-25 2019-11-22 原生质生物科学股份有限公司 Lfa-1抑制剂及其多晶型物
CA2902348C (en) 2013-02-25 2021-11-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EA201690732A1 (ru) 2013-10-10 2016-12-30 Синерджи Фармасьютикалз, Инк. Агонисты гуанилатциклазы, используемые для лечения индуцированных опиоидами дисфункций
TW201618783A (zh) 2014-08-07 2016-06-01 艾森塔製藥公司 以布魯頓(Bruton)氏酪胺酸激酶(BTK)佔據和BTK再合成速率為基礎之治療癌症、免疫和自體免疫疾病及發炎性疾病之方法
WO2017123634A1 (en) 2016-01-11 2017-07-20 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations and methods for treating ulcerative colitis

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6221958B1 (en) * 1993-01-06 2001-04-24 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
PT678018E (pt) * 1993-01-06 2003-08-29 Kinerton Ltd Conjugados moleculares ionicos de poliesteres biodegradaveis e de polipeptidos bioactivos
CA2168113C (en) * 1993-08-09 2002-10-01 Sun Hyuk Kim Therapeutic peptide derivatives
WO1997040085A2 (en) * 1996-04-23 1997-10-30 Kinerton Limited Acidic polylactic polymers
IE960308A1 (en) * 1996-04-23 1997-11-05 Kinerton Ltd Sustained release ionic conjugate
AR020650A1 (es) * 1998-08-10 2002-05-22 Poly Med Inc Polimeros fosforilados y conjugados de los mismos
IES990700A2 (en) * 1999-08-18 2001-08-22 Kinerton Ltd Process to make a sustained release formulation

Also Published As

Publication number Publication date
EP1204429B1 (en) 2003-10-29
CA2391333A1 (en) 2001-02-22
HK1043308A1 (en) 2002-09-13
PL354120A1 (en) 2003-12-29
RU2237675C2 (ru) 2004-10-10
HUP0203060A2 (hu) 2003-02-28
DE60027334D1 (de) 2006-05-24
MXPA02001699A (es) 2003-01-28
ATE252915T1 (de) 2003-11-15
JP2003507347A (ja) 2003-02-25
NO20020771L (no) 2002-04-15
CN1368892A (zh) 2002-09-11
AR025307A1 (es) 2002-11-20
ES2209948T3 (es) 2004-07-01
DE60006250D1 (de) 2003-12-04
HK1043308B (zh) 2004-03-05
JP4303438B2 (ja) 2009-07-29
DK1204429T3 (da) 2004-03-08
NZ517646A (en) 2003-07-25
NZ526127A (en) 2005-02-25
ATE322911T1 (de) 2006-04-15
AU6644400A (en) 2001-03-13
WO2001012233A3 (en) 2001-11-01
DE60006250T2 (de) 2004-07-29
IL147802A0 (en) 2002-08-14
PT1204429E (pt) 2004-02-27
AU767837B2 (en) 2003-11-27
KR20020031407A (ko) 2002-05-01
NO20020771D0 (no) 2002-02-15
CA2391333C (en) 2007-11-27
EP1204429A2 (en) 2002-05-15
DE60027334T2 (de) 2007-03-29
WO2001012233A2 (en) 2001-02-22
HUP0203060A3 (en) 2003-11-28
CN1164334C (zh) 2004-09-01
JP2006008701A (ja) 2006-01-12
ES2258204T3 (es) 2006-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2002333A3 (cs) Sloučenina 1 obsahující sloučeninu A, farmaceutický prostředek a pouľití sloučeniny A pro výrobu léčiva pro léčení chorob
JP3990614B2 (ja) 生物分解性ポリエステルおよび生物活性ポリペプチドのイオン分子結合体
RU2185393C2 (ru) Сложный полиэфир и конъюгат на его основе
US20080161233A1 (en) Sustained Release Formulation of a Peptide
US6893645B1 (en) Process to make a sustained release formulation
EP1348444B1 (en) Sustained release formulation of a peptide complexed with a polymer
AU2004200688B2 (en) Sustained release formulation of a peptide
KR100497256B1 (ko) 서방출형 제제의 제조 방법
MXPA01007537A (en) Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides