KR20000010621A - 서방출형 이온성 컨쥬게이트 - Google Patents

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Abstract

상호 이온 결합된 유리 카복실기-함유 생분해성(biodegradable) 중합체와 유리 아미노산-함유 약제를 포함하는 서방출형(sustained release) 이온성 컨쥬게이트의 구형화 방법.

Description

서방출형 이온성 컨쥬게이트
생분해성(biodegradable) 중합체로 된 약제 전달 제제가 개발되어 약제의 제어된 생체내(in vivo) 방출에 이용되어 왔다. 예컨대, 미합중국 특허 3,773,919 및 4,767,628 호를 참조하기 바란다. 이러한 생분해성 중합체 제제는 생분해성 중합체가 해중합될 때 중합체 매트릭스 또는 코팅을 통하여 포획되어 있는 약제가 서서히 확산될 수 있도록 디자인되어 있다.
국제공개공고 번호 WO 94/15587 호는 폴리에스테르와 약제로 된 서방출형 이온성 분자 컨쥬게이트를 기술하고 있다. 폴리에스테르의 생분해는 방출 과정에 있어서 키이 단계이기 때문에, 컨쥬게이트 입자의 표면적은 컨쥬게이트로 부터의 약제 방출 프로파일(profile)을 제어할 수 있다. 따라서, 컨쥬게이트 입자는 최소화되고 재생 가능한 표면적을 보장할 수 있는 유사한 형상 및 크기를 가져야 하며, 예컨대, 미소 구체이어야 한다.
본 발명은 서방출형(sustained release) 약제 전달 시스템(drug delivery system)에 관한 것이며, 특히 서방출형 이온성 컨쥬게이트의 미소 입자화 방법에 관한 것이다.
일 양태(樣態)에 있어서, 본 발명은 상호 이온적으로 결합된 유리 카복실기-함유 생분해성 중합체(젖산, ε-카프롤산, 글리콜산, 트리메틸렌 카보네이트, 또는 p-디옥사논과 같은 단량체로 만들어지는 폴리에스테르; 또는 그 공중합체; 상기한 단량체들은 광학 이성체 또는 라세미 화합물일 수 있다)와 유리 아미노기-함유 약제(예컨대, 소마토스타틴 또는 LHRH 와 같은 펩티드 약제)를 포함하는 서방출형 이온성 컨쥬게이트로 된 미소 입자의 제조 방법으로 특징지워 진다. 이 방법은 (1) 컨쥬게이트를 용해시키기 위한 제 1 용액을 얻고; (2) 상기한 제 1 용액(예컨대, 초음파 노즐, 맥동 노즐, 회전식 분무기, 또는 가압 노즐과 같은 분무 노즐을 통한 작은 방울로서 첨가)과 제 1 액체를 혼합하여 제 1 분산액을 형성시키며, 여기서 상기한 제 1 액체는 상기한 제 1 용액과 혼합 가능하고, 컨쥬게이트는 상기한 제 1 액체에 불용성이어서 상기한 제 1 분산액으로부터 침전되며; (3) 상기한 제 1 분산액으로부터 상기한 컨쥬게이트를 분리하는 단계를 포함한다.
일구체예에 있어서, 약제는 알코올(예컨대, 에탄올 또는 이소프로필 알콜), 헥산, 또는 물, 또는 그 혼합물일 수 있는 상기한 제 1 액체에 가용성이다. 상기한 제 1 액체로서 에탄올이 사용되는 경우, 사용될 때 0℃ 및 -30℃ 사이로 유지시킬 수 있다. 이소프로필 알콜이 사용되는 경우에는, 예컨대, 드라이 아이스를 첨가하여 냉각시켜서 약 0℃ 및 -70℃ 사이로 유지시킬 수 있다.
아세톤, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로후란, 또는 글림(glyme), 또는 그 혼합물을 포함할 수 있는 상기한 제 1 용액은, (1) 제 2 액체(예컨대, 아세톤, 테트라하이드로후란, 글리콘, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 아세토니트릴, 에틸 포메이트, 또는 글림; 또는 그 혼합물)중에 생분해성 중합체를 용해시켜서 제 2 용액을 형성시키고; (2) 제 3 액체(예컨대, 물 또는 아세톤; 또는 그 혼합물)중에 약제를 용해시켜서 제 3 용액을 형성시키며, 여기서 상기한 제 3 액체는 상기한 제 1 액체 및 상기한 제 2 액체와 혼합가능하고; (3) 상기한 제 2 용액 및 상기한 제 3 용액을 혼합시켜서 상기한 제 1 용액을 형성시키며, 여기서 상기한 혼합은 약제를 상기한 생분해성 중합체에 이온적으로 결합시켜서 상기한 제 1 용액중에 컨쥬게이트를 형성시키는 것으로 얻어질 수 있다. 상기한 제 1 용액은 상기한 컨쥬게이트를 40 중량% 까지 포함할 수 있다(예컨대, 25 및 35 중량% 사이의 컨쥬게이트). 일례에 있어서는, 예컨대, NaOH 또는 KOH 와 같은 염기를, 상기한 제 2 용액 및 상기한 제 3 용액을 혼합하기에 앞서 상기한 제 2 용액에 첨가할 수 있다. 염기를 사용한 생분해성 중합체의 카복실기의 중화는 이온성 컨쥬게이트의 형성을 용이하게 한다.
선택적으로, 상기한 제 1 용액은 제 2 액체(예컨대, 아세톤, 또는 아세톤과 물의 혼합물)중에 생분해성 중합체와 약제를 용해하여 형성시켜서, 상기한 제 1 용액중에 컨쥬게이트를 형성시키는 것에 의해 얻어진다. 이 방법에 따르면, 생분해성 중합체를 먼저 상기한 제 2 액체중에 용해시킨 다음, 상기한 제 2 용액중에 염기를 가하고, 이어서 약제를 상기한 제 2 액체중에 용해시킬 수 있다. 또한, 원한다면, 상기한 제 1 용액은 컨쥬게이트의 분리에 앞서 상기한 분산액을 부분적 또는 전체적으로 증발시킬 수 있다. 처리된 컨쥬게이트는 상기한 제 1 분산액을 원심분리 또는 여과하는 것에 의해서 쉽게 분리할 수 있으며, 분리된 컨쥬게이트는 진공 건조(예컨대, 동결 건조)에 앞서 만니톨 수용액과 혼합될 수 있다. 분리된 컨쥬게이트는 필름 또는 막대상으로 형상화될 수 있다. 또한, 분리된 컨쥬게이트는, 예컨대, 본 명세서중에서 기술하는 바와 같이, 5 내지 200 ㎛의 평균 직경을 갖는 미소 구체로 구형화될 수 있다. "구체화(球體化; spherification)" 또는 구형화(球形化; spherifying)"란 미소 입자를 구체에 가까운 형상으로 가공하는 것을 의미한다.
다른 양태에 있어서는, 본 발명은 상기한 바와 같은 서방출형 이온성 컨쥬게이트의 구형화 방법으로 특징지워진다. 이 방법은, (1) 컨쥬게이트를 제 1 액체(예컨대, 실리콘유, 광물유, 참깨씨 오일, 또는 식물유와 같은 오일)와 혼합하여 제 1 분산액을 형성시키며, 여기서 컨쥬게이트는 미소 입자의 형상을 갖고 상기한 제 1 액체중에 불용성이며; (2) 상기한 제 1 분산액을 컨쥬게이트의 Tg또는 Tm보다 높은 온도로 가열하고; (3) 상기한 제 1 분산액을 컨쥬게이트의 Tg또는 Tm이하로 냉각시키며; (4) 상기한 제 1 분산액을 제 2 액체(예컨대, 헥산, 헵탄, 이소프로필 미리스테이트, 또는 에탄올 또는 이소프로필 알콜과 같은 알코올)와 혼합하여 제 2 분산액을 형성시키고, 여기서 상기한 제 2 액체는 상기한 제 1 액체와 혼합가능하며, 컨쥬게이트는 상기한 제 2 액체와 불용성이고; (5) 컨쥬게이트를 상기한 제 2 분산액으로부터 분리하는 단계를 포함한다. 컨쥬게이트는 상기한 제 1 액체와의 혼합전에 5 ㎛ 내지 200 ㎛ 사이의 평균 직경을 갖는 미소 캡슐 형태를 가지며, 따라서 형성되는 상기한 제 1 분산액은 입자의 분리에 도움을 주기 위해 가열하면서 격렬하게 교반된다. 일단 컨쥬게이트가 분리되면, 제 2 액체로 세정된 다음 진공 건조될 수 있다. 선택적으로는, 진공 건조에 앞서 만니톨 수용액과 혼합시킬 수도 있다.
본 발명의 세 번째 양태는, 상기한 서방출형 이온성 컨쥬게이트의 구형화 (예컨대, 5 ㎛ 내지 200 ㎛ 사이의 평균 직경을 갖는 미소 캡슐) 방법으로 특징지워진다. 이 방법은, (1) 컨쥬게이트를 제 1 액체(예컨대, 물)와 혼합하여 제 1 분산액을 형성시키고, 여기서 컨쥬게이트는 미소 입자의 형태이며 컨쥬게이트는 상기한 제 1 액체에 불용성이고; (2) 상기한 제 1 분산액을 교반하며; (3) 상기한 교반된 분산액을 컨쥬게이트에 의해 흡수되나 컨쥬게이트를 용해시키지는 않을 정도의 양의 제 2 액체(예컨대, 디클로로메탄 또는 클로로포름)와 혼합하고, 여기서 상기한 제 2 액체는 상기한 제 1 액체와 혼합가능하며; (4) 상기한 제 1 분산액으로부터 상기한 제 2 액체를 증발시키고; (5) 상기한 제 1 분산액으로부터 침전된 컨쥬게이트를 분리하는 단계를 포함한다. 필요하다면, 이 방법은 상기한 제 1 분산액의 안정화에 도움이 되도록 상기한 제 1 분산액에 계면활성제(예컨대, 레시틴, 트윈 20, 폴리솔베이트, 또는 라우릴 설페이트)를 첨가하는 단계를 또한 포함할 수 있으며, 분리된 컨쥬게이트는 상기한 제 1 액체로 세정되고 진공 건조될 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 의하면, 본 발명은 상기한 서방출형 이온성 컨쥬게이트의 구형화 방법으로 특징지워진다. 이 방법은 (1) 컨쥬게이트를 제 1 액체(예컨대, 아세토니트릴)중에 용해시켜서 제 1 용액을 형성시키고; (2) 상기한 제 1 용액과 제 2 액체(예컨대, 오일)를 교반하여 제 1 분산액을 형성시키며, 여기서 상기한 제 2 액체는 상기한 제 1 용액과 혼합되지 않고; (3) 상기한 제 1 분산액으로부터 상기한 제 1 액체를 증발시켜서 상기한 제 1 분산액으로부터 컨쥬게이트를 침전시키며; (4) 상기한 제 1 분산액으로부터 침전된 컨쥬게이트를 분리하는 단계를 포함한다. 교반 단계에 있어서, 상기한 제 1 용액은 작은 방울로 상기한 제 2 액체에 첨가될 수 있다.
또한, 상기한 방법은, 상기한 제 2 액체와는 혼합될 수 있으나 분리된 컨쥬게이트에 대한 용매는 아닌 제 3 액체(예컨대, 헥산, 헵탄, 또는 옥탄)로 분리된 컨쥬게이트를 세정하는 단계를 포함할 수 있다. 원한다면, 분리된 컨쥬게이트는 진공 건조에 앞서 만니톨 수용액과 혼합될 수 있다.
상기한 컨쥬게이트중의 생분해성 중합체는 적어도 하나의 유리 카복실기를 포함할 수 있다(예컨대, 중합체 사슬당 2 내지 10 개의 유리 카복실기). 카복실산을 포함하는 생분해성 중합체의 예로서는, 광학적으로 활성인 형태 또는 라세미체로서의 젖산, ε-카프롤산, p-디옥사논, ε-카프리오닌산, 치환 또는 비치환 트리메틸렌 카보네이트, 1,5-디옥세판-2-온, 1,4-디옥세판-2-온, 글리콜산, 알킬렌 옥실레이트, 사이클로알킬렌, 사이클로알킬렌 옥실레이트, 알킬렌 숙시네이트, 또는 3-하이드록시 부티레이트 단위를 포함하는 폴리에스테르; 또는 상기한 것의 공중합체를 들 수 있다. 부가적인 유리 카복실산기는, 능금산, 주석산, 파모인산, 구연산, 숙신산 무수물 및 글루탈산 무수물과 같은 폴리카복실산과의 반응, 예컨대, 개환 중합 또는 축중합 반응에 의해 생분해성 폴리에스테르에 결합될 수 있다. 따라서, 생분해성 중합체는 글리콜산 유니트를 갖거나 갖지 않는 젖산 유니트를 포함하는 수불용성 폴리에스테르일 수 있다. 폴리오르소에스테르, 폴리오르소카보네이트 및, 폴리안탈과 같은 다른 생분해성 중합체도 사용될 수 있다. 생분해성 중합체는, 예컨대, 중합체 사슬당 단량체의 평균수가 10에서 300 사이인 평균 중합도를 갖는 것일 수 있다.
약제는 하나 또는 그 이상(예컨대, 1 내지 10)의 유리 아민기를 갖는다. 일구체예에 있어서, 약제는 산-안정성 펩티드이다. 적당한 산-안정성 펩티드의 예로서는, 성장 호르몬 방출 펩티드(GHRP), 황체 형성 호르몬-방출 호르몬(LHRH), 아드레노메둘린, 성장 호르몬, 소마토스타틴, 봄베신, 가스트린 방출 펩티드(GRP), 칼시토닌, 브래디키닌, 글라닌, 멜라닌 세포 자극 호르몬(MSH), 성장 호르몬 방출 인자(GFR), 아밀린, 태키키닌, 세크레틴, 부갑상선 호르몬(PTH), 엔케팔린, 엔도텔린, 칼시토닌 유전자 방출 펩티드(CGRP), 뉴로메딘스, 부갑상선 호르몬 관련 단백질(PTHrP), 글루카곤, 뉴로텐신, 부신 피질 자극 호르몬(ACTH), 펩티드 YY(PYY), 글루카곤 방출 펩티드(GLP), 바소액티브 인테스티날 펩티드(VIP), 뇌하수체 아데닐화 사이클라제 활성 펩티드(PACAP), 모틸린, 물질 P, 뉴로펩티드 Y(NPY), TSH 및, 그 동족체 및 단편들을 들 수 있다. 약제는 상기한 제 1 액체에 가용성일 수 있다(예컨대, 0.1 mg/ml 이상, 바람직하게는 1.0 mg/ml 이상).
본 발명의 다른 특징 및 장점은 상세한 설명 및 특허청구범위로부터 명백하게 될 것이다.
당업자에 있어서는, 본 명세서에 기초하여 본 발명을 최대한의 범위까지 이용할 수 있을 것으로 사료된다. 따라서, 이하의 특징적인 일구체예들은 단지 본 발명을 예시하는 것으로 해석되어져야 하며, 개시(開示)된 내용 이외의 사항을 어떠한 방식으로든 제한하려는 것이 아니다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서중에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에 있어서 통상의 지식을 가진 자에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 또한, 본 명세서중에 언급한 모든 공고, 특허출원, 특허 및, 다른 인용 문헌들의 내용은 본 명세서중에 편입된다.
[실시예]
본 발명을 실시하기 위한 최선의 양태
실시예 1
6000 g/몰의 66/32/2 폴리-L-락틱-코-글리콜릭-코-D,L-능금산 공중합체(66%의 L-젖산, 32%의 글리콜산, 2%의 능금산; 0.373 밀리당량/g의 산가) 18.0g을 180g 의 아세톤에 용해시켰다(10 중량% 공중합체 용액). 0.5 N 수용성 NaOH 14.4 ml를 가하여 중합체의 소디움 카복실레이트를 형성시켰다. 펩티드 LanreotideTM(Kinerton, Dublin, Ireland; D-Nal-c〔Cys-Tyr-D-Trp-Val-Cys〕-Thr- NH2)의 초산염(아세테이트 함량=9.60 중량%) 4.28g을 10g의 아세톤과 10g의 이온 제거수의 혼합물에 별도로 용해시켰다. 용해된 펩티드의 양은 공중합체로 부터의 산기(acid group)(예컨대, 하나)와 펩티드에 대한 유리 아미노산기(예컨대, 둘)의 화학양론적 비율과 일치하였다. 이어서, 펩티드 용액을 공중합체 용액에 점적하고, 결과로서 얻어지는 용액을 2 시간 동안 교반하여 염 교환되도록 하였으며, 그 결과 중합체/펩티드 이온성 컨쥬게이트(PPIC)를 형성시켰다.
실시예 2
온도 조절 자켓이 설치된 반응기(Schott Glass AGB, Dublin, Ireland)중의 이온 제거수(水) 2ℓ 배쓰를 0℃로 사전 냉각시키고 격렬하게 교반하였다. 이어서, 실시예 1의 상기한 PPIC 용액을, 그 팁상의 19 게이지 니들에 맞춰 끼운 실리콘 튜빙을 통하여 10-15 ml/분의 유속으로 Masterflex pump(Bioblock Scientific, Illkvch, France)를 사용하여 반응기중에 서서히 가하였다. 이 PPIC 용액을 0℃의 물 배쓰상에 위치시킨 니들을 통하여 공급하였다. PPIC 는 작은 고체 입자로서 배쓰중에 침전되었다. 이어서, 고체 입자들을 원심분리(5000 rpm 에서 30분 및 0-5℃)에 의해 상청액으로부터 분리하였으며, 신선한 이온 제거수로 세정하고, 수중에 재현탁시켰으며, 재원심분리한 다음, 동결 건조시켰다. 분리된 컨쥬게이트를 100㎛ 시이브를 통하여 여과하는 것에 의해서 21 게이지 니들을 통하여 주입될 수 없는 큰 입자들을 제거하였다. 결과로서 얻어진 입자 크기에 대한 분석 결과를 표 1 에 기재한다.
실시예 3
실시예 1 의 PPIC 용액을, 0℃의 물 배쓰 대신에 -20℃의 에탄올 배쓰를 사용한 것을 제외하고는, 상기한 실시예 2에 기재한 바와 같이 하여 또한 침전시켰다. 결과로서 얻어지는 입자 크기에 대한 분석 결과를 표 1 에 기재한다.
실시예 4
실시예 1 의 PPIC 용액을, 온도 조절 자켓 부착 반응기내의 -10℃의 에탄올 배쓰상의 중공(中空)팁(Bioblock; 50 Watts, 20 kHz)을 포함하는 분무 노즐을 통하여 4 ml/분의 제어된 유속으로 또한 분산시켰다. 이러한 분무 과정에 있어서, 공중합체 용액은 작은 방울의 미세한 안개로서 프로우브로부터 방출되었다. 작은 방울들은 에탄올 배쓰중으로 낙하하였으며, 이온 제거수 및 아세톤이 방울들로부터 추출되었다. 그 결과로서, 공중합체 방울들은 작은 고체 입자들로 경화되었다. 이어서, 입자들은 원심분리 및 동결 건조에 의하여 회수되었다. 결과로서 얻어지는 입자 크기에 대한 분석 결과를 표 1 에 나열한다. 직경-10(즉, D0.1), 직경-50(즉, D0.5), 또는 직경-90(즉, D0.9)은, 가장 작은 입자들이 각각 전체 입자들의 10%, 50% 및, 90% 이상이라는 것을 의미한다. 비표면적은 결과로서 얻어지는 입자들의 평균 비표면적을 의미한다.
실시예 번호 직경-10(㎛) 직경-50(㎛) 직경-90(㎛) 비표면적(m2/g)
2 10 30 62 18.64
3 9 37 89 6.42
4 13 46 95 22.61
실시예 5
상기한 실시예 4 에 기재된 PPIC 5.0g을 20g의 아세톤중에 용해시켰다(20 중량%의 PPIC 농도). 이어서, 이 용액을 실시예 4 에 기재한 바와 같이 -10℃의 에탄올 배쓰 500 ml에 4.0 ml/분의 유속으로 분무하였다. 배쓰중에서 PPIC 입자들을 제조한 후, 500 ml의 이온 제거수를 배쓰에 가하고, 이어서 배쓰를 0℃로 하였다. 이어서, 배쓰를 30분간 교반하고, 20℃로 만든 후, 추가적으로 30분간 교반하였다. 이어서, PPIC 입자들을 여과 및 실온에서의 진공하에 건조시켜 회수하였다. 결과로서 얻어지는 입자들에 대한 분석 결과를 표 2 에 나타낸다.
실시예 번호 DO.1(㎛) DO.5(㎛) DO.9(㎛) 비표면적(m2/g)
4 13 46 95 22.61
5 50 99 180 0.11
표 2 에 나타낸 바와 같이, 상이한 형태의 입자들이 얻어졌다. 실시예 4 의 입자들은 보다 크고 낮은 비표면적을 가졌다. 주사 전자 현미경으로 확인하였던 바, 실시예 4에서 얻은 입자들도 더욱 다공성이었으며, 이는 침전후 입자내에 잔류하는 동결된 물 때문인 것 같았다. 배쓰 분산액을 실온으로 되돌리는 경우, 물이 해빙되어 에탄올 배쓰중으로 흘러서 미소 입자중에 개방된 홈을 남겼다. 결과적으로, 이 입자들은 더욱 부스러지기 쉬워서 작은 크기의 단편들을 생성하였다.
실시예 6
상기한 실시예 5 에 기재한 PPIC 용액을 0℃의 이온 제거수 1.5 ℓ상에 2.5 ml/분으로 분무하였다. 결과로서 얻은 입자의 크기에 대한 분석 결과를 표 3 에 나열한다.
실시예 7
상기한 실시예 5 에 기재한 PPIC 용액을 -10℃의 에탄올 1.5 ℓ상에 2.5 ml/분으로 분무하였다. 결과로서 얻은 입자의 크기에 대한 분석 결과를 표 3 에 나열한다.
실시예 번호 DO.1(㎛) DO.5(㎛) DO.9(㎛) 비표면적(m2/g)
6 53.4 154.3 329.1 n/a
7 42.4 87.2 170.1 0.20
실시예 8
PPIC의 두 가지 용액을 상기한 실시예 5 에 기재된 바와 같이 아세톤중에서 제조하였다. 첫 번째 용액은 PPIC 농도가 15%인 반면, 두 번째 용액은 PPIC 농도가 20%였다. 용액들을 실시예 5 에 기재된 바와 같이 2.5, 3.5 및, 5.0 ml/분의 유속으로 -10℃의 에탄올 배쓰상에 분무하였다. 결과로서 얻은 입자 크기에 대한 분석 결과를 표 4 에 나열한다.
공급속도농도 DO.1(ml/분) DO.5(㎛) DO.9(㎛) 비표면적(m2/g)
15% 2.5 35.9 81.6 4.455
15% 3.5 34.4 90.2 8.336
15% 5.0 49.4 163.6 n/a
20% 2.5 33.3 73.8 0.199
20% 3.5 50.8 112.7 0.579
20% 5.0 108.3 395.9 n/a
주사 전자 현미경을 이용한 입자들에 대한 분석 결과, 입자 크기 및 비표면적은 공급 속도가 증대됨에 따라 증대되는 것으로 밝혀졌다.
실시예 9
실시예 4 의 PPIC 미소 입자 5.0g을 45g의 아세톤중에 용해시켰다(10 중량%의 농도). 이어서, 이 용액을 실온에서 격렬하게 교반되는 500 ml의 n-헥산상에 점적하여 가하였다. n-헥산 용액은 PPIC 입자들이 침전됨에 따라 혼탁하게 변하였다. PPIC 를 여과하고 실온에서 진공 건조시켰다.
실시예 10
자켓이 설치된 반응기중에, 실시예 2 에 기재한 PPIC 미소 입자 3.0g을 격렬하게 교반되는 250 ml의 12,500 cs 의료 등급 실리콘유(Dow Corning, Midland, MI)중에 분산시켰다(1 중량% PPIC). 교반후, 이 혼합물을 PPIC의 Tg인 55℃를 넘는 120℃로 가열하고 이 온도에서 30분간 유지하였다. 가열중에, 분리된 각각의 입자들은 용융되어 구형의 방울을 형성하였다. 이어서, 이 분산액을 20℃까지 냉각시킨 다음, 1250 ml의 헥산으로 희석하였다. 경화된 미소 구체들을 여과하여 회수하고 신선한 헥산으로 세정한 다음, 최종적으로 진공하에서 건조시켰다. 얻어진 미소 구체들의 특성을 표 5 에 나타낸다. 최종적인 미소 구체들은, 용융중 입자들의 조밀화의 결과로서 실시예 2 의 것과 비교하여 작은 직경을 갖고 있었다.
실시예 번호 DO.1(㎛) DO.5(㎛) DO.9(㎛) 비표면적(m2/g)
2 10 30 62 18.64
7 2 10 47 ＜0.33
실시예 11
실시예 2 에 기재한 PPIC 미소 입자 0.2g을 5 ml이 이온 제거수중에 분산시키고 와류 교반기를 이용하여 격렬하게 교반하였다. 이어서, 100 마이크로리터의 디클로로메탄(DCM)을 교반된 분산액에 가하였다. 적은 양의 DCM 첨가는 PPIC 입자표면을 팽윤(swelling)시킨다. 실온에서 4 시간 동안 교반을 지속하여, DCM을 증발시키고 입자의 팽윤된 표면이 결과적으로 경화되게 하였다. 주사 전자 현미경으로 관찰한 바, 결과로서 얻어진 입자가 출발 물질과 비교하여 더욱 매끄러운 표면을 갖는 구체인 것으로 나타났다. 입자 크기 분포는 좁아졌으며, 최대 입자 크기도 입자의 밀도 증가의 결과로서 감소되었다.
실시예 12
1ℓ의 참깨씨 오일(Vitamins, Inc., Chicago, IL)을 물 배쓰중에 담근 2ℓ 용량의 3구 플라스크중에 넣었다. 상기한 참깨씨 오일을 오버헤드 교반 모터와 연결된 테플론 교반 패들을 사용하여 600 rpm으로 교반하였다.500 mg이 계면활성제, 대두 레시틴(Sigma Chemicals, St.Louis, MO)을 참깨씨 오일에 가하고, 이 혼합물을 10분간 교반하였다. 이어서, 10g의 PPIC 제제를 100 ml의 아세토니트릴중에 용해시켜서 투명한 용액을 얻었다. 하기한 3 가지 중합체중 하나와 컨쥬게이트된 LanreotideTM를 사용하여 PPIC 조성물을 만들었다: 64/34/2 폴리-D,L-락틱-코-글리콜릭-D,L-능금산 공중합체(M.W. 평균 6,000)(조성물 1); 74/24/2 폴리-D,L-락틱-코-글리콜릭-D,L-능금산 공중합체(M.W. 평균 6,000)(조성물 2) 및; 98/2 폴리-D,L-락틱-코-D,L-능금산 공중합체(조성물 3).
이 투명한 PPIC 용액을 점적 깔때기를 사용하여 점적하여 가하였다. 첨가가 완료된 후, 외부 물 배쓰의 온도를 40℃로 상승시키고, 이 오일을 20시간 동안 교반하면서 방치하였다. 그 다음, 1ℓ의 헥산을 가하여 참깨씨 오일을 희석시키고, 이 오일을 메디움 프릿 깔때기(medium fritted funnel)를 통하여 여과하였다. 필터 깔때기중에 수집된 미소 구체들을 전체 부피 500 ml의 헥산으로 수 차례에 걸쳐 세정하였다. 이 입자들을 진공하 36℃에서 2 일간 건조시켰다. 결과로서 얻은 미소 구체들의 특성을 표 6 에 나타낸다.
조성물 DO.1(㎛) DO.5(㎛) DO.9(㎛) 비표면적(m2/g)
1 13 28 57 0.1426
2 13 25 59 0.1395
3 14 25 51 0.1480
실시예 13
반응기에 단량체로서 글리콜리드(Purac Biochem, Netherlands, 84.83g), 락티드(Purac Biochem, Netherlands, 210.67g) 및 L(+)-주석산(Riedel-de Haen, Seelze, Germany, 제품 번호 33,801, 4.50g)과, 제 1 주석 함유(stannous) 2-에틸 헥사노에이트(Sigma, St.Louis, Missouri, USA, 제품 번호 S-3252)의 톨루엔(Riedel-de Haen, Seelze, Germany) 용액(0.1025M, 4.34 ml)을 장입하였다. L(+)-주석산은 아브더할덴(Abderhalden) 건조 장치중의 포스포러스 펜트옥사이드(Riedel -de Haen, Seelze, Germany)상에서 10 시간 동안 미리 건조시켰다. 이어서, 반응기(액체 질소 트랩을 경유하여 펌프에 연결)를 진공 상태(0.04 mbar)로 만들고 50 분간 교반하여 톨루엔을 제거하였다. 산소 제거 질소(BOC gases, Dublin, Ireland, 습기 함량 8 VPM) 분위기하에서, 반응기를 오일 배쓰(온도 200℃)중에 침적시키고 교반 속도를 125 rpm 으로 증가시켰다. 침적에 앞서, 가열 테이프(Thermolyne type 45500, 인풋 컨트롤 설정 = 4)를 반응기의 리드에 위치시켰다. 반응기내의 내용물을 완전히 용융시키는데 걸린 시간을 주목하였는 바, 200 ℃에서 300 g의 장입물에 대하여 10분이 전형적이었다. 합성중 매시간 마다 시료를 취하고 GPC로 분석하여 잔류 단량체의 %를 정량하였으며 수평균 분자량(Mn) 및 중량 평균 분자량(Mw)에 대한 값을 얻었다. 전형적인 반응 시간은 6 시간 정도였다.
66.21%의 락티드 단위, 33.11%의 글리콜리드 단위 및, 0.68%의 주석산 단위로 구성되는 무정형 공중합체가 얻어졌다. 산가는 0.303 밀리당량/g인 것으로 적정에 의해 측정되었다(meq/g; 폴리에스테르 1 그램을 중화시키는데 소요되는 NaOH 용액의 부피 × NaOH 의 노르말리티). 이 공중합체의 수평균 분자량은 10,250 이고 중량 평균 분자량은 11,910 이었으며, Mw/Mn 값은 1.16 이었다.
41.32 g의 상기한 10,000 g/몰 66/32/2 폴리-L-락틱-코-글리콜릭-코-L(+)-주석산 공중합체(산가=0.303 meq/g)를 브랜슨 소니케이션 배쓰(Branson, Danbury, Connecticut, USA)중에서의 소니케이션(sonication)에 의해 165.52 g의 아세톤(Riedel-de Haen, Seelze, Germany)중에 용해시켜서 19.98 중량% PLGTA 농도를 갖는 용액을 산출하였다.
이 용액에 37.6 ml의 0.2 N 소디움 카보네이트를 가하였으며, 따라서 공중합체 카복실기에 대해 1.2 배 초과량의 소디움을 제공하였다. 소디움염 형성을 돕기 위하여 이 용액을 30 분간 교반, 방치하였다. 이어서, Masterflex 펌프(Cole Parmer, Barrington, Illinois, USA)를 사용하여 8.0 ml/분으로 분무 노즐에 공급하였다. 순환 배쓰(Huber, Offenberg, Germany)를 사용하여 2.5℃로 냉각시킨 2 L 의 이온 제거수를 포함하는 6 L의 자켓 설치 반응기중으로 이 용액을 분무하였다. 이 용액을 교반 모터에 연결된 4-블레이드 패들을 사용하여 350 rpm으로 교반하였다.
일단 분무가 완료된 후, 이 분산액을 6 개의 원심분리병에 넣고 Sorvall 원심분리기(Dupont Sorvall 제품, Wilminton, Delaware, USA)로 5000 rpm으로 30분간 회전시켰다. 결과로서 얻어진 원심분리 케이크를 이온 제거수중에 재현탁시키고 다시 회전시켰다. 상청액은 버리고, 다음날의 스몰 스케일 동결건조기(Edwards, Crawley, West Sussex, UK)중에서의 건조에 앞서 케이크를 하룻밤 동안 냉동기중에서 동결시켰다. 33.16 g의 세정된 공중합체가 회수되었으며, 이는 80.24%이 수율을 나타내는 것이다.
4.92 g의 상기한 10,000 g/몰 66/33/1 폴리-L-락틱-코-글리콜릭-코-D,L-주석산 공중합체(66%의 L-젖산, 33%의 글리콜산, 1%의 주석산)를 브랜슨 소니케이션 배쓰(Branson, Danbury, Connecticut, USA)중에서의 소니케이션에 의해 11.58 g의 아세토니트릴(Riedel-de Haen, Seelze, Germany)중에 용해시키고 교반 플레이트상에서 교반시켜 29.82 중량% PLGTA 농도를 갖는 용액을 산출하였다.
이 공중합체/아세토니트릴 용액을 2.0 ml/분으로 설정된 FMI 분석 피스톤 펌프(FMI, Oyster Bay, NY, USA)를 사용하는 분무 노즐을 통하여 유리 저장기로 부터 공급하였다. 분무기 아웃풋 전력은 진폭 80%인 50 W로 설정하였다. 이 용액을 1.5 L의 일반용 이소프로필 알콜(Labscan, Dublin, Ireland)이 들어 있는 6 L의 자켓 설치 반응기중으로 분무시키고, 고체 CO2펠릿(AIG, Dublin, Ireland)을 사용하여 -70℃로 냉각시킨 다음, 교반 모터에 연결된 4-블레이드 패들을 이용하여 300 rpm으로 교반하였다. 이소프로필 알콜의 온도는 대략 8분 동안 지속되는 분무시 -70℃ 또는 그 인접한 온도로 유지되었다.
일단 분무가 완료된 후, 분산액이 5.5 시간에 걸쳐서 자연히 10℃ 까지 가온되도록 하였다. 이어서, 감압하 와트만 No. 1 여과지(직경 9 cm)상에 여과하였다. 여과지 및 케이크를 실리카 젤 건조 칩을 채운 데시케이터중에 위치시키고 -110℃에서 자동식 냉동 트랩을 통하여 진공 흡입하였다. 24 시간후, 4.24 g의 물질이 회수되었다. 결과로서 얻어진 입자들에 대한 분석 결과를 표 7 에 나열한다.
실시예 번호 DO.1(㎛) DO.5(㎛) DO.9(㎛) 비표면적(m2/g)
13 31 68 139 0.16
본 발명을 상세한 설명과 관련하여 설명하였으나, 전술한 상세한 설명은 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐 본 발명의 영역을 제한하는 것이 아니며, 본 발명은 첨부된 특허청구범위의 영역에 의해 한정된다는 것을 이해하여야 할 것이다. 다른 양태, 장점 및, 변형들은 특허청구범위의 영역내이다.

Claims (39)

  1. 하기로 구성되는, 상호 이온적으로 결합된 유리 카복실기-함유 생분해성(biodegradable) 중합체와 유리 아미노기-함유 약제를 포함하는 서방출형(sustain -ed release) 이온성 컨쥬게이트(conjugate)로 된 미소 입자의 제조 방법:
    상기한 컨쥬게이트가 용해되는 제 1 용액을 얻으며, 여기서 상기한 용액은 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로후란, 또는 글림(glyme)으로 구성되고;
    상기한 제 1 용액을 제 1 액체를 혼합하여 제 1 분산액을 형성시키며, 여기서 상기한 제 1 액체는 상기한 제 1 용액과 혼합 가능하고 상기한 컨쥬게이트는 상기한 제 1 액체에 불용성이며 상기한 제 1 분산액으로부터 침전되고;
    상기한 제 1 분산액으로부터 상기한 컨쥬게이트를 분리한다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기한 제 1 용액이 작은 방울로 상기한 제 1 액체에 첨가되는 제조 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기한 제 1 용액이 분무 노즐을 통하여 상기한 제 1 액체에 첨가되는 제조 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, 상기한 약제가 펩티드인 제조 방법.
  5. 전술한 항중 어느 한 항에 있어서, 상기한 생분해성 중합체가 젖산, ε-카프롤산, 글리콜산, 트리메틸렌 카보네이트, 또는 p-디옥사논으로 만들어지는 폴리에스테르 또는 그 공중합체인 제조 방법.
  6. 전술한 항중 어느 한 항에 있어서, 상기한 약제가 상기한 제 1 액체에 가용성인 제조 방법.
  7. 전술한 항중 어느 한 항에 있어서, 상기한 생분해성 중합체가 젖산, 또는 글리콜산으로 구성되는 폴리에스테르 또는 그 공중합체인 제조 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기한 폴리에스테르가 능금산, 주석산, 구연산, 숙신산, 또는 글루탈산을 또한 포함하는 제조 방법.
  9. 제 4 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서, 상기한 펩티드가 소마토스타틴 또는 황체 형성 호르몬-방출 호르몬(LHRH)인 제조 방법.
  10. 전술한 항중 어느 한 항에 있어서, 상기한 제 1 액체가 알코올 또는 물, 또는 그 혼합물인 제조 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기한 제 1 액체가 0℃ 및 -30℃ 사이로 유지된 에탄올 또는 0℃ 및 -70℃ 사이로 유지된 이소프로필 알코올인 제조 방법.
  12. 전술한 항중 어느 한 항에 있어서, 상기한 제 1 용액이 아세톤 또는 아세토니트릴을 포함하는 제조 방법.
  13. 전술한 항중 어느 한 항에 있어서, 상기한 제 1 용액이,
    제 2 액체중에 상기한 생분해성 중합체를 용해시켜서 제 2 용액을 형성시키고;
    제 3 액체중에 상기한 약제를 용해시켜서 제 3 용액을 형성시키며, 여기서 상기한 제 3 액체는 상기한 제 1 액체 및 상기한 제 2 액체와 혼합가능하고;
    상기한 제 2 용액 및 상기한 제 3 용액을 혼합시켜서 상기한 제 1 용액을 형성시키며, 여기서 상기한 혼합이 상기한 약제를 상기한 생분해성 중합체에 이온적으로 결합시켜서 상기한 제 1 용액중에 상기한 컨쥬게이트를 형성시키는
    것에 의해서 얻어지는 제조 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, NaOH 또는 KOH가 상기한 제 2 용액 및 상기한 제 3 용액을 혼합하기에 앞서 상기한 제 2 용액에 첨가되는 제조 방법.
  15. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서, 상기한 제 2 액체가 아세톤이며; 상기한 제 3 액체가 물 또는 아세톤, 또는 그 혼합물인 제조 방법.
  16. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서, 상기한 제 1 용액이 상기한 생분해성 중합체 및 상기한 약제를 제 2 액체중에 용해시키는 것에 의해 얻어지며, 이에 의해서 상기한 제 1 용액중에 상기한 컨쥬게이트가 형성되는 제조 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 상기한 제 2 액체가 아세톤, 또는 아세톤과 물의 혼합물인 제조 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기한 생분해성 중합체를 먼저 상기한 제 2 액체중에 용해시킨 다음, 염기를 상기한 제 2 용액에 가한 후, 상기한 약제를 상기한 제 2 액체중에 용해시키는 제조 방법.
  19. 전술한 항중 어느 한항에 있어서, 상기한 컨쥬게이트가 상기한 제 1 분산액을 원심분리 또는 여과하는 것에 의해서 분리되는 제조 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기한 제 1 용액을 상기한 컨쥬게이트의 분리에 앞서 상기한 제 1 분산액으로부터 부분적 또는 전체적으로 증발시키는 제조 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 상기한 분리된 컨쥬게이트가 진공 건조에 앞서 만니톨 수용액과 혼합되는 제조 방법.
  22. 하기로 구성되는, 상호 이온적으로 결합된 유리 카복실기-함유 생분해성 중합체와 유리 아미노기-함유 약제를 포함하는 서방출형 이온성 컨쥬게이트의 구형화(球形化; spherifying) 방법:
    상기한 컨쥬게이트를 제 1 액체와 혼합하여 제 1 분산액을 형성시키고, 여기서 상기한 컨쥬게이트는 미소 입자의 형상을 가지며 상기한 제 1 액체에 불용성이고;
    상기한 제 1 분산액을 상기한 컨쥬게이트의 Tg또는 Tm보다 높은 온도로 가열하고;
    상기한 제 1 분산액을 상기한 컨쥬게이트의 Tg또는 Tm이하로 냉각시키며; 상기한 제 1 분산액을 제 2 액체와 혼합하여 제 2 분산액을 형성시키고, 여기서 상기한 제 2 액체는 상기한 제 1 액체와 혼합가능하며 상기한 컨쥬게이트는 상기한 제 2 액체와 불용성이고;
    상기한 컨쥬게이트를 상기한 제 2 분산액으로부터 분리시킨다.
  23. 제 22 항에 있어서, 상기한 컨쥬게이트가 상기한 제 1 액체와의 혼합전에 5 ㎛ 내지 200 ㎛ 사이의 평균 직경을 갖는 미소 캡슐 형태를 가지며, 상기한 제 1 분산액이 상기한 가열 및 냉각전에 교반되는 구형화 방법.
  24. 제 22 항 또는 제 23 항에 있어서, 상기한 생분해성 중합체가 젖산 또는 글리콜산으로 만들어지는 폴리에스테르 또는 그 공중합체인 구형화 방법.
  25. 제 22 항 내지 제 24 항중 어느 한 항에 있어서, 상기한 약제가 펩티드인 구형화 방법.
  26. 제 22 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에 있어서, 상기한 제 1 액체가 오일이고 상기한 제 2 액체가 헥산인 구형화 방법.
  27. 제 22 항 내지 제 26 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기한 분리된 컨쥬게이트를 상기한 제 2 액체로 세정하고;
    상기한 세정된 컨쥬게이트를 진공 건조시키는 것을
    또한 포함하는 구형화 방법.
  28. 제 27 항에 있어서, 상기한 분리된 컨쥬게이트가 진공 건조에 앞서 만니톨 수용액과 혼합되는 구형화 방법.
  29. 하기로 구성되는, 상호 이온적으로 결합된 유리 카복실기-함유 생분해성 중합체와 유리 아미노기-함유 약제를 포함하는 서방출형 이온성 컨쥬게이트의 구형화 방법:
    상기한 컨쥬게이트를 제 1 액체에 용해시켜서 제 1 용액을 형성시키고;
    상기한 제 1 용액과 제 2 액체를 교반하여 제 1 분산액을 형성시키며, 여기서 상기한 제 2 액체는 상기한 제 1 용액과 혼합되지 않고;
    상기한 제 1 분산액으로부터 상기한 제 1 액체를 증발시켜서 상기한 제 1 분산액으로부터 컨쥬게이트를 침전시키며;
    상기한 제 1 분산액으로부터 상기한 침전 컨쥬게이트를 분리시킨다.
  30. 제 29 항에 있어서, 상기한 제 1 용액이 작은 방울로 상기한 제 2 액체에 첨가되는 구형화 방법.
  31. 제 29 항 또는 제 30 항에 있어서, 상기한 제 1 액체가 아세토니트릴이고, 상기한 제 2 액체가 오일인 구형화 방법.
  32. 제 31 항에 있어서, 상기한 오일이 실리콘유, 광물유, 참깨씨 오일, 또는 식물유인 구형화 방법.
  33. 제 29 항 내지 제 32 항중 어느 한 항에 있어서, 상기한 생분해성 중합체가 젖산 또는 글리콜산으로 구성되는 폴리에스테르 또는 그 공중합체인 구형화 방법.
  34. 제 29 항 내지 제 33 항중 어느 한 항에 있어서, 상기한 약제가 펩티드인 구형화 방법.
  35. 제 29 항 내지 제 34 항중 어느 한 항에 있어서, 상기한 분리된 컨쥬게이트를 상기한 제 2 액체와는 혼합 가능하고 상기한 분리된 컨쥬게이트에 대해서는 용매로 작용하지 않는 제 3 액체로 세정하는 것을 도한 포함하는 구형화 방법.
  36. 제 35 항에 있어서, 상기한 제 3 액체가 헥산, 헵탄, 또는 옥탄인 구형화 방법.
  37. 제 29 항 내지 제 36 항중 어느 한 항에 있어서, 상기한 분리된 컨쥬게이트가 진공 건조에 앞서 만니톨 수용액과 혼합되는 구형화 방법.
  38. 실질적으로 본 명세서중에 기재되고 예시된 바와 같은, 서방출형 이온성 컨쥬게이트의 미소 입자화 방법.
  39. 실질적으로 본 명세서중에 기재되고 예시된 바와 같은, 서방출형 이온성 컨쥬게이트의 구형화 방법.
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Free format text: TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20021028

Effective date: 20040831