PL188517B1 - Polimer ulegający degradacji biologicznej, mikrocząstki zawierające polimer ulegający degradacji biologicznej i mikrocząstki koniugatu jonowego o przedłużonym uwalnianiu zawierające polimer ulegającydegradacji biologicznej - Google Patents

Polimer ulegający degradacji biologicznej, mikrocząstki zawierające polimer ulegający degradacji biologicznej i mikrocząstki koniugatu jonowego o przedłużonym uwalnianiu zawierające polimer ulegającydegradacji biologicznej

Info

Publication number
PL188517B1
PL188517B1 PL97363455A PL36345597A PL188517B1 PL 188517 B1 PL188517 B1 PL 188517B1 PL 97363455 A PL97363455 A PL 97363455A PL 36345597 A PL36345597 A PL 36345597A PL 188517 B1 PL188517 B1 PL 188517B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hormone
peptide
microparticles
drug
biodegradable polymer
Prior art date
Application number
PL97363455A
Other languages
English (en)
Inventor
Francis Ignatious
Thomas Ciaran Loughman
Shalaby W. Shalaby
Franck Jean-Claude Touraud
Original Assignee
Kinerton Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kinerton Ltd filed Critical Kinerton Ltd
Publication of PL188517B1 publication Critical patent/PL188517B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/31—Somatostatins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/593—Polyesters, e.g. PLGA or polylactide-co-glycolide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
    • Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]
    • Y10T428/2985—Solid-walled microcapsule from synthetic polymer

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Fire-Extinguishing Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Abstract

1. Polimer ulegajacy degradacji biologicznej, zawierajacy kwas mlekowy, kwas e-ka- pronowy, kwas glikolowy, weglan trimetylenu, p-dioksanon, albo ich kopolimer z kwasem winowym. 2. Mikroczastki zawierajace polimer ulegajacy degradacji biologicznej zdefinio- wany w zastrz. 1. 3. Mikroczastki koniugatu jonowego o przedluzonym uwalnianiu zawierajace po- limer ulegajacy degradacji biologicznej zdefiniowany w zastrz. 1 oraz lek zawierajacy jedna lub wieksza liczbe wolnych grup aminowych, przy czym polimer i lek sa zwiazane jonowo. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są polimer ulegający degradacji biologicznej, mikrocząstki zawierające polimer ulegający degradacji biologicznej i mikrocząstki koniugatu jonowego o przedłużonym uwalnianiu zawierające polimer ulegający degradacji biologicznej.
Dla kontrolowanego uwalniania leków in vivo zostały opracowane i znalazły zastosowanie dostarczające lek preparaty z polimerów ulegających degradacji biologicznej. Patrz np. opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3773919 i 4767628. Takie preparaty z polimerów ulegających degradacji biologicznej są przeznaczone do tego, aby umożliwić powolną dyfuzję zawartego w nich leku przez matrycę lub powłokę polimerowa, gdy następuje depolimeryzacja polimeru ulegającego degradacji biologicznej.
W międzynarodowej publikacji nr WO 94/15587 opisano jonowe cząsteczkowe koniugaty poliestrów i leków, o przedłużonym uwalnianiu. W związku z tym, ze degradacja poliestru stanowi istotny etap w procesie uwalniania, to poprzez zmianę wielkości powierzchni
188 517 cząstek koniugatu można regulować profil uwalniania leku z koniugatu. Zatem cząstki koniugatu powinny charakteryzować się podobną wielkością i kształtem, aby zapewnić zarówno minimalnią jak i powtarzalną powierzchnię, np. mikrokulek.
Zgodny z wynalazkiem polimer ulegający degradacji biologicznej cechuje się tym, ze zawiera kwas mlekowy, kwas s-kapronowy, kwas glikolowy, węglan trimetylenu, p-dioksanon, albo ich kopolimer z kwasem winowym.
Korzystnie polimer ulegający degradacji biologicznej zawiera kwas mlekowy, kwas glikolowy i kwas winowy.
Korzystniej w polimerze ulegającym degradacji biologicznej stosunek kwasu mlekowego do kwasu glikolowego do kwasu winowego wynosi odpowiednio około 66 do około 33 do około 1, albo odpowiednio około 66 do około 32 do około 2.
Zgodne z wynalazkiem mikrocząstki cechują się tym, że zawierają polimer ulegający degradacji biologicznej zawierający kwas mlekowy, kwas s-kapronowy, kwas glikolowy, węglan trimetylenu, p-dioksanon, albo ich kopolimer z kwasem winowym.
Mikrocząstki według wynalazku zawierają polimer ulegający degradacji biologicznej zawierający kwas mlekowy, kwas glikolowy i kwas winowy.
Mikrocząstki według wynalazku zawierają polimer ulegający degradacji biologicznej, w którym stosunek kwasu mlekowego do kwasu glikolowego do kwasu winowego wynosi odpowiednio około 66 do około 33 do około 1, albo odpowiednio około 66 do około 32 do około 2.
Zgodne z wynalazkiem mikrocząstki koniugatu jonowego o przedłużonym uwalnianiu cechują się tym, że zawierają polimer ulegający degradacji biologicznej zawierający kwas mlekowy, kwas ε-kapronowy, kwas glikolowy, węglan trimetylenu, p-dioksanon, albo ich kopolimer z kwasem winowym oraz lek zawierający jedną lub większą liczbę wolnych grup aminowych, przy czym polimer i lek są związane jonowo.
Mikrocząstki koniugatu o przedłużonym uwalnianiu, według wynalazku, zawierają polimer ulegający degradacji biologicznej zawierający kwas mlekowy, kwas glikolowy i kwas winowy oraz lek zawierający jedną lub większą liczbę wolnych grup aminowych, przy czym polimer i lek są związane jonowo.
Mikrocząstki koniugatu o przedłużonym uwalnianiu, według wynalazku, zawierają polimer ulegający degradacji biologicznej, w którym stosunek kwasu mlekowego do kwasu glikolowego do kwasu winowego wynosi odpowiednio około 66 do około 33 do około 1, albo odpowiednio około 66 do około 32 do około 2, oraz lek zawierający jedną lub większą liczbę wolnych grup aminowych, przy czym polimer i lek są związane jonowo.
Korzystnie mikrocząstki według wynalazku zawierają lek wybrany z grupy obejmującej peptyd uwalniający hormon wzrostu, hormon uwalniający hormon luteinizujący, adrenomedulinę, hormon wzrostu, somatostatynę, bombesynę, peptyd uwalniający gastrynę, kalcytoninę, bradykininę, galaninę, hormon melanotropowy, czynnik uwalniający hormon wzrostu, amylinę, tachykininy, sekretynę, hormon przytarczyc, enkefalinę, endotelinę, peptyd uwalniający gen kalcytoniny, neuromedyny, białko pokrewne hormonowi przytarczyc, glukagon, neurotensynę, hormon adrenokortykotropowy, peptyd YY, peptyd uwalniający glukagon, jelitowy polipeptyd działający na naczynia, peptyd uaktywniający adenylowaną cyklazę przysadkową, motylinę, substancję P, neuropeptyd Y, TSH oraz ich analogi i ich fragmenty. Korzystniej lek ten stanowi somatostatyna lub LHRH, albo ich analog lub fragment, najkorzystniej zaś analog somatostatyny, D-p-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Val-Cys]-Thr-NH2.
Ulegający degradacji biologicznej polimer może zawierać, co najmniej 1 wolną grupę karboksylową, np 2-10 grup karboksylowych w łańcuchu polimeru. Do przykładowych ulegających degradacji biologicznej polimerów zawierających ugrupowania kwasu karboksylowego należą poliestry zawierające mery pochodzące od kwasu mlekowego, kwasu s-kapronowego, kwasu s-kaprylowego, p-dioksananu, ewentualnie podstawionego węglanu trimetylenu, 1,5-dioksepan-2-onu, 1,4-dioksepan-2-onu, kwasu glikolowego, szczawianu alkilenu, cykloalkilenu, szczawianu cykloalkilenu, bursztynianu alkilenu lub 3-hydroksymaślanu, w postaciach optycznie czynnych lub jako racematy; albo kopolimery dowolnych z tych związków Do poliestru ulegającego degradacji biologicznej można wprowadzić dodatkowe wolne grupy karboksylowe w reakcji, np. polimeryzacji z otwarciem pierścienia lub polikondensacji, z kwasami
188 517 polikarboksylowymi, takimi jak kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas embonowy, kwas cytrynowy, bezwodnik bursztynowy i bezwodnik glutarowy. I tak polimer ulegający degradacji biologicznej może stanowić nierozpuszczalny w wodzie poliester zawierający mery kwasu mlekowego, z dodatkiem lub bez merów kwasu glikolowego. Można także stosować inne polimery ulegające degradacji biologicznej, takie jak poliortoestry, poliortowęglany i polibezwodniki. Średni stopień polimeryzacji, czyli średnia liczba monomerów w łańcuchu polimeru, w polimerze ulegającym degradacji biologicznej, może wynosić 10-300.
Lek zawiera jedną lub większą liczbę (np. 1-10) wolnych grup aminowych. W jednej postaci lek stanowi peptyd odporny na działanie kwasu. Przykładowymi peptydami odpornymi na działanie kwasu są powyżej wymienione peptydy. Lek może rozpuszczać się w pierwszej cieczy, np. w ilości ponad 0,1 mg/ml, korzystnie ponad 1,0 mg/ml.
Mikrocząstki jonowego koniugatu o przedłużonym uwalnianiu leku można wytworzyć zgodnie ze sposobem obejmującym etapy (1) wytwarzania pierwszego roztworu, w którym koniugat rozpuszcza się; (2) mieszania pierwszego roztworu dodawanego w postaci małych kropelek, np. przez dyszę rozpylającą, takąjak dysza dźwiękowa, dysza pneumatyczna, rozpylacz obrotowy lub dysza pneumatyczna) z pierwszą cieczą z wytworzeniem pierwszej dyspersji, przy czym pierwsza ciecz miesza się z pierwszym roztworem, przy czym koniugat nie jest rozpuszczalny w pierwszej cieczy i wytrąca się z pierwszej dyspersji; oraz (3) wyodrębniania koniugatu z pierwszej dyspersji.
Lek jest rozpuszczalny w pierwszej cieczy, którą może stanowić alkohol (np. etanol lub alkohol izopropylowy), heksan lub woda, albo w ich mieszaninie. Gdy jako pierwszą ciecz stosuje się etanol, można go przy stosowaniu utrzymywać w temperaturze od 0 do -30°C. Gdy stosuje się alkohol izopropylowy, można go utrzymywać w temperaturze od 0 do -70°C, np. chłodzić poprzez dodanie suchego lodu.
Pierwszy roztwór, który może zawierać aceton, dichlorometan, acetonitryl, octan etylu, tetrahydrofuran lub glim albo ich mieszaniny, można uzyskać przez (1) rozpuszczenie ulegającego degradacji biologicznej polimeru w drugiej cieczy (np. w acetonie, tetrahydrofuranie, octanie etylu, octanie metylu, acetonitrylu, mrówczanie etylu lub glimie albo w ich mieszaninach) z wytworzeniem drugiego roztworu; (2) rozpuszczenie leku w trzeciej cieczy (np. w wodzie lub acetonie albo w ich mieszaninie) z wytworzeniem trzeciego roztworu, przy czym trzecia ciecz miesza się z pierwszą cieczą i drugą cieczą; oraz (3) mieszanie drugiego roztworu z trzecim roztworem, z wytworzeniem pierwszego roztworu, przy czym zmieszanie to spowoduje jonowe związanie leku z polimerem ulegającym degradacji biologicznej, z wytworzeniem koniugatu w pierwszym roztworze. Pierwszy roztwór może zawierać do 40% wagowych koniugatu (np. 25-35% wagowych koniugatu). W jednym przykładzie zasadę, np NaOH lub KOH, można dodać do drugiego roztworu przed zmieszaniem drugiego roztworu z trzecim roztworem. Zobojętnienie zasadą grup karboksylowych w polimerze ulegającym degradacji biologicznej ułatwia tworzenie się jonowego koniugatu.
Alternatywnie pierwszy roztwór można otrzymać przez rozpuszczenie polimeru ulegającego degradacji biologicznej i leku w drugiej cieczy (np. w acetonie lub mieszaninie acetonu i wody) z wytworzeniem pierwszego roztworu, a tym samym z wytworzeniem koniugatu w pierwszym roztworze. Zgodnie z tym sposobem polimer ulegający degradacji biologicznej można najpierw rozpuścić w drugiej cieczy, dodać zasady do drugiego roztworu, a następnie rozpuścić lek w drugiej cieczy. Ponadto, w razie potrzeby, pierwszy roztwór można w całości lub częściowo lub całkowicie odparować z pierwszej dyspersji przed wyodrębnieniem koniugatu. Poddany obróbce koniugat można dogodnie wyodrębnić przez odwirowanie lub przesączenie pierwszej dyspersji, a wyodrębniony koniugat można zmieszać z wodnym roztworem mannitolu przed suszeniem próżniowym (np. liofilizacją). Wyodrębniony koniugat można ponadto ukształtować w folię lub pręcik. Z wyodrębnionego koniugatu można ponadto formować mikrokulki o średniej średnicy 5-200 pm, np. opisanym tu sposobem. Określenie „formowanie kulek” oznacza obróbkę mikrocząstek prowadzącą do nadania im kształtu zbhzonego do kuli.
Zgodnie z powyżej opisanym sposobem można otrzymać mikrocząstki jonowego koniugatu o przedłużonym uwalnianiu leku zawierające ulegający degradacji biologicznej polimer z wolnymi grupami karboksylowymi (poliester wytworzony z monomerów, takich jak,
188 517 np. kwas mlekowy, kwas s-kapronowy, kwas ε-kaprylowy, kwas glikolowy, węglan trimetylenu lub p-dioksanon; albo ich kopolimer; przy czym monomery mogą ewentualnie stanowić izomery lub racematy) i lek zawierający wolne grupy aminowe (taki jak somatostatyna lub LHRH), połączone ze sobąjonowo.
Jonowy koniugat o przedłużonym uwalnianiu leku, opisany powyżej, można formułować w postać mikrokulek. Sposób ten obejmuje etapy (1) mieszania koniugatu z pierwszą cieczą, np. z olejem, takim jak olej silikonowy, olej mineralny, olej sezamowy lub olej roślinny) z wytworzeniem pierwszej dyspersji, w której koniugat jest w postaci mikrocząstek i nie jest rozpuszczalny w pierwszej cieczy; (2) ogrzewania pierwszej dyspersji do temperatury wyższej od Tz (temperatury zeszklenia) lub Tt (temperatury topnienia) koniugatu; (3) chłodzenia pierwszej dyspersji do temperatury niższej od Tz lub Tt koniugatu; (4) zmieszania pierwszej dyspersji z drugą cieczą (np. z heksanem, heptanem, mirystynianem izopropylu, albo alkoholem takim jak etanol lub alkohol izopropylowy) z wytworzeniem drugiej dyspersji, przy czym drugą ciecz miesza się z pierwszą cieczą, a koniugat nie rozpuszcza się w drugiej cieczy; oraz (5) wyodrębniania koniugatu z drugiej dyspersji. Koniugat może być w kształcie mikrokapsułek o średniej średnicy 5-200 pm przed zmieszaniem go z pierwszą cieczą, a uzyskaną w ten sposób pierwszą dyspersję intensywnie miesza się, ogrzewając ją w celu ułatwienia rozdzielenia cząstek. Po wyodrębnieniu koniugat można przemyć drugą cieczą, a następnie wysuszyć pod próżną. Ewentualnie można go zmieszać z wodnym roztworem mannitolu przed suszeniem próżniowym.
Opisanemu powyżej jonowemu koniugatu o przedłużonym uwalnianiu leku (np. w postaci mikrokapsułek o średniej średnicy 5-200 pm) można nadać postać kulek. Sposób formowana kulek z koniugatu obejmuje etapy (1) mieszania koniugatu z pierwszą cieczą (np. z wodą) z wytworzeniem pierwszej dyspersji, w której koniugat jest w postaci mikrocząstek, przy czym koniugat nie rozpuszcza się w pierwszej cieczy; (2) mieszania pierwszej dyspersji;
(3) łączenia poddawanej mieszaniu pierwszej dyspersji z drugą cieczą (np. z dichlorometanem lub chloroformem), w takiej ilości, ze zostanie ona zaabsorbowana przez koniugat, ale nie spowoduje rozpuszczenia koniugatu, przy czym druga ciecz miesza się z pierwszą cieczą;
(4) odparowania drugiej cieczy z pierwszej dyspersji; oraz (5) wyodrębniania wytrąconego koniugatu z pierwszej dyspersji. W razie potrzeby sposób może ponadto obejmować etap dodawania środka powierzchniowo czynnego (np. lecytyny, Tweenu 20, polisorbinianu lub laurylosiarczanu) do pierwszej dyspersji, aby ułatwić stabilizowanie pierwszej dyspersji, a wyodrębniony koniugat można przemyć pierwszą cieczą i wysuszyć pod próżnią. Również w tym przypadku koniugat można zmieszać z wodnym roztworem mannitolu przed suszeniem próżniowym.
Inny sposób formułowania kulek z wyżej opisanego jonowego koniugatu o przedłużonym uwalnianiu leku obejmuje etapy (1) rozpuszczania koniugatu w pierwszej cieczy (np. w acetonitrylu) z wytworzeniem pierwszego roztworu; (2) mieszania pierwszego roztworu z drugą cieczą (np. z olejem) z wytworzeniem pierwszej dyspersji, przy czym druga ciecz me miesza się z pierwszą cieczą; (3) odparowania pierwszej cieczy z pierwszej dyspersji dla wytrącenia koniugatu z pierwszej dyspersji; oraz (4) wyodręniania wytrąconego koniugatu z pierwszej dyspersji. W etapie mieszania pierwszy roztwór można dodawać do drugiej cieczy w postaci małych kropelek.
Powyzszy sposób może obejmować etap przemywania wyodrębnionego koniugatu trzecią cieczą (np. heksanem, heptanem lub oktanem), który miesza się z drugą cieczą i nie jest rozpuszczalnikiem wyodrębnionego koniugatu. W razie potrzeby wyodrębniony koniugat można wymieszać z wodnym roztworem mannitolu przed suszeniem próżniowym.
Przykład 1
18,0 g kopol imeru 6(^/^2 /2 poli2was L-mlekowy-cO-glikolow-y-co-D.L-jabłkowy o masie cząsteczkowej 2000 gimol (22% kwasu L-mlekowego, 32% kwasu glikolowego i 2% kwasu jabłkowego; liczba kwasowa 0,373 milirównowaznikówig) rozpuszczono w 180 g acetonu (10% wagowo roztwór kopolimeru). Dodano 14,4 ml 0,5 N wodnego roztworu NaOH w celu uzyskania polimeru w postaci karboksalanu sodu. 4,28 g octanu peptydu Lanrcotide™ (Krnerton, Dublin, Irlandia; D-Nal-c['Cas-Taτ-D-Trp-Val-ιCasj-Thl'-NH^; zawartość octanu = 9,20% wagowych) osobno rozpuszczono w mieszaninie 10 g acetonu i 10 g wody dejonizomanej.
188 517
Ilość rozpuszczonego peptydu odpowiadała stechiometrycznemu stosunkowi grup kwasowych w kopolimerze (jednej) do wolnych grup aminowych w peptydzie (dwie). Roztwór peptydu wkroplono następnie do roztworu kopolimeru i uzyskany roztwór mieszano przez 2 godziny., aby umożliwić wymianę soli i w wyniku tego powstanie jonowego koniugatu polimer/peptyd (PPIC).
Przykład 2
W reaktorze z płaszczem i regulacją temperatury (Schott Glass AGB, Dublin, Irlandia) 2 litry dejonizowanej wody ochłodzono do 0°C w trakcie intensywnego mieszania. Następnie roztwór PPIC z przykładu 1 powoli dodano do reaktora za pomocą pompy Masterflex (Bioblock Scientific, Illkvch, Francja), zapewniającej przepływ 10-15 ml/minutę, przez rurkę silikonową wyposażoną na końcu w igłę nr 19. Roztwór PPIC wprowadzano przez igłę umieszczoną nad powierzchnią kąpieli wodnej o temperaturze 0°C. PPIC wytrącił się w kąpieli w postaci małych, stałych cząstek. Stałe cząstki oddzielono następnie od supernatantu przez wirowanie (30 minut przy 5000 obrotów/minutę w 0-5°C), przemyto świeżą dejonizowaną wodą, ponownie zdyspergowano w wodzie, ponownie odwirowano i zliofilizowano. Wyodrębniony koniugat przesiano przez sito 100 (im dla usunięcia jakichkolwiek dużych cząstek, których nie dałoby się wstrzykiwać przez igłę nr 21. Analizę wielkości otrzymanych cząstek podano w tabeli I.
Przykład 3
Roztwór PPIC z przykładu 1 użyto do wytrącenia koniugatu w sposób opisany w przykładzie 2, z tym, ze zastosowano kąpiel etanolową o temperaturze -20°C zamiast kąpieli wodnej o temperaturze 0°C. Analizę wielkości otrzymanych cząstek podano w tabeli I.
Przykład 4
Roztwór PPIC z przykładu 1 zdyspergowano za pomocą dyszy rozpylającej z pustą końcówką (Bioblock; 50 W, 20 kHz) przy regulowanej szybkości przepływu 4 ml/minutę, nad kąpielą etanolową o temperaturze -10°C, w reaktorze z płaszczem i regulacją temperatury. Przy takim sposobie rozpylania roztwór kopolimeru wydostaje się z dyszy w postaci subtelnej mgły małych kropelek. Małe kropelki opadają do kąpieli etanolowej, co powoduje, że dejonizowana woda i aceton zostają wyekstrahowane z kropelek. W wyniku tego kropelki kopolimeru zestalają się w postaci małych, stałych cząstek. Cząstki oddzielono następnie przez odwirowanie i zliofilizowano. Analizę wielkości uzyskanych cząstek podano w tabeli I. Średnica -10 (czyli D 0.1), średnica -50 (czyli D 0.5) lub średnica -90 (czyli DO.9) oznacza najmniejszą średnicę większą od średnicy odpowiednio 10, 50 i 90% całości cząstek. Powierzchnia właściwa stanowi powierzchnię właściwą otrzymanych cząstek.
Tabela I
Przykład Średnica -10 (nm) Średnica -50 (ąm) Średnica -90 (gm) Powierzchnia właściwa (m2/g)
2 10 30 62 18,64
3 9 37 89 6,42
4 13 46 95 22,61
Przykład 5
5,0 g PPIC OPisanego powoz<d wy przykładzie a rozpuszczono w2() g acetgnu PPIC 20% wagowych). Roztwór ten rozpylono z szybkością przepływu 4,0 ml/minutę nad 500 ml kąpieli etanolowej o temperaturze -10°C, jak w przykładzie 4. Po uzyskaniu cząstek PPIC w kąpieli dodano do niej 500 ml dzjonizowa2ej wody i kąpiel doprowadzono do temperatury 0°C. Kąpiel mieszano następnie przez 30 minut, doprowadzono do 20°C i mieszano dodatkowo przez 30 minut. Cząstki PPIC odsączono i wysuszono pod próżnią w temperaturze pokojowej. Analizę wielkości otrzymanych cząstek podano w tabeli II.
188 517
Tabela II
Przykład D 0 1 (pm) D 0.5 (pm) D 0 9 (pm) Powierzchnia właściwa (m2/g)
4 13 46 95 22,61
5 50 99 180 0,11
Jak to wynika z tabeli II, otrzymano cząstki o różnej morfologii. Cząstki z przykładu 4 były większe, a ich powierzchnia właściwa była mniejsza. Jak wykazały badania z użyciem skaningowego mikroskopu elektronowego, cząstki otrzymane w przykładzie 4 były również bardziej porowate, prawdopodobnie wskutek obecności zamrożonej wody, która pozostała w cząstkach po ich wytrąceniu. Gdy dyspersję ponownie ogrzano do temperatury pokojowej, lód stopił się i woda wypłynęła do kąpieli etanolowej pozostawiając w mikroczgetkorh otwarte kanały. W wyniku tego cząstki te były bardziej kruche i rozpadały się na małe fragmenty.
Przykład 6
Roztwór PPIC opisany powyżej w przykładzie 5 rozpylono z szybkością 2,5 ml/minutę nad 1,5 litra dejonizowanee wody w temperaturze 0°C. Analizę wielkości otrzymanych cząstek podano w tabeli III.
Przykład 7
Roztwór PPIC opisany powyżej w przykładzie 5 rozpylono z szybkością 2,5 ml/minutę nad 1,5 litra etanolu w temperaturze -10°C. Analizę wielkości otrzymanych cząstek podano w tabeli III Skrót n.o. oznacza, ze nie wykonano danego oznaczenia.
Tabela III
Przykład D 0 1 (pm) D 0 5 (pm) D 0 9 (pm) Powierzchnia właściwa (m2/g)
6 53,4 154,3 329,1 n/o
7 42,4 87,2 170,1 0,20
Przykład 8
Przygotowano 2 roztwory PPIC w acetonie w sposób opisany powyżej w przykładzie 5. W pierwszym roztworze stężenie PPIC wynosiło 15%, a w drugim roztworze stężenie PPIC wynosiło 20%. Roztwory rozpylono nad kąpielą etanolową w -10°C przy szybkości przepływu 2,5, 3,5 i 5,0 ml/minutę, w sposób opisany w przykładzie 5. Analizę wielkości otrzymanych cząstek podano w tabeli IV.
Tabela IV
Stężenie (%) Szybkość podawania (ml/minutę) D 0 1 (pm) D 0 5(pm) D 0 9 (pm) Powierzchnia właściwa (m2/g)
15 2,5 35,9 81,6 191,1 4,455
15 3,5 34,4 80,2 188,3 8,336
15 5,0 49,4 163,6 397,8 n/o
20 2,5 33,3 73,8 145,6 0,199
20 3,5 50,8 112,7 241,9 0,579
20 5,0 108,3 219,1 395,9 n/o
188 517
Analiza cząstek z użyciem skaningowego mikroskopu elektronowego potwierdziła, ze wielkość cząstek i powierzchnia właściwa wzrasta przy zwiększaniu szybkości podawania.
Przykład 9
5,0 mikroczastek ąPIC z przykładu kl rozpurzczonz wn5 g aceto nu (stężenie 10% wogowych). Roztwór wCrozlzno następnie do 500 ml n-heksanu w trakcie intensywnego mieszania w temperaturze pokojowej. Roztwór n-heksanu zaczął mętnieć, w miarę jak cząstki PPIC wytrącały się. PPIC odsączono i wysuszono pod próżnią w temperaturze pokojowej.
Przykład 10
W reaktorze z płaszczem 3,0 mikrocząstek PPIC opisanych w przykładzie 2 zdyspergowano w trakcie intensywnego mieszania w 250 ml oleju silikonowego do zastosowań w medycynie, o lepkości 12500 mm2/s (12500 cSt) (Dow Corning, Midlan, MI) (ilość PPIC 1% wagowy). Po wymieszaniu mieszaninę ogrzano do temperatury 120°C, wyższej od temperatury zeszklenia (Tz) PPIC, która wynosi 55°C, i utrzymywano w tej temperaturze przez 30 minut. Podczas ogrzewania poszczególne cząstki stopiły się tworząc kuliste kropelki. Następnie dyspersję ochłodzono do 20°C i rozcieńczono 1250 ml heksanu. Zestalone twarde miCroCulCi następnie odsączono, przemyto świeżym heksanem i na koniec wysuszono pod próżnią. Charakterystykę otrzymanych mikokulek podano w tabeli V. Otrzymane miCroCulki miały mniejszą średnicę w porównaniu z cząstkami z przykładu 2, wskutek zagęszczenia cząstek podczas topnienia.
Tabela V
Przykład D 0.1 (pm) D 0 5 (|am) D 0.9 (pm) Powierzchnia właściwa (m2/g)
2 10 30 62 18,64
7 2 10 47 <01,33
Przykład 11
0,2 g mikrocząstek PPIC opisanych w przykładzie 2 cdyspergzwanz w 5 ml dejonizowanej wody i poddano intensywnemu mieszaniu w wytrząsarce Vortex. Do poddawanej mieszanamu dyspersji dodano następnie 100 (ii dichlorometanu (DCM). Dodatek niewielkiej ilości DCM spowodował spęcznienie powierzchni cząstek PPIC. Mieszanie w temperaturze pokojowej kontynuowano przez 4 godziny, aby spowodować odparowanie DCM i w wyniku tego stwardnienie spęcznionej powierzchni cząstek. Skaningowa mikroskopia elektronowa wykazała, ze otrzymane cząstki miały kulisty kształt i gładszą powierzchnię w porównaniu z materiałem wyjściowym. Nastąpiło zarówno zawężenie rozkładu wielkości cząstek, jak i zmniejszenie maksymalnej wielkości cząstek, wskutek wzrostu ich gęstości.
Przykład 12 litr oleju oczun-iowego gVitemins, hic., CnicaCO, IL) umieszczonc w nawowej orójszyjnej kolbie zanurzonej w łaźni wodnej. Olej mieszano z szybkością6()() obrotów/minutę za pomocą mieszającej łopatki teflonowej połączonej ze znajdującym się nad reaktorem silnicckiem mieszadła. Do oleju sezamowego dodano 500 mg środka powierzchniowo czynnego, lecytyny sojowej (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) i całość mieszano przez 10 minut. 10 g preparatu PPIC rozpuszczono w 100 ml aIetonitrylu z wytworzeniem klarownego roztworu. Preparat PPIC uzyskano z peptydu Lanreotide™ skonizgzwenego z jednym z 3 następujących polimerów, kopolimer 64/34/2 zolikwas DL-mlzkowy-co-glikolowy-co-D,L-Jabłkzwy (średnia masa cząsteczkowa 6000) (preparat 1); kopolimer 74/24/2 zolikwas DL-mlekowy-co-glikolowy-co-D^-jabłkowy (średnia masa cząsteczkowa 6000) (preparat 2); oraz kopolimer 98/2 pol^was DL-mleCowy-co-D,L-jabłCowy (preparat 3).
Klarowny roztwór PPIC wkoplono z wkraplacza. Po zakończeniu wCrazlania temperaturę łaźni podwyzszono do 40°C i olej mieszano przez 20 godzin. Dodano 1 litr heksanu dla tezIlIńICImα oleju sezamowego i olej przesączono przez lejek ze szkła spiekanego o średniej gęstości Miko^lki zebrane na lejku filtracyjnym przemyto szereg razy heksanem, łącznie
188 517 o objętości 500 ml. Cząstki suszono w 36°C przez 2 dni pod próżnią. Charakterystykę otrzymanych mikrokulek podano w tabeli VI.
Tabela VI
Preparat D 0 1 (pm) D 0 5 (pm) D 0.9 (pm) Powierzchnia właściwa (m2/g)
1 13 28 57 0,1426
2 13 25 59 0,1395
3 14 25 51 0,1480
Przykład 13
Do reaktora wprowadzono monomery, glikolid (Purac Biochem, Holandia, 84,83 g), laktyd (Purac Biochem, Holandia, 210,67 g) i kwas L-(+)-winowy (Riedel-de Haen, Seelze, Niemcy, produkt nr 33801, 4,50 g) oraz 2-etyloheksanian cynawy (Sigma, St. Louis, Missouri, USA, produkt nr S-3252) w toluenie (Riedel-de Haen, Seelze, Niemcy) (0,1025 M, 4,34 ml). Kwas L-(+)-winowy suszono wstępnie nad pentatlenkiem fosforu (Riedel-de Haen, Seelze, Niemcy) w aparacie Abderhalden do osuszania przez 10 godzin. Zawartość reaktora (połączonego z pompą poprzez wymrażalnik z ciekłym azotem) umieszczono pod próżnią 4 Pa (0,04 mbara) i mieszano przez 50 minut dla usunięcia toluenu. Następnie reaktor, pracujący w atmosferze azotu wolnej od tlenu (BOC Gases, Dublin, Irlandia, zawartość wilgoci 8 vpm (części objętościowych na milion)) zanurzono w łaźni olejowej (temperatura = 200°C) na 30 minut. Reaktor, pracujący w atmosferze azotu wolnej od tlenu (BOĆ Gases, zawartość wilgoci 8 vpm, objętości na milion), zanurzono następnie w łaźni olejowej i zwiększono szybkość mieszania do 125 obrotów/minutę. Przed zanurzeniem taśmę grzejną (Thermolyne typ 45500, nastawa = 4) umieszczono na pokrywie reaktor. Rejestrowano czas do całkowitego stopienia zawartości reaktora, przy czym przy wsadzie 300 g wynosił on zwykle 10 minut w 200°C. W czasie reakcji pobierano próbki i analizowano je metodą GPC dla określenia resztkowej zawartości monomeru oraz wartości średniej liczbowej (Mn) i wagowej (Mw) masy cząsteczkowej. Zwykle czas reakcji wynosił około 6 godzin.
Otrzymany bezpostaciowy kopolimer (66/33/1 PLGTA) zawierał 66,21% merów laktydu, 33,11% merów glikolidu i 0,68% merów kwasu winowego. Liczba kwasowa oznaczona przez miareczkowanie wynosiła 0,303 milirównowazniki/g (meq/g = normalność NaOH pomnożona przez objętość roztworu NaOH niezbędną do zobojętnienia 1 g poliestru). Liczbowo średnia masa cząsteczkowa kopolimeru wynosiła 10250, a wagowo średnia masa cząsteczkowa 11910, co odpowiada stosunkowi Mw/Mn 1,16.
41,32 g powyższego kopolimeru 66/33/1 polikwas L-mlekowy-co-glikolowy-co-(L)-(+)-winowy o masie cząsteczkowej 10000 g/mol (liczba kwasowa = 0,303 meq/g) rozpuszczono w 165,52 g acetonu (Riedel-de Haen, Seelze, Niemcy) przez obróbkę ultradźwiękami w łaźni ultradźwiękowej Branson (Branson, Danbury, Connecticut, USA), w wyniku czego uzyskano roztwór o stężeniu PLGTA 19,98% wagowych.
Do tego roztworu dodano 37,6 ml 0,2 N węglanu sodu (Aldrich, Gillingham, Dorset, W. Brytania), co zapewniało 1,2-krotny nadmiar sodu w stosunku do grup karboksylowych w kopolimerze. Roztwór mieszano przez 30 minut, aby zapewnić powstanie soli. Następnie wprowadzono go do dyszy rozpylającej z szybkością 8 ml/minutę, stosując pompę Masterflex (Cole Palmer, Barrington, Illinois, USA). Roztwór rozpylano w 6-litrowym reaktorze z płaszczem, zawierającym 2 litry dejonizowanej wody ochłodzonej do 2,5°C z użyciem łaźni cyrkulacyjnej (Huber, Offenburg, Niemcy). Wodę tą mieszano czterołopatkowym mieszadłem połączonym z silnikiem
Po zakończeniu rozpylania dyspersję przeniesiono do 6 butelek wirówkowych i poddawano wirowana przy 5000 obrotach/minutę przez 30 minut w wirówce Sorvall (DuPont Sorvall Products, Wilmington, Delaware, USA). Uzyskane placki z wirówki ponownie zdyspergowano w dejonizowanej wodzie i dyspersję ponownie poddano wirowaniu Supernatant
188 517 odrzucono, a placki zamrożono w zamrażarce (przez noc) przed suszeniem następnego dnia w liofilizatorze w małej skali (Edwards, Crawley, West Sussex, W. Brytania). Otrzymano 33,16 g przemytego kopolimeru, co odpowiada wydajności 80,24%.
4,92 g powyższego kopolimeru 66/33/1 polikwas L-mlekowy-co-glikolowy-co-(L)-(+)-winowy o masie cząsteczkowej 10000 g/mol (66% kwasu L-mlekowego, 33% kwasu glikolowego i 1% kwasu winowego) rozpuszczono w 11,58 g acetonitrylu (Riedel-de Haen, Seelze, Niemcy, czystość do HPLC) przez obróbkę ultradźwiękami w łaźni ultradźwiękowej Branson (Branson, Danbury, Connecticut, USA) i mieszano na płytce mieszającej, w wyniku czego uzyskano roztwór o stężeniu PLGTA 29,82% wagowych.
Uzyskany roztwór kopolimeru w acetonitrylu skierowano ze szklanego pojemnika przez dyszę rozpylającą za pomocą obrotowej pompy tłokowej FMI (FMI, Oyster Bay, NY, USA) nastawionej na podawanie 2 ml/minutę. Moc wyjściową rozpylacza nastawiono na 50 W, z amplitudą 80%. Roztwór rozpylano w 6-litrowym reaktorze z płaszczem zawierającym 1,5 litra alkoholu izopropylowego (Labscan, Dublin, Irlandia) o jakości uniwersalnego odczynnika, oziębionego do -70°C pastylkami stałego CO2 (AIG, Dublin, Irlandia) i poddawanego mieszaniu z szybkością 300 obrotów/minutę za pomocą czterołopatkowego mieszadła połączonego z silnikiem. Temperaturę alkoholu izopropylowego utrzymywano na poziomie -70°C przez cały czas rozpylania, które trwało około 8 minut.
Po zakończeniu rozpylania dyspersję pozostawiono na 5,5 godziny do samorzutnego ogrzania się do temperatury 10°C. Przesączono ją przez krążek bibuły filtracyjnej Whatman nr 1 (o średnicy 9 cm) z zastosowaniem próżni. Bibułę z plackiem filtracyjnym umieszczono wraz z suszącymi płatkami żelu krzemionkowego w eksykatorze i podłączono próżnię przez automatyczny wymrażalnik o temperaturze -110°C. Po 24 godzinach odzyskano 4,24 g materiału. Analizę wielkości otrzymanych cząstek podano w tabeli VII.
Tabela VII
Przykład D 0.1 (pm) D 0 5 (pm) D 0.9 (pm) Powierzchnia właściwa (m2/g)
13 31 68 139 0,16
188 517
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz Cena 4,00 zł

Claims (24)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Polimer ulegający degradacji biologicznej, zawierający kwas mlekowy, kwas s-kapronowy, kwas glikolowy, węglan trimetylenu, p-dioksanon, albo ich kopolimer z kwasem winowym.
  2. 2. Mikrocząstki zawierające polimer ulegający degradacji biologicznej zdefiniowany w zastrz. 1
  3. 3. Mikrocząstki koniugatu jonowego o przedłużonym uwalnianiu zawierające polimer ulegający degradacji biologicznej zdefiniowany w zastrz. 1 oraz lek zawierający jedną lub większą liczbę wolnych grup aminowych, przy czym polimer i lek są związane jonowo.
  4. 4. Mikrocząstki według zastrz. 3, w których lek jest wybrany z grupy obejmującej peptyd uwalniający hormon wzrostu, hormon uwalniający hormon luteinizujący, adrenomedulinę, hormon wzrostu, somatostatynę, bombesynę, peptyd uwalniający gastrynę, kalcytoninę, bradykininę, galaninę, hormon melanotropowy, czynnik uwalniający hormon wzrostu, amylinę, tachykininy, sekretynę, hormon przytarczyc, enkefalinę, endotelinę, peptyd uwalniający gen kalcytoniny, neuromedyny, białko pokrewne hormonowi przytarczyc, glukagon, neurotensynę, hormon adrenokortykotropowy. peptyd YY, peptyd uwalniający glukagon, jelitowy polipeptyd działający na naczynia, peptyd uaktywniający adenylowaną cyklazę przysadkową motylinę, substancję P, neuropeptyd Y, TSH oraz ich analogi i ich fragmenty.
  5. 5. Mikrocząstki według zastrz. 4, w których lek stanowi somatostatyna lub LHRH, albo ich analog lub fragment
  6. 6. Mikrocząstki według zastrz. 5, w których analog somatostatyny stanowi ϋ-β-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Val-Cys]-Thr-NH2.
  7. 7. Polimer ulegający degradacji biologicznej według zastrz. 1, zawierający kwas mlekowy, kwas glikolowy i kwas winowy.
  8. 8. Mikrocząstki zawierające polimer ulegający degradacji biologicznej zdefiniowany w zastrz. 7.
  9. 9. Mikrocząstki koniugatu jonowego o przedłużonym uwalnianiu zawierające polimer ulegający degradacji biologicznej zdefiniowany w zastrz. 7 oraz lek zawierający jedną lub większą liczbę wolnych grup aminowych, przy czym polimer i lek są związane jonowo.
  10. 10. Mikrocząstki według zastrz. 9, w których lek jest wybrany z grupy obejmującej peptyd uwalniający hormon wzrostu, hormon uwalniający hormon luteinizujący, adrenomedulinę, hormon wzrostu, somatostatynę, bombesynę, peptyd uwalniający gastrynę, kalcytoninę, bradykininę. galaninę, hormon melanotropowy, czynnik uwalniający hormon wzrostu, amylinę, tachykininy, sekretynę, hormon przytarczyc, enkefalinę, endotelinę, peptyd uwalniający gen kalcytoniny, neuromedyny, białko pokrewne hormonowi przytarczyc, glukagon, neurotensynę, hormon adrenokortykotropowy, peptyd YY, peptyd uwalniający glukagon, jelitowy polipeptyd działający na naczynia, peptydu aktywniający adenylowaną cyklazę przysadkową, motylinę, substancję P, neuropeptyd Y, TSH oraz ich analogi i ich fragmenty.
  11. 11 Mikrocząstki według zastrz. 10, w których lek stanowi somatostatyna lub LHRH, albo ich analog lub fragment.
  12. 12 Mikrocząstki według zastrz. 11, w których analog somatostatyny stanowi D-(3-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Val-Cys]-Thr-NH2.
  13. 13. Polimer uiegajucy degradaeji biologicznej według zastrz. 7, w którym stosunek kwasu mlekowego do kwasu glikolowego do kwasu winowego wynosi odpowiednio około 66 do około 33 do około 1.
    188 517
  14. 14. Mikrocząstki zawierające polimer ulegający degradacji biologicznej zdefiniowany w zastrz. 13.
  15. 15. Mikrocząstki koniugatu jonowego o przedłużonym uwalnianiu zawierające polimer ulegający degradacji biologicznej zdefiniowany w zastrz. 13 oraz lek zawierający jedną lub większą liczbę wolnych grup aminowych, przy czym polimer i lek są związane jonowo.
  16. 16. Mikrocząstki według zastrz. 15, w których lek jest wybrany z grupy obejmującej peptyd uwalniający hormon wzrostu, hormon uwalniający hormon luteinizujący, adrenomedulinę, hormon wzrostu, somatostatynę, bombesynę, peptyd uwalniający gastrynę, kalcytoninę, bradykininę, galaninę, hormon melanotropowy, czynnik uwalniający hormon wzrostu, amylinę, tachykininy, sekretynę, hormon przytarczyc, enkefalinę, endotelinę, peptyd uwalniający gen kalcytoniny, neuromedyny, białko pokrewne hormonowi przytarczyc, glukagon, neurotensynę, hormon adrenokortykotropowy, peptyd YY, peptyd uwalniający glukagon, jelitowy polipeptyd działający na naczynia, peptyd uaktywniający adenylowanącyklazę przysadkowa, motylinę, substancję P, neuropeptyd Y, TSH oraz ich analogi i ich fragmenty.
  17. 17. Mikrocząstki według zastrz. 16, w których lek stanowi somatostatyna lub LHRH, albo ich analog lub fragment..
  18. 18. Mikrocząstki według zastrz. 17, w których analog somatostatyny stanowi D-p-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Val-Cys]-Thr-NH2.
  19. 19. Polimer ulegający degradacji biologicznej według zastrz. 7, w którym stosunek kwasu mlekowego do kwasu glikolowego do kwasu winowego wynosi odpowiednio około 66 do około 32 do około 2.
  20. 20. Mikrocząstki zawierające polimer ulegający degradacji biologicznej zdefiniowany w zastrz. 19.
  21. 21. Mikrocząstki koniugatu jonowego o przedłużonym uwalnianiu zawierające polimer ulegający degradacji biologicznej zdefiniowany w zastrz. 19 oraz lek zawierający jedną lub większą liczbę wolnych grup aminowych, przy czym polimer i lek są związane jonowo.
  22. 22. Mikrocząstki według zastrz. 21, w których lek wybrany jest z grupy obejmującej peptyd uwalniający hormon wzrostu, hormon uwalniający hormon luteinizujący, adrenomedulinę, hormon wzrostu, somatostatynę, bombesynę, peptyd uwalniający gastrynę, kalcytoninę, bradykininę, galaninę, hormon melanotropowy, czynnik uwalniający hormon wzrostu, amylinę, tachykininy, sekretynę, hormon przytarczyc, enkefalinę, endotelinę, peptyd uwalniający gen kalcytoniny, neuromedyny, białkopokrewne hormonowi przytarczyc, glukagon, neurotensynę, hormon adrenokortykotropowy, peptyd YY, peptyd uwalniający glukagon, jelitowy polipeptyd działający na naczynia, peptyd uaktywniający adenylowaną cyklazę przysadkowa, motylinę, substancję P, neuropeptyd Y, TSH oraz ich analogi i ich fragmenty.
  23. 23. Mikrocząstki według zastrz. 22, w których lek stanowi somatostatyna lub LHRH, albo ich analog lub fragment.
  24. 24. Mikrocząstki według zastrz. 23, w których analog somatostatyny stanowi D-{3-Nal-c [Cys-Tyr-D-Trp-Val-Cys]-Thr-NH2,
PL97363455A 1996-04-23 1997-04-22 Polimer ulegający degradacji biologicznej, mikrocząstki zawierające polimer ulegający degradacji biologicznej i mikrocząstki koniugatu jonowego o przedłużonym uwalnianiu zawierające polimer ulegającydegradacji biologicznej PL188517B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IE960308A IE960308A1 (en) 1996-04-23 1996-04-23 Sustained release ionic conjugate
PCT/IE1997/000030 WO1997039738A2 (en) 1996-04-23 1997-04-22 Sustained release ionic conjugate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL188517B1 true PL188517B1 (pl) 2005-02-28

Family

ID=11041150

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97363455A PL188517B1 (pl) 1996-04-23 1997-04-22 Polimer ulegający degradacji biologicznej, mikrocząstki zawierające polimer ulegający degradacji biologicznej i mikrocząstki koniugatu jonowego o przedłużonym uwalnianiu zawierające polimer ulegającydegradacji biologicznej
PL97329606A PL189319B1 (pl) 1996-04-23 1997-04-22 Sposób wytwarzania mikrocząstek jonowego koniugatu o przedłużonym uwalnianiu i sposób formowania kulek z jonowego koniugatu o przedłużonym uwalnianiu

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97329606A PL189319B1 (pl) 1996-04-23 1997-04-22 Sposób wytwarzania mikrocząstek jonowego koniugatu o przedłużonym uwalnianiu i sposób formowania kulek z jonowego koniugatu o przedłużonym uwalnianiu

Country Status (28)

Country Link
US (3) US6911218B2 (pl)
EP (1) EP0904062B1 (pl)
JP (2) JP3390177B2 (pl)
KR (1) KR20000010621A (pl)
CN (2) CN1186012C (pl)
AT (1) ATE245970T1 (pl)
BG (1) BG102947A (pl)
BR (1) BR9708818A (pl)
CA (1) CA2252826A1 (pl)
CZ (2) CZ293822B6 (pl)
DE (1) DE69723833T2 (pl)
DK (1) DK0904062T3 (pl)
EE (1) EE9800349A (pl)
ES (1) ES2200172T3 (pl)
HK (1) HK1018748A1 (pl)
HU (1) HU224036B1 (pl)
IE (1) IE960308A1 (pl)
IL (1) IL126619A (pl)
IS (1) IS4869A (pl)
NO (1) NO984924L (pl)
NZ (1) NZ332893A (pl)
PL (2) PL188517B1 (pl)
PT (1) PT904062E (pl)
RU (1) RU2173137C2 (pl)
SK (1) SK145598A3 (pl)
TR (1) TR199802125T2 (pl)
WO (1) WO1997039738A2 (pl)
YU (1) YU46598A (pl)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6221958B1 (en) * 1993-01-06 2001-04-24 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
US6413539B1 (en) * 1996-10-31 2002-07-02 Poly-Med, Inc. Hydrogel-forming, self-solvating absorbable polyester copolymers, and methods for use thereof
IE960308A1 (en) * 1996-04-23 1997-11-05 Kinerton Ltd Sustained release ionic conjugate
US6867181B1 (en) 1997-06-02 2005-03-15 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
US6486214B1 (en) 1997-09-10 2002-11-26 Rutgers, The State University Of New Jersey Polyanhydride linkers for production of drug polymers and drug polymer compositions produced thereby
US7122615B1 (en) 1998-09-10 2006-10-17 Rutgers, The State University Of New Jersey Polyanhydrides with therapeutically useful degradation products
US6468519B1 (en) 1997-09-10 2002-10-22 Rutgers, The State University Of New Jersey Polyanhydrides with biologically active degradation products
EP1240896A3 (en) * 1998-07-23 2003-03-26 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Encapsulation of water soluble peptides
US7109166B1 (en) 1999-08-18 2006-09-19 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Sustained release formulation of a peptide
PT1204429E (pt) * 1999-08-18 2004-02-27 Conseils De Rec Appl Scient S Formulacao de libertacao prolongada de um peptido
IES990700A2 (en) 1999-08-18 2001-08-22 Kinerton Ltd Process to make a sustained release formulation
EP1348444B1 (en) * 1999-08-18 2006-04-12 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Sustained release formulation of a peptide complexed with a polymer
US6685928B2 (en) 1999-12-07 2004-02-03 Rutgers, The State University Of New Jersey Therapeutic compositions and methods
US20040038948A1 (en) 1999-12-07 2004-02-26 Uhrich Kathryn E. Therapeutic compositions and methods
KR100452752B1 (ko) * 2000-04-18 2004-10-12 주식회사 펩트론 단백질 함유 서방성 제제를 제조하는 방법 및 그 제제
EP1309354A2 (en) 2000-07-27 2003-05-14 Rutgers, The State University Therapeutic polyesters and polyamides
WO2002009769A2 (en) 2000-07-27 2002-02-07 Rutgers, The State University Of New Jersey Therapeutic azo-compounds for drug delivery
AU2003212955A1 (en) 2002-02-07 2003-09-02 Rutgers, The State University Of New Jersey Therapeutic polyesters and polyamides
EP1499367A1 (en) * 2002-04-24 2005-01-26 Poly-Med, Inc. Multifaceted endovascular stent coating for preventing restenosis
AU2003289178A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-23 Yasuo Hatate Agricultural-chemical microcapsule preparation made by oil/oil liquid drying and process for producing the same
RU2407751C2 (ru) 2004-10-27 2010-12-27 Юниверсити Оф Денвер Аналоги адренокортикотропного гормона и относящиеся к ним методы
US8318973B2 (en) 2005-10-21 2012-11-27 Bezwada Biomedical, Llc Functionalized sinapic acid and methyl sinapate
US8007526B2 (en) 2005-12-01 2011-08-30 Bezwada Biomedical, Llc Difunctionalized aromatic compounds and polymers therefrom
EP2102144A4 (en) 2006-09-13 2011-03-23 Univ Rutgers ACTIVE SUBSTANCES AND THEIR OLIGOMERS AND POLYMERS
US8580735B2 (en) 2007-02-05 2013-11-12 Apellis Pharmaceuticals, Inc. Local complement inhibition for treatment of complement-mediated disorders
PE20090387A1 (es) * 2007-05-24 2009-04-28 Novartis Ag Formulacion de pasireotida
US8217134B2 (en) 2007-08-30 2012-07-10 Bezwada Biomedical, Llc Controlled release of biologically active compounds
US8048980B2 (en) 2007-09-17 2011-11-01 Bezwada Biomedical, Llc Hydrolysable linkers and cross-linkers for absorbable polymers
KR101224004B1 (ko) * 2009-12-29 2013-01-22 주식회사 삼양바이오팜 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드 약물 전달용 고분자 및 그 제조방법, 및 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드 약물의 서방형 조성물 및 그 제조 방법
US9144579B2 (en) 2012-08-17 2015-09-29 Rutgers, The State University Of New Jersey Polyesters and methods of use thereof
US20140120057A1 (en) 2012-10-25 2014-05-01 Rutgers, The State University Of New Jersey Polymers and methods thereof for wound healing
US9387250B2 (en) 2013-03-15 2016-07-12 Rutgers, The State University Of New Jersey Therapeutic compositions for bone repair
WO2014194055A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Rutgers, The State University Of New Jersey Antioxidant-based poly(anhydride-esters)
US10023521B2 (en) 2014-06-13 2018-07-17 Rutgers, The State University Of New Jersey Process and intermediates for preparing poly(anhydride-esters)
AR101476A1 (es) 2014-08-07 2016-12-21 Acerta Pharma Bv Métodos para tratar cánceres, enfermedades inmunes y autoinmunes, y enfermedades inflamatorias en base a la tasa de ocupación de la tirosin quinasa de bruton (btk) y a la tasa de resíntesis de la tirosin quinasa de bruton (btk)
JP6930918B6 (ja) 2015-04-10 2021-12-15 ラトガーズ， ザ ステイト ユニバーシティ オブ ニュー ジャージー コウジ酸ポリマー

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) * 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
IE52535B1 (en) * 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
JPS5933214A (ja) 1982-08-19 1984-02-23 Mitsui Toatsu Chem Inc 微小球に製剤された制ガン剤の製造方法
DE3936191C2 (de) 1989-10-31 1996-10-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue Copolymere aus Milchsäure und Weinsäure, ihre Herstellung sowie ihre Verwendung
MY107937A (en) 1990-02-13 1996-06-29 Takeda Chemical Industries Ltd Prolonged release microcapsules.
JP2653255B2 (ja) 1990-02-13 1997-09-17 武田薬品工業株式会社 長期徐放型マイクロカプセル
DE4034334A1 (de) 1990-10-29 1992-04-30 Basf Ag Verwendung von weinsaeure einkondensiert enthaltenden polyestern als waschmittelzusatz, verfahren zur herstellung der polyester und polyester aus weinsaeure und tetracarbonsaeuren
ZA93929B (en) * 1992-02-18 1993-09-10 Akzo Nv A process for the preparation of biologically active materialcontaining polymeric microcapsules.
CA2129514A1 (en) * 1992-03-12 1993-09-16 M. Amin Khan Controlled released acth containing microspheres
WO1994006866A1 (en) 1992-09-22 1994-03-31 Biopak Technology, Ltd. Degradation control of environmentally degradable disposable materials
HU220137B (hu) * 1993-01-06 2001-11-28 Kinerton Ltd. Biológiailag lebontható poliészterek és biológiailag aktív polipeptidek ionos molekuláris konjugátumai, eljárás ezek előállítására és eljárás mikrorészecskék előállítására
US6221958B1 (en) 1993-01-06 2001-04-24 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
GB9310030D0 (en) 1993-05-15 1993-06-30 Scras Dry processed particles and process for the preparation of the same
IE960308A1 (en) * 1996-04-23 1997-11-05 Kinerton Ltd Sustained release ionic conjugate
JP3155013B2 (ja) 1996-04-23 2001-04-09 キナートン・リミテッド 酸性ポリ乳酸ポリマー

Also Published As

Publication number Publication date
US20020041893A1 (en) 2002-04-11
HK1018748A1 (en) 2000-01-07
IS4869A (is) 1998-10-16
IL126619A0 (en) 1999-08-17
BR9708818A (pt) 2000-01-04
US6911218B2 (en) 2005-06-28
CN1626243A (zh) 2005-06-15
HUP0000122A3 (en) 2000-08-28
EP0904062B1 (en) 2003-07-30
NZ332893A (en) 2000-03-27
YU46598A (sh) 1999-09-27
US20050074492A1 (en) 2005-04-07
US7026431B2 (en) 2006-04-11
WO1997039738A2 (en) 1997-10-30
PT904062E (pt) 2003-11-28
EP0904062A2 (en) 1999-03-31
NO984924D0 (no) 1998-10-22
DE69723833T2 (de) 2004-05-13
CN1216465A (zh) 1999-05-12
RU2173137C2 (ru) 2001-09-10
EE9800349A (et) 1999-04-15
US20060121120A1 (en) 2006-06-08
DK0904062T3 (da) 2003-10-20
ATE245970T1 (de) 2003-08-15
JPH11508609A (ja) 1999-07-27
JP3390177B2 (ja) 2003-03-24
DE69723833D1 (de) 2003-09-04
CZ329998A3 (cs) 1999-02-17
CZ293965B6 (cs) 2004-08-18
CZ293822B6 (cs) 2004-08-18
BG102947A (en) 1999-08-31
JP2003026606A (ja) 2003-01-29
CA2252826A1 (en) 1997-10-30
SK145598A3 (en) 1999-03-12
ES2200172T3 (es) 2004-03-01
NO984924L (no) 1998-12-21
HU224036B1 (hu) 2005-05-30
AU721433B2 (en) 2000-07-06
IL126619A (en) 2003-07-31
IE960308A1 (en) 1997-11-05
WO1997039738A3 (en) 1997-11-27
HUP0000122A2 (hu) 2000-06-28
AU2575197A (en) 1997-11-12
CN1186012C (zh) 2005-01-26
TR199802125T2 (xx) 1999-01-18
PL189319B1 (pl) 2005-07-29
PL329606A1 (en) 1999-03-29
US7179490B2 (en) 2007-02-20
KR20000010621A (ko) 2000-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL188517B1 (pl) Polimer ulegający degradacji biologicznej, mikrocząstki zawierające polimer ulegający degradacji biologicznej i mikrocząstki koniugatu jonowego o przedłużonym uwalnianiu zawierające polimer ulegającydegradacji biologicznej
US5665428A (en) Preparation of peptide containing biodegradable microspheres by melt process
US6156348A (en) Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers using organic excipients
NL195056C (nl) Werkwijze voor het bereiden van preparaten die zouten van peptiden met op carboxy eindigende polyesters bevatten.
EP1051194B1 (en) Process for making absorbable microparticles
PL193111B1 (pl) Związana mikrocząstka, otoczona mikrocząstka zawierająca co najmniej jedną związaną mikrocząstkę, kompozycja farmaceutyczna zawierająca związaną mikrocząstkę lub otoczoną mikrocząstkę oraz sposób wytwarzania otoczonej mikrocząstki
CA2485977C (en) Short chain polymer for enhancing the bioadhesiveness of polymers on mucosal membrane
RU2211694C1 (ru) Способ получения состава с замедленным высвобождением активного ингредиента
CZ20002640A3 (cs) Způsob výroby absorbovatelných mikročástic

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20070422