KR20020031407A - 펩타이드의 서방형 제제 - Google Patents

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다푸르 가브리에
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Abstract

본 발명은 다음의 식(A)로 표현되는 화합물 (A)또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염 및 폴리(Ⅰ)락틱-글리콜릭-타르타르산(P(Ⅰ)LGT)을 포함하는 화합물 (Ⅰ)의 서방형 복합물에 관한 것이다:
(A)
이때, 상기 화합물 (A)의 아미노기는 P(Ⅰ)LGT의 카르복시기와 이온 결합됨.
본 발명은 또한 상기 서방형 복합물의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 서방형 복합물 및 제약학적으로 수용가능한 담체를 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

펩타이드의 서방형 제제 {SUSTAINED RELEASE FORMULATION OF A PEPTIDE}
많은 약물 전달 시스템이 약물 조성물의 생체 내 제어된 방출을 위해 개발되고 시험 및 활용되어 왔다. 예를 들면, 폴리(DL-락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(ε-카프로락톤)과 같은 폴리에스테르 및 여러 가지 다른 공중합체가 프로제스테론과 같은 생물활성 분자를 방출하는 데 사용되어 왔으며; 이들은 마이크로캡슐, 필름 또는 봉(rod) 형태로 되어 있었다(M. Chasin 및 R. Langer 편저, Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems, Dekker, NY, 1990). 예를 들면 피하 또는 근육내와 같이 폴리머/치료제 조성물을 이식하면, 치료제는 특정한 기간에 걸쳐 방출된다. 그러한 생체적합성(biocompatible) 생분해성 폴리머 시스템은 갇혀 있는 치료제가 폴리머 매트릭스로부터 확산하도록 설계된다. 치료제의 방출 시, 폴리머는 생체 내에서 분해되어 이식물의 외과적 제거를 방지할 수 있다. 폴리머의 분해에 기여하는 인자에 관해 잘 이해되어 있지 않지만, 폴리머 성분의 비효소적 자기촉매적(autocatalytic) 가수분해에 대한 에스테르 결합의 용이성에 의해 폴리에스테르에 대한 분해가 조절될 것이라고 믿어진다.
여러 건의 EPO 공보물 및 미국 특허에 폴리머 매트릭스 설계 문제 및 그러한 설계가 생체 내 치료제의 방출 속도 및 범위를 조절하는 데 있어서의 역할이 제시되어 있다.
예를 들면, Deluca(EPO 공보 0 467 389 A2)는 소수성 생분해성 폴리머와 단백질 또는 폴리펩타이드 사이의 물리적 상호작용을 설명하고 있다. 형성된 조성물은 치료제와 소수성 폴리머의 혼합물로서, 상기 폴리머는 치료 대상에 도입된 후 매트릭스로부터 치료제의 확산 방출을 지속시켰다.
Hutchinson(미국특허 제4,767,628호)은 폴리머 장치 내에 균일한 분산에 의해 치료제의 방출을 제어하였다. 이 제형은 제형의 표면으로부터 약물의 확산 의존형 침출(leaching)의 제1 단계와 폴리머의 분해에 의해 유도되는 수계 채널에 의한 방출의 제2 단계의 두가지 단계의 중첩에 의해 제어된 연속적 방출을 제공하는 것으로 기재되어 있다.
PCT 공보 WO 93/24150호는 염기성 기 및 카르복시-말단 폴리에스테르를 가지는 펩타이드를 포함하는 서방형 제제를 기재하고 있다.
미국 특허 제5,612,052호는 흡착성 겔-형성 액상 폴리에스테르 내에 방출 제어 시스템을 제공하도록, 기본적인 생체활성제를 고정하는 카르복시기-함유 폴리에스테르 사슬로 주로 이루어진 양이온-교환 미세입자를 기재하고 있다.
화합물 (A)는 본 발명의 출원인에게 양도된 미국 특허 제5,552,520호에 기재되고 청구되어 있다.
본 발명의 출원인에게 양도된 PCT 공보 WO 97/40085호는 락트산 단위, 글리콜산 단위 및 타르타르산 또는 팜산과 같은 하이드록시폴리카르복시산 단위를 포함하는 생분해성 폴리에스테르 및 상기 폴리에스테르의 제조방법을 기재하고 있다. 보다 상세하게는, 폴리-락타이드-글리콜라이드-타르타르산 폴리머를 각각 65/33/2의 비율로 기재하고 있다.
본 발명의 출원인에게 양도된 PCT 공보 WO 94/15587호는 적어도 하나의 효과적인 이온생성 아민을 가지는 생체활성 펩타이드와 유리 COOH 기를 가진 폴리에스테르의 이온성 공액체를 기재하고 있다. 보다 상세하게는, 코폴리머와 말산 또는 시트르산을 반응시켜 폴리카르복시산을 제조한다고 기재되어 있다. 미국 특허 제5,672,659호는 WO 94/15587호의 미국 국내단계에서의 계속 출원이다. 계류중인 미국 출원 제09/237,405호는 미국 특허 제5,863,985호에서 시트르산, ε-카프로락톤 및 글리콜라이드를 필수적으로 포함하는 폴리에스테르; 상기 폴리에스테르 및 폴리펩타이드를 포함하는 조성물; 구성 요소 중 하나로 타르타르산을 필수적으로 포함하는 폴리에스테르; 상기 폴리에스테르와 폴리펩타이드를 포함하는 조성물; 및 생분해성 폴리머로 선택적으로 코팅된 봉상의 상기 조성물를 추가로 기재한 CIP 출원이다.
본 발명의 출원인에게 양도된 PCT 공보 WO 97/39738호는 WO 94/15587호에 기재된 바와 같은 서방형 이온성 공액체의 미세입자의 제조방법을 기재한다.
상기 특허, 출원, 및 공보는 본 명세서에 전문이 인용되는 것이다.
본 발명은 다음의 식으로 표현되는 화합물 (A) 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염 및 폴리-(l)-락틱-글리콜릭-타르타르산(P(l)LGT)을 포함하는 공중합체를 포함하는 서방형 착물 화합물(Ⅰ)에 관한 것이다:
이때, 상기 화합물 (A)의 아미노기는 P(l)LGT의 카르복시기에 이온결합된다.
또한, 본 발명은 상기 서방형 복합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 서방형 복합물 및 제약학적으로 수용가능한 담체를 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 화합물 (A)는 소마토스타틴의 유사체이고 소마토스타틴의 다양하고 광대한 공지된 용도 및 잠재적 용도는 당업자에게 잘 알려져 있기 때문에, 본 발명은 또한 화합물 (A), 화합물 (Ⅰ) 또는 화합물 (Ⅰ)의 미세입자를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 화합물 (A), 화합물 (Ⅰ) 또는 화합물 (Ⅰ)의 미세입자의 질병 및 증상을 치료하는 용도에 관한 것이다. 이때, 치료하고자 하는 질병 또는 증상은 크론병(Crohn's disease), 전신성 경화증, 외부 및 내부 췌가낭포(pancreatic pseudocyte), 췌장 복수, VIP종, 췌도세포증(nesidoblastosis), 인슐린 과잉증, 가스트리노마(gastrinoma), 졸린거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison Syndrome), 설사, AIDS-관련 설사, 화학치료-관련 설사, 공피증(scleroderma; 鞏皮症), 과민성 장 질환, 췌장염, 상부 위장관 출혈, 특히 경화증 환자의 식후 문맥 정맥의 고혈압, 문맥 고혈압의 합병증, 소장 폐색, 위-식도 역류(gastroesophageal reflux), 십이지장 역류와 같은 위장병 증상 및/또는 질병; 쿠싱병(Cushing's Syndrome), 고나도트로피노마(gonadotropinoma), 부갑상선 기능항진증, 그레이브병(Graves' Disease), 당뇨성 신경장해, 황반성 퇴행, 악성 칼슘 과잉혈증, 파제트병(Paget's disease) 및 다낭성 난소증과 같은 내분비 질환 및/또는 증상; 갑상선암, 백혈병, 및 수막종(髓膜腫)과 같은 다양한 유형의 암과 암성 악액질(癌性 惡液質)과 같은 암과 관련된 증상; 기립성 저혈압 및 식후 저혈압과 같은 저혈압 및 공황발작과 같은 증상으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
도 1은 개에서 화합물 (Ⅰ)의 샘플로부터 화합물 (A)의 생체내 방출 프로파일을 도시하는 도면이다. 이때, 화합물 (Ⅰ)의 샘플은 약 11.23%의 화합물 (A)과 l-락타이드:글리콜라이드:타르타르산(72:27:1)의 폴리머로 이루어지고, 화합물 (Ⅰ)은 미세입자로서 근육내 투여된다. 조사된 샘플은 코발트 공급원에서 나온 γ-선으로 조사된 화합물 (Ⅰ)의 샘플을 의미하는 것이다.
본 발명의 바람직한 실시예는 화합물 (Ⅰ)로도 알려진 폴리-락타이드-글리콜라이드-타르타르산 폴리머 및 화합물 (A)의 서방형 이온성 공액체로서, 상기 공액체로부터 화합물 (A)를 0차(zero-order) 방출시키는 놀랍고도 자명하지 않은 특성에 관한 것이다. 보다 바람직하게, 이온성 공액체인 화합물 (Ⅰ)은 미세입자의 형태이다.
본 발명은 다음의 식으로 표현되는 화합물 (A) 및 락타이드 단위, 글리콜라이드 단위, 타르타르산 단위를 포함하는 폴리머를 포함하는 화합물 (Ⅰ)에 관한 것이다:
(A)
이때, 락타이드 단위는 약 71% 내지 약 73%; 글리콜라이드 단위는 약 26% 내지 약 28%; 및 타르타르산 단위는 약 1% 내지 약 3%이고, 화합물 (A)의 아미노기는 폴리머의 산성 단위의 카르복시기와 이온 결합된다.
바람직하게, 화합물 (Ⅰ)의 폴리머는 약 72%의 락타이드 단위, 약 27%의 글리콜라이드 단위 및 약 1%의 타르타르산 단위로 이루어진다.
상기 화합물 (Ⅰ) 중 화합물 (A)의 백분율은 약 8% 내지 약 12%가 바람직하다.
다른 양태에서, 본 발명은 다음 식으로 표현되는 화합물 (A) 및 폴리머를 포함하는 화합물 (Ⅰ)의 미세입자에 관한 것이다.
(A)
이때, 락타이드 단위는 약 71% 내지 약 73%; 글리콜라이드 단위는 약 26% 내지 약 28%; 및 타르타르산 단위는 약 1% 내지 약 3%이고, 화합물 (A)의 아미노기는 폴리머의 산성 단위의 카르복시기와 이온 결합된다.
상기 본 발명의 화합물 (Ⅰ)의 미세입자는 약 10 내지 약 100 마이크론의 평균 입경을 가지는 것이 바람직하다.
상기 본 발명의 화합물 (Ⅰ)의 미세입자는 약 40 내지 약 70 마이크론의 편균 입경을 가지는 것이 더욱 바람직하다.
상기 본 발명의 미세입자는 미세입자에서 화합물 (A)의 영차 방출 프로필을 보이는 것이 더욱 바람직하다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 다음 식으로 표현되는 화합물 (A) 및 폴리머를 포함하는 화합물 (Ⅰ)의 미세입자; 및 선택적으로 제약학적으로 수용가능한 담체, 희석제 또는 아주번트를 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다:
(A)
이때, 락타이드 단위는 약 71% 내지 약 73%; 글리콜라이드 단위는 약 26% 내지 약 28%; 및 타르타르산 단위는 약 1% 내지 약 3%이고, 화합물 (A)의 아미노기는 폴리머의 산성 단위의 카르복시기와 이온 결합된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 상기 화합물 (A) 또는 그의 제약학적으로 수용가능한 염을 전신성 경화증, 췌가낭포, 췌장 복수, VIP종, 췌도세포증, 인슐린 과잉증, 가스트리노마, 졸링거-엘리슨 증후군, 과다 분비성 설사, 공피증, 과민성 장 질환, 상부 위장관 출혈, 식후 문맥 정맥의 고혈압, 문맥 고혈압의 합병증, 소장 폐색, 십이지장 역류, 쿠싱병, 고나도트로피노마, 부갑상선 기능항진증, 당뇨성 신경장해, 황반성 퇴행, 악성 칼슘 과잉혈증, 파제트병, 수막종, 암성 악액질, 건선, 저혈압 및 공황발작으로 이루어지는 군에서 선택되는 질병 및 증상의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 치료방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 상기 화합물 (Ⅰ)을 전신성 경화증, 췌가낭포, 췌장 복수, VIP종, 췌도세포증, 인슐린 과잉증, 가스트리노마, 졸린거-엘리슨 증후군, 과다 분비성 설사, 공피증, 과민성 장 질환, 상부 위장관 출혈, 식후 문맥 정맥의 고혈압, 문맥 고혈압의 합병증, 소장 폐색, 십이지장 역류, 쿠싱병, 고나도트로피노마, 부갑상선 기능항진증, 당뇨성 신경장해, 황반성 퇴행, 악성 칼슘 과잉혈증, 파제트병, 수막종, 암성 악액질, 건선, 저혈압 및 공황 발작으로 이루어지는 군에서 선택되는 질병 및 증상의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 치료방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 상기 화합물 (Ⅰ)의 미세입자를 전신성 경화증, 췌가낭포, 췌장 복수, VIP종, 췌도세포증, 인슐린 과잉증, 가스트리노마, 졸린거-엘리슨 증후군, 과다 분비성 설사, 공피증, 과민성 장 질환, 상부 위장관 출혈, 식후 문맥 정맥의 고혈압, 문맥 고혈압의 합병증, 소장 폐색, 십이지장 역류, 쿠싱병, 고나도트로피노마, 부갑상선 기능항진증, 당뇨성 신경장해, 황반성 퇴행, 악성 칼슘 과잉혈증, 파제트병, 수막종, 암성 악액질, 건선, 저혈압 및 공황발작으로 이루어지는 군에서 선택되는 질병 및 증상의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 치료방법에 관한 것이다.
본 명세서에서 파라미터 및 함량과 관련하여 사용된 "약(about)"이라는 표현은 언급된 파라미터 또는 함량의 ±5% 이내의 파라미터 또는 함량을 의미하는 것이다.
본 명세서에 사용된 "미세입자(microparticle)"는 화합물 (A)와 폴리-락타이드-글리콜라이드-타르타르산 폴리머를 포함하는 이온성 공액체의 입경이 마이크론 크기인 것을 의미한다. 바람직하게 상기 미세 입자는 원칙적으로 구형이다.
본 명세서에서 아미노산은 본 기술 분야에서 알려져 있는 표준 3글자 약어를 사용한다. 예를 들면 Phe는 페닐알라닌이고 Abu는 α-아미노부티르산이다.
당업자에게 잘 공지된 바와 같이, 소마토스타틴의 공지된 용도 및 잠재적인 용도는 다양하고 광범위하다. 소마토스타틴은 이하에 기재된 질병 및/또는 증상의 치료에 유용하다는 것이 알려져 있다. 소마토스타틴의 다양한 용도는 다음과 같이 요약할 수 있다: 쿠싱 증후군(Clark, R.V. et al, Clin. Res.38, p. 943A, 1990참조); 고나도트로피노마 (Ambrosi B., et al., Acta Endocr. (Copenh.) 122, 569-576, 1990 참조); 부갑상선 기능항진증(Miller, D., et al., Canad. Med. Ass.J., Vol. 145, pp. 227-228, 1991); 파제트병(Palmieri, G.M.A., et al., J. of Bone and Mineral Research, 7, (Suppl. 1), p. S240 (Abs, 591), 1992 참조); VIP종 (Koberstein, B., et al., Z. Gastroenterology,28, 295-301, 1990 및 Christensen, C., Acta Chir. Scand.155, 541-543, 1989 참조); 랑게르한스 섬모세포종증 및 인슐린 과다증(Laron, Z., Israel J. Med. Sci.,26, No. 1, 1-2, 1990, Wilson, D.C., Irish J. Med. Sci.,158, No. 1, 31-32, 1989 및 Micic, D., et al., Digestion,16, Suppl. 1.70. Abs. 193, 1990 참조); 가스트리노마(Bauer, F.E., et al., Europ. J. Pharmacol.,183, 55, 1990 참조); 졸린거-엘리슨 증후군(Mozell, E., et al., Surg. Gynec. Obstet.,170,476-484, 1990 참조); AIDS 및 기타 증상과 관련된 과다분비성 설사(AIDS 관련: Cello, J.P., et al., Gastroenterology,98, No. 5, Part 2, Suppl., A163 1990 참조; 상승된 가스트린 방출 펩타이드 관련: Alhindawi, R., et al., Can. J. Surg.,33, 139-142, 1990 참조; 내장 이식물과 숙주 질환에 의한 2차 관련, Bianco J.A., et al., Transplantation, 49, 1194-1195, 1990 참조; 화학치료 관련: Petrelli, N., et al., Proc. Amer. Soc. Clin. Oncol., Vol. 10, P 138, Abstr. No. 417 1991 참조); 과민성 장 질환(O'Donnell, L.J.D., et al., Aliment. Pharmacol. Therap., Vol. 4., 177-181, 1990 참조); 췌장염(Tulassay, Z., et al., Gastroenterology,98, No. 5, Part 2, Suppl., A238, 1990 참조); 크론병(Fedorak, R.N., et al., Can. J. Gastroenterology,3, No. 2, 53-57, 1989 참조); 전신성 경화증(Soudah, H., et al., Gastroenterology,98, No. 5, Part 2,Suppl., A129, 1990 참조); 갑상선암 (Modigliani, E., et al., Ann., Endocr. (Paris),50, 483-488, 1989 참조); 건선(Camisa, C., et al., Cleveland Clinic J. Med.,57No. 1, 71-76, 1990 참조); 저혈압(Hoeldtke, R.D., et al., Arch. Phys. Med. Rehabil.,69, 895-898, 1988 및 Kooner, J.S., et al., Brit. J. Clin. Pharmacol.,28, 735P-736P, 1989 참조); 공황 발작(Abelson, J. L., et al., Clin. Psychopharmacol.,10, 128-132,1990 참조); 경피증(Soudah, H., et al., Clin. Res., Vol. 39, p. 303A. 1991); 소장폐색(Nott, D.M., et al., Brit. J. Surg., Vol. 77, p. A691, 1990 참조); 위-식도 역류(Branch, M.S., et al., Gastroenterology, Vol. 100, No. 5, Part 2 Suppl., p. A425, 1991참조); 식이지장-위 역류(Hasler, W., et al., Gastroenterology, Vol. 100, No. 5, Part 2, Suppl., p. A448, 1991 참조); 그레이브병(Chang, T.C., et al., Brit. Med. J., 304, p. 158, 1992 참조); 다낭성 난소증(Prelevic, G.M., et al., Metabolism Clinical and Experimental, 41, Suppl. 2, pp 76-79, 1992 참조); 상부 위장 출혈(Jenkins, S.A., et al., Gut., 33, pp. 404-407, 1992 및 Arrigoni, A., et al., American Journal of Gastroenterology, 87, p. 1311, (abs. 275), 1992 참조); 췌가낭포 및 췌장 복수 (Hartley, J.E., et al., J. Roy. Soc. Med., 85, pp. 107-108, 1992 참조); 백혈병(Santini, et al., 78, (Suppl. 1), p. 429A (Abs. 1708), 1991 참조); 수막종(Koper, J.W., et al., J. Clin. Endocr. Metab., 74, pp. 543-547, 1992 참조); 및 암성 악액질(Bartlett, D.L., et al., Surg. Forum., 42, pp. 14-16, 1991 참조). 상기 참증은 전문이 본 명세서에서인용된다.
출원인은 소마토스타틴 작용제인 화합물 (A), 화합물 (Ⅰ) 및 화합물 (Ⅰ)의 미세 입자가 상기 증상, 이상, 질병을 치료하는 데 특히 유용하다는 것을 알게되었다.
일반 공정
코폴리머 형성
L-락타이드, 글리콜라이드 및 L(+)-타르타르산으로 이루어진 코폴리머는 본 기술 분야에 공지된 방법 및 본 명세서에 따라 제조할 수 있다. 따라서, 글리콜라이드, L-락테이드 및 L(+)-타르타르산 및 제1 주석의 2-에틸 헥사노에이트의 모노머를 반응기에 투입한다. L-락타이드, 글리콜라이드, 및 L(+)-타르타르산의 몰 백분율은 각각 약 72/27/1이 바람직하다.
L(+)-타르타르산은 바람직하게 Abderhalden 건조 장치에서 실리카겔 상에서약 10시간 동안 미리 건조시킨다. 이후, 톨루엔을 제거시키기 위해 반응기를 진공하에 두고 교반한다. 산소가 없는 질소 분위기하에서 반응기를 바람직하게 오일 배스 내에 침지시켜 약 180℃ 내지 190℃의 온도로 가열한다. 교반은 약 125 rpm까지 증가시킨다. 침지 전에, 가열 테이프를 반응기 뚜껑 위에 부착한다. 반응기 내용물을 완전히 용융시키는 데 걸리는 시간을 기록한다. 통상 약 300 g의 투입물을 약 180℃에서 용융시키는 데 걸리는 시간은 약 15분이다. 합성 시 매시간 마다 샘플을 취하여 GPC로 분석하여 남은 모노머의 백분율을 산출하고 수평균 분자량(Mn) 및 질량평균 분자량(Mw) 분포를 얻었다. 통상 반응 시간은 약 9 내지 15시간 정도이다. 최종 폴리머는 또한 적정에 의해 분석하여 meq/g의 산가를 산출하고 GC에 의해 분석하여 남은 미반응 모노머 함량을 산출하였다. IR(특징적인 C=O 피크 검출); NMR(폴리머에서 락타이드 및 글리콜라이드 함량 산출) 및 잔류 주석(촉매로서 주석 2-에틸 헥사노에이트의 사용에 따른 잔류 주석의 산출)을 포함하는 추가 분석을 실시한다.
상기 코폴리머의 정제/나트륨염 형성
한 단계로 잔류 모노머(통상 <5 중량%)를 제거하고 코폴리머를 이의 나트륨염의 형태(이온성 염 형성을 촉진하기 위해)로 변환시킨다. 폴리-L-락틱-코-글리콜릭-코-L(+)-타르타르산 코폴리머(PLGTA)를 초음파 분해조에서 초음파 분해에 의해 아세톤에 용해시켜 19-21 중량% 농도 범위의 PLGTA 용액을 제공한다.
이 용액에 NaOH 또는 Na2CO3, 바람직하게는 0.2M의 탄산나트륨-Na2CO3이 사용되어 얻어지는 나트륨의 농도가 코폴리머의 카르복시기에 대해 1 내지 2배 과다한 몰량, 바람직하게 1.2배의 몰량이 되도록 사용된다. 나트륨염 형성에 일조하기 위해 이 용액을 약 15 내지 60분간, 바람직하게는 30분간 실온에서 교반한다. 1 내지 4℃, 바람직하게 2.5℃로 냉각된 탈이온수를 함유한 재킷 반응기내로 약 50 내지 300㎖/분, 바람직하게 약 100 ㎖/분의 속도로 물의 양이 아세톤의 용량보다 약 20 내지 30배 많도록, 바람직하게 20:1의 아세톤에 비해 과잉이 되도록 순환조를 사용하여 공급한다. 침전하는 동안 폴리머 응집을 방지하기 위해 교반기 모터에 연결된 패들을 이용해 표면 와류를 만들기에 충분한 속도로 물을 교반한다.
일단 침전이 완료되면, 모노머의 제거에 일조하기 위해 분산액을 추가 30 내지 60분간 교반하고 원심분리기 병에 넣고 돌린다. 상층액을 버리고 케이크를 추가의 탈이온수에서 재현탁시켜 다시 돌리고 건조, 바람직하게는 동결건조시킨다.
화합물 (A)와 폴리머의 이온성 공액체의 제조
합성방법은 양쪽을 모두 용해시킬 수 있는 매질, 바람직하게 3:1 중량비의 아세토니트릴:물에 화합물 (A)와 코폴리머 나트륨염을 결합시키는 단계; 얻어진 이온성 공액체를 탈이온수에 침전시키는 단계; 및 형성된 불수용성 공액체 침전물을 회수하는 단계를 포함한다.
탈이온수에 녹인 화합물 (A)의 아세테이트 염 용액을 12,000 분자량의 71/28/1 내지 73/26/1 PLGTA의 세척된 Na 염을 함유하는 아세토니트릴 용액(24-26 중량% 용액)에 첨가하고, 여기에 0.5M의 Na2CO3과 같은 약염기를 첨가하여 Na가 화합물 (A) 아세테이트 염의 아세테이트 함량에 비해 약 1.05 몰 과잉이 되도록 한 후, 약 5분간 교반하여 알칼리 환경, 바람직하게 pH 8이 되도록 하고, 화합물 (A)의 아세테이트기가 중화되도록 한다. 아세토니트릴:물의 중량비는 대략 3:1이다. 필요한 표적 투입량을 기준(통상 약 8% 내지 약 12%)으로, 필요로 하는 화합물 (A)의 함량을 결정한다. 이것으로부터 화합물 (A)의 아세테이트를 중화하는 데 요구되는 수성 탄산나트륨의 용량을 결정하고 화합물 (A) 용액의 물의 최종 용량을 약 3:1의 바람직한 최종 아세토니트릴:물(첨가된 탄산나트륨 포함)의 용량비를 기준으로 산출한다.
화합물 (A)-코폴리머 용액을 약 0 내지 5℃, 바람직하게 2.5℃에서 10 내지 15분간 교반하여 2개의 성분간 이온성 결합이 용이하도록 하고, 공유결합이 저지되도록(저온을 이용하여) 한다. 이후 이 용액을 50 내지 300 ㎖/분의 속도로 아세토니트릴의 용량에 비해 탈이온수의 용량이 20 내지 30 대 1의 비율로 과잉이 되도록 상기 3:1의 아세토니트릴-물 용액에 첨가하고 표면 교반을 제공하기 충분한 속도로 교반하여 응집되지 않도록 한 후, 순환조에 연결된 자켓 반응기에서 약 1 내지 4 ℃, 바람직하게 1.7℃로 냉각한다.
침전이 완료되면 수용성 화합물 (A)-올리고머 화합물을 제거하는 데 일조하기 위해 분산액을 추가로 30 내지 60분간 교반하고 원심분리기 병에 넣고 원심분리기에서 약 5000 rpm으로 약 15분간 회전시킨다. 얻어진 원심분리 케이크를 탈이온수에서 재현탁하여 재회전시킨다. 이후 동결하고 2일간 동결건조에 의해 건조시키고 화합물 (Ⅰ)[PLGTA에 이온 결합된 화합물 (A)]를 회수한다. 결합되지 않은 화합물 (A)의 상청액의 HPLC 및 질소 분석(화합물 (A) 질소 함량은 공지되어 있고 폴리머는 질소를 조금도 함유하지 않음)에 의해 투입물을 측정한다. 또한, 화합물 (Ⅰ)로부터 화합물 (A)를 추출하고 이어서 HPLC 분석으로 투입물의 측정이 가능하다.
화합물 (Ⅰ)의 연무
환자에게 주사하기에 적합한 제형을 제공하기 위해, 화합물 (Ⅰ)를 에틸 아세테이트에 용해시켜 미세구형으로 제형화하고 초음파 분무기(a.k.a 연무기)를 사용하여 용액을 저온, 약 -60℃ 내지 -78℃의 에탄올, 이소프로판올 또는 헥산올과 이소프로판올의 혼합물, 바람직하게 이소프로판올에 분무하여, 저온의 이소프로판올과 접촉에 의해 화합물 (Ⅰ) 미세구형의 제형이 얻어진다. 화합물 (Ⅰ)의 에틸 아세테이트 용액을 0.2 ㎛의 필터에 통과시켜 멸균되도록 할 수 있다.
화합물 (Ⅰ)를 초음파/교반에 의해 에틸 아세테이트에 용액의 점도를 변경시킬 수 있는 폴리머의 분자량 및 화합물 (A) 투입량에 따라 약 8 내지 약 12 중량%, 바람직하게는 12%가 되도록 용해시킨다. 약 4.90 ㎖/분 내지 5.10 ㎖/분, 바람직하게 5.00 ㎖/분으로 공업용 분무기 또는 연무기 [출력 - 약 70%, 사정거리(amplitude) - 약 80%, 진동수(frequency) - 약 34 내지 35 kHz, 바람직하게 34.50 kHz; 일반적으로 분무기는 약 8 중량% 내지 약 12 중량% 농도의 화합물 (Ⅰ)의 에틸 아세테이트 용액을 균일하게 분무할 수 있는 진동수를 만들기에 충분하게 강한 것이어야 한다(스피팅(spitting) 없는 것). 이 농도는 고체 미세구형을 형성하도록 하는 것이고, 진동수는 21 게이지 또는 19 게이지의 바늘을 통해 주사하기에 용이하도록 40 마이크론 내지 70 마이크론의 평균 입경이 얻어질 수 있는 고체 미세구형의 형성 및 진동수를 제공함]에 공급하고, 에틸 아세테이트 용량과 비교하여 20 내지 30 배, 바람직하게 20 배의 과잉 용량의 이소프로판올(IPA)에 분무하고 약 -60℃ 내지 약 -78℃로 냉각(예를 들면 재킷, 드라이 아이스 첨가 또는 쿨링 코일의 삽입에 의해)하고 적어도 약 200 rpm(미세구형 응집을 방지하기 위해)으로 교반한다. 약 6℃의 온도에서 탈이온수를 연무기 재킷에 바람직하게 1.5 ℓ/분으로 공급하여 에틸아세테이트 증발에 기인한 연무기 팁의 오염을 일으킬 수 있는 임의의 국부적 가열 효과를 배제한다. 용액을 균등하게 분무하고 비백색(off-white) 미립자 현탁액은 IPA의 형태로 나타난다. 약 30분 내지 2시간의 기간에 걸쳐 약 0℃ 내지 22℃로 녹이고 125 ㎛ 채(주사 불가능한 큰 액적/입자)와 와트만 no.1 여과지에 진공여과시켜 통과시킨다. 필터 케이크를 IPA에 추가로 세정한 후 진공건조시킨다.
본 발명은 다음의 실시예에 의해 예시되나 그것으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
P(l) LGTA(72/27/1) 및 화합물 A의 이온성 공액체
단계 A: P(l)LG/타르타르산 코폴리머(l-락타이드:글리콜라이드:타르타르산 = 72:27:1)의 합성
반응기에 글리콜라이드(Purac Biochem, 네덜란드, 68.71 g), 락타이드(Purac Biochem, 네덜란드, 227.53 g) 및 L(+)-타르타르산(Riedel-de Haen, Seelze, 독일, 제품 번호 33801, 3.75 g)의 모노머와 주석 2-에틸 헥사노에이트(Sigma, St.Louis, 미국 미주리주, 제품 번호 S-3252)을 톨루엔(Riedel-de Haen, Seelze, 독일) 용액(0.0982M, 4.47 ㎖)에 넣었다. 이것은 L-락타이드, 글리콜라이드 및 L(+)-타르타르산이 각각 71.81 몰%; 26.82 몰%; 및 1.36 몰%에 해당한다.
L(+)-타르타르산은 미리 Abderhalden 건조장치에서 실리카겔(Riedel-de Haen, Seelze, 독일)에 의해 약 10시간 건조시켰다. 반응기(액상 질소 트랩을 통해 펌프에 연결함)를 약 50분간 교반하면서 진공(0.04 mbar) 하에서 톨루엔을 제거하였다. 산소가 없는 질소(BOC 가스, Dublin, 아일랜드, 8VPM 수분함량)의 분위기 하에서 반응기를 오일 배스(온도 = ∼180℃)에 침지시키고 교반 속도를 125 rpm까지 가속시켰다. 침지 전에, 가열 테이프(Thermolyne 45500 타이프, 입력 조절 설정 = 4)을 반응기 뚜껑에 올려놓았다. 반응 내용물을 완전하게 용융시키는 데 걸린 시간을 기록하였다. 시간은 약 180℃에서 300 g의 하중에 대해 통상 약 15분이었다. 합성하는 동안 매시간 마다 샘플을 취해 GPC에 의해 분석하여 잔류 모노머의 백분율을 측정하고 수평균 분자량(Mn) 및 질량 평균 분자량(Mw) 분포를 얻었다. 통상 반응 시간은 약 15 시간 정도였다. 최종 폴리머는 적정에 의해 분석하여 meq/g의 산가를 측정하고 GC에 의해 잔류 미반응 모노머 함량을 측정하였다. 추가 분석에는 IR(특징적인 C=O 피크를 측정); NMR(폴리머에서 락타이드 및 글리콜라이드 함량 측정) 및 잔류 주석(주석 2-에틸 헥사노에이트의 사용에 의해 잔류 주석 측정)을 포함한다.
단계 B: 상기 코폴리머의 정제/나트륨염 형성
한 단계로 잔류 모노머(통상 <5 중량%)를 제거하고 코폴리머를 이의 나트륨염의 형태(이온성 염 형성을 촉진하기 위해)로 변환시킨다. 81.05 g의 12000 g/몰 72/27/1 폴리-L-락틱-코-글리콜릭-코-L(+)-타르타르산 코폴리머(적정에 의한 산가 = 0.231 meq/g)를 초음파 분해조(Branson, Danbury, 미국 코네티컷주)에서 초음파 분해에 의해 324.24 g의 아세톤에 용해시켜 20.00 중량% 농도의 PLGTA 용액을 제공하였다.
이 용액에 0.2M의 Na2CO3(Aldrich, Gillingham, 영국 도셋) 56.17 ㎖를 사용하여 나트륨이 코폴리머의 카르복시기에 대해 1.2배의 몰량이 되도록 사용하였다. 나트륨염 형성에 일조하기 위해 이 용액을 약 30분간 실온에서 교반하였다. 약 2.5℃로 냉각된 탈이온수 8.2 ℓ(물의 양이 20:1로 아세톤에 비해 과잉)를 함유한 10ℓ 용량의 재킷된 반응기내로 약 ∼100 ㎖/분의 속도로 순환조(Huber, Offenburg, 독일)를 사용하여 공급하였다. 침전하는 동안 폴리머 응집을 방지하기 위해 교반기 모터에 연결된 패들을 이용해 표면 와류를 만들기 위해 물을 800rpm으로 교반하였다.
일단 침전이 완료되면, 모노머의 제거에 일조하기 위해 분산액을 추가 30분간 교반하고 원심분리기 병에 넣고 Sorvall 원심분리기(DuPont Sorvall Products, Wilmington, 미국 델라웨어주)에서 약 15분간 5000 rpm으로 돌린다. 상층액을 버리고 케이크를 추가의 탈이온수에서 재현탁시키고 다시 돌리고 동결기에서 하루밤동안 동결(-13℃)시켜, 다음 날 소형 동결 건조기(Edwards, Crawley, 영국 웨스트 석세스)에서 건조시켰다. 동결건조기는 냉동기를 포함하지 않는다. 동결 건조 5일 후, 세척된 코폴리머 65.37 g을 회수하였고 이것은 80.65%의 수율에 해당하였다.
단계 C: 화합물 (Ⅰ)의 제조
탈이온수 5.87 g에 녹인 화합물 (A)의 아세테이트 염(Batch 97K-8501, Kinerton Ltd.사, 아일랜드 더블린, 역가 = 85.8%(역가는 펩타이드 아세테이트 염에 존재하는 유리 염기 펩타이드의 백분율을 의미함); 아세테이트 = 10.87%) 용액 1.27 g을 12,000 분자량 72/27/1 PLGTA의 세척된 Na 염 8.01 g을 아세토니트릴(Riedel de-Haen) 24.84 g 내에 함유한 용액(24.38 중량%)에 첨가하고, 여기에 0.5 M의 Na2CO32.41 ㎖ (화합물 (A)-아세테이트 염의 아세테이트 함량에 대해 Na이 1.05 과잉에 해당) 첨가한 후, 약 5분간 교반하여 알칼리 환경(pH 8)이 되도록 하고, 화합물 (A)의 아세테이트기가 중화되도록 한다. 아세토니트릴:물의 중량비는 대략 3:1이다. 필요한 표적 투입량에 따라, 필요로 하는 화합물 (A)의 함량을 결정하였다. 이것으로부터 화합물 (A)의 아세테이트를 중화하는 데 요구되는 수성 탄산나트륨의 용량을 결정하고 약 3:1의 바람직한 최종 아세토니트릴:물(첨가된 탄산나트륨 포함)의 용량비를 기준으로 화합물 (A) 용액의 물의 최종 용량을 산출하였다.
화합물 (A)-코폴리머 용액을 약 2.5℃에서 약 15분간 교반하여 2개의 성분간 이온성 결합이 용이하도록 하고, 공유결합이 저지되도록 한다. 이후 이 용액을 ∼100 ㎖/분의 속도로 탈이온수 630 ㎖(아세토니트릴에 비해 20 대 1의 용량이 과잉)에 공급하고 350 rpm으로 교반하고 (표면 교반을 제공하고 화합물 (A)-코폴리머 응집을 방지), 순환조에 연결된 6 ℓ 용량의 자켓 반응기에서 약 1.7 ℃로 냉각하였다.
침전이 완료되면 수용성 화합물 (A)-올리고머 화합물을 제거하는 데 일조하기 위해 분산액을 추가로 30분간 교반하고 원심분리 병에 넣고 Sorvall 원심분리기(DuPont Sorvall Products, Wilmington, 미국 델라웨어주)에서 약 5000 rpm으로 약 15분간 회전시킨다. 얻어진 원심분리 케이크를 탈이온수에서 재현탁하여 재회전시킨다. 이후 동결하고 2일간 동결건조에 의해 건조시키고 표제 화합물 8.30 g을 회수하였는 데, 이는 91.38%의 수율에 해당한다. 투입물은 결합되지 않은 화합물 (A)의 상층액의 HPLC 및 질소 분석(화합물 (A) 질소 함량은 공지되어 있고 폴리머는 질소를 조금도 함유하지 않음)에 의해 측정하였다. 화합물 (Ⅰ)로부터 화합물 (A)를 추출하고 이어서 HPLC 분석으로 투입물의 측정이 가능하여, 이 실시예서는 11.25%였다.
단계 C에서 얻은 화합물 (Ⅰ) 8.27 g을 초음파 분해/교반(실온)에 의해 에틸 아세테이트 60.77 g에 용해시켜 12.00 중량% 용액을 제공하였다. 이것을 공업용 분무기/연무기(Martin Walter Powersonic Model MW400GSIP, 프랑스 Soderva 소재)에 5 ㎖/분으로 전력 약 70%, 진폭 80%, 진동수 34.40 kHz로 공급하고, 이소프로필 알콜(IPA) 1.35 ℓ(에틸 아세테이트 용량에 대해 20배의 용량 과잉)에 분무하여 약 -74 ±4℃로 냉각(반응기 재킷을 통해 냉각을 달성)하고 재킷 반응기에서 200 rpm(미세구형 응집을 방지)으로 교반하였다. 6℃ 온도의 탈이온수를 연무기 재킷에1.5 ℓ/분으로 공급하여 에틸아세테이트 증발에 기인한 연무기 팁의 오염을 일으킬 수 있는 임의의 국부적 가열 효과를 배제하였다. 용액을 균일하게 분무하고 비백색 미립자 분산을 IPA에 형성시켰다. 약 30분 내지 2시간에 걸쳐 약 0 내지 4℃에서 해동시키고 125 ㎛의 채(주사 불가능한 큰 액적/입자)와 와트만 no.1 여과지에 진공여과시켜 통과시킨다. 필터 케이크를 IPA에 추가로 세정한 후 진공건조시켰다. 주사가능한 물질 6.88 g을 수득하고 이것은 83.19%의 수율을 나타냈다. 화합물 (Ⅰ)의 미세 입자는 약 54 마이크론의 평균 입경을 가졌다.
화합물 (Ⅰ)의 미세 입자로부터 화합물 (A)의 생체내 방출은 다음의 방법에 따라 실험하였다. 생체내 연구는 화합물 (Ⅰ)의 미세 입자를 수컷의 비글개에게 근육 내 투여한 후 화합물 (A)의 생체내 방출 프로필을 화합물 (A)의 투여 후의 약물동력학적 프로필에 의해 평가하였다.
화합물 (Ⅰ)의 미세 입자의 제약학적 제제를 꼬리 근육에 근육 내 투여하였다. 화합물 (Ⅰ)의 미세 입자를 함유한 조사되거나 비조사된 제약학적 제제(미세 입자의 주사 함량은 화합물 (Ⅰ)에 포함된 화합물 (A)가 11.23%라는 판단에 준하여 화합물 (A) 5㎎에 대해 결정)를 각 제약학적 형태마다 각 6개의 개의 군에 단일 근육내 투여하였다. 화합물 (A)의 혈청 샘플 내에서 정량을 다음과 같이 산출하고 약물동력학적 분석을 다음과 같이 실시한다.
개로부터 주사 전(0 시간) 및 주사 후 5, 15 및 30분; 1, 2, 4, 8 및 12시간; 1, 2, 3 및 4일; 및 첫달에 동안 1주마다 2회(예를 들면 월요일 및 목요일); 및 두 번째 달부터 화합물 (A)의 혈청 수준이 더 이상 측정되지 않는 실험이 완료될 때까지 매주에 한번마다 혈액을 수집하였다. 그러나 혈액 수집의 실재 회수를 기록하고 약물동력학적 분석에 사용하였다. 혈액 샘플(5 ㎖)을 0 시간(근육내 투여 전), 근육 내 주사 후 7, 21, 35, 56 및 84일에서 채취하고 샘플링의 남은 시간 동안 혈액 샘플 (4 ㎖)를 상기 시간에서 경정맥 또는 요측피정맥(cephalic vein)을 통해 채취하였다.
샘플을 2개의 분획에 나누어; 하나는 특정 고정된 샘플링 시간 중 약 2.5 ㎖ 또는 3.5 ㎖을 각각 아프로티닌(동결건조된 후 p.p.i.수 2 ㎖에 재희석된 Trasylol(R)500000 KJC 10 ㎖) 용액 50 및 80 ㎕를 함유한 시험관에 넣고 다른 하나는 약 1.5 ㎖ 시험관에 넣어 방치시켰다.
적혈구 응고 후, 시험관은 +4℃에서 30000 rpm으로 20분간 원심분리시켰다. 아프로티닌에 있는 혈청을 제거하고 -20℃에서 2개의 분획으로 나누어 화합물 (A)에 대해 샘플을 분석할 때까지 저장하였다.
화합물 (A)의 혈청 샘플 내 농도를 방사성 면역분석법에 의해 분석하였다. 개 혈장 공시료 및 화합물 (A) 표준 용액에 의한 표준 곡선을 매일 제조하였다. 이 방법에서, 개의 혈청 샘플에서 화합물 (A)의 정량의 제한은 약 0.050 나노그램(ng/㎖)이었다. 곡선의 아래 면적(AUC) 및 최대 혈청 농도(Cmax)를 공급된 함량(동물 각각에 투여된 함량은 ㎍/㎏으로 표현함)에 의해 표준화하였다. 흡수 속도의 지수(Cmax/AUC)도 산출하였다.
상기 시험의 결과는 도 1에 도시하였다.
화합물 (A) 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염, 화합물 (Ⅰ) 또는 화합물 (Ⅰ)의 미세입자를 경구, 비경구(예를 들면 근육내, 복막, 정맥내, 피하 주사 또는 이식), 비강, 질내, 직장, 설하 또는 피부의 투여 경로에 의해 투여하고 각 투여 경로에 적합한 투약 형태를 제공하도록 제약학적 수용가능한 담체로 제형화할 수 있다.
경구 투여용 고체 투약 형태로는 캡슐, 정제, 환약, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투약 형태로는, 활성 화합물을 슈크로즈, 락토오스 또는 전분과 같은 적어도 하나의 불활성 제약학적으로 수용가능한 담체와 미리 혼합한다. 이러한 제약 형태는 또한 통상의 실무에 따라 상기 불활성 희석제 이외에 예를 들면 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제의 부가적인 성분을 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환약의 경우, 투여 형태에는 완충제를 추가로 포함할 수 있다. 정제 및 환약은 부가적으로 장용 코팅이 되어 있을 수 있다.
경구 투여용 액상 투약 형태는 제약학적으로 수용가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 본 기술 분야에 통상 사용되는 물과 같은 불활성 희석제를 포함한 엘릭시르를 포함한다. 상기 불활성 희석제 외에, 조성물은 습윤제, 에멀젼화제, 분산제, 감미료, 향미료 및 향료와 같은 아쥬번트를 포함할 수도 있다.
복막내 투여용 제제로는 멸균수 또는 비수계 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 포함한다. 비수계 용매 또는 비히클의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일 및 옥수수 오일과 같은 식물성 오일, 젤라틴 및 에틸 올레에이트와 같은 주사가능한 유기 에스테르를 예로 들 수 있다. 상기 투여 형태는 또한 방부제,습윤화제, 에멀젼화제 및 분산제와 같은 아주번트를 포함할 수도 있다. 이들은 예를 들면 세균-거름 필터를 통한 여과, 조성물 내에 살균제를 혼입시키거나, 조성물에 조사를 하거나 또는 조성물을 가열하여 멸균시킬 수 있다. 멸균수 또는 사용 직전에 멸균된 주사가능한 매질에 용해가능한 멸균된 고체 조성물의 형태로 제조할 수도 있다.
직장 또는 질내 투여용 조성물은 활성 성분 외에 코카 버터 또는 좌약용 왁스와 같은 부형제를 함유한 좌약이 바람직하다.
비강 또는 설하 투여용 조성물은 또한 공지된 표준 부형제와 함께 제조될 수 있다.
환자에게 투여될 수 있는 화합물 (Ⅰ)의 미세입자의 유효량은 담당 의사 또는 수의사에 의해 결정될 수 있고, 화합물 (A)의 고려된 적합한 함량 및 화합물 (Ⅰ)의 미세입자 내에 화합물 (A)의 투입량에 따라 달라질 것이다. 이러한 투약은 공지되었거나 당업자에 의해 결정될 수 있다. 투여량은 환자에서 적어도 화합물 (A)의 200 피코그램/㎖의 수준을 만들 수 있는 것이 바람직하다.
속발성 조성물 또는 서방성 조성물의 사용은 목적하는 증상의 유형에 따라 결정된다. 만약 증상이 급성 또는 초급성의 변증이라면 속발성 형태로 치료하는 것이 장기간 방출되는 조성물보다 유리할 것이나, 예방 또는 장기간 치료를 위해서는 장기간 방출되는 조성물이 일반적으로 바람직할 것이다.
통상, 상부 위장관 출혈의 징후는 약 5일간 1인당 약 80 내지 120 ㎍/일의 투여량으로 급성 또는 초급성 치료할 수 있다. 내시경 치료후, 재발 방지를 위한예방 치료는 화합물 (A)의 미세입자를 이용하여 실시하거나 통상의 치료를 위해 아주번트와 같은 다른 서방 형태로 실시될 수 있다.
상부 위장관 출혈 이외의 다른 징후는 보다 장기간 치료를 필요로 하는 것으로 화합물 (Ⅰ)의 미세 입자가 바람직할 것이다.

Claims (11)

  1. 다음의 식으로 표현되는 화합물 (A) 및 락타이드 단위, 글리콜라이드 단위, 타르타르산 단위를 포함하는 폴리머를 포함하는 화합물 (Ⅰ):
    (A)
    이때, 락타이드 단위는 약 71% 내지 약 73%; 글리콜라이드 단위는 약 26% 내지 약 28%; 및 타르타르산 단위는 약 1% 내지 약 3%이고,
    화합물 (A)의 아미노기는 폴리머의 산성 단위의 카르복시기와 이온 결합됨.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 폴리머가 약 72%의 락타이드 단위, 약 27%의 글리콜라이드 단위 및 약 1%의 타르타르산 단위로 이루어진 화합물 (Ⅰ).
  3. 제2항에 있어서,
    상기 화합물 (Ⅰ)에서의 화합물 (A)의 백분율이 약 8% 내지 약 12%인 화합물 (Ⅰ).
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화합물 (Ⅰ)이 미세입자의 형태인 화합물 (Ⅰ).
  5. 제4항에 있어서,
    상기 미세입자의 평균 입경이 약 10 마이크론 내지 약 100 마이크론인 미세입자.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 미세입자의 평균 입경이 약 40 마이크론 내지 70 마이크론인 미세입자.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 미세입자가 화합물 (A)의 0차 방출 프로필(zero-order release profile)을 나타내는 미세입자.
  8. 제4항에 따른 미세입자 및 제약학적으로 수용가능한 담체, 희석제 또는 아주번트를 포함하는 제약학적 조성물.
  9. 다음 식으로 표현되는 화합물 (A)의 유효량 또는 그의 제약학적으로 수용가능한 염:
    을 전신성 경화증, 췌가낭포, 췌장 복수, VIP종, 췌도세포증, 인슐린 과잉증, 가스트리노마, 졸링거-엘리슨 증후군, 과다 분비성 설사, 공피증, 과민성 장 질환, 상부 위장관 출혈, 식후 문맥 정맥의 고혈압, 문맥 고혈압의 합병증, 소장 폐색, 십이지장 역류, 쿠싱병, 고나도트로피노마, 부갑상선 기능항진증, 당뇨성 신경장해, 황반성 퇴행, 악성 칼슘 과잉혈증, 파제트병, 수막종, 암성 악액질, 건선, 저혈압 및 공황 발작으로 이루어지는 군에서 선택되는 질병 및 증상의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 치료방법.
  10. 제1항에 따른 화합물 (Ⅰ)의 유효량을 전신성 경화증, 췌가낭포, 췌장 복수, VIP종, 췌도세포증, 인슐린 과잉증, 가스트리노마, 졸린거-엘리슨 증후군, 과다 분비성 설사, 공피증, 과민성 장 질환, 상부 위장관 출혈, 식후 문맥 정맥의 고혈압, 문맥 고혈압의 합병증, 소장 폐색, 십이지장 역류, 쿠싱병, 고나도트로피노마, 부갑상선 기능항진증, 당뇨성 신경장해, 황반성 퇴행, 악성 칼슘 과잉혈증, 파제트병, 수막종, 암성 악액질, 건선, 저혈압 및 공황 발작으로 이루어지는 군에서 선택되는 질병 및 증상의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 치료방법.
  11. 제4항에 따른 미세 입자의 유효량을 전신성 경화증, 췌가낭포, 췌장 복수, VIP종, 췌도세포증, 인슐린 과잉증, 가스트리노마, 졸린거-엘리슨 증후군, 과다 분비성 설사, 공피증, 과민성 장 질환, 상부 위장관 출혈, 식후 문맥 정맥의 고혈압, 문맥 고혈압의 합병증, 소장 폐색, 십이지장 역류, 쿠싱병, 고나도트로피노마, 부갑상선 기능항진증, 당뇨성 신경장해, 황반성 퇴행, 악성 칼슘 과잉혈증, 파제트병, 수막종, 암성 악액질, 건선, 저혈압 및 공황발작으로 이루어지는 군에서 선택되는 질병 및 증상의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 치료방법.
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2004200688B2 (en) * 1999-08-18 2007-01-25 Ipsen Pharma S.A.S. Sustained release formulation of a peptide
IES990700A2 (en) * 1999-08-18 2001-08-22 Kinerton Ltd Process to make a sustained release formulation
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EP1594517B1 (en) 2003-01-28 2007-06-20 Microbia, Inc. Compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
ES2383525T3 (es) 2003-11-05 2012-06-21 Sarcode Bioscience Inc. Moduladores de la adhesión celular
MY158342A (en) 2003-11-14 2016-09-30 Novartis Ag Pharmaceutical composition
PT1881823E (pt) 2005-05-17 2015-03-02 Sarcode Bioscience Inc Composições e métodos para o tratamento de transtornos oculares
JP2009539842A (ja) * 2006-06-05 2009-11-19 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 副甲状腺関連障害の処置におけるＴＧＦ−βアンタゴニストの使用
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
WO2008151257A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
MX2010004281A (es) 2007-10-19 2010-09-10 Sarcode Corp Composiciones y metodos para el tratamiento de la retinopatia diabetica.
WO2009139817A2 (en) 2008-04-15 2009-11-19 Sarcode Corporation Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
EP2328910B1 (en) 2008-06-04 2014-08-06 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
WO2011050175A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Sarcode Corporation Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CN103635446B (zh) 2011-05-04 2016-02-03 巴兰斯医疗公司 戊四唑衍生物
EP3715345B8 (en) 2012-07-25 2024-05-29 Bausch + Lomb Ireland Limited Preparation of lfa-1 inhibitor
JP6499591B2 (ja) 2013-02-25 2019-04-10 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 結腸洗浄において用いるためのグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP2968439A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CN106061494A (zh) 2013-10-10 2016-10-26 辛纳吉制药公司 可用于治疗阿片样物质诱导的功能障碍的鸟苷酸环化酶的激动剂
AR101476A1 (es) 2014-08-07 2016-12-21 Acerta Pharma Bv Métodos para tratar cánceres, enfermedades inmunes y autoinmunes, y enfermedades inflamatorias en base a la tasa de ocupación de la tirosin quinasa de bruton (btk) y a la tasa de resíntesis de la tirosin quinasa de bruton (btk)
US10653744B2 (en) 2016-01-11 2020-05-19 Bausch Health Ireland Limited Formulations and methods for treating ulcerative colitis

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6221958B1 (en) * 1993-01-06 2001-04-24 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
EP0678018B1 (en) * 1993-01-06 2003-04-09 Kinerton Limited Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
ES2229045T3 (es) * 1993-08-09 2005-04-16 Sod Conseils Rech Applic Derivados de peptidos terapeuticos.
IE960308A1 (en) * 1996-04-23 1997-11-05 Kinerton Ltd Sustained release ionic conjugate
HUP0000732A3 (en) * 1996-04-23 2000-11-28 Ipsen Mfg Ireland Ltd Acidic polylactic polymers
AR020650A1 (es) * 1998-08-10 2002-05-22 Poly Med Inc Polimeros fosforilados y conjugados de los mismos
IES990700A2 (en) * 1999-08-18 2001-08-22 Kinerton Ltd Process to make a sustained release formulation

Also Published As

Publication number Publication date
CA2391333A1 (en) 2001-02-22
MXPA02001699A (es) 2003-01-28
NO20020771L (no) 2002-04-15
EP1204429B1 (en) 2003-10-29
NZ517646A (en) 2003-07-25
ATE252915T1 (de) 2003-11-15
CN1164334C (zh) 2004-09-01
NZ526127A (en) 2005-02-25
CZ2002333A3 (cs) 2002-08-14
JP4303438B2 (ja) 2009-07-29
DE60027334T2 (de) 2007-03-29
JP2006008701A (ja) 2006-01-12
ATE322911T1 (de) 2006-04-15
DE60006250D1 (de) 2003-12-04
IL147802A0 (en) 2002-08-14
AU6644400A (en) 2001-03-13
RU2237675C2 (ru) 2004-10-10
PT1204429E (pt) 2004-02-27
HK1043308A1 (en) 2002-09-13
CN1368892A (zh) 2002-09-11
WO2001012233A2 (en) 2001-02-22
WO2001012233A3 (en) 2001-11-01
DE60006250T2 (de) 2004-07-29
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