CN1368892A - 肽的缓释制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及到缓释复合物,化合物(I),它包括具有式(A)的化合物(A)或其药学上可接受的盐,和包括聚－(I)－乳酸－羟基乙酸－酒石酸(P(I)LGT)的共聚物,其中所述化合物(A)的氨基与P(I)LGT的羧基进行离子键合。本发明进一步涉及制备所述缓释复合物的方法。更进一步地,本发明涉及包括所述缓释复合物和药学上可接受载体的药物组合物。

Description

肽的缓释制剂
发明背景
本发明涉及缓释复合物，化合物(I)，它包括具有下式的化合物(A)，
Figure A0081149400041
或其药学上可接受的盐，以及包括聚-(I)-乳酸-羟基乙酸-酒石酸(P(I)LGT)，其中所述化合物(A)的氨基与P(I)LGT的羧基进行离子键合。本发明进一步涉及制备所述缓释复合物的方法。更进一步地，本发明涉及包括所述的缓释复合物和药学上可接受载体的药物组合物。
进一步地，由于化合物(A)是促生长素抑制素的类似物，它对于本领域熟练技术人员是公知的，促生长素抑制素的潜在用途是变化和多种的，本发明也涉及化合物(A)，化合物(I)或化合物(I)的微粒在需要的患者中的治疗疾病或病症的用途，它包括给予所述患者化合物(A)，化合物(I)或化合物(I)的微粒，其中这类要治疗的疾病或病症选自胃肠病病症和/或疾病，例如克罗恩氏病、系统性硬化、外部和内部胰腺假囊肿和腹水、VIP肿瘤(VlPoma)、胰岛细胞增殖症(nesidoblastosis)、胰岛素分泌过多、促胃液素瘤、卓林格-艾丽逊综合征、腹泻、与AIDS相关的腹泻、与化疗相关的腹泻、硬皮病、过敏性肠综合征、胰腺炎、上胃肠道出血、尤其肝硬化患者中的饭后门静脉高血压、门静脉高血压并发症、小肠梗阻、胃食管回流、十二指肠回流，以及在治疗内分泌学疾病和/或病症，例如库兴氏综合征、促性腺激素瘤(gonadotropinoma)、甲状旁腺机能亢进、格雷夫斯氏病、糖尿病性神经病、黄斑变性、恶性肿瘤的高血钙、佩吉特氏病和多囊卵巢疾病；治疗各种类型的癌，例如甲状腺癌、白血病、脑膜瘤和与例如癌恶液质的癌症有关的病症；治疗如低血压这类病症，例如起立性低血压和食后低血压以及恐慌发作。
已经发展、试验和利用了许多药物释放系统以便控制药物组合物在体内释放。例如聚酯，如聚(DL-乳酸)、聚(羟基乙酸)、聚(ε-己内酯)和各种其它共聚物已经被用于释放生物学活性分子，例如孕甾酮；这些已是以微胶囊、薄膜或棒的形式存在(M.Chasin and R.Langer，editors，Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems，Dekker，NY 1990)。接着移植聚合物/治疗剂组合物，例如，皮下或肌内地，治疗剂经特定的时间释放。设计这样的生物-相容的生物可降解的聚合体系，以允许含有的治疗剂从聚合物基质中扩散。当治疗剂释放时，该治疗剂的前部分(poller)在体内降解，除去外科排除的植入物。尽管并未很好理解有助于前部分降解的因素，确信这样的聚酯降解可以通过酯键与聚合成分非酶自动催化的水解的可及性来调节。
几篇EPO公开申请和美国专利已经发表了聚合物基质设计结果和其在调节治疗剂体内释放速率和程度中的作用。
例如，Deluca(EPO公开申请0467389A2)介绍了在疏水生物可降解的聚合物和蛋白或多肽之间的物理相互作用。这种形成的组合物是治疗剂和疏水聚合物的混合物，其是在引入受治疗者之后持续从该基质中进行扩散释放。
Hutchinson(美国专利No.4,767,628)通过均匀分散在聚合装置中来控制治疗剂的释放。它公开了这种制剂通过两阶段的重叠来控制连续释放：首先，药物从制剂的表面进行依赖性扩散的浸出；第二，通过由聚合物的降解诱导的水通道来释放。
PCT公布号WO93/24150公开了包含具有碱基和羧基封端的聚酯的缓释制剂。
美国专利No.5,612,052介绍了阳离子-交换微粒，它通常由带有羧基的聚酯链制成，碱性生物活性剂在其上固定，以在可吸收的形成凝胶液体聚酯内提供控制释放体系。
美国专利No.5,552,520介绍和要求保护化合物(A)，它已指定给这里的受让人。
PCT公布号WO97/40085，指定给这里的受让人，公开了生物可降解的聚酯，它包括乳酸单元、羟基乙酸单元和羟基聚羧酸单元，例如酒石酸或扑酸，以及制备所述聚酯的方法。更具体地，它公开了比例分别为65/33/2的聚-丙交酯-乙交酯-酒石酸聚合物。
PCT公布号WO 94/15587，指定给这里的受让人，公开了聚酯的离子共轭物，它具有游离的COOH基以及具有至少一种有效的离子型胺的生物活性肽。更具体地，它公开了该聚合物是通过将这种共聚物与苹果酸或柠檬酸反应制备的多羧酸。美国专利No.5,672,659是WO 94/15587的美国国家阶段连续申请。美国专利No.5,863,985是美国专利No.5,672,659的连续部分。待审的美国申请No.09/237,405为美国专利No.5,863,985之CIP，它额外公开了必须包括柠檬酸、ε-己内酯和乙交酯的聚酯；包含刚才前述的聚酯和多肽；作为其成分的一种必须包括酒石酸的聚酯；包含刚才前述的聚酯和多肽的组合物；和前述的棒形的组合物，它可以生物可降解的聚合物选择性地包衣。
PCT公布号WO 97/39738，指定给这里的受让人，它公开了制备如WO94/15587介绍的缓释离子型共轭物的微粒的方法。
前述专利号、申请号和公布号的内容本文从它们的整体上一并参考。
本发明涉及聚合物聚-丙交酯-乙交酯-酒石酸和化合物(A)的缓释离子型共轭物的优选实施方案，也称之为化合物(I)，它的特征为化合物(A)由这种共轭物的令人惊讶和不明显性质的零级释放。更优选地，这种离子型共轭物，化合物(I)，是以微粒形式存在。
附图的简要说明
图1：显示来自狗中的化合物(I)样品的化合物(A)的体内释放曲线，其中化合物(I)的样品由约11.23％的化合物(A)组成，该聚合物是I-丙交酯∶乙交酯∶酒石酸(72∶27∶1)，并且这里化合物(I)作为微粒肌内给药。这种照射过的样品涉及以来自钴源的γ-射线照射的化合物(I)的样品。
发明概述
本发明涉及一种包括具有下式的化合物(A)和聚合物的化合物(I)，
Figure A0081149400071
其中聚合物包括丙交酯单元、乙交酯单元和酒石酸单元，聚合物中的比例为：包含约71％至约73％的丙交酯单元，包含约26％至约28％的乙交酯单元；以及包含约1％至约3％的酒石酸单元；并且这里化合物(A)的氨基与聚合物酸单元的羧基进行离子键合。
化合物(I)的优选的实施方案是其中聚合物由约72％的丙交酯单元、约27％的乙交酯单元和约1％酒石酸单元组成。
刚才前述的化合物(I)的优选的实施方案是其中化合物(A)在化合物(I)中的百分比是约8％至约12％。
另一方面，本发明涉及包括具有下式的化合物(A)和聚合物的化合物(I)的微粒，
Figure A0081149400072
其中这种聚合物包括丙交酯单元、乙交酯单元和酒石酸单元，其中聚合物中的比例为：包含约71％至约73％的丙交酯单元，包含约26％至约28％的乙交酯单元；以及包含约1％至约3％的酒石酸单元；并且其中化合物(A)的氨基与聚合物酸单元的羧基进行离子键合。
本发明的优选的化合物(I)的微粒，如上文介绍的，是具有约10微米至约100微米平均微粒粒度的微粒。
本发明的更优选的化合物(I)的微粒，如上文介绍的，是具有约40微米至约70微米平均微粒粒度的微粒。
本发明甚至更优选的微粒是其中显示来自微粒的化合物(A)零级释放曲线的微粒。
在另一方面，本发明涉及包括含化合物(I)的微粒的药物组合物，该化合物(I)包括具有下式的化合物(A)和聚合物，
Figure A0081149400081
其中这种聚合物包括丙交酯单元、乙交酯单元和酒石酸单元，聚合物中的比例为：包含约71％至约73％的丙交酯单元，包含约26％至约28％的乙交酯单元；以及包含约1％至约3％的酒石酸单元；并且其中化合物(A)的氨基与聚合物酸单元的羧基进行离子键合；以及选择性的药学上可接受的载体、稀释剂或辅助剂。
进一方面，本发明涉及在需要的患者中治疗疾病或病症的方法，它包括给予所述患者有效量的如上文介绍的化合物(A)，或者其药学上可接受的盐，其中所述疾病或病症选自以下组：系统性硬化、胰腺假囊肿、胰腺腹水、VIP瘤(VIPoma)、胰岛细胞增殖症(nesidoblastosis)、胰岛素分泌过多、促胃液素瘤、卓林格-艾丽逊综合征、分泌过多的腹泻、硬皮病、过敏性肠综合征、上胃肠道出血、饭后门静脉高血压、门静脉高血压并发症、小肠梗阻、十二指肠回流、库兴氏综合征、促性腺激素瘤(gonadotropinoma)、甲状旁腺机能亢进、糖尿病性神经病、黄斑变性、恶性肿瘤的高血钙、佩吉特氏病、脑膜瘤、癌恶液质、牛皮癣、低血压以及恐慌发作。
更进一方面，本发明涉及在需要的患者中治疗疾病或病症的方法，它包括给予所述患者有效量的如上文介绍的化合物(I)，其中所述疾病或病症选自以下组：系统性硬化、胰腺假囊肿、胰腺腹水、VIP瘤(VIPoma)、胰岛细胞增殖症(nesidoblastosis)、胰岛素分泌过多、促胃液素瘤、卓林格-艾丽逊综合征、分泌过多的腹泻、硬皮病、过敏性肠综合征、上胃肠道出血、饭后门静脉高血压、门静脉高血压并发症、小肠梗阻、十二指肠回流、库兴氏综合征、促性腺激素瘤(gonadotropinoma)、甲状旁腺机能亢进、糖尿病性神经病、黄斑变性、恶性肿瘤的高血钙、佩吉特氏病、脑膜瘤、癌恶液质、牛皮癣、低血压以及恐慌发作。
又进一方面，本发明涉及在需要的患者中治疗疾病或病症的方法，它包括给予所述患者有效量的如上介绍的化合物(I)的微粒，其中所述疾病和病症选自以下组：系统性硬化、胰腺假囊肿、胰腺腹水、VIP瘤(VIPoma)、胰岛细胞增殖症(nesidoblastosis)、胰岛素分泌过多、促胃液素瘤、卓林格-艾丽逊综合征、分泌过多的腹泻、硬皮病、过敏性肠综合征、上胃肠道出血、饭后门静脉高血压、门静脉高血压并发症、小肠梗阻、十二指肠回流、库兴氏综合征、促性腺激素瘤(gonadotropinoma)、甲状旁腺机能亢进、糖尿病性神经病、黄斑变性、恶性肿瘤的高血钙、佩吉特氏病、脑膜瘤、癌恶液质、牛皮癣、低血压以及恐慌发作。详细描述
本文采用的与参数和数量有关的术语″约″，意谓参数或数量在阐明的参数或数量的±5％之内。
本文采用的术语″微粒″，指包括化合物(A)和聚-丙交酯-乙交酯-酒石酸聚合物的离子型共轭物的微米粒度粒子，它本质上优选球形。
本申请采用本领域已知的标准三个字母缩写表示氨基酸，例如Phe＝苯丙氨酸；Abu＝α-氨基丁酸。
由于对于本领域熟练技术人员是公知的，促生长素抑制素的已知和潜在的用途是变化和多种的。已知促生长素抑制素可用于下文所列疾病和/或病症的治疗。促生长素抑制素的各种用途如下概述：库兴氏综合征(参见Clark，R.V.等人，Clin.Res.38，p.943A，1990)；促性腺激素瘤(gonadotropinoma)(参见Ambrosi B.，等人，Acta Endocr.(Copenh.)122，569-576，1990)；甲状旁腺机能亢进(参见Miller，D.，等人，Canad.Med.Ass.J.，Vol.145，pp.227-228，1991)；佩吉特氏疾病(参见，Palmieri，G.M.A.，等人，J.of Bone and Mineral Research，7，(Suppl.1)，p.S240(Abs.591)，1992)；VIP肿瘤(VIPoma)(参见Koberstein，B.，等人，Z.Gastroenterology，28，295-301，1990 and Christensen，C.，Acta Chir.Scand.155，541-543，1989)；胰岛细胞增殖症和胰岛素分泌过多(参见Laron，Z.，Israel J.Med.Sci.，26，No.1，1-2，1990，Wi lson，D.C.，Irish J.Med.Sci.，158，No.1，31-32，1989 and Micic，D.，等人，Digestion，16，Suppl.1.70.Abs.193，1990)；促胃液素瘤(gastrinoma)(参见Bauer，F.E.，等人，Europ.J.Pharmacol.，183，55 1990)；卓林格-艾丽逊综合征(参见Mozell，E.，等人，Surg.Gynec.Obstet.，170，476-484，1990)；与AIDS和其它病症相关的分泌过多的腹泻(归因于AIDS，参见Cello，J.P.，等人，Gastroenterology，98，No.5，Part 2，Suppl.，A163 1990；归因于升高的促胃液素-释放肽，参见Alhindawi，R.，等人，Can.J.Surg.，33，139-142，1990；继发性的肠移植对宿主疾病(secondary to intestinal graft vs.host disease)，参见Bianco J.A.，等人，Transplantation，49，1194-1195，1990；与化疗有关的腹泻，参见Petrelli，N.，等人，Proc.Amer.Soc.Clin.Oncol.，Vol.10，P138，Abstr.No.417 1991)；过敏性肠综合征(参见O’Donnell，L.J.D.，等人，Aliment.Pharmacol.Therap.，Vol.4.，177-181，1990)；胰腺炎(参见Tulassay，Z.，等人，Gastroenterology，98，No.5，Part2，Suppl.，A238，1990)；克罗恩氏病(参见Fedorak，R.N.，等人，Can.J.Gastroenterology，3，No.2，53-57，1989)；系统性硬化(参见Soudah，H.，等人，Gastroenterology，98，No.5，Part 2，Suppl.，A129，1990)；甲状腺癌(参见Modigliani，E.，等人，Ann.，Endocr.(Paris)，50，483-488，1989)；牛皮癣(参见Camisa，C.，等人，Cleveland Clinic J.Med.，57，No.1，71-76，1990)；低血压(参见Hoeldtke，R.D.，等人，Arch.Phys.Med.Rehabil.，69，895-898，1988 and Kooner，J.S.，等人，Brit.J.Clin.Pharmacol.，28，735P-736P，1989)；恐慌发作(参见Abelson，J.L.，等人，Clin.Psychopharmacol.，10，128-132，1990)；硬化瘤(sclerodoma)(参见Soudah，H.，等人，Clin.Res.，Vol.39，p.303A，1991)；小肠梗阻(参见Nott，D.M.，等人，Brit.J.Surg.，Vol.77，p.A691，1990)；胃食管回流(参见Branch，M.S.，等人，Gastroenterology，Vol.100，No.5，Part 2 Suppl.，p.A425，1991)；十二指肠回流(参见Hasler，W.，等人，Gastroenterology，Vol.100，No.5，Part 2，Suppl.，p.A448，1991)；格雷夫斯氏病(参见Chang，T.C.，等人，Brit.Med.J.，304，p.158，1992)；多囊卵巢疾病(参见Prelevic，G.M.，等人，Metabolism Clinical and Experimental，41，Suppl.2，pp76-79，1992)；上胃肠道出血(参见Jenkins，S.A.，等人，Gut.，33，pp.404-407，1992 and Arrigoni，A.，等人，American Journal ofGastroenterology，87，p.1311，(abs.275)，1992)；胰腺假囊肿和腹水(参见Hartley，J.E.，等人，J.Roy.Soc.Med.，85，pp.107-108，1992)；白血病(参见Santini，等人，78，(Suppl.1)，p.429A(Abs.1708)，1991)；脑膜瘤(参见Koper，J.W.，等人，J.Clin.Endocr.Metab.，74，pp.543-547，1992)；和癌恶液质(参见Bartlett，D.L.，等人，Surg.Forum.，42，pp.14-16，1991)。前述参考文献的内容本文一并参考。
申请人现在发现化合物(A)，其是一种促生长素抑制素激动剂，化合物(I)和化合物(I)的微粒，在治疗上文指出的病症、紊乱和疾病中特别有用。常规方法：
共聚物的形成：由L-丙交酯、乙交酯和L(+)-酒石酸组成的共聚物可以按照本领域熟练技术人员公知的方法制备，并在本文中能够使用。相应地，反应器装填乙交酯、L-丙交酯和L(+)-酒石酸单体以及2-乙基己酸亚锡的甲苯溶液。L-丙交酯、乙交酯和L(+)-酒石酸的摩尔百分比分别优选是约72/27/1。
L(+)-酒石酸预先干燥，优选在Abderhalden干燥器中于二氧化硅凝胶上干燥约10小时。反应器接着置于真空下并同时搅拌以除去甲苯。然后在一大气压的无氧氮气下加热反应器，优选浸渍在油浴中，温度＝大约180℃至190℃，搅拌升高至约125rpm。浸渍之前，加热带置于反应器盖上。记录彻底熔化反应器成分所花费的时间，对于约300g荷载在约180℃下一般约为15分钟。在合成期间每小时采样并通过GPC分析以确定残余单体的百分比，并且通过数量(Mn)和通过重量(Mw)分布获得平均分子量的值。一般的反应时间大约为9至15小时。通过确定酸值meq/g的滴定和测定残余的未反应的单体含量的GC分析最终的聚合物。进一步的分析包括IR(C＝O特征峰的检测)；NMR(聚合物内丙交酯和乙交酯含量的检测)和残余锡(残余锡的检测归因于2-乙基己酸亚锡作为催化剂的使用)。
以上共聚物的纯化/钠盐形成：除去残余的单体(一般＜5％(W/W))并且共聚物一步内转化成其钠盐形式(以促进离子盐形成)。聚-L-乳酸-共-羟基乙酸-共-L(+)酒石酸共聚物(PLGTA)通过在超声浴中超声溶于丙酮，以产生浓度为19-21重量％PLGTA的溶液。
向此溶液中加入无机碱例如NaOH或Na2CO3的弱碱溶液，优选采用0.2M的碳酸钠-Na2CO3，以便所得的钠浓度1至2倍摩尔过剩，优选1.2倍摩尔过剩于共聚物羧基基团。溶液室温下搅拌约15至60分钟，优选30分钟，以有助于钠盐形成。接着以约50至300ml/分钟，优选约100ml/分钟，加入到含有去离子水的夹套反应器，采用循环浴冷却至大约1至4℃，优选2.5℃；水量大约是20至30倍体积过量于丙酮，优选20∶1体积过量于丙酮。采用连接在搅拌马达上的平桨以足以产生表面湍流的速率搅拌水，以便在沉淀期间避免聚合物结块。
一旦沉淀完成，继续分散进一步搅拌30至60分钟以在置入离心瓶之前有助于单体清除，并且旋转。丢弃上层清液并在去离子水中进一步再悬浮饼状物、再旋转和干燥，优选冷冻干燥。
离子型共轭的化合物(A)聚合物的制备：该合成需要使得在两者均可溶的介质中结合化合物(A)成为这种共聚物的钠盐，介质优选3∶1(W/W)乙腈∶水，接着在去离子水中沉淀所得的离子型共轭物并回收形成的水不溶性的共轭沉淀物。
化合物(A)的醋酸盐的去离子水溶液加入到含有洗过的12,000MW71/28/1至73/26/1 PLGTA的Na盐乙腈溶液(范围24-26％(W/W)溶液)中，向其中加入例如0.5M Na2CO3的弱碱以便相对于化合物(A)醋酸盐的醋酸盐含量，产生大约1.05摩尔的过量Na，并搅拌大约5分钟以提供碱性环境，优选pH8，以中和化合物(A)的醋酸基团。乙腈∶水的近似重量比＝3∶1。基于需要的目标荷载(通常大约8％至大约12％)，测定需要的化合物(A)的数量。由此，测定中和化合物(A)的醋酸盐所需的碳酸钠水溶液的体积，并且基于希望的最后乙腈∶水(包括加入的碳酸钠)大约3∶1的体积比，计算最后用于化合物(A)溶解的水的体积。
在约0至5℃，优选2.5℃，将化合物(A)-共聚物溶液搅拌约10至15分钟，以在两种成分之间促进离子键合并阻碍共价键合(通过使用低温)。接着溶液以大约50至300ml/分钟的速率流入约20-30至1体积过量于前述3∶1乙腈-水溶液的乙腈体积的去离子水，以足以提供表面搅动和避免结块的速率搅拌，并在连接循环浴的夹套反应器中冷却至约1至4℃，优选1.7℃。
当沉淀完成时继续分散以进一步搅拌30至60分钟，以助于在置于离心瓶之前清除水溶性化合物(A)-低聚物化合物(低聚物是PLGTA那些较低的分子量部分，它是不希望的，由于它们是水溶的)，在离心机中以约5000rpm旋转约15分钟。所得的离心饼状物再悬浮于去离子水中并再旋转。接着将它们冷冻并通过冷冻干燥进行干燥2天，回收化合物(I)(化合物(A)离子键合PLGTA)。通过上层清液的未结合的化合物(A)的HPLC分析和氮分析测定荷载(化合物(A)氮含量是已知的，无论如何聚合物不含氮)。由化合物(I)提取化合物(A)，接着进行HPLC分析也能够确定荷载。
化合物(I)雾化：为了提供良好适合于注射给患者的制剂，通过溶解在乙酸乙酯中并采用超声喷雾法(a.k.a.雾化)以将溶液喷入大约-60℃至-78℃的冷温的乙醇、异丙醇或己烷和异丙醇(优选异丙醇)的混合物中，接着与冷却的异丙醇接触，这导致化合物(1)微球的形成，从而将化合物(I)配制成微球体。化合物(I)乙酸乙酯溶液可以经穿过0.2μm的滤器灭菌。
化合物(I)溶于乙酸乙酯中，优选通过超声/搅拌以产生约8％至约12％(W/W)溶液，优选12％，取决于聚合物分子量和化合物(A)荷载，它们都可以改变溶液粘度。它以约4.90ml/分钟至5.10ml/分钟(优选5.00ml/分钟)加入到工业喷雾器或雾化器(功率-约70％，振幅-约80％，频率-约34至35kHz，优选34.50kHz；一般雾化器应该是充分大功率的，以产生可均匀雾化的频率(无″吐沫″)中，化合物(I)乙酸乙酯溶液浓度为约8％至约12％(W/W)，这样的浓度导致实心微球的形成，并且这种频率应该是能得到在40微米和70微米之间的平均粒度的频率，这样的粒度允许容易经21-量规(gauge)或19-量规针注射)，并且喷雾入与乙酸乙酯体积相比体积过量20至30倍优选20倍的异丙醇(IPA)中，将其冷却至约-60℃至约-78℃，可达到冷却，(例如，经夹套反应器，加入干冰或插入冷却盘管)并在至少约200rpm搅拌(以避免微球体团聚)。温度约为6℃的去离子水优选以1.5L/分钟的速率流入夹套雾化器以消除任何可引起归因于乙酸乙酯蒸发的雾化器喷嘴结垢的局部热效应。均匀地雾化该溶液，观察到在IPA中形成的灰白色的颗粒状分散体。在通过125μm筛(以清除任何大的非注射的小滴/颗粒)之前允许它们在约0℃至约22℃之间、约30分钟至2小时的时期内融解，并且经Whatman no.1滤纸真空过滤。滤饼进一步以IPA清洗并且接着真空干燥。
本发明通过下述实施例举例说明，但是并不由其细节限制。
实施例1
P(I)LGTA(72/27/1)和化合物A的离子共轭物
步骤A：300g P(I)LG/酒石酸共聚物(I-丙交酯∶乙交酯∶酒石酸＝72∶27∶1)的合成
用乙交酯(Purac Biochem，荷兰，68.71g)、丙交酯(Purac Biochem，荷兰，227.53g)和L(+)-酒石酸(Riedel-de Haen，Seelze，德国，品号33801，3.75g)和2-乙基己酸亚锡(Sigma，St.Louis，Missouri，USA，品号S-3252)的甲苯(Riedel-de Haen，Seeize，德国)溶液(0.0982M，4.47ml)的单体填充反应器。L-丙交酯、乙交酯和L(+)-酒石酸相应的摩尔百分比分别是71.81％；26.82％；和1.36％。
L(+)-酒石酸在Abderhalden干燥器中预先经二氧化硅凝胶(Riedel-de Haen，Seelze，德国)干燥约10小时。接着将该反应器(经液态氮阱连接至泵)置于真空下(0.04 mbar)同时搅拌约50分钟以清除甲苯。然后在无氧氮气氛下，将该反应器(BOC气体，都柏林，爱尔兰，8VPM湿量)，浸渍入油浴(温度＝-180℃)并且搅拌升至125rpm。浸渍之前，加热带(Thermolyne型45500，输入控制装置＝4)置于反应器盖上。记录完全熔化反应器物料所花费的时间，一般对于300g的荷载在约180℃约为15分钟。在合成期间每小时采样并通过GPC分析以测定剩余单体的百分比，并且通过数量(Mn)和通过重量(Mw)分布获得平均分子量的值。一般的反应时间为约15小时级。通过测定酸值meq/g的滴定和通过测定剩余的未反应的单体含量的GC亦分析最终的聚合物。进一步分析包括IR(C＝O特征峰的检测)；NMR(聚合物内丙交酯和乙交酯含量的检测)和剩余锡(剩余锡的检测归因于2-乙基己酸亚锡作为催化剂的使用)。
步骤B：纯化/以上共聚物的钠盐形成
除去剩余单体(一般＜5％(W/W))并且共聚物一步转化成其钠盐形式(以促进离子盐形成)。81.05g的12000g/摩尔的72/27/1聚-L-乳酸-共-羟基乙酸-共-L(+)酒石酸共聚物(滴淀的酸值＝0.231meq/g通过在超声浴中超声溶于324.24g的丙酮(Riedel-de Haen，Seelze，德国)中，以得到浓度为20.00重量％PLGTA的溶液。
向此溶液中加入56.17ml的0.2M Na2CO3(Aldrich，Gillingham，Dorset，UK)，从而提供基于共聚物羧基基团过量1.2倍摩尔钠。该溶液于室温下搅拌约30分钟以助于钠盐形成。接着以约100ml/分钟流入含有8.2L去离子水的10L夹套反应器(约20∶1体积过量于丙酮，采用循环浴(Huber，Offenburg，德国)冷却至约2.5℃)。在800rpm搅拌该水以便产生表面湍流，采用连接在搅拌马达上的平桨以便在沉淀期间避免聚合物结块。
一旦沉淀完成，继续分散，进一步搅拌30分钟以在置入离心瓶之前有助于单体清除，在Sorvall离心机(DuPont Sorvall Products，Wilmington，Delaware，USA)中以5000rpm旋转约15分钟。丢弃上层清液并在去离子水中进一步再悬浮饼状物、再旋转，以及在下一天于小规模冷冻干燥机(Edwards，Crawley，West Sussex，UK)干燥之前在冰箱(-13℃)冷冻过夜。这种冷冻干燥机含有非冷冻剂体系。5天的冷冻干燥之后回收65.37g的洗过的共聚物，收率为80.65％。
步骤C：化合物(I)的制备
1.27g化合物(A)醋酸盐(爱尔兰，都柏林，Kinerton有限公司97K-8501批次，效力＝85.8％(效力指存在于肽醋酸盐内的游离碱肽百分比)；醋酸盐＝10.87％的5.87g去离子水中加入到由8.01g的洗过的12,000MW 71/27/1 PLGTA Na盐的24.84g乙腈(Riedel de-Haen)(24.38％(W/W)组成的溶液，向其中加入2.41ml 0.5M Na2CO3(这对应于基于化合物(A)-醋酸盐的醋酸根含量过量1.05的Na)，并搅拌约5分钟以提供用于中和化合物(A)醋酸根的碱性环境。乙腈∶水的近似重量比＝3∶1。基于需要的目标荷载，测定需要的化合物(A)的数量。由此，测定中和化合物(A)的醋酸盐所需的碳酸钠水溶液的体积，并且基于希望的最后乙腈∶水(包括加入的碳酸钠)大约3∶1的体积比，计算最后用于化合物(A)溶解的水的体积。
在约2.5℃下，化合物(A)-共聚物溶液搅拌约15分钟，以在两种成分之间促进离子键合并阻碍共价键合。然后溶液以大约100ml/分钟的速率流入630ml(大约20∶1体积过量于乙腈)以350rpm搅拌的去离子水(提供表面搅动和避免化合物(A)共聚物结块)中，并在6L连接循环浴的夹套反应器中冷却至约1.7℃。
当沉淀完成时继续分散进一步搅拌30分钟，以助于在置于离心瓶之前清除水溶性化合物(A)-低聚物化合物，并在Sorvall离心机(DuPontSorvall Products，Wilmington，Delaware，USA)中以约5000rpm旋转约15分钟。所得的离心饼状物在去离子水中再悬浮并再旋转。接着将它们冷冻并通过冷冻干燥将其干燥2天。回收8.30g的标题化合物，相应收率91.38％。通过上层清液的未结合化合物(A)的HPLC分析和氮分析测定荷载(化合物(A)氮含量是已知的，无论如何聚合物都不含有氮)。由化合物(I)提取化合物(A)，接着通过HPLC分析也能够确定荷载，对于本实施例它是11.25％。
步骤D：化合物(I)雾化
由步骤C得到的8.27g化合物(I)通过超声/搅拌(室温)溶于60.77g的乙酸乙酯中以得到12.00％(W/W)溶液。它以5ml/分钟流入工业喷雾器/雾化器(Martin Walter Powersonic Model MW400GSIP，得自Sodeva，法国)，功率＝70％，振幅＝80％，频率＝34.50kHz并喷雾入到冷却至-74±4℃(经夹套反应器得到冷却)并在夹套反应器以200rpm搅拌(以避免微球体结块)的1.35L的异丙醇(IPA)(与乙酸乙酯体积相比20倍体积过量)。于6℃温度下的去离子水以1.5L/分钟的速率流入夹套雾化器以消除任何可引起归因于乙酸乙酯蒸发的雾化器喷嘴结垢的局部热效应。均匀地雾化溶液，观察到在IPA中形成的灰白色的颗粒状分散体。在通过125μm筛(以清除任何大的非注射的小滴/颗粒)之前允许其在约0℃-4℃之间、约30分钟至2小时的时期内融解，并且经Whatman no.1滤纸真空过滤。该滤饼进一步以IPA清洗并且接着真空干燥。获得6.88g的可注射的物质，相应收率为83.19％。化合物(I)的微粒具有约54微米的平均粒度。
按照下列描述可以测试化合物(A)从化合物(I)微粒的体内释放。设计体内研究，在化合物(I)的微粒肌内给予雄性Beagle狗之后，借助于化合物(A)在其给药之后的药动学的曲线来评价化合物(A)的体内释放曲线。
化合物(I)的微粒药物制剂肌内地给予后腿肌。接着对六只狗一组每只狗按药物形式，以照射过或未照射过的制备的含化合物(I)微粒的药剂一次肌内给药(注射的微粒数量对应于5mg的化合物(A)，根据化合物(A)在化合物(I)的荷载测定是11.23％)。在血清样品中化合物(A)的定量和药动学分析如下实施。
在注射(时间0)，和5、15和30分钟；1、2、4、8和12小时；1、2、3和4天之前从狗中进行血液采集；然后在第一个月之内每周两次(例如在星期一和星期四)；最后从第二个月每周一次直至完成试验，那时不再检测到化合物(A)的血清水平。然而，记录血液采集的实际时间并用于药动学分析。时间0(肌注给药之前)和肌注之后7、21、35、56和84天的血样(5ml)，以及剩余取样时间的血样(4ml)，经颈静脉或头静脉在规定的时间采集。
样品分两部分放置：在确定的固定取样时间约2.5ml或3.5ml的一部分位于分别含50和80μl抑肽酶溶液的试管中(10ml的抑肽酶500000KJU冻干(lypophillised)并在2ml p.p.i.水中再稀释)，约1.5ml的另一部分允许保持试管中。
在红细胞凝块之后，该试管在30000r.p.m于+4℃下离心20分钟。隔离含抑肽酶的血清并在-20℃分两部分贮藏直至该样品被用于化合物(A)的分析。
通过放射免疫测定法分析血清样品内化合物(A)浓度。每天绘制空白狗血浆和化合物(A)标准溶液的标准曲线。按这种方法，对于狗血清样品内化合物(A)的定量限度约是0.050纳克(ng)/ml。曲线(AUC)下的面积和最大血清浓度(Cmax)通过供应的剂量标准化(给予每只动物的剂量以μg/kg表示)。也计算吸收率指数(Cmax/AUC)。
前述试验的结果如图1所示。
化合物(A)或其药学上可接受的盐，化合物(I)或化合物(I)微粒可以经口服、非肠道的(例如，肌内的，腹膜内的，静脉内的或皮下注射，或者植入物)、经鼻、阴道的、直肠的、舌下的或局部给药途径给药，并且可以与药学上可接受的载体配制，以提供适于每种给药途径的剂型。
适于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，活性化合物与至少一种药学上可接受的惰性载体例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。这类剂型也可包括，当为通常的惯例时，除了这样的惰性稀释剂外，额外的物质，例如，润滑剂如硬脂酸镁。胶囊剂、片剂和丸剂情形下，这些剂型也包括缓冲剂。片剂和丸剂可另外以肠衣制备。
口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆剂、酏剂，它们含有本领域通常使用的惰性稀释剂，例如水。除了这类惰性稀释剂之外，组合物亦包括辅助剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂，以及增甜剂、调味剂和香料。
非肠道给药的制剂包括无菌水溶液或非水溶液、悬浮液或乳剂。非水溶剂或载体的例子是丙二醇、聚乙二醇、植物油，例如橄榄油和玉米油，明胶，以及可注射的有机酯，例如油酸乙酯。这类剂型也可含有辅助剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。它们可以通过，例如，经留住细菌的滤器过滤器，通过向组合物中掺入灭菌剂，通过照射组合物，或者通过加热组合物来灭菌。它们也可制备成可溶于无菌水中的无菌固体组合物的形式，或一些其它的在使用之前立即可注射的介质。
直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂，除了活性物质之外，它含有赋形剂，例如古柯脂或栓剂蜡。
也可以以本领域公知的标准赋形剂制备鼻或舌下给药的组合物。
化合物(I)的微粒优选经非肠道给药或经口给药。
通过护理的主治医师或兽医可确定对患者给药的化合物(I)的微粒的有效剂量，它取决于预期的化合物(A)的适当剂量以及化合物(A)在化合物(I)的微粒中的荷载。这样的剂量或者是已知的或者可以通过本领域的普通技术人员确定。剂量优选应在患者中产生至少200微微克/ml水平的化合物(A)。
立即或缓释组合物的使用取决于目标适应征的类型。如果适应征包括急性的或超急性疾病，相对于缓释组合物立即释放形式的治疗是优选的。反之，对于预防性或长期治疗，缓释组合物通过是优选的。
一般地，上胃肠道出血适应征符合在约5天期间以约80至120μg/天每人的剂量急性或超急性治疗。在内窥镜检查治疗之后，可以采用化合物(A)的微粒或其它缓释剂型作为常规治疗的辅助剂进行抗复发的预防性治疗。
对于除了上胃肠道出血之外的、需要更长期治疗的其它适应征，优选使用化合物(I)的微粒。

Claims (11)

1.一种包括具有下式的化合物(A)和聚合物的化合物(I)，
Figure A0081149400021
其中聚合物包括丙交酯单元、乙交酯单元和酒石酸单元，聚合物中的比例为：包含约71％至约73％的丙交酯单元，包含约26％至约28％的乙交酯单元；以及包含约1％至约3％的酒石酸单元；并且这里化合物(A)的氨基与聚合物酸单元的羧基基团离子键合。
2.按照权利要求1的化合物(I)，其中聚合物由约72％丙交酯单元、约27％乙交酯单元和约1％酒石酸单元组成。
3.按照权利要求2的化合物(I)，其中化合物(I)中化合物(A)的百分比是约8％至约12％。
4.按照权利要求1的化合物(I)，其中所述的化合物(I)是微粒形式。
5.按照权利要求4的微粒，其中平均微粒粒度是约10微米至约100微米。
6.按照权利要求5的微粒，其中平均微粒粒度是约40微米至约70微米。
7.按照权利要求6的微粒，其中所述的微粒显示化合物(A)的零级释放曲线。
8.一种药物组合物，其包括权利要求4的微粒和药学上可接受载体、稀释剂或辅助剂。
9.一种在需要的患者中治疗疾病或病症的方法，它包括给予所述患者有效量的下式化合物(A)，
Figure A0081149400031
或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或病症选自下组：系统性硬化、胰腺假囊肿、胰腺腹水、VIP瘤、胰岛细胞增殖症、胰岛素分泌过多、促胃液素瘤、卓林格-艾丽逊综合征、分泌过多的腹泻、硬皮病、过敏性肠综合征、上胃肠道出血、饭后门静脉高血压、门静脉高血压并发症、小肠梗阻、十二指肠回流、库兴氏综合征、促性腺激素瘤、甲状旁腺机能亢进、糖尿病性神经病、黄斑变性、恶性肿瘤的高血钙、佩吉特氏病、脑膜瘤、癌恶液质、牛皮癣、低血压以及恐慌发作。
10.一种在需要的患者中治疗疾病或病症的方法，它包括给予所述患者有效量的权利要求1的化合物(I)，其中所述疾病或病症选自下组：系统性硬化、胰腺假囊肿、胰腺腹水、VIP瘤、胰岛细胞增殖症、胰岛素分泌过多、促胃液素瘤、卓林格-艾丽逊综合征、分泌过多的腹泻、硬皮病、过敏性肠综合征、上胃肠道出血、饭后门静脉高血压、门静脉高血压并发症、小肠梗阻、十二指肠回流、库兴氏综合征、促性腺激素瘤、甲状旁腺机能亢进、糖尿病性神经病、黄斑变性、恶性肿瘤的高血钙、佩吉特氏病、脑膜瘤、癌恶液质、牛皮癣、低血压以及恐慌发作。
11.一种在需要的患者中治疗疾病或病症的方法，它包括给予所述患者有效量的权利要求4的微粒，其中所述疾病和病症选自下组：系统性硬化、胰腺假囊肿、胰腺腹水、VIP瘤、胰岛细胞增殖症、胰岛素分泌过多、促胃液素瘤、卓林格-艾丽逊综合征、分泌过多的腹泻、硬皮病、过敏性肠综合征、上胃肠道出血、饭后门静脉高血压、门静脉高血压并发症、小肠梗阻、十二指肠回流、库兴氏综合征、促性腺激素瘤、甲状旁腺机能亢进、糖尿病性神经病、黄斑变性、恶性肿瘤的高血钙、佩吉特氏病、脑膜瘤、癌恶液质、牛皮癣、低血压以及恐慌发作。
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