RU2237675C2 - Пептидная композиция с замедленным высвобождением - Google Patents

Пептидная композиция с замедленным высвобождением Download PDF

Info

Publication number
RU2237675C2
RU2237675C2 RU2002106820A RU2002106820A RU2237675C2 RU 2237675 C2 RU2237675 C2 RU 2237675C2 RU 2002106820 A RU2002106820 A RU 2002106820A RU 2002106820 A RU2002106820 A RU 2002106820A RU 2237675 C2 RU2237675 C2 RU 2237675C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
polymer
units
microparticles
disease
Prior art date
Application number
RU2002106820A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002106820A (ru
Inventor
Жак-Пьер МОРО (US)
Жак-Пьер МОРО
Original Assignee
Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д'Аппликасьон Сьентифик С.А.С.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д'Аппликасьон Сьентифик С.А.С. filed Critical Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д'Аппликасьон Сьентифик С.А.С.
Publication of RU2002106820A publication Critical patent/RU2002106820A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2237675C2 publication Critical patent/RU2237675C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/593—Polyesters, e.g. PLGA or polylactide-co-glycolide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/22—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к пептидной композиции с замедленным высвобождением, представляющей собой соединение (I), содержащее соединение (А) формулы
Figure 00000001
и полимер, содержащий лактидные звенья, гликолидные звенья и звенья винной кислоты – которые находятся в полимере при следующем соотнашении: лактидные звенья составляют от примерно 71% до примерно 73%, гликолидные звенья от примерно 26% до примерно 28%; и звенья винной кислоты от примерно 1% до 3%, а аминогруппы соединения (А) связаны ионной связью с карбоксильными группами кислотных звеньев полимера; макрочастицам соединения I, средний размер которых составляет от примерно 10 микрон до примерно 100 микрон; фармацевтической композиции с замедленным высвобождением и двум способам лечения различных болезней, включающим введение пациенту эффективного количества соединения А, или микрочастиц. 5 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 ил.

Description

Данное изобретение относится к комплексу с отсроченным высвобождением - соединению (I), содержащему соединение (А) формулы:
Figure 00000003
или его фармацевтически приемлемую соль, и сополимер, содержащий поликислоту, включающую звенья (1)-молочной, гликолевой и винной кислоты [P(1)LGT], причем аминогруппа указанного соединения (А) соединяется ионной связью с карбоксильной группой поликислоты P(1)LGT. Настоящее изобретение также относится к способу получения указанного комплекса с отсроченным высвобождением. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанный комплекс с отсроченным высвобождением и фармацевтически приемлемый(е) носитель(и).
Кроме того, так как соединение (А) является аналогом соматостатина, и специалистам в данной области хорошо известно, что существующие и потенциальные возможные применения соматостатина разнообразны и многочисленны, то данное изобретение относится к применению соединения (А), соединения (I) или микрочастиц соединения (I) для лечения болезни или состояния, при которых необходимо введение пациенту соединения (А), соединения (I) или микрочастиц соединения (I), причем болезни или состояния, которые подлежат лечению, относятся к группе, включающей гастроэнтерологические болезни и/или состояния, такие как болезнь Крона, системный склероз, наружные и внутренние панкреатические кистоиды и асциты, эндокринные опухоли, гиперплазия панкреатических островков, гиперинсулинизм, гастринома, синдром Золлингера-Эллисона, диарея, диарея, связанная со СПИДом, диарея, связанная с химиотерапией, склеродерма, синдром раздраженной толстой кишки, панкреатит, кровотечение в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта, портальная венозная гипертензия после приема пищи, в частности у больных циррозом, осложнения при портальной гипертензии, непроходимость тонкой кишки, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастродуоденальный рефлюкс, и лечения эндокринных болезней и/или состояний, таких как болезнь Кушинга, гонадотропинома, гиперпаратиреоз, болезнь Грейвса, диабетическая невропатия, дегенерация желтого пятна, злокачественная гиперкальциемия, болезнь Педжета и поликистоз яичников; при лечении различных типов рака, таких как рак щитовидной железы, лейкоз, менингиома, и состояний, связанных с раковым заболеванием, таких как раковая кахексия; при лечении таких состояний, как гипотензия, таких как ортостатическая гипотензия и гипотензия после приема пищи, и панических атак.
Разработано, испытано и используется множество систем доставки лекарственного вещества для регулирования высвобождения in vivo фармацевтических композиций. Например, сложные полиэфиры, такие как поли(DL-молочная кислота), поли(гликолевая кислота), поли(ε-капролактон), и различные другие сополимеры используются для высвобождения биологически активных молекул, таких как прогестерон; их используют в форме микрокапсул, пленок или стерженьков (М. Chasin and R. Langer, editors, Biodegradable Polymers as Delivery Systems, Dekker, NY 1990). После имплантирования композиции, содержащей полимер и лекарственное вещество, например, подкожно или внутримышечно, лекарственное вещество высвобождается в течение определенного периода времени. Такие биосовместимые биоразлагаемые полимерные системы создаются с таким расчетом, чтобы позволить включенному в них лекарственному веществу диффундировать из полимерной матрицы. После высвобождения лекарственного вещества полимер разлагается in vivo, что устраняет необходимость хирургического удаления имплантата. Хотя факторы, способствующие разрушению полимера, недостаточно известны, предполагается, что такое разрушение в случае полиэфиров можно регулировать за счет способности сложноэфирных связей участвовать в неферментативном аутокаталитическом гидролизе полимерных компонентов.
Ряд опубликованных заявок на патент ЕР и патентов США относится к созданию полимерной матрицы и ее роли в регулировании скорости и степени высвобождения лекарственного вещества in vivo.
Например, в опубликованной заявке ЕР 0467389 А2 описывается физическое взаимодействие между гидрофобным биоразлагаемым полимером и белком или полипептидом. Образующаяся композиция представляет собой смесь лекарственного вещества и гидрофобного полимера, который продлевает диффузионное высвобождение из матрицы после введения субъекту.
В патенте США №4767628 описывается регулирование высвобождения лекарственного вещества с помощью однородной дисперсии в полимерном носителе. Сообщается, что такая форма обеспечивает регулируемое непрерывное высвобождение за счет положения двух фаз: первой, с зависимым от диффузии выделением лекарственного вещества с поверхности лекарственного средства; и второй, с высвобождением за счет водных каналов, возникающих из-за разложения полимера.
В опубликованной заявке РСТ WO 93/24150 описывается композиция с отсроченным высвобождением, содержащая пептид с группой основного характера и полиэфир с карбоксильной концевой группой.
В патенте США №5612052 для обеспечения системы регулируемого высвобождения описываются катионообменные микрочастицы внутри абсорбируемого гелеобразующего жидкого сложного полиэфира, изготовленные, как правило, из карбоксилсодержащего полиэфира, на цепях которого иммобилизованы биоактивные агенты.
Соединение (А) описано и заявлено в патенте США №5552520, принадлежащем заявителю данной заявки.
В опубликованной заявке РСТ WO 97/40085 того же заявителя, что и данная заявка, описываются биоразлагаемые полиэфиры, содержащие звенья молочной кислоты, звенья гликолевой кислоты и звенья многоосновной гидроксикарбоновой кислоты, такой как винная кислота или памовая кислота, и способы получения указанных полиэфиров. Конкретнее, описываются полимеры, содержащие звенья молочной, гликолевой и винной кислот в соотношении 65/33/2 соответственно.
В опубликованной заявке РСТ WO 94/15587, принадлежащей тому же заявителю, что и настоящая заявка, описываются ионные конъюгаты сложных полиэфиров, содержащих свободные СООН-группы, с биоактивным пептидом, содержащим по меньшей мере один эффективный ионогенный амин. Конкретнее, сообщается, что полимеры превращают в поликарбоксильные соединения посредством взаимодействия сополимеров с малеиновои кислотой или лимонной кислотой. Патент США №5672659 является продолжением заявки национальной фазы США WO 94/15587. Патент США №5863985 является продолжением патента США №5672659. Находящаяся на рассмотрении заявка на патент США №09/237405 является частичным продолжением патента США №5863985, где дополнительно описываются полиэфир, который содержит звенья лимонной кислоты, ε-капролактона и гликолида; композиции, содержащие указанные полиэфиры и полипептид; полимер, который содержит в качестве своих звеньев звенья винной кислоты; композиции, содержащие указанный полиэфир и полипептид; и вышеуказанные композиции в форме стерженьков, необязательно, с покрытием из биоразлагаемого полимера.
В опубликованной заявке РСТ WO 97/39738 того же заявителя, что и настоящая заявка, раскрывается способ получения микрочастиц ионного конъюгата с отсроченным высвобождением, описанного в WO 94/15587.
Вышеуказанные патенты, заявки и публикации включены в настоящее описание в качестве ссылок.
Настоящее изобретение относится к предпочтительному варианту реализации ионного конъюгата полимера поли(лактид, гликолид, винная кислота) и соединения (А), с отсроченным высвобождением, также известного как соединение (I), отличающегося неожиданным и неочевидным свойством высвобождения нулевого порядка соединения (А) из ионного конъюгата. Предпочтительно, ионный конъюгат или соединение (I) находится в форме микрочастиц.
Прилагаемый чертеж показывает профиль высвобождения in vivo соединения (А) из образца соединения (I), наблюдаемый у собаки, при этом соединение (I) содержало примерно 11,23% соединения (А), а полимер представлял собой сополимер 1-лактида, гликолида и винной кислоты (72:27:1), причем соединение (I) вводили внутримышечно в виде микрочастиц. Облученный образец соединения (I) облучался γ-излучением от кобальтового источника.
Настоящее изобретение относится к соединению (I), содержащему соединение (А)
Figure 00000004
и полимер, в котором сополимер содержит лактидные звенья, гликолидные звенья и звенья винной кислоты при следующем соотношении звеньев в полимере: лактидные звенья составляют от примерно 71% до примерно 73%, включительно: гликолидные звенья составляют от примерно 26% до примерно 28% включительно; и звенья винной кислоты составляют от примерно 1% до примерно 3% включительно; аминогруппы соединения (А) связаны ионной связью с карбоксильными группами кислотных звеньев полимера.
Предпочтительным вариантом соединения (I) является соединение (I), в котором полимер содержит примерно 72% лактидных звеньев, примерно 27% гликолидных звеньев и примерно 1% звеньев винной кислоты.
Предпочтительным вариантом только что описанного соединения (I) является соединение (I), в котором процентное содержание соединения (А) составляет от примерно 8% до примерно 12%.
С другой стороны, настоящее изобретение относится к микрочастицам соединения (I), содержащего соединение (А) формулы
Figure 00000005
и полимер, причем полимер содержит лактидные звенья, гликолидные звенья и звенья винной кислоты при следующем соотношении звеньев в полимере: лактидные звенья составляют от примерно 71% до примерно 73% включительно, гликолидные звенья составляют от примерно 26% до примерно 28% включительно; и звенья винной кислоты составляют от примерно 1% до примерно 3% включительно; и аминогруппы соединения (А) связаны ионной связью с карбоксильными группами кислотных звеньев полимера.
Предпочтительными микрочастицами описанного выше соединения (I) согласно изобретению являются микрочастицы со средним размером от примерно 10 микрон до примерно 100 микрон.
Более предпочтительными микрочастицами описанного выше соединения (I) согласно изобретению являются микрочастицы со средним размером от примерно 40 микрон до примерно 70 микрон.
Еще более предпочтительными микрочастицами описанного выше соединения (I) согласно изобретению являются микрочастицы, где профиль высвобождения соединения (А) из микрочастиц имеет нулевой порядок.
Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая микрочастицы соединения (1), содержащего соединение (А) формулы
Figure 00000006
и полимер, который содержит лактидные звенья, гликолидные звенья и звенья винной кислоты, при следующем соотношении звеньев в полимере: лактидные звенья составляют, примерно 71% до примерно 73% включительно, гликолидные звенья составляют от примерно 26% до примерно 28% включительно; и звенья винной кислоты составляют от примерно 1% до примерно 3% включительно; и где аминогруппы соединения (А) связаны ионной связью с карбоксильными группами кислотных звеньев полимера; и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или адъювант.
Другим объектом аспекта настоящего изобретения является способ лечения болезни или состояния у нуждающегося в этом пациента, включающий введение указанному пациенту эффективного количества соединения (А), описанного выше, или его фармацевтически приемлемой соли, где болезнь или состояние относится к группе, состоящей из системного склероза, панкреатических кистоидов, панкреатических асцитов, эндокринной опухоли, гиперплазии панкреатических островков, гиперинсулинизма, гастриномы, синдрома Золлингера-Эллисона, гиперсекреторной диареи, склеродермы, синдрома раздраженной толстой кишки, кровотечения в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта, портальной венозной гипертензии после приема пищи, осложнений при портальной гипертензии, непроходимости тонкой кишки, гастроэзофагеального рефлюкса, синдрома Кушинга, гонадотропиномы, гиперпаратиреоза, болезни Грейвса, диабетической невропатии, дегенерации желтого пятна, злокачественной гиперкальциемии, болезни Педжета, менингиомы, раковой кахексии, псориаза, гипотензии и панических атак.
Настоящее изобретение относится также к способу лечения болезни или состояния у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение указанному пациенту эффективного количества соединения (I), описанного выше, где болезнь или состояние относятся к группе, состоящей из системного склероза, панкреатических кистоидов, панкреатических асцитов, эндокринной опухоли, гиперплазии панкреатических островков, гиперинсулинизма, гастрономы, синдрома Золлингера-Эллисона, гиперсекреторной диареи, склеродермы, синдрома раздраженной толстой кишки, кровотечения в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта, портальной венозной гипертензии после приема пищи, осложнений при портальной гипертензии, непроходимости тонкой кишки, гастродуоденального рефлюкса, синдрома Кушинга, гонадотропиномы, гиперпаратиреоза, диабетической невропатии, дегенерации желтого пятна, злокачественной гиперкальциемии, болезни Педжета, менингиомы, раковой кахексии, псориаза, гипотензии и панических атак.
Настоящее изобретение относится также к способу лечения болезни или состояния у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение указанному пациенту эффективного количества соединения (I) в виде микрочастиц, описанных выше, где болезнь или состояние относятся к группе, состоящей из системного склероза, панкреатических кистоидов, панкреатических асцитов, эндокринной опухоли, гиперплазии панкреатических островков, гиперинсулинизма, гастриномы, синдрома Золлингера-Эллисона, гиперсекреторной диареи, склеродермы, синдрома раздраженной толстой кишки, кровотечения в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта, портальной венозной гипертензии после приема пищи, осложнений при портальной гипертензии, непроходимости тонкой кишки, гастродуоденального рефлюкса, синдрома Кушинга, гонадотропиномы, гиперпаратиреоза, диабетической невропатии, дегенерации желтого пятна, злокачественной гиперкальциемии, болезни Педжета, менингиомы, раковой кахексии, псориаза, гипотензии и панических атак.
Описание изобретения более подробно описано ниже.
Термин "примерно", используемый в данном описании, означает, что данный параметр или количество находится в пределах ±5% от указанного параметра или количества.
Термин "микрочастица(ы)", используемый в данном описании, относится к размерам в микронах частиц ионного конъюгата, содержащего соединение (А) и полимер, представляющий полилактидгликолидвинную кислоту, находится, предпочтительно и главным образом в виде сферической формы.
В данной заявке аминокислоты обозначаются в соответствии со стандартной трехбуквенной аббревиатурой, принятой в данной области, например, Phe = фенилаланин; Abu = α-аминомасляная кислота.
Как хорошо известно специалистам в данной области техники, известные и возможные применения соматостатина видоизменяются и множатся. Известно, что соматостатин полезен при лечении болезней и/или состояний, перечисленных выше. Различные применения соматостатина можно свести к следующим болезням и/или состояниям: синдром Кушинга (см. Clark, R.V. et al., Clin. Res., 38, р.943А, 1990); гонадотропинома (см. Ambrosi В. et al., Acta Endocr. (Copenh.), 122, 569-576, 1990); гиперпаратиреоз (см. Miller D. et al., Canad. Med. Ass. J., Vol.145, pp.227-228, 1991); болезнь Педжета (см. Palmieri, G.M.A. et al., J. of Bone and Mineral Research, 7 (Suppl. 1), p.S240 (Abs.591), 1992); эндокринная опухоль (см. Koberstein. В. et al., Z. Gastroenterology, 28, 295-301, 1990; и Christensen С., Acta Chir. Scand., 155, 541-543, 1989); гиперплазия панкреатических островков и гиперинсулинизм (см. Laron, Z., Israel J. Med. Sci., 26, No.1, 1-2, 1990; Wilson D.C., Irish. J. Med. Sci., 158, No.1, 31-32, 1989; и Micic, D. et al., Digestion, 16, Suppl. 1.70. Abs. 193, 1990); гастринома (см. Bauer F.E. et al., Europ. J. Pharmacol., 183, 55, 1990); синдром Золлингера-Эллисона (см. Mozell E. et al., Surg. Gynec. Obstet., 170, 476-484, 1990); гиперсекреторная диарея, связанная со СПИДом и другими состояниями (вследствие СПИДА - см. Cello J.P. et al., Gastroenterology, 98, No.5, Part 2, Suppl., A163, 1990; вследствие повышенного (содержания) гастринвысвобождающего пептида - см. Alhindawi R. et al., Can. J. Surg., 33, 139-142, 1990; вторичная гиперсекреторная диарея вследствие болезни "интестинальный трансплантат против хозяина" - см. Bianco J. A. et al., Transplantation, 49, 1194-1195, 1990; диарея, связанная с химиотерапией, - см. Petrelli N. et al., Proc. Amer. Soc. Clin. Oncol., Vol.10, P.138, Abstr. No.417, 1991); синдром раздраженной толстой кишки (см. O’Donnell, L.J.D. et al., Aliment. Pharmacol. Therap., Vol.4., 177-181, 1990); панкреатит (см. Tulassay Z., et al., Gastroenterology, 98, No.5, Part 2, Suppl., A238, 1990); болезнь Крона (см. Fedorak R.N. et al., Can. J. Gastroenterology, 3, No.2, 53-57, 1989); системный склероз (см. Soudah H. et al., Gastroenterology, 98, No.5, Part 2, Suppl., A129, 1990); рак щитовидной железы (см. Modigliani Е. et al., Ann., Endocr. (Paris), 50, 483-488, 1989); псориаз (см. Camisa С. et al., Cleveland Clinic J. Med., 57, No.1, 71-76, 1990); гипотензия (см. Hoeldtke R.D. et al.. Arch. Phys. Med. Rehabil., 69, 895-898, 1988; и Kooner J.S. et al., Brit. J. Clin. Pharmacol., 28, 735P-736P, 1989); приступы паники (см. Abelson J.L. et al., Clin. Pschychopharmacol., 10, 128-132, 1990); склеродерма (см. Soudach H. et al., Clin. Res., Vol.39, р.303А, 1991); непроходимость тонкой кишки (см. Nott D.M. et al., Brit. J. Surg., Vol.77, p.F691, 1990); гастроэзофагеальный рефлюкс (см. Branch M.S. et al., Gastroenterology, Vol.100, No.5, Part 2 Suppl., p.A425, 1991); гастродуоденальный рефлюкс (см. Hasler W. et al., Gastroenterology, Vol.100, No.5, Part 2 Suppl., p.A448, 1991); болезнь Грейвса (см. Chang Т.C. et al., Brit. Med. J., 304, p.158, 1992); поликистоз яичников (см. Prelevic G. M. et al., Metabilism Clinical and Experimental, 41, Suppl. 2, pp.76-79, 1992); кровотечение в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта (см. Jenkins S.A. et al., Gut., 33, pp.404-407, 1992; и Arrigoni A. et al., American Journal of Gastroenterology, 87, p.1311 (abs. 275), 1992); панкреатические кистоиды и асциты (см. Hartley J.E. et al., J. Roy. Soc. Med., 85, pp.107-108, 1992); лейкоз (см. Santini et al., 78, (Suppl. 1), p.429A (Abs.1708), 1991); менингиома (см. Koper J.W. et al., J. Clin. Endocr. Metab., 74, pp.543-547, 1992) и раковая кахексия (см. Bartlett D.L. et al., Surg. Forum., 42, pp.14-16, 1991). Вышеуказанные работы включены в настоящее описание в качестве ссылок.
Заявитель обнаружил, что соединение (А), являющееся агонистом соматостатина, соединение (I) и микрочастицы соединения (I) полезны, в частности, при лечении состояний, расстройств и болезней, указанных выше.
Ниже приведены примеры получения компонентов композиции.
ОБЩАЯ МЕТОДИКА:
ПОЛУЧЕНИЕ СОПОЛИМЕРА
Сополимер, состоящий из звеньев L-лактида, гликолида и L(+)-винной кислоты, можно получить согласно методом, хорошо известным специалистам в этой области техники, и, в частности, описанным ниже методом:
В реактор загружают мономеры гликолид, L-лактид и L(+)-винную кислоту и вводят раствор 2-этилгексаноата олова(2) в толуоле. Предпочтительное количество в молярных процентах L-лактида, гликолида и L(+)-винной кислоты составляет примерно 72/27/1 соответственно.
L(+)-Винную кислоту предварительно сушат, предпочтительно, над силикагелем, в сушилке Абдергальдена, в течение 10 ч. Затем реактор вакуумируют при перемешивании для удаления толуола. Затем содержимое реактора нагревают в атмосфере азота, свободной от кислорода, предпочтительно, погружая реактор в масляную баню, температура которой составляет примерно 180°С-190°С, и увеличивают скорость перемешивания до примерно 125 об/мин. Перед погружением на крышку реактора помещают ленточный нагревательный элемент. Отмечают время, потребовавшееся для полного расплавления содержимого реактора. Как правило, при температуре примерно 180°С оно составляет около 15 мин для загрузки массы, равной примерно 300 г. Каждый час в процессе синтеза отбирают пробы и анализируют методом гельпроникающей хроматографии (GPC) для определения процентного содержания остаточного мономера и величины средневесовой молекулярной массы (Мn) и среднечисловой молекулярной массы (Mw). Типичное время реакции составляет порядка примерно 9-15 ч. Полученный полимер также анализируют методом титрования для определения кислотного числа в мэкв/г и методом ГХ для определения содержания оставшегося непрореагировавшего мономера. К другим методам анализа относятся ИК-спектроскопия (обнаружение характеристического пика С=O); ЯМР-спектроскопия (определение содержания лактида и гликолида в полимере) и анализ на остаточное олово (определение остаточного олова в связи с использованием в качестве катализатора 2-этилгекса-ноата олова(2)).
ОЧИСТКА И ОБРАЗОВАНИЕ НАТРИЕВОЙ СОЛИ
ВЫШЕОПИСАННОГО СОПОЛИМЕРА.
Остаточный мономер (как правило, <5% (маc./маc.)) удаляют, и сополимер превращают в форму его натриевой соли (для ускорения ионного солеобразования) в одну стадию. Сополимер L-молочной, гликолевой и L(+)-винной кислоты (PLGTA) растворяют в ацетоне с помощью ультразвука в ультразвуковой ванне, и получают раствор с содержанием PLGTA 19-21 мас.%.
К полученному раствору добавляют слабый раствор неорганического основания, такого как NaOH или Na2CO3, предпочтительно, используют 0,2 М раствор карбоната натрия Nа2СО3, в таком количестве, чтобы полученная концентрация натрия составляла 1-2 молярный избыток, предпочтительно - 1,2 молярный избыток, относительно карбоксильных групп сополимера. Раствор перемешивают в течение примерно 15-60 мин, предпочтительно, 30 мин, при комнатной температуре, чтобы способствовать образованию соли. Затем его подают со скоростью примерно 50-300 мл/мин, предпочтительно, примерно 100 мл/мин, в реактор, снабженный рубашкой, содержащий деионизованную воду, охлажденную до примерно 1-4°С, предпочтительно, до 2,5°С, с использованием ванны с циркуляцией; количество воды примерно в 20-30 раз превышает объем ацетона, предпочтительно, объемный избыток относительно ацетона составляет 20:1. Воду перемешивают с использованием лопастной мешалки, соединенной с электродвигателем, со скоростью, достаточной для создания турбулентности на поверхности, для того, чтобы избежать агломерации полимера во время осаждения.
Как только осаждение завершится, дисперсию продолжают перемешивать еще 30-60 мин, чтобы способствовать удалению мономера, затем помещают в центрифужные склянки, и проводят центрифугирование. Супернатант отбрасывают, а осадки снова ресуспендируют в деионизованной воде, снова центрифугируют и сушат, предпочтительно, методом лиофилизации.
ПОЛУЧЕНИЕ ИОННОГО КОНЪЮГАТА СОЕДИНЕНИЯ (А) И ПОЛИМЕРА
Для синтеза необходимо связывание соединения (А) с натриевой солью сополимера в среде, в которой растворимы оба соединения, предпочтительно, в смеси ацетонитрил:вода (3:1, маc./маc.), с последующим осаждением полученного ионного конъюгата в деионизованной воде, и извлечение образовавшегося осадка водонерастворимого конъюгата.
Раствор уксуснокислой соли соединения (А) в деионизованной воде добавляют к раствору чистой натриевой соли полимера PLGTA (71/28/1-73/26/1) со средневесовой молекулярной массой, 12000 в ацетонитриле (24-26% (маc./маc.) раствор), и к смеси добавляют слабое основание, такое как 0,5 М раствор Na2CO3, с тем, чтобы в результате имелся 1,05 молярный избыток Na по отношению к количеству ацетата соединения (А), и смесь перемешивают в течение примерно 5 мин для получения щелочной среды, предпочтительно, с рН 8, для нейтрализации ацетатной группы соединения (А). Приблизительное массовое соотношение ацетонитрил:вода равно 3:1. Исходя из требуемого целевого содержания (как правило, от примерно 8% до примерно 12%), определяют необходимое количество соединения (А). Отсюда определяют объем водного раствора карбоната натрия, необходимый для нейтрализации ацетата соединения (А), и, наконец, вычисляют объем воды для растворения соединения (А), исходя из нужного конечного объемного соотношения ацетонитрил:вода (с учетом добавленного раствора карбоната натрия), равного примерно 3:1.
Раствор соединения (А) и сополимера перемешивают в течение примерно 10-15 мин при примерно 0-5°С, предпочтительно при 2,5°С, чтобы облегчить образование ионной связи между двумя компонентами и помешать образованию ковалентной связи (применение низкой температуры). Затем раствор подают со скоростью примерно 50-300 мл/мин в избыток, составляющий примерно 20-30 об. к 1 об., деионизованной воды по отношению к ацетонитрилу в вышеуказанном растворе в смеси ацетонитрил:вода 3:1, перемешивают со скоростью, достаточной для перемешивания на поверхности и предотвращения агломерации, и охлаждают до примерно 1-4°С, предпочтительно, до 1,7°С, в реакторе с рубашкой, соединенном с ванной с циркуляцией.
Когда осаждение завершится, дисперсию перемешивают еще в течение 30-60 мин, чтобы способствовать удалению водорастворимого комплекса соединение (А) - олигомерные соединения (олигомерами являются низкомолекулярные фракции PLGTA, которые не желательны, так как они растворяются в воде) перед загрузкой в центрифужные склянки, и проводят центрифугирование при скорости примерно 5000 об/мин в течение примерно 15 мин. Полученные центрифужные осадки ресуспендируют в деионизованной воде и снова центрифугируют. Затем их замораживают и сушат лиофилизацией в течение 2 суток, и извлекают соединение (I) (соединение (А), связанное ионной связью с PLGTA). Загрузку определяют по анализу методом ВЭЖХ супернатанта для несвязанного соединения (А) и анализу на азот (содержание азота в соединении (А) известно, а полимер азота не содержит). Экстракция соединения (А) из соединения (I) с последующим анализом методом ВЭЖХ также позволяет определить загрузку.
ДИСПЕРГИРОВАНИЕ СОЕДИНЕНИЯ (I)
Для того, чтобы получить композицию, пригодную для инъекции пациенту, соединение (I) переводят в форму микросфер. Для этого растворяют соединение (I) в этилацетате методом ультразвуковой атомизации (т.е. диспергирования) и впрыскивают раствор в охлажденный до низкой температуры, примерно до -60°С - -78°С, этанол, изопропанол или в смесь гексана и изопропанола, предпочтительно, в изопропанол, и, в результате контакта с охлажденным изопропанолом образуются микросферы соединения (I). Этилацетатный раствор соединения (I) можно стерилизовать, пропуская его через фильтр 0,2 мкм.
Соединение (I) растворяют в этилацетате, предпочтительно, с помощью ультразвука и перемешивания, и получают раствор концентрации от примерно 8% до примерно 12% (маc./маc.), предпочтительно, 12%, в зависимости от молекулярной массы полимера и от содержания соединения (А), так как оба эти фактора могут изменить вязкость раствора. Полученный раствор загружают при скорости примерно от 4,90 мл/мин до 5,10 мл/мин, предпочтительно - при 500 мл/мин, в промышленный атомизатор или диспергатор (мощность - примерно 70%, амплитуда примерно - 80%, частота - примерно 34-35 кГц, предпочтительно - 34,50 кГц; вообще, распылитель должен быть достаточно мощным, чтобы генерировать частоту, при которой будет происходить равномерное распыление (без "плевков") этилацетатного раствора соединения (I) концентрации от примерно 8% до примерно 12% (маc./маc.), указанные концентрации приводят к образованию твердых микросфер, и частота должна быть такой, чтобы получались, главным образом, частицы размером от 40 до 70 микрон, что будет облегчать инъекцию через иглу 21 или иглу 19, и диспергируют в объеме изопропанола (IPA), составляющем 20-30-кратный, предпочтительно 20-кратный, избыток при сравнении с объемом этилацетата, охлаждают до температуры от примерно -60°С до примерно -78°С, причем охлаждения можно достичь, например, через рубашку реактора, добавлением сухого льда или встраиванием охлаждающего змеевика, и перемешивают при по меньшей мере примерно 200 об/мин (чтобы избежать агломерации). В рубашку диспергатора подают деионизованную воду при температуре примерно 6°С со скоростью, предпочтительно, 1,5 л/мин, чтобы устранить любые локальные тепловые эффекты, которые могут вызвать засорение сопла диспергатора из-за испарения этилацетата. Раствор диспергируется равномерно, и видно, что в изопропаноле образуется не совсем белая дисперсия микрочастиц. Дисперсию выдерживают при примерно 0°С-22°С в течение примерно от 30 мин до примерно 2 ч перед пропусканием ее через 125-мкм сито (для удаления любых неинъецируемых капель/частиц), и фильтруют ее под вакуумом через фильтровальную бумагу №1, Whatman. Остаток на фильтре промывают изопропанолом и затем сушат в вакууме.
Настоящее изобретение иллюстрируется приведенными далее примерами, но не ограничивается указанными в них деталями.
ПРИМЕР 1
Ионный конъюгат P(1)LGTA (72:27:1) и соединения (А)
СТАДИЯ А. Синтез 300 г сополимера Р(1)LG/(винная кислота) (1-лактид:гликолид:(винная кислота) = 72:27:1)
В реактор загружают мономеры гликолид (Purac Biochem, Нидерланды, 68,71 г), лактид (Purac Biochem, Нидерланды, 227,53 г) и L(+)-винную кислоту (Riedel-de Haen, Seelze, Германия, артикул 33801, 3,75 г) и 2-этилгексаноат олова (2) (Sigma, Сент-Луис, Миссури, США, артикул S-3252) в виде раствора (0,0928 М, 4,47 мл) в толуоле (Riedel-de Haen, Seeize, Германия). Такая загрузка соответствует, в молярных процентах, 71,81%, 26,82% и 1,36% соответственно, L-лактида, гликолида и L(+)-винной кислоты.
L(+)-Винную кислоту предварительно сушат над силикагелем (Riedel-de Haen, Seeize, Германия) в сушилке Абдергальдена в течение примерно 10 ч. Затем реактор (присоединенный к насосу через ловушку с жидким азотом) откачивают (0,04 мбар) при перемешивании содержимого в течение примерно 50 мин для удаления толуола. Затем реактор, с атмосферой азота, свободного от кислорода (газы ВОС, Дублин, Ирландия, содержание влаги 8 VPM), погружают в масляную баню (температура = ~180°С), и скорость перемешивания поднимают до 125 об/мин. Перед погружением на крышку реактора устанавливают нагревательный элемент (Thermo-lyne, тип 4550, входная регулировочная позиция = 4). Отмечают время, необходимое для полного расплавления содержимого реактора, которое, как правило, составляет примерно 15 мин для загрузки в 300 г при температуре примерно 180°С. В процессе синтеза отбирают каждый час пробы и анализируют методом GPC, чтобы определить количество остаточного мономера в процентах, и получить значения среднечисловой (Мn) и средневесовой (Mw) молекулярной массы. Типичное время реакции составляет порядка примерно 15 ч. Конечный полимер также анализируют методом титрования для определения кислотного числа в мэкв/г и методом ГХ для определения содержания оставшегося непрореагировавшего мономера. Другим методом анализа является ИК-спектроскопия (обнаружение характеристического пика С=O); ЯМР-спектроскопия (определение содержания лактида и гликолида в полимере) и анализ на остаточное олово (определение остаточного олова связано с использованием в качестве катализатора 2-этилгексаноата олова (2)).
СТАДИЯ В. Очистка и образование натриевой соли вышеуказанного сополимера
Остаточный мономер (как правило, <5% (мас./мас.)) удаляют, и сополимер превращают в форму его натриевой соли (для ускорения ионного солеобразования) в одну стадию. Растворяют 81,05 г сополимера L-молочной, гликолевой и L(+)-винной кислоты (12000 г/моль, 72/27/1, кислотное число по титрованию = 0,231 мэкв/г) в 324,24 г ацетона (Riedel-de Haen, Seelze, Германия) с помощью ультразвука в ультразвуковой ванне Branson, Danbury, Коннектикут, США), и получают раствор с содержанием PLGTA 20,00 мас.%.
К полученному раствору добавляют 56,17 мл 0,2 М раствора Nа2СОз (Aldrich, Джиллингем, Дорсет, СК), обеспечивая таким образом 1,2 молярный избыток натрия относительно карбоксильных групп сополимера. Раствор перемешивают в течение примерно 30 мин при комнатной температуре, чтобы способствовать образованию соли. Затем его подают при скорости около 100 мл/мин в 10-л реактор, снабженный рубашкой, содержащий 8,2 л деионизованной воды (объемный избыток относительно ацетона приблизительно 20:1), охлажденной до примерно 2,5°С, с использованием ванны с циркуляцией (Huber, Оффенбург, Германия). Воду перемешивают при 800 об/мин с помощью лопастной мешалки, присоединенной к электродвигателю, для того, чтобы создать турбулентность на поверхности и избежать агломерации полимера во время осаждения.
Как только осаждение завершится, дисперсию продолжают перемешивать еще 30 мин, чтобы способствовать удалению мономера перед помещением в центрифужные склянки, и проводят центрифугирование при 5000 об/мин в течение 15 мин в центрифуге Sorvail (DuPont Sorvail Products, Уилмингтон, Делавэр, США). Супернатант отбрасывают, а осадки снова ресуспендируют в деионизованной воде, снова центрифугируют и замораживают в морозильной камере (-13°С) в течение ночи перед помещением на следующий день для сушки в небольшой лиофилизатор (Edwards, Crawley, Западный Суссекс, СК). Лиофилизатор не содержит системы охлаждения. После лиофилизации в течение 5 суток извлекают чистый сополимер в количестве 65,37 г, что соответствует выходу 80,65%.
СТАДИЯ С. Получение соединения (I)
Раствор 1,27 г уксуснокислой соли соединения (А) (партия 97К-8501 от Kinerton Ltd., Дублин, Ирландия, эффективность = 85,8% (эффективность относится к проценту пептида в форме свободного основания, присутствующего в уксуснокислой соли); ацетат = 10,87%) в 5,87 г деионизованной воды добавляют к раствору, содержащему 8,01 г очищенной Na соли PLGTA (MW 12000, 72/27/1) в 24,84 г ацетонитрила (Riedel de-Haen) (24,38% (маc./маc.) раствор), и к смеси добавляют 2,41 мл 0,5 М раствора Nа2СО3 (что соответствует 1,05 избытку Na по отношению к содержанию ацетата в уксуснокислой соли соединения (А)) и перемешивают в течение примерно 5 мин для получения щелочной среды (рН 8) для нейтрализации ацетатных групп соединения (А). Приблизительное массовое соотношение ацетонитрил:вода равно 3:1. Исходя из требуемого целевого содержания определяют необходимое количество соединения (А). Отсюда определяют объем водного раствора карбоната натрия, необходимый для нейтрализации ацетата соединения (А), и, наконец, вычисляют объем воды для растворения соединения (А), исходя из нужного конечного объемного соотношения ацетонитрил:вода (с учетом добавленного раствора карбоната натрия) 3:1.
Раствор соединения (А) и сополимера перемешивают в течение примерно 15 мин при 2,5°С, для того чтобы облегчить образование ионной связи между двумя компонентами и помешать образованию ковалентной связи. Затем раствор подают при скорости около 100 мл/мин в 630 мл деионизованной воды (объемный избыток по отношению к ацетонитрилу составляет примерно 20:1) при перемешивании со скоростью 350 об/мин (что обеспечивает перемешивание на поверхности и предотвращение агломерации соединения (А) и сополимера) и охлаждают до примерно 1,7°С в 6-л реакторе с рубашкой, соединенном с циркуляционной ванной.
Когда осаждение завершится, дисперсию продолжают перемешивать еще 30 мин, чтобы способствовать удалению водорастворимого комплекса соединение (А) и олигомерные соединения, и затем загружают в центрифужные склянки, проводят центрифугирование при 5000 об/мин в течение примерно 15 мин в центрифуге Sorvail (DuPont Sorvail Products, Уилмингтон, Делавэр, США). Полученные центрифужные осадки ресуспендируют в деионизованной воде и снова центрифугируют. Затем их замораживают и сушат лиофилизацией в течение 2 суток. Извлекают 8,30 г продукта, что соответствует выходу в 91,38%. Загрузку определяют по анализу методом ВЭЖХ супернатанта для несвязанного соединения (А) и анализу на азот (содержание азота в соединении (А) известно, а полимер азота не содержит). Экстракция соединения (А) из соединения (I) с последующим анализом методом ВЭЖХ также позволяет определить введение, которое в данном примере составляет 11,25%.
СТАДИЯ D. Распыление соединения (I).
Растворяют 8,27 г соединения (I), полученного на стадии С, в 60,77 г этилацетата с помощью ультразвука (комнатная темп.), и получают 12,00% (маc./маc.) раствор. Полученный раствор подают со скоростью 5,0 мл/мин в промышленный атомизатор/диспергатор (Martin Walter Powersonic, модель MW400GSIP, доступен от Sodeva, Франция), мощность = 70%, амплитуда = 80%, частота = 34,50 кГц, и диспергируют в 1,35 л изопропилового спирта (IPA), находящегося в реакторе с рубашкой, (20-кратный объемный избыток при сравнении с объемом этилацетата), охлажденного до примерно -74±4°С (охлаждения достигают через рубашку реактора), перемешивая при 200 об/мин (чтобы избежать агломерации микросфер). В рубашку диспергатора подают деионизованную воду при температуре 6°С со скоростью 1,5 л/мин, чтобы устранить любые локальные тепловые эффекты, которые могут вызвать засорение сопла диспергатора из-за испарения этилацетата. Раствор диспергируется равномерно, и видно, что в изопропаноле образуется не совсем белая дисперсия микрочастиц. Дисперсию выдерживают при примерно 0°С-4°С в течение примерно от 30 мин до примерно 2 ч перед пропусканием ее через 125-мкм сито (для удаления любых крупных неинъецируемых капель/частиц), и фильтруют ее под вакуумом через фильтровальную бумагу №1, Whatman. Остаток на фильтре промывают IPA и затем сушат в вакууме. Получают 6,88 г годного для инъекции материала (выход в 83,19%). Средний размер микрочастиц соединения (1) составляет примерно 54 мкм.
Высвобождение in vivo соединения (А) из микрочастиц соединения (I) можно осуществить и исследовать согласно приведенному далее описанию. Проводят исследование in vivo для оценки профиля высвобождения in vivo соединения (А) после внутримышечного введения микрочастиц соединения (I) самцам коротконогой гончей с помощью фармакокинетического профиля соединения (А) после его введения.
Фармацевтические композиции с микрочастицами соединения (I) вводят внутримышечно в мышцы задней лапы. Делают одно внутримышечное введение облученных или необлученных полученных фармацевтических форм, содержащих микрочастицы соединения (I) (количество инъецируемых микрочастиц соответствует 5 мг соединения (А) на основании того определения, что содержание соединения (А) в соединении (I) составляет 11,23%), группам из шести собак на каждую фармацевтическую форму. Количественное определение соединения (А) в образцах сыворотки и фармакокинетический анализ проводят так, как описано ниже.
Отбор образцов крови у собак проводят перед инъекцией (время 0) и через 5, 15 и 30 мин; 1, 2, 4, 8 и 12 ч; 1, 2, 3 и 4 дня; затем дважды в неделю в течение первого месяца (например, по понедельникам и четвергам); и, наконец, один раз в неделю со второго месяца до завершения эксперимента, когда соединение (А) в сыворотке больше не обнаруживается. Однако регистрируют фактическое время отбора образцов и используют в фармакокинетическом анализе. Образцы крови (5 мл) во время 0 (до i.m. введения) и на 7, 21, 35, 56 и 84 день после i. m. инъекции и образцы крови (4 мл) в остальные периоды взятия образцов берут из яремной или латеральной подкожной вены в указанное ранее время.
Образцы делят на две части: одну примерно в 2,5 млм или 3,5 мл в определенное зафиксированное время отбора образцов берут в пробирки, содержащие 50 и 80 мкл соответственно раствора апротинина (10 мл тразилола®, 50000 KJU, лиофилизованного и снова разведенного в 2 мл p.p.i. воды), и другую в примерно 1,5 мл - в пробирки, которые оставляют стоять.
После оседания эритроцитов пробирки центрифугируют в течение 20 мин при 30000 об/мин при +4°С. Сыворотку с апротинином извлекают и хранят в двух фракциях при -20°С до анализа образцов на соединение (А).
Содержание соединения (А) в образцах сыворотки анализируют методом радиоиммунного анализа. Каждый раз получают стандартные кривые с контрольными образцами плазмы собаки и стандартными растворами соединения (А). При таком способе предел количественного определения соединения (А) в образцах сыворотки собаки составляет примерно 0,050 нанограмм (нг) на мл. Площади под кривой (AUC) и максимальную концентрацию в сыворотке (Сmах) нормализуют по полученной дозе (доза, введенная каждому животному, выраженная в мкг/кг). Также вычисляют индекс степени поглощения (Сmах/AUC).
Результаты вышеописанного эксперимента показаны на чертеже.
Соединение (А) или его фармацевтическую приемлемую соль, соединение (I) или микрочастицы соединения (I) можно вводить пероральным, парентеральным (например, с помощью внутримышечной, интраперитонеальной, внутривенной или подкожной инъекции или имплантата), назальным, вагинальным, ректальным, подъязычным или местным способами, и их можно ввести в композиции с фармацевтические приемлемыми носителями для получения лекарственных форм, подходящих для каждого способа введения.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешано с по меньшей мере одним инертным фармацевтически приемлемым носителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы также могут содержать, как обычно бывает на практике, дополнительные вещества, иные, чем инертные разбавители, например смазывающие вещества, такие как стеарат магния. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы также могут содержать буферные вещества. Таблетки и пилюли также можно получать с энтеросолюбильными покрытиями.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно используемые в технике, такие как вода. Кроме таких инертных разбавителей композиции также могут содержать адъюванты, такие как смачиватели, эмульгаторы и суспендирующие вещества, и подслащиватели, корригенты и отдушки.
Препараты для парентерального введения включают стерильные водные или неводные растворы, суспензии или эмульсии. Примерами неводных растворителей или носителей являются пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло и кукурузное масло, желатин и сложные органические эфиры, которые можно инъецировать, такие как этилолеат. Такие лекарственные формы также могут содержать адъюванты, такие как консерванты, смачиватели, эмульгаторы и диспергирующие вещества. Их можно стерилизовать, например, фильтрацией через фильтр, задерживающий бактерии, путем введения в композиции обеззараживающих веществ, путем облучения композиций или нагревания композиций. Их также можно получить в форме стерильных твердых композиций, которые можно растворить в стерильной воде или какой-либо другой стерильной среде для инъекций непосредственно перед применением.
Композиции для ректального или вагинального введения представляют собой, предпочтительно, суппозитории, которые кроме активного вещества могут содержать эксципиенты, такие как масло какао или воск для суппозиториев.
Композиции для назального или подъязычного введения также получают с обычными эксципиентами, хорошо известными в технике.
Предпочтительно вводить микрочастицы соединения (I) методом парентерального введения или перорального введения.
Эффективную дозировку микрочастиц соединения (I) для введения пациенту может определить лечащий врач или ветеринар, и она будет зависеть от надлежащих дозировок, предполагаемых для соединения (А), и содержания соединения (А) в микрочастицах соединения (I). Такие дозировки или будут известны, или их может определить специалист в этой области техники. Предпочтительно, дозировка должна привести к содержанию соединения (А) в сыворотке пациента на уровне по меньшей мере 200 пикограмм на мл.
Применение композиций с немедленным или отсроченным высвобождением зависит от типа определяющих задачу показаний. Если показанием является острое или сверхострое расстройство, предпочтительным будет лечение композицией с немедленным высвобождением, а не с отсроченным высвобождением. Напротив, для превентивного или длительного лечения, как правило, предпочтительной будет композиция с отсроченным высвобождением.
Например, показание на кровотечение в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта будет соответствовать срочному или экстренному лечению при дозировке примерно 80-120 мкг/сутки на человека в течение приблизительно 5 дней. После лечения с применением эндоскопии можно проводить превентивное лечение против рецидива с использованием микрочастиц соединения (А) или других форм с отсроченным высвобождением в дополнение к обычному лечению.
В других случаях, иных, чем кровотечение в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта, когда требуется гораздо более длительное лечение, предпочтительными будут микрочастицы соединения (I).

Claims (10)

1. Соединение (I), содержащее соединение (А) формулы
Figure 00000007
и полимер, причем полимер содержит лактидные звенья, гликолидные звенья и звенья винной кислоты, которые находятся в полимере при следующем соотношении: лактидные звенья составляют от примерно 71% до примерно 73% включительно, гликолидные звенья составляют от примерно 26% до примерно 28% включительно; звенья винной кислоты составляют от примерно 1% до примерно 3% включительно, а аминогруппы соединения (А) связаны ионной связью с карбоксильными группами кислотных звеньев полимера.
2. Соединение (I) по п.1, в котором полимер содержит примерно 72% лактидных звеньев, примерно 27% гликолидных звеньев и примерно 1% звеньев винной кислоты.
3. Соединение (I) по п.2, в котором процентное содержание соединения (А) составляет от примерно 8% до примерно 12%.
4. Соединение (I) по п.1, которое находится в форме микрочастиц.
5. Микрочастицы соединения (I), описанного в одном из пп.1-4, средний размер которых составляет примерно 10 - 100 мкм.
6. Микрочастицы по п.5, средний размер которых составляет примерно 40 - 70 мкм.
7. Микрочастицы по п.6, где указанные микрочастицы имеют профиль высвобождения соединения (А) нулевого порядка.
8. Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением, содержащая микрочастицы по п.4 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или адъювант.
9. Способ лечения болезни или состояния у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту эффективного количества соединения (I) по п.1, при котором болезнь или состояние относится к группе, состоящей из системного склероза, панкреатических кистоидов, панкреатических асцитов, эндокринной опухоли, гиперплазии панкреатических островков, гиперинсулинизма, гастриномы, синдрома Золлингера-Эллисона, гиперсекреторной диареи, склеродермы, синдрома раздраженной толстой кишки, кровотечения в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта, портальной венозной гипертензии после приема пищи, осложнений при портальной гипертензии, непроходимости тонкой кишки, гастродуоденального рефлюкса, синдрома Кушинга, гонадотропиномы, гиперпаратиреоза, диабетической невропатии, дегенерации желтого пятна, злокачественной гиперкальциемии, болезни Педжета, менингиомы, раковой кахексии, псориаза, гипотензии и панических атак.
10. Способ лечения болезни или состояния у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту эффективного количества микрочастиц по п.4, при котором болезнь или состояние относится к группе, состоящей из системного склероза, панкреатических кистоидов, панкреатических асцитов, эндокринной опухоли, гиперплазии панкреатических островков, гиперинсулинизма, гастриномы, синдрома Золлингера-Эллисона, гиперсекреторной диареи, склеродермы, синдрома раздраженной толстой кишки, кровотечения в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта, портальной венозной гипертензии после приема пищи, осложнений при портальной гипертензии, непроходимости тонкой кишки, гастродуоденального рефлюкса, синдрома Кушинга, гонадотропиномы, гиперпаратиреоза, диабетической невропатии, дегенерации желтого пятна, злокачественной гиперкальциемии, болезни Педжета, менингиомы, раковой кахексии, псориаза, гипотензии и панических атак.
RU2002106820A 1999-08-18 2000-08-16 Пептидная композиция с замедленным высвобождением RU2237675C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14964999P 1999-08-18 1999-08-18
US06/149,649 1999-08-18
US60/149,649 1999-08-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2002106820A RU2002106820A (ru) 2003-09-20
RU2237675C2 true RU2237675C2 (ru) 2004-10-10

Family

ID=22531239

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002106820A RU2237675C2 (ru) 1999-08-18 2000-08-16 Пептидная композиция с замедленным высвобождением

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP1204429B1 (ru)
JP (2) JP4303438B2 (ru)
KR (1) KR20020031407A (ru)
CN (1) CN1164334C (ru)
AR (1) AR025307A1 (ru)
AT (2) ATE252915T1 (ru)
AU (1) AU767837B2 (ru)
CA (1) CA2391333C (ru)
CZ (1) CZ2002333A3 (ru)
DE (2) DE60006250T2 (ru)
DK (1) DK1204429T3 (ru)
ES (2) ES2258204T3 (ru)
HK (1) HK1043308B (ru)
HU (1) HUP0203060A3 (ru)
IL (1) IL147802A0 (ru)
MX (1) MXPA02001699A (ru)
NO (1) NO20020771L (ru)
NZ (2) NZ526127A (ru)
PL (1) PL354120A1 (ru)
PT (1) PT1204429E (ru)
RU (1) RU2237675C2 (ru)
WO (1) WO2001012233A2 (ru)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IES990700A2 (en) 1999-08-18 2001-08-22 Kinerton Ltd Process to make a sustained release formulation
AU2004200688B2 (en) * 1999-08-18 2007-01-25 Ipsen Pharma S.A.S. Sustained release formulation of a peptide
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
CN101787073B (zh) 2003-01-28 2013-12-25 艾恩伍德医药品股份有限公司 治疗胃肠病的方法和组合物
CA2544678C (en) 2003-11-05 2013-12-31 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Modulators of cellular adhesion
MY158342A (en) 2003-11-14 2016-09-30 Novartis Ag Pharmaceutical composition
SI2444079T1 (sl) 2005-05-17 2017-05-31 Sarcode Bioscience Inc. Sestavki in postopki za zdravljenje očesnih motenj
US20100003256A1 (en) * 2006-06-05 2010-01-07 Novartis Ag Use of TGF-Beta Antagonists in Treatment of Parathyroid-Related Disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA3089569C (en) 2007-06-04 2023-12-05 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
EP2209371B1 (en) 2007-10-19 2017-01-04 SARcode Bioscience Inc. Compositions and methods for treatment of diabetic retinopathy
US8080562B2 (en) 2008-04-15 2011-12-20 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
WO2011050175A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Sarcode Corporation Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2705013B1 (en) 2011-05-04 2016-03-30 Balance Therapeutics, Inc. Pentylenetetrazole derivatives
US9085553B2 (en) 2012-07-25 2015-07-21 SARcode Bioscience, Inc. LFA-1 inhibitor and methods of preparation and polymorph thereof
JP6499591B2 (ja) 2013-02-25 2019-04-10 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 結腸洗浄において用いるためのグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
US20160220630A1 (en) 2013-10-10 2016-08-04 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of opioid induced dysfunctions
WO2016020901A1 (en) 2014-08-07 2016-02-11 Acerta Pharma B.V. Methods of treating cancers, immune and autoimmune diseases, and inflammatory diseases based on btk occupancy and btk resynthesis rate
EP3402804A1 (en) 2016-01-11 2018-11-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Formulations and methods for treating ulcerative colitis

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK74495A3 (en) * 1993-01-06 1997-01-08 Kinerton Ltd Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters with bioactive polypeptides and a method of preparation thereof
US6221958B1 (en) * 1993-01-06 2001-04-24 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
KR100325972B1 (ko) * 1993-08-09 2002-07-27 바이오메져 인코퍼레이티드 치료성펩타이드유도체
IE960308A1 (en) * 1996-04-23 1997-11-05 Kinerton Ltd Sustained release ionic conjugate
DE69731623D1 (de) * 1996-04-23 2004-12-23 Ipsen Mfg Ireland Ltd Saure Polymilchsäure Polymere
AR020650A1 (es) * 1998-08-10 2002-05-22 Poly Med Inc Polimeros fosforilados y conjugados de los mismos
IES990700A2 (en) * 1999-08-18 2001-08-22 Kinerton Ltd Process to make a sustained release formulation

Also Published As

Publication number Publication date
AR025307A1 (es) 2002-11-20
ES2258204T3 (es) 2006-08-16
JP4303438B2 (ja) 2009-07-29
PT1204429E (pt) 2004-02-27
AU767837B2 (en) 2003-11-27
NZ517646A (en) 2003-07-25
WO2001012233A2 (en) 2001-02-22
JP2003507347A (ja) 2003-02-25
HUP0203060A2 (hu) 2003-02-28
IL147802A0 (en) 2002-08-14
EP1204429A2 (en) 2002-05-15
NO20020771D0 (no) 2002-02-15
CA2391333A1 (en) 2001-02-22
DE60027334D1 (de) 2006-05-24
HUP0203060A3 (en) 2003-11-28
AU6644400A (en) 2001-03-13
CZ2002333A3 (cs) 2002-08-14
HK1043308A1 (en) 2002-09-13
DE60006250T2 (de) 2004-07-29
DE60006250D1 (de) 2003-12-04
DE60027334T2 (de) 2007-03-29
JP2006008701A (ja) 2006-01-12
CN1164334C (zh) 2004-09-01
NO20020771L (no) 2002-04-15
CN1368892A (zh) 2002-09-11
EP1204429B1 (en) 2003-10-29
KR20020031407A (ko) 2002-05-01
WO2001012233A3 (en) 2001-11-01
ES2209948T3 (es) 2004-07-01
NZ526127A (en) 2005-02-25
ATE322911T1 (de) 2006-04-15
CA2391333C (en) 2007-11-27
PL354120A1 (en) 2003-12-29
MXPA02001699A (es) 2003-01-28
DK1204429T3 (da) 2004-03-08
HK1043308B (zh) 2004-03-05
ATE252915T1 (de) 2003-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2237675C2 (ru) Пептидная композиция с замедленным высвобождением
RU2237681C2 (ru) Ионные молекулярные коньюгаты биодеградируемых сложных полиэфиров и биоактивных полипептидов
RU2146128C1 (ru) Ионный конъюгат с длительным периодом высвобождения пептида, способ синтезирования ионного конъюгата, способ синтезирования микрочастиц
US20080161233A1 (en) Sustained Release Formulation of a Peptide
US6893645B1 (en) Process to make a sustained release formulation
EP1348444B1 (en) Sustained release formulation of a peptide complexed with a polymer
AU2004200688B2 (en) Sustained release formulation of a peptide
KR100369764B1 (ko) 생분해성폴리에스테르및생활성폴리펩티드의이온성분자결합체
KR100497256B1 (ko) 서방출형 제제의 제조 방법
KR100405879B1 (ko) 생분해성 폴리에스테르 및 생활성 폴리펩티드의 이온성분자 결합체
MXPA01007537A (en) Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20110817