JP2003507347A - ペプチドの持続放出製剤 - Google Patents

ペプチドの持続放出製剤

Info

Publication number
JP2003507347A
JP2003507347A JP2001516576A JP2001516576A JP2003507347A JP 2003507347 A JP2003507347 A JP 2003507347A JP 2001516576 A JP2001516576 A JP 2001516576A JP 2001516576 A JP2001516576 A JP 2001516576A JP 2003507347 A JP2003507347 A JP 2003507347A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
disease
syndrome
polymer
tumor
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2001516576A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4303438B2 (ja
Inventor
モルー，ジャック−ピエール
Original Assignee
ソシエテ・ドゥ・コンセイユ・ドゥ・ルシェルシュ・エ・ダプリカーション・シャンティフィック・エス・ア・エス
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ソシエテ・ドゥ・コンセイユ・ドゥ・ルシェルシュ・エ・ダプリカーション・シャンティフィック・エス・ア・エス filed Critical ソシエテ・ドゥ・コンセイユ・ドゥ・ルシェルシュ・エ・ダプリカーション・シャンティフィック・エス・ア・エス
Publication of JP2003507347A publication Critical patent/JP2003507347A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4303438B2 publication Critical patent/JP4303438B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/593—Polyesters, e.g. PLGA or polylactide-co-glycolide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/22—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は、次式の化合物（A）： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景 本発明は、持続放出性複合体である化合物（I）に関する。この複合体は、次
式の化合物（A）：
【０００２】
【化３】
【０００３】 またはその医薬的に許容できる塩、およびコポリマーを含み、コポリマーがポリ
-（l）-乳酸-グリコール酸-酒石酸（P（l）LGT）を含み、化合物（A）のアミノ
基がP（l）LGTの酸単位のカルボキシル基にイオン結合している。本発明はさら
に、この持続放出性複合体の製造方法に関する。さらに本発明は、この持続放出
性複合体および医薬的に許容できるキャリヤーを含む医薬組成物に関する。
【０００４】 さらに、化合物（A）はソマトスタチン類似体であり、ソマトスタチンの既知
の潜在用途が多種多様なことは当業者に周知である。したがって本発明は、その
必要がある患者の疾患または状態を治療するための化合物（A）、化合物（I）、
または化合物（I）のミクロ粒子の使用に関する。これは患者に化合物（A）、化
合物（I）、または化合物（I）のミクロ粒子を投与することを含み、治療すべき
疾患または状態は、胃腸の症状および／または疾患、たとえばクローン病、全身
性硬化症、膵外および膵内偽嚢胞、ならびに膵腹水、VIP産生腫瘍、島細胞症、
高インスリン症、ガストリン産生腫瘍、ゾリンジャー-エリソン症候群、下痢、
エイズ関連下痢、化学療法関連下痢、強皮症、過敏性腸症候群、膵炎、上部消化
管出血、特に硬変患者における食後門脈高血圧症、門脈高血圧合併症、小腸閉塞
症、胃食道逆流、十二指腸胃逆流の治療；内分泌疾患および／または状態、たと
えばクッシング症候群、生殖腺腫瘍（gonadotropinoma）、上皮小体機能亢進症
、グレーブス病、糖尿病性神経障害、筋退縮、悪性高カルシウム血症、パジェッ
ト病および多嚢胞卵巣の治療；各種の癌、たとえば甲状腺癌、白血病、髄膜腫、
および癌関連状態、たとえば癌性悪液質の治療；低血圧症、たとえば起立性低血
圧症および食後低血圧症ならびにパニック発作の治療よりなる群から選択される
。
【０００５】 医薬組成物の制御in vivo放出のために多くのドラッグデリバリーシステムが
開発、試験および使用されている。たとえばポリエステル、たとえばポリ（DL-
乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（ε-カプロラクトン）および他の各種コ
ポリマーが、プロゲステロンなどの生物活性分子の放出に用いられている；これ
らはミクロカプセル、フィルムまたはロッドの形であった（M. Chasin and R. L
anger編, Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems, Dekker, ニュー
ヨーク, 1990）。ポリマー／療法薬組成物をたとえば皮下または筋肉内に埋め込
むと、療法薬が特定期間にわたって放出される。このような生体適合生分解性ポ
リマー系は、封入された療法薬がポリマーマトリックスから拡散しうるように設
計される。療法薬が放出されるとポラーはin vivo分解されるので、埋込み剤を
外科的に摘出する必要がない。ポラーの分解に関与する要因は十分には分かって
いないが、ポリエステルのこのような分解は、ポリマー成分のエステル結合の非
酵素的自触加水分解されやすさにより調節できると考えられる。
【０００６】 いくつかの欧州特許および米国特許により、ポリマーマトリックスの設計なら
びにin vivoでの療法薬の放出速度および放出度におけるポリマーマトリックス
の役割などの事項が検討されている。
【０００７】 たとえばDeluca（EPO 0 467 389 A2）は、疎水性生分解性ポリマーとタンパク
質またはポリペプチドとの物理的相互作用について述べている。形成された組成
物は療法薬と疎水性ポリマーの混合物であり、対象に導入した後、マトリックス
からの拡散放出を持続させた。
【０００８】 Hutchinson（USP4,767,628）は、ポリマーデバイスに均一に分散させることに
より療法薬の放出を制御した。この配合物は2相の重なりにより制御連続放出を
もたらすと開示されている：第1に配合物表面からの拡散依存性の薬物漏出；第2
にポリマーの分解により誘発される水路による放出。
【０００９】 WO 93／24150には、塩基性基をもつペプチドおよびカルボキシ末端基付きポリ
エステルを含む持続放出配合物が開示されている。 USP5,612,052には、カチオン交換ミクロ粒子が記載され、これは一般にカルボ
キシ保有ポリエステル鎖で作成され、これに塩基性生物活性物質が固定化されて
、吸収性のゲル形成性液体ポリエステル内における制御放出系をなしている。
【００１０】 化合物（A）は、本出願人に譲渡されたUSP 5,552,520に記載および特許請求さ
れている。 本出願人に譲渡されたWO 97／40085には、乳酸単位、グリコール酸単位および
ヒドロキシポリカルボン酸単位、たとえば酒石酸またはパモイック酸（pamoic a
cid）を含む生分解性ポリエステル、ならびにそれらのポリエステルの製造方法
が開示されている。より詳細には、それにはそれぞれ65／33／2の比率のポリ-ラ
クチド-グリコリド-酒石酸ポリマーが開示されている。
【００１１】 本出願人に譲渡されたWO 94／15587には、遊離COOH基をもつポリエステルと少
なくとも1つの有効イオン原性アミンをもつ生物活性ペプチドとのイオン結合体
が開示されている。より詳細には、それにはコポリマーとリンゴ酸またはクエン
酸を反応させることによりポリマーをポリカルボキシル形にすることが開示され
ている。USP 5,672,659はWO 94／15587の国内継続出願である。USP 5,863,985は
USP 5,672,659の継続出願である。出願中のUSP A 09／237,405はUSP 5,863,985
の一部継続出願であり、これにはさらに、クエン酸、ε-カプロラクトンおよび
グリコリドを含有することが必要なポリエステル；このポリエステルおよびポリ
ペプチドを含む組成物；そのメンバーの1つとして酒石酸を含有することが必要
なポリエステル；このポリエステルおよびポリペプチドを含む組成物；ならびに
所望により生分解性ポリマーでコーティングされた、ロッド状のこれらの組成物
が開示されている。
【００１２】 本出願人に譲渡されたWO 97／39738には、WO 94／15587に記載の持続放出性イ
オン結合体のミクロ粒子を製造する方法が開示されている。 以上の特許、特許出願および刊行物の全体を本明細書に援用する。
【００１３】 本発明は、ポリ-ラクチド-グリコリド-酒石酸ポリマーと化合物（A）の持続放
出性イオン結合体（化合物（I）としても知られる）の好ましい態様であって、
結合体からの化合物（A）放出がゼロオーダーであるという予想外の新規特性を
特徴とする結合体に関する。より好ましくは、化合物（I）はミクロ粒子の形で
ある。
【００１４】 発明の概要 本発明は、次式の化合物（A）：
【００１５】
【化４】
【００１６】 およびポリマーを含み、ポリマーがラクチド単位、グリコリド単位および酒石酸
単位を含み、該ポリマーにおいてラクチド単位の割合は約71〜約73％、グリコリ
ド単位の割合は約26〜約28％、酒石酸単位の割合は約1〜約3％であり；化合物（
A）のアミノ基がポリマーの酸単位のカルボキシル基にイオン結合している化合
物（I）に関する。
【００１７】 好ましい態様の化合物（I）は、ポリマーが約72％のラクチド単位、約27％の
グリコリド単位および約1％の酒石酸単位を含むものである。 この化合物（I）の好ましい態様は、化合物（I）中の化合物（A）の割合が約8
〜約12％のものである。
【００１８】 他の態様において本発明は、次式の化合物（A）：
【００１９】
【化５】
【００２０】 およびポリマーを含み；ポリマーがラクチド単位、グリコリド単位および酒石酸
単位を含み、該ポリマーにおいてラクチド単位の割合は約71〜約73％、グリコリ
ド単位の割合は約26〜約28％、酒石酸単位の割合は約1〜約3％であり；化合物（
A）のアミノ基がポリマーの酸単位のカルボキシル基にイオン結合している化合
物（I）のミクロ粒子に関する。
【００２１】 本発明の上記化合物（I）の好ましいミクロ粒子は、約10ミクロン〜約100ミク
ロンの平均サイズをもつミクロ粒子である。 本発明の上記化合物（I）のより好ましいミクロ粒子は、約40ミクロン〜約70
ミクロンの平均サイズをもつミクロ粒子である。
【００２２】 本発明の上記化合物（I）のさらに好ましいミクロ粒子は、ミクロ粒子からの
化合物（A）放出がゼロオーダーのプロフィルを示すものである。 さらに他の態様において本発明は、 次式の化合物（A）：
【００２３】
【化６】
【００２４】 およびポリマーを含み；ポリマーがラクチド単位、グリコリド単位および酒石酸
単位を含み、該ポリマーにおいてラクチド単位の割合は約71〜約73％、グリコリ
ド単位の割合は約26〜約28％、酒石酸単位の割合は約1〜約3％であり；化合物（
A）のアミノ基がポリマーの酸単位のカルボキシル基にイオン結合している化合
物（I）のミクロ粒子； ならびに医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤またはアジュバント を含む、医薬組成物に関する。
【００２５】 さらに他の態様において本発明は、その必要がある患者の疾患または状態を治
療する方法であって、該患者に有効量の前記化合物（A）またはその医薬的に許
容できる塩を投与し、その際、疾患または状態が全身性硬化症、膵偽嚢胞、膵腹
水、VIP産生腫瘍、島細胞症、高インスリン症、ガストリン産生腫瘍、ゾリンジ
ャー-エリソン症候群、過分泌下痢、強皮症、過敏性腸症候群、上部消化管出血
、食後門脈高血圧症、門脈高血圧合併症、小腸閉塞症、十二指腸胃逆流、クッシ
ング症候群、生殖腺腫瘍、上皮小体機能亢進症、糖尿病性神経障害、筋退縮、悪
性高カルシウム血症、パジェット病、髄膜腫、癌性悪液質、乾癬、低血圧症およ
びパニック発作よりなる群から選択される方法に関する。
【００２６】 さらに他の態様において本発明は、その必要がある患者の疾患または状態を治
療する方法であって、該患者に有効量の前記化合物（I）を投与し、その際、疾
患または状態が全身性硬化症、膵偽嚢胞、膵腹水、VIP産生腫瘍、島細胞症、高
インスリン症、ガストリン産生腫瘍、ゾリンジャー-エリソン症候群、過分泌下
痢、強皮症、過敏性腸症候群、上部消化管出血、食後門脈高血圧症、門脈高血圧
合併症、小腸閉塞症、十二指腸胃逆流、クッシング症候群、生殖腺腫瘍、上皮小
体機能亢進症、糖尿病性神経障害、筋退縮、悪性高カルシウム血症、パジェット
病、髄膜腫、癌性悪液質、乾癬、低血圧症およびパニック発作よりなる群から選
択される方法に関する。
【００２７】 さらに他の態様において本発明は、その必要がある患者の疾患または状態を治
療する方法であって、該患者に有効量の前記化合物（I）のミクロ粒子を投与し
、その際、疾患または状態が全身性硬化症、膵偽嚢胞、膵腹水、VIP産生腫瘍、
島細胞症、高インスリン症、ガストリン産生腫瘍、ゾリンジャー-エリソン症候
群、過分泌下痢、強皮症、過敏性腸症候群、上部消化管出血、食後門脈高血圧症
、門脈高血圧合併症、小腸閉塞症、十二指腸胃逆流、クッシング症候群、生殖腺
腫瘍、上皮小体機能亢進症、糖尿病性神経障害、筋退縮、悪性高カルシウム血症
、パジェット病、髄膜腫、癌性悪液質、乾癬、低血圧症およびパニック発作より
なる群から選択される方法に関する。
【００２８】 詳細な記述 本明細書中でパラメーターおよび量に関して用いる用語”約”は、そのパラメ
ーターまたは量が表記されたパラメーターまたは量の±5％以内であることを意
味する。
【００２９】 本明細書中で用いる用語”ミクロ粒子”は、化合物（A）ポリ-ラクチド-グリ
コリド-酒石酸ポリマーを含むイオン結合体のミクロンサイズの粒子を意味し、
これらは好ましくは本質的に球形である。
【００３０】 本発明は、アミノ酸を当技術分野で知られている標準3文字略号により表記す
る。たとえばPhe＝フェニルアラニン；Abu＝α-アミノ酪酸。 当業者に周知のように、ソマトスタチンの既知の潜在用途は多種多様である。
ソマトスタチンは後記の疾患および／または状態の治療に有用であることが知ら
れている。ソマトスタチンの多様な用途は下記のようにまとめることができる：
クッシング症候群（Clark, R.V., et al., Clin. Res., 38, p. 943A, 1990参照
）；生殖腺腫瘍（Ambrosi, B., et al., Acta Endocr. （Copenh.）122, 569-57
6, 1990参照）；上皮小体機能亢進症（Miller, D., et al., Canad. Med. Ass.
J., Vol. 145, pp. 227-228, 1991参照）；パジェット病（Palmieri, G.M.A., e
t al., J. of Bone and Mineral Research, 7（Suppl. 1）, p. S240（Abs. 591
）1992参照）；VIP産生腫瘍（Koberstein, B., et al., Z. Gastroenterology, 28 , 295-301, 1990およびChristensen, C., Acta Chir. Scand., 155, 541-543,
1989参照）；島細胞症および高インスリン症（Laron, Z., Israel J. Med. Sci
., 26, No. 1, 1-2, 1990；Wilson, D.C., Irish J. Med. Sci., 158, No. 1, 3
1-32, 1989；およびMicic, D., et al., Digestion, 16, Suppl. 1. 70. Abs. 1
93, 1990参照）；ガストリン産生腫瘍（Bauer, F.E., Europ. J. Pharmacol., 1 83 , 55, 1990参照）；ゾリンジャー-エリソン症候群（Mozell, E., et al., Sur
g. Gynec. Obstet., 170, 476-484, 1990参照）；エイズその他の状態に関連す
る過分泌下痢（エイズによるものはCello, J.P., et al., Gastroenterology, 9 8 , No. 5, Part 2, Suppl., A163, 1990を参照；ガストリン放出ペプチド増加に
よるものはAlhindawi, R., et al., Can. J. Surg., 33, 139-142, 1990参照；
移植臓器対個体反応疾患によるものはBianco, J.A., et al., Transplantation,
49, 1194-1195, 1990参照；化学療法による下痢はPetrelli, N., et al., Proc
. Amer. Soc. Clin. Oncol., Vol. 10, p. 138, Abstr. No. 417, 1991参照）；
過敏性腸症候群（O’Donnell, L.J.D., et al., Aliment. Pharmacol. Therap.,
Vol. 4, 177-181, 1990参照）；膵炎（Tulassay, Z., et al., Gastroenterolo
gy, 98, No. 5, Part 2, Suppl., A238, 1990参照）；クローン病（Fedorak, R.
N., et al., Can. J. Gastroenterology, 3, No. 2, 53-57, 1989参照）；全身
性硬化症（Soudah, H., et al., Gastroenterology, 98, No. 5, Part 2, Suppl
., A129, 1990参照）；甲状腺癌（Modigliani, E., et al., Ann. Endocr. （Pa
ris）50, 483-488, 1989参照）；乾癬（Camisa, C., et al., Cleveland Clin.
J. Med., 57, No. 1, 71-76, 1990参照）；低血圧症（Hoeldtke, R.D., et al.,
Arch. Phys. Med. Rehabil., 69, 895-898, 1988およびKooner, J.S., et al.,
Brit. J. Clin. Pharmacol., 28, 735P-736P, 1989参照）；パニック発作（Abe
lson, J.L., et al., Clin. Pharmacol., 10, 128-132, 1990参照）；強皮腫（S
oudah, H., et al., Clin. Res., Vol. 39, p. 303A, 1991参照）；小腸閉塞症
（Nott, D.M., et al., Brit. J. Surg., Vol. 77, p. A691, 1990参照）；胃食
道逆流（Branch, M.S., et al., Gastroenterology, Vol. 100, No. 5, Part 2,
Suppl., p. A425, 1991参照）；十二指腸胃逆流（Hasler, W., et al., Gastro
enterology, Vol. 100, No. 5, Part 2, Suppl., p. A448, 1991参照）；グレー
ブス病（Chang, T.C., et al., Brit. Med. J., 304, p. 158, 1992参照）；多
嚢胞卵巣（Prelevic, G.M., et al., Metabolism Clinical and Experimental,
41, Suppl. 2, pp. 76-79, 1992参照）；上部消化管出血（Jenkins, S.A., et a
l., Gut., 33, pp. 404-407, 1992およびArrigoni, A., et al., American Jour
nal of Gastroenterology, 87, p. 1311（abs. 275）1992参照）；膵偽嚢胞およ
び膵腹水（Hartley, J.E., et al., J. Roy. Soc. Med., 85, pp. 107-108, 199
2参照）；白血病（Santini, et al., 78（Suppl. 1）, p. 429A（Abs. 1708）19
91参照）；髄膜腫（Koper, J.W., et al., J. Clin. Endocr. Metab., 74, pp.
543-547, 1992参照）ならびに癌性悪液質（Bartlett, D.L., et al., Surg. For
um., 42, pp. 14-16, 1991参照）。以上の参考文献の内容を本明細書に援用する
。
【００３１】 本発明者らは、ソマトスタチンアゴニストである化合物（A）、化合物（I）、
および化合物（I）のミクロ粒子が前記の状態、障害および疾患の治療に特に有
用であることを今回見いだした。
【００３２】 一般法： コポリマーの形成：L-ラクチド、グリコリドおよびL（＋）-酒石酸からなるコ
ポリマーは、当業者に周知の方法および本明細書記載の方法で製造できる。した
がって、反応器にグリコリド、L-ラクチドおよびL（＋）-酒石酸モノマー、なら
びにトルエン溶液状の2-エチルヘキサン酸スズ（II）を装填する。好ましくは、
L-ラクチド、グリコリドおよびL（＋）-酒石酸のモル％はそれぞれ72／27／1で
ある。
【００３３】 L（＋）-酒石酸を予め、好ましくはAbdehanden乾燥器内においてシリカゲルで
、約10時間乾燥させる。次いで反応器を撹拌しながら真空下におき、トルエンを
除去する。次いで反応器を無酸素窒素雰囲気で、好ましくは油浴に浸漬すること
により、約180〜190℃の温度に加熱し、約125 rpmにまで撹拌を高める。浸漬前
に反応器の蓋に加熱テープを貼る。反応器内容物が完全に溶融する時間は、約30
0 gの装填量につき約180℃で一般に約15分間であることが認められた。合成中、
1時間毎に試料を採取し、GPCにより分析して残留モノマー％を測定し、数平均分
子量値（Mn）および重量平均分子量値（Mw）分布を求める。一般的な反応時間は
約9〜15時間程度である。最終ポリマーも滴定により分析して酸価（meq／g）を
求め、GCにより残留未反応モノマー含量を測定する。他の分析にはIR（特徴的な
C＝Oピークの検出）；NMR（ポリマーのラクチドおよびグリコリド含量の測定）
、および残留スズ（触媒として2-エチルヘキサン酸スズ（II）を用いたことによ
る残留スズの測定）が含まれる。
【００３４】 前記コポリマーの精製／ナトリウム塩形成：残留モノマー（一般に＜5％（W／
W））を除去し、コポリマーを1工程でそのナトリウム塩形に変換する（イオン塩
形成の促進のため）。このポリ-L-乳酸-co-グリコール酸-co-L（＋）-酒石酸コ
ポリマー（PLGTA）を超音波浴内での超音波処理によりアセトンに溶解して、19
〜21重量％PLGTA濃度の溶液を得る。
【００３５】 この溶液に無機塩基、たとえばNaOHまたはNa2CO3の弱い溶液を（好ましくは0.
2 M炭酸ナトリウム-Na2CO3を使用）、得られるナトリウム濃度がコポリマーのカ
ルボキシル基より1〜2倍モル過剰、好ましくは1.2倍モル過剰となる量で添加す
る。ナトリウム塩形成を補助するために、溶液を約15〜60分間、好ましくは30分
間、室温で撹拌する。次いでこれを約50〜300 ml／分、好ましくは約100 ml／分
で、循環浴により約1〜4℃、好ましくは2.5℃に冷却した脱イオン水を入れたジ
ャケット付き反応器に供給する。水の量はアセトンの約20〜30体積倍過剰、好ま
しくはアセトンの20：1体積倍過剰である。表面乱流を形成して沈殿に際しての
ポリマー凝集を避けるのに十分な速度で、撹拌機モーターに連結した櫂により水
を撹拌する。
【００３６】 沈殿し終えると、モノマーの除去を補助するために分散液をさらに30〜60分間
撹拌し続けた後、遠心ボトルに入れて遠心する。上清を廃棄し、ケークをさらに
脱イオン水に再懸濁し、再遠心および乾燥（好ましくは凍結乾燥による）させる
。
【００３７】 化合物（A）-ポリマー-イオン結合体の調製：この合成により、両者が可溶性
である媒質、好ましくは3：1（W／W）アセトニトリル：水中で、化合物（A）を
コポリマーのナトリウム塩に結合させ、次いで生成したイオン結合体を脱イオン
水中で沈殿させ、生じた水不溶性結合体の沈殿を回収する。
【００３８】 脱イオン水中における化合物（A）アセテート塩の溶液を、12,000 MW、71／28
／1〜73／26／1 PLGTAの洗浄Na塩のアセトニトリル溶液に添加する。後者の溶液
には弱塩基、たとえば0.5 M Na2CO3が添加されており、その結果、化合物（A）
アセテート塩のアセテート含量より1.05モルのNa過剰となる。これを約5分間撹
拌して、アルカリ性環境、好ましくはpH8にし、化合物（A）のアセテート基を中
和する。アセトニトリル：水の重量比は約3：1である。化合物（A）の必要量は
、必要な目標装填量（通常は約8〜約12％）に基づいて決定される。これから化
合物（A）アセテートの中和に必要な炭酸ナトリウム水溶液の体積を決定し、最
後に、目的とする最終アセトニトリル：水（添加した炭酸ナトリウムを含む）体
積比約3：1に基づいて化合物（A）の溶解のための水の体積を計算する。
【００３９】 この化合物（A）-コポリマー溶液を、2成分間のイオン結合を促進しかつ共有
結合を抑制する（低温の使用による）ために、約0〜5℃、好ましくは2.5℃で、
約10〜15分間撹拌する。次いでこの溶液を、循環浴に連結したジャケット付き反
応器内において、約50〜300 ml／分の速度で、前記3：1アセトニトリル-水溶液
中のアセトニトリルの体積より約20〜30：1体積倍過剰の脱イオン水中へ供給し
、表面撹拌しかつ凝集を避けるのに十分な速度で撹拌し、そして約1〜4℃、好ま
しくは1.7℃に冷却する。
【００４０】 沈殿し終えると、水溶性の化合物（A）-オリゴマー化合物（オリゴマーはPLGT
Aの低分子量画分であり、水溶性であるため望ましくない）の除去を補助するた
めに分散液をさらに30〜60分間撹拌し続けた後、遠心ボトルに入れ、遠心機によ
り約5000 rpmで約15分間遠心する。得られた遠心ケークを脱イオン水に再懸濁し
、再遠心する。次いでそれを2日間の凍結乾燥により凍結および乾燥させ、化合
物（I）（化合物（A）がPLGTAにイオン結合したもの）を回収する。上清を非結
合化合物（A）のHPLC分析および窒素分析（化合物（A）の窒素含量は既知であり
、ポリマーは窒素を全く含有しない）することにより装填量を判定する。化合物
（I）から化合物（A）を抽出した後にHPLC分析を行っても装填量を測定できる。
【００４１】 化合物（I）の噴霧：患者に注射するのに好適な配合物を得るために、化合物
（I）を下記によりミクロスフェアとして配合する：化合物（I）を酢酸エチルに
溶解し、超音波噴霧（atomizationまたはnebulization）により溶液を低温（約-
60〜-78℃）のエタノール、イソプロパノール、またはヘキサンとイソプロパノ
ールの混合物（好ましくはイソプロパノール）内へ噴霧し、化合物（I）が低温
のイソプロパノールと接触するとミクロスフェアが形成される。化合物（I）の
酢酸エチル溶液を0.2μmのフィルターに通すことにより滅菌できる。
【００４２】 化合物（I）を超音波処理／撹拌して酢酸エチルに溶解し、ポリマー分子量お
よび化合物（A）装填量（両者とも溶液粘度を変化させる）に応じて約8〜約12％
（W／W）溶液、好ましくは12％溶液を得る。これを約4.90〜5.10 ml／分、好ま
しくは5.00 ml／分で工業用アトマイザーまたはネブライザーに供給し［パワー-
約70％、振幅-約80％、周波数-約34〜35 Hz、好ましくは34.5 Hz；一般にネブラ
イザーは、濃度約8〜約12％（W／W）の化合物（I）酢酸エチル溶液を均一に（”
スピッティング（spitting）”なしに）噴霧できる周波数を発生するのに十分な
パワーをもつ必要がある：そのような濃度では固体ミクロスフェアが形成される
；また周波数は40ミクロン〜70ミクロンの平均サイズが得られるものでなければ
ならない：これにより21ゲージまたは19ゲージの注射針で容易に注射できる］、
酢酸エチルの体積と比較して20〜30倍、好ましくは20倍過剰のイソプロパノール
（IPA）中へ噴霧する。イソプロパノールは約-60〜約-78℃に冷却し（冷却はた
とえば反応器ジャケット、ドライアイスの添加、または冷却コイルの挿入により
達成できる）、少なくとも約200 rpmで撹拌しておく（ミクロスフェアの凝集を
避けるために）。酢酸エチルの蒸発によりネブライザー先端を目詰まりさせる可
能性のある局部加熱作用を除くために、約6℃の温度の脱イオン水を、好ましく
は1.5 L／分でネブライザージャケットに供給する。溶液は均一に噴霧され、灰
白色の粒子分散物がイソプロパノール中に形成されるのが見える。これを約30分
ないし2時間かけて約0〜22℃にまで融解させた後、125μmの篩（注射できない大
型の液滴／粒子を除去するために）およびWhatman、No. 1濾紙（真空濾過する）
に通す。フィルターケークをさらにイソプロパノールですすぎ、次いで真空乾燥
する。
【００４３】 本発明を以下の実施例により説明するが、本発明はその詳細事項により限定さ
れない。 実施例1 P（l）LGTA（72／27／1）と化合物Aのイオン結合体 工程A：300 gのP（l）LG／酒石酸コポリマー（l-ラクチド：グリコリド：酒石
酸＝72：27：1）の合成 反応器にグリコリド（Purac Biochem., オランダ, 68.71 g）、ラクチド（Pur
ac Biochem., オランダ, 227.53 g）およびL（＋）-酒石酸（Riedel-de Haen,
ドイツ国ゼールツェ, 商品番号33801, 3.75 g）モノマー、ならびに2-エチルヘ
キサン酸スズ（II）（Sigma, 米国ミズーリ州セントルイス, 商品番号S-3252）
のトルエン（Riedel-de Haen, ドイツ国ゼールツェ）溶液（0.0982 M, 4.47 ml
）を装填した。これはそれぞれL-ラクチド、グリコリドおよびL（＋）-酒石酸の
モル％71.81％；26.82％；および1.36％に相当した。
【００４４】 L（＋）-酒石酸を予めAbderhalden乾燥器内に置いてシリカゲル（Riedel-de H
aen, ドイツ国ゼールツェ）で約10分間乾燥させた。次いで反応器（液体窒素ト
ラップを介してポンプに連結）を撹拌しながら約50分間、真空下（0.04 mbar）
においてトルエンを除去した。次いで反応器を無酸素窒素（BOCガス、アイルラ
ンド、ダブリン、水分8 VPM）雰囲気下で油浴（温度＝約180℃）に浸漬し、125
rpmに撹拌を高めた。浸漬前に反応器の蓋に加熱テープ（Thermolyneタイプ45500
、入力制御設定＝4）を貼った。反応器内容物が完全に溶融する時間は、約300 g
の装填量につき約180℃で一般に約15分間であることが認められた。合成中、1時
間毎に試料を採取し、GPCにより分析して残留モノマー％を測定し、数平均分子
量値（Mn）および重量平均分子量値（Mw）分布を求めた。一般的な反応時間は約
15時間程度であった。最終ポリマーも滴定により分析して酸価（meq／g）を求め
、GCにより残留未反応モノマー含量を測定した。他の分析にはIR（特徴的なC＝O
ピークの検出）；NMR（ポリマーのラクチドおよびグリコリド含量の測定）、お
よび残留スズ（触媒として2-エチルヘキサン酸スズ（II）を用いたことによる残
留スズの測定）が含まれた。
【００４５】 工程B：前記コポリマーの精製／ナトリウム塩形成 残留モノマー（一般に＜5％（W／W））を除去し、コポリマーを1工程でそのナ
トリウム塩形に変換した（イオン塩形成の促進のため）。12,000 g／molの72／2
7／1ポリ-L-乳酸-co-グリコール酸-co-L（＋）-酒石酸コポリマー（滴定による
酸価＝0.231 meq／g）81.05 gを超音波浴（Branson、米国コネチカット州ダンベ
リー）内での超音波処理により324.24 gのアセトン（Riedel-de Haen, ドイツ国
ゼールツェ）に溶解して、20.00重量％PLGTA濃度の溶液を得た。
【００４６】 この溶液に無機塩基、56.17 mlの0.2 M Na2CO3（Aldrich、英国ドーセット州
ギリンガム）溶液を添加し、これによりナトリウムがコポリマーのカルボキシル
基より1.2倍モル過剰となった。ナトリウム塩形成を補助するために、溶液を室
温で約30分間撹拌した。次いでこれを約100 ml／分で、循環浴（Huber、ドイツ
国オッフェンバーグ）により約2.5℃に冷却した脱イオン水8.2 L（アセトンの20
：1体積倍過剰）を入れた10 Lのジャケット付き反応器に供給した。表面乱流を
形成して沈殿に際してのポリマー凝集を避けるために、撹拌機モーターに連結し
た櫂により800 rpmでこの水を撹拌した。
【００４７】 沈殿し終えると、モノマーの除去を補助するために分散液をさらに30分間撹拌
し続けた後、遠心ボトルに入れてSorvall遠心機（DuPont Sorvall Products、米
国デラウェア州ウィルミントン）により5000 rpmで15分間遠心した。上清を廃棄
し、ケークをさらに脱イオン水に再懸濁し、再遠心し、フリーザー（-13℃）で
一夜凍結した後、翌日、小型凍結乾燥器（Edwards、英国ウェストサセックス州
クローリー）で乾燥させた。この凍結乾燥器は冷却システムを備えていない。5
日間の凍結乾燥後、65.37 gの洗浄コポリマーを回収した。これは80.65％の収率
となった。
【００４８】 工程C：化合物（I）の調製 化合物（A）アセテート塩（Kinerton社、バッチ97K-8501、アイルランド、ダ
ブリン、力価＝85.8％（力価はペプチドアセテート塩中に存在する遊離塩基ペプ
チドの％を表す）；アセテート＝10.87％）1.27 gの、脱イオン水5.87 g中にお
ける溶液を、12,000 MW、71／28／1〜73／26／1 PLGTAの洗浄Na塩8.01 gの、ア
セトニトリル（Riedel-de Haen）24.84 g中における溶液（24.38％（W／W））に
添加した；後者の溶液には2.41 mlの0.5 M Na2CO3（これは化合物（A）アセテー
ト塩のアセテート含量より1.05モル過剰のNaに相当する）が添加されていた。化
合物（A）のアセテート基を中和するために約5分間撹拌してアルカリ性環境（pH
8）にした。アセトニトリル：水の重量比は約3：1であった。化合物（A）の必要
量は、必要な目標装填量に基づいて決定された。これから化合物（A）のアセテ
ートの中和に必要な炭酸ナトリウム水溶液の体積を決定し、最後に、目的とする
最終アセトニトリル：水（添加した炭酸ナトリウムを含む）体積比約3：1に基づ
いて化合物（A）の溶解のための水の体積を計算した。
【００４９】 この化合物（A）-コポリマー溶液を、2成分間のイオン結合を促進しかつ共有
結合を抑制するために、約2.5℃で約15分間撹拌した。次いでこの溶液を、循環
浴に連結したジャケット付き反応器内において、約100 ml／分の速度で、脱イオ
ン水630 ml（アセトニトリルより約20：1体積倍過剰）中へ供給し、350 rpmで撹
拌し（表面撹拌して化合物（A）-コポリマーの凝集を避けるために）、そして循
環浴に連結した6 Lのジャケット付き反応器内で約1.7℃に冷却した。
【００５０】 沈殿し終えると、水溶性の化合物（A）-オリゴマー化合物の除去を補助するた
めに分散液をさらに30分間撹拌し続けた後、遠心ボトルに入れ、Sorvall遠心機
（DuPont Sorvall Products、米国デラウェア州ウィルミントン）により約5000
rpmで約15分間遠心した。得られた遠心ケークを脱イオン水に再懸濁し、再遠心
した。次いでそれを2日間の凍結乾燥により凍結および乾燥させ、8.30 gの表題
生成物を回収した。これは91.38％の収率となった。上清を非結合化合物（A）の
HPLC分析および窒素分析（化合物（A）の窒素含量は既知であり、ポリマーは窒
素を全く含有しない）することにより装填量を判定した。化合物（I）から化合
物（A）を抽出した後にHPLC分析を行っても装填量を測定でき、この実施例につ
いては11.25％であった。
【００５１】 工程D：化合物（I）の噴霧 工程Cからの化合物（I）8.27 gを超音波処理／撹拌（室温）により60.77 gの
酢酸エチルに溶解して、12.00％（W／W）溶液を得た。これを5 ml／分で工業用
アトマイザー／ネブライザー（Martin Walter Powersonic、モデルMW400GSIP、
フランス国ソダバ）（パワー＝70％、振幅＝80％、周波数＝34.50 Hz）に供給し
、1.35 Lのイソプロピルアルコール（IPA）（酢酸エチルの体積と比較して20体
積倍過剰）中へ噴霧した。イソプロピルアルコールはジャケット付き反応器内で
-74±4℃に冷却され（冷却は反応器ジャケットによる）、200 rpmで撹拌されて
いた（ミクロスフェアの凝集を避けるために）。酢酸エチルの蒸発によりネブラ
イザー先端を目詰まりさせる可能性のある局部加熱作用を除くために、約6℃の
温度の脱イオン水を、1.5 L／分でネブライザージャケットに供給した。溶液は
均一に噴霧され、灰白色の粒子分散物がイソプロパノール中に形成されるのが見
えた。これを約30分ないし2時間かけて約0〜4℃にまで融解させた後、125μmの
篩（注射できない大型の液滴／粒子を除去するために）およびWhatman、No. 1濾
紙（真空濾過した）に通した。フィルターケークをさらにイソプロピルアルコー
ルですすぎ、次いで真空乾燥した。注射可能な物質6.88 gが得られ、これは83.1
9％の収率となった。化合物（I）のミクロ粒子は約54ミクロンのサイズであった
。
【００５２】 化合物（I）のミクロスフェアからの化合物（A）のin vivo放出は下記の記載
に従って試験することができ、これにより試験を行った。in vivo試験法は、化
合物（I）のミクロ粒子を雄ビーグル犬に筋肉内投与した後の化合物（A）のin v
ivo放出プロフィルを、投与後の化合物（A）の薬物動態プロフィルにより評価す
るように設計された。
【００５３】 化合物（I）ミクロ粒子の医薬配合物を後足筋に筋肉内投与した。化合物（I）
のミクロ粒子を含有する照射または非照射剤形（化合物（I）中の化合物（A）の
装填率は11.23％であったという測定に基づけば、注射したミクロ粒子の量は5 m
gの化合物（A）に相当した）を、各剤形当たり6匹のイヌの群の筋肉内に1回投与
した。血清試料中の化合物（A）の定量および薬物動態分析を下記により実施す
る。
【００５４】 イヌからの採血を注射前（0時）、ならびに5、15および30分後；1、2、4、8お
よび12時間後；1、2、3および4日後；次いで最初の1カ月間は週2回（たとえば月
曜と木曜）；最後に2カ月目から実験終了（化合物（A）の血清濃度がもはや検出
されない時点）までは週1回実施する。ただし実際の採血時間を記録して薬物動
態分析に用いた。0時（筋肉内投与前）ならびに筋肉内注射の7、21、35、56およ
び84日後については血液試料（5 ml）、残りの採取時には血液試料（4 ml）を、
指定時間に頚静脈または橈側皮静脈から採取した。
【００５５】 試料を2画分に分けて装入した：一方は約2.5 mlまたは特定時間の採取につい
ては3.5 mlを、それぞれ50および80μlのアプロチニン溶液（10 mlのTrasylol（
登録商標）500000KJUを親油性処理し、2 mlのp.p.i水に再希釈したもの）を入れ
た試験管に、他方は約1.5 mlを試験管に装入し、放置した。
【００５６】 赤血球凝固の後、試験管を＋4℃において30000 rpmで20分間遠心した。アプロ
チニン含有血清を分離し、2画分に分けて、試料を化合物（A）について分析する
まで-20℃に保存した。
【００５７】 血清試料の化合物（A）濃度をラジオイムノアッセイ法により分析した。ブラ
ンクイヌ血漿および化合物（A）標準溶液についての標準曲線を毎日作成した。
この方法でイヌ血清試料中の化合物（A）の定量限界は約0.050 ng／mlである。
曲線下面積（AUC）および最大血清濃度（Cmax）を供給量（各動物に投与した量
をμg／kgで表示したもの）により正規化した。吸収速度指数（Cmax／AUC）も計
算した。
【００５８】 以上の実験結果を図1に示す。 化合物（A）もしくはその医薬的に許容できる塩、化合物（I）、または化合物
（I）ミクロ粒子を、経口、非経口（たとえば筋肉内、腹腔内、静脈内もしくは
皮下への注射、または埋込み）、鼻腔、膣、直腸、舌下または局所投与経路で投
与することができ、医薬的に許容できるキャリヤーと配合して各投与経路に適し
た剤形を得ることができる。
【００５９】 経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸薬、散剤および顆粒剤が含
まれる。そのような固体剤形においては、有効化合物を少なくとも1種類の医薬
的に許容できる不活性キャリヤー、たとえばショ糖、乳糖またはデンプンと混合
する。そのような剤形は、常法によりこれらの不活性希釈剤以外の追加物質、た
とえば潤滑剤（たとえばステアリン酸マグネシウム）を含有することもできる。
カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、これらの剤形は緩衝剤を含むこともできる
。錠剤および丸薬はさらに腸溶コーティングを備えたものとして調製することが
できる。
【００６０】 経口投与のための液体剤形には、当技術分野で一般に用いられる不活性希釈剤
、たとえば水を含有する、医薬的に許容できる乳剤、液剤、懸濁液剤、シロップ
剤、エリキシル剤が含まれる。そのような不活性希釈剤のほかに、組成物はアジ
ュバント、たとえば湿潤剤、乳化剤および沈殿防止剤、ならびに甘味剤および香
料を含有することもできる。
【００６１】 非経口投与用製剤には、無菌の水性または非水性液剤、懸濁液剤または乳剤が
含まれる。非水性溶剤またはビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール、植物油、たとえばオリーブ油およびトウモロコシ油、ゼラチン
、ならびに注射用有機エステル、たとえばオレイン酸エチルである。そのような
剤形は、アジュバント、たとえば保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含有す
ることもできる。それらは、たとえば細菌保持フィルターによる濾過、組成物中
への殺菌剤の添加、組成物の照射、または組成物の加熱により殺菌できる。それ
らを無菌固体組成物の形で製造し、これを使用直前に無菌水または他のいずれか
の注射用媒質に溶解してもよい。
【００６２】 直腸または膣への投与のための組成物は、好ましくは坐剤であり、これらは有
効物質のほかに、賦形剤、たとえばカカオ脂または坐剤用ろうを含有してもよい
。
【００６３】 鼻腔または舌下への投与のための組成物も、当技術分野で周知の標準賦形剤を
用いて製造できる。 化合物（I）のミクロ粒子を非経口投与または経口投与により投与することが
好ましい。
【００６４】 患者に投与する化合物（I）ミクロ粒子の有効投与量は、担当する医師または
獣医が決定でき、化合物（A）について意図する適正な投与量、および化合物（I
）のミクロ粒子中における化合物（A）の装填量に依存するであろう。そのよう
な投与量は既知であるか、または当業者が容易に決定できる。好ましくは投与量
は患者において少なくとも200 pg／mlのレベルになるべきである。
【００６５】 即時放出組成物または持続放出組成物のいずれを使用するかは、目標とする適
応症のタイプによる。適応症が急性または過急性障害である場合は、持続放出組
成物より即時放出形による治療の方が好ましいであろう。これに対し、予防また
は長期治療のためには一般に持続放出組成物が好ましいであろう。
【００６６】 一般に上部消化管出血は、1人当たり約80〜120μg／日、約5日間の投与量によ
る急性または過急性治療に相当する。内視鏡治療の後、化合物（I）のミクロ粒
子または他の持続放出形を通常の治療に対する補助として用いて、再発防止治療
を行うことができる。
【００６７】 上部消化管出血以外の、かなり長期の治療を必要とする他の適応症には、化合
物（I）のミクロ粒子が好ましいであろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】 イヌにおける化合物（I）試料からの化合物（A）のin vivo放出プロフィルを
示す。化合物（I）は約11.23％の化合物（A）を含み、ポリマーはl-ラクチド-グ
リコリド-酒石酸（72：27：1）であり、化合物（I）をミクロ粒子として筋肉内
投与した。照射試料はコバルト源からのγ-線で照射した化合物（I）の試料を意
味する。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年３月７日（２００２．３．７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 およびポリマーを含み；ポリマーがラクチド単位、グリコリド単位および酒石酸
単位を含み、該ポリマーにおいてラクチド単位の割合は約71〜約73％、グリコリ
ド単位の割合は約26〜約28％、酒石酸単位の割合は約1〜約3％であり；化合物（
A）のアミノ基がポリマーの酸単位のカルボキシル基にイオン結合している化合
物（I）。
【化２】 またはその医薬的に許容できる塩を含む、医薬組成物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/02 Ａ６１Ｐ 9/12 9/12 17/06 17/06 19/08 19/08 21/04 21/04 25/00 25/00 35/00 35/00 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA29 AA94 BB11 CC29 CC44 EE24 EE59 FF32 4C084 AA02 AA03 AA07 BA01 BA17 BA42 MA05 MA43 MA66 NA12 ZA022 ZA422 ZA432 ZA512 ZA662 ZA892 ZA942 ZA962 ZC352 4H045 AA10 AA20 AA30 BA15 BA50 EA20 FA10 FA50

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式の化合物（A）： 【化１】 およびポリマーを含み；ポリマーがラクチド単位、グリコリド単位および酒石酸
    単位を含み、該ポリマーにおいてラクチド単位の割合は約71〜約73％、グリコリ
    ド単位の割合は約26〜約28％、酒石酸単位の割合は約1〜約3％であり；化合物（
    A）のアミノ基がポリマーの酸単位のカルボキシル基にイオン結合している化合
    物（I）。
  2. 【請求項２】 ポリマーが約72％のラクチド単位、約27％のグリコリド単位お
    よび約1％の酒石酸単位を含む、請求項1に記載の化合物（I）。
  3. 【請求項３】 化合物（I）中の化合物（A）の割合が約8〜約12％である、請
    求項2に記載の化合物（I）。
  4. 【請求項４】 化合物（I）がミクロ粒子の形である、請求項1に記載の化合物
    （I）。
  5. 【請求項５】 ミクロ粒子の平均サイズが約10ミクロン〜約100ミクロンであ
    る、請求項4に記載のミクロ粒子。
  6. 【請求項６】 ミクロ粒子の平均サイズが約40ミクロン〜約70ミクロンである
    、請求項5に記載のミクロ粒子。
  7. 【請求項７】 ミクロ粒子がゼロオーダーの化合物（A）放出プロフィルを示
    す、請求項6に記載のミクロ粒子。
  8. 【請求項８】 請求項4に記載のミクロ粒子、および医薬的に許容できるキャ
    リヤー、希釈剤またはアジュバントを含む、医薬組成物。
  9. 【請求項９】 その必要がある患者の疾患または状態を治療する方法であって
    、該患者に有効量の化合物（A）： 【化２】 またはその医薬的に許容できる塩を投与し、その際、疾患または状態が全身性硬
    化症、膵偽嚢胞、膵腹水、VIP産生腫瘍、島細胞症、高インスリン症、ガストリ
    ン産生腫瘍、ゾリンジャー-エリソン症候群、過分泌下痢、強皮症、過敏性腸症
    候群、上部消化管出血、食後門脈高血圧症、門脈高血圧合併症、小腸閉塞症、十
    二指腸胃逆流、クッシング症候群、生殖腺腫瘍、上皮小体機能亢進症、糖尿病性
    神経障害、筋退縮、悪性高カルシウム血症、パジェット病、髄膜腫、癌性悪液質
    、乾癬、低血圧症およびパニック発作よりなる群から選択される方法。
  10. 【請求項１０】 その必要がある患者の疾患または状態を治療する方法であっ
    て、該患者に有効量の請求項1に記載の化合物（I）を投与し、その際、疾患また
    は状態が全身性硬化症、膵偽嚢胞、膵腹水、VIP産生腫瘍、島細胞症、高インス
    リン症、ガストリン産生腫瘍、ゾリンジャー-エリソン症候群、過分泌下痢、強
    皮症、過敏性腸症候群、上部消化管出血、食後門脈高血圧症、門脈高血圧合併症
    、小腸閉塞症、十二指腸胃逆流、クッシング症候群、生殖腺腫瘍、上皮小体機能
    亢進症、糖尿病性神経障害、筋退縮、悪性高カルシウム血症、パジェット病、髄
    膜腫、癌性悪液質、乾癬、低血圧症およびパニック発作よりなる群から選択され
    る方法。
  11. 【請求項１１】 その必要がある患者の疾患または状態を治療する方法であっ
    て、該患者に有効量の請求項4に記載のミクロ粒子を投与し、その際、疾患また
    は状態が全身性硬化症、膵偽嚢胞、膵腹水、VIP産生腫瘍、島細胞症、高インス
    リン症、ガストリン産生腫瘍、ゾリンジャー-エリソン症候群、過分泌下痢、強
    皮症、過敏性腸症候群、上部消化管出血、食後門脈高血圧症、門脈高血圧合併症
    、小腸閉塞症、十二指腸胃逆流、クッシング症候群、生殖腺腫瘍、上皮小体機能
    亢進症、糖尿病性神経障害、筋退縮、悪性高カルシウム血症、パジェット病、髄
    膜腫、癌性悪液質、乾癬、低血圧症およびパニック発作よりなる群から選択され
    る方法。
JP2001516576A 1999-08-18 2000-08-16 ペプチドの持続放出製剤 Expired - Fee Related JP4303438B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14964999P 1999-08-18 1999-08-18
US60/149,649 1999-08-18
PCT/US2000/022464 WO2001012233A2 (en) 1999-08-18 2000-08-16 Sustained release formulation of a peptide

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2005239282A Division JP2006008701A (ja) 1999-08-18 2005-08-22 ペプチドの持続放出製剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2003507347A true JP2003507347A (ja) 2003-02-25
JP4303438B2 JP4303438B2 (ja) 2009-07-29

Family

ID=22531239

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001516576A Expired - Fee Related JP4303438B2 (ja) 1999-08-18 2000-08-16 ペプチドの持続放出製剤
JP2005239282A Pending JP2006008701A (ja) 1999-08-18 2005-08-22 ペプチドの持続放出製剤

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2005239282A Pending JP2006008701A (ja) 1999-08-18 2005-08-22 ペプチドの持続放出製剤

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP1204429B1 (ja)
JP (2) JP4303438B2 (ja)
KR (1) KR20020031407A (ja)
CN (1) CN1164334C (ja)
AR (1) AR025307A1 (ja)
AT (2) ATE252915T1 (ja)
AU (1) AU767837B2 (ja)
CA (1) CA2391333C (ja)
CZ (1) CZ2002333A3 (ja)
DE (2) DE60027334T2 (ja)
DK (1) DK1204429T3 (ja)
ES (2) ES2209948T3 (ja)
HK (1) HK1043308B (ja)
HU (1) HUP0203060A3 (ja)
IL (1) IL147802A0 (ja)
MX (1) MXPA02001699A (ja)
NO (1) NO20020771L (ja)
NZ (2) NZ526127A (ja)
PL (1) PL354120A1 (ja)
PT (1) PT1204429E (ja)
RU (1) RU2237675C2 (ja)
WO (1) WO2001012233A2 (ja)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2004200688B2 (en) * 1999-08-18 2007-01-25 Ipsen Pharma S.A.S. Sustained release formulation of a peptide
IES990700A2 (en) * 1999-08-18 2001-08-22 Kinerton Ltd Process to make a sustained release formulation
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
MXPA05008097A (es) 2003-01-28 2006-02-08 Microbia Inc Metodos y composiciones para el tratamiento de desordenes gastrointestinales.
PL1682537T3 (pl) 2003-11-05 2012-09-28 Sarcode Bioscience Inc Modulatory adhezji komórkowej
MY158342A (en) 2003-11-14 2016-09-30 Novartis Ag Pharmaceutical composition
LT2444079T (lt) 2005-05-17 2017-03-27 Sarcode Bioscience Inc. Kompozicijos ir būdai, skirti akių sutrikimų gydymui
EP2029625A2 (en) * 2006-06-05 2009-03-04 Novartis AG Use of tgf-beta antagonists in treatment of parathyroid-related disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
EP2527360B1 (en) 2007-06-04 2015-10-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US20090155176A1 (en) 2007-10-19 2009-06-18 Sarcode Corporation Compositions and methods for treatment of diabetic retinopathy
WO2009139817A2 (en) 2008-04-15 2009-11-19 Sarcode Corporation Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
US8378105B2 (en) 2009-10-21 2013-02-19 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US9453020B2 (en) 2011-05-04 2016-09-27 Balance Therapeutics, Inc. Substituted pentylenetetrazoles as GABA receptor activity modulators
EP3715345B8 (en) 2012-07-25 2024-05-29 Bausch + Lomb Ireland Limited Preparation of lfa-1 inhibitor
JP6499591B2 (ja) 2013-02-25 2019-04-10 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 結腸洗浄において用いるためのグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
JP6661531B2 (ja) 2013-10-10 2020-03-11 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド オピオイド誘発性機能障害の治療に有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
WO2016020901A1 (en) 2014-08-07 2016-02-11 Acerta Pharma B.V. Methods of treating cancers, immune and autoimmune diseases, and inflammatory diseases based on btk occupancy and btk resynthesis rate
WO2017123634A1 (en) 2016-01-11 2017-07-20 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations and methods for treating ulcerative colitis

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6221958B1 (en) * 1993-01-06 2001-04-24 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
RU2146128C1 (ru) * 1993-01-06 2000-03-10 Кинертон Лимитед Ионный конъюгат с длительным периодом высвобождения пептида, способ синтезирования ионного конъюгата, способ синтезирования микрочастиц
CN1055700C (zh) * 1993-08-09 2000-08-23 生物测量公司 治疗用肽衍生物
IE960308A1 (en) * 1996-04-23 1997-11-05 Kinerton Ltd Sustained release ionic conjugate
PL329598A1 (en) * 1996-04-23 1999-03-29 Kinerton Ltd Acidic lactic acid polymers
AR020650A1 (es) * 1998-08-10 2002-05-22 Poly Med Inc Polimeros fosforilados y conjugados de los mismos
IES990700A2 (en) * 1999-08-18 2001-08-22 Kinerton Ltd Process to make a sustained release formulation

Also Published As

Publication number Publication date
RU2237675C2 (ru) 2004-10-10
WO2001012233A3 (en) 2001-11-01
DK1204429T3 (da) 2004-03-08
NO20020771L (no) 2002-04-15
ES2209948T3 (es) 2004-07-01
PL354120A1 (en) 2003-12-29
AU6644400A (en) 2001-03-13
IL147802A0 (en) 2002-08-14
DE60027334D1 (de) 2006-05-24
PT1204429E (pt) 2004-02-27
CN1164334C (zh) 2004-09-01
WO2001012233A2 (en) 2001-02-22
DE60006250D1 (de) 2003-12-04
CA2391333A1 (en) 2001-02-22
KR20020031407A (ko) 2002-05-01
ATE322911T1 (de) 2006-04-15
ES2258204T3 (es) 2006-08-16
CZ2002333A3 (cs) 2002-08-14
HUP0203060A3 (en) 2003-11-28
JP4303438B2 (ja) 2009-07-29
EP1204429B1 (en) 2003-10-29
JP2006008701A (ja) 2006-01-12
NO20020771D0 (no) 2002-02-15
CN1368892A (zh) 2002-09-11
HUP0203060A2 (hu) 2003-02-28
HK1043308A1 (en) 2002-09-13
HK1043308B (zh) 2004-03-05
MXPA02001699A (es) 2003-01-28
ATE252915T1 (de) 2003-11-15
DE60027334T2 (de) 2007-03-29
CA2391333C (en) 2007-11-27
DE60006250T2 (de) 2004-07-29
AR025307A1 (es) 2002-11-20
NZ526127A (en) 2005-02-25
EP1204429A2 (en) 2002-05-15
AU767837B2 (en) 2003-11-27
NZ517646A (en) 2003-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2003507347A (ja) ペプチドの持続放出製剤
JP3476775B2 (ja) 生物分解性ポリエステルおよび生物活性ポリペプチドのイオン分子結合体
RU2146128C1 (ru) Ионный конъюгат с длительным периодом высвобождения пептида, способ синтезирования ионного конъюгата, способ синтезирования микрочастиц
EP1053020B1 (en) Absorbable microparticles
US20080161233A1 (en) Sustained Release Formulation of a Peptide
JP3730917B2 (ja) 徐放性製剤の製造法
EP1348444B1 (en) Sustained release formulation of a peptide complexed with a polymer
AU2004200688B2 (en) Sustained release formulation of a peptide
US6867181B1 (en) Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
MXPA01007537A (en) Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20050222

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20050520

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20050527

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20050822

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20050822

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20050930

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090311

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20090424

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120501

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

S533 Written request for registration of change of name

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120501

Year of fee payment: 3

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees