EP1154760A1 - Bioabbaubare komposite zur herstellung von mikrokapseln - Google Patents

Bioabbaubare komposite zur herstellung von mikrokapseln

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EP1154760A1
EP1154760A1 EP00925026A EP00925026A EP1154760A1 EP 1154760 A1 EP1154760 A1 EP 1154760A1 EP 00925026 A EP00925026 A EP 00925026A EP 00925026 A EP00925026 A EP 00925026A EP 1154760 A1 EP1154760 A1 EP 1154760A1
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EP
European Patent Office
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composites
composites according
composite
water
solution
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP00925026A
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English (en)
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Inventor
Marianne Teller
Hans-Werner Heinrich
Joachim Teller
Udo Meyer
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Bioserv AG
Original Assignee
Bioserv AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Bioserv AG filed Critical Bioserv AG
Publication of EP1154760A1 publication Critical patent/EP1154760A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C08G63/664—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups derived from hydroxy carboxylic acids
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    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
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    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
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    • C08B37/0084—Guluromannuronans, e.g. alginic acid, i.e. D-mannuronic acid and D-guluronic acid units linked with alternating alpha- and beta-1,4-glycosidic bonds; Derivatives thereof, e.g. alginates
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    • A61K9/1658—Proteins, e.g. albumin, gelatin

Definitions

  • the invention relates to biodegradable polymer composites for the production of microcapsules of any ingredients, such as e.g. Food, pharmaceuticals and immunogens or materials of the art such as e.g. Oils, dyes, enzymes etc.
  • the matrix, shell / capsule materials used mono-, di- and polysaccharides, proteins, polyamino acids, polycarboxylic acids, poly (lactide-co-glycolide), acrylates, polyalcohols and their copolymers, liposomes, silicate, etc. in various combinations and mixing ratios ) and
  • Transport vehicle functions in the intended area of activity and only at the destination
  • US Pat. No. 5,700,486 discloses biodegradable polymers or copolymers in pharmaceutical compositions for the formation of particles which are used for the controlled release of pharmacologically active substances.
  • the compositions listed consistently represent physical mixtures of the uniform polymers and copolymers, the proportions of which are varied before the encapsulation process.
  • the disadvantage of such biodegradable polymers is that the substance release is neither targeted nor by defined enzyme action.
  • US-A 5,686,113 describes the microencapsulation in aqueous solutions.
  • the biodegradable capsule material used is a mixture of an anionic polymer or its salts and an amino-functionalized monomer, the formation of the Reaction product takes place during the microencapsulation.
  • Such mixtures have the disadvantage that the formation reaction of microcapsules cannot take place simultaneously in aqueous and also in non-aqueous systems.
  • the particles can bind selectively to certain ligands, but a specific dissolution of the capsule wall at the binding site is not possible.
  • the object of the invention is to find biodegradable components which allow a technically simple process for the production of microcapsules of any ingredients and both for the temporary separation of any materials, such as e.g. Oils, dyes, enzymes, drugs, immunogens, nucleic acids, etc. from the surrounding environment, as well as or for a targeted transport and controllable release of active pharmaceutical ingredients.
  • any materials such as e.g. Oils, dyes, enzymes, drugs, immunogens, nucleic acids, etc.
  • a polymer composite is suitable as the capsule wall material, which is a uniform reaction product and has covalent bonds between the substructures, at least one of the components used having hydrophilic properties.
  • This composite allows the formation of microcapsules from solid or dissolved substances or preparations in both aqueous and non-aqueous systems.
  • biodegradable polymers according to the invention only bind to defined ligands and are only broken down into subunits under the influence of known factors.
  • the new polymers can be used for different applications.
  • Capsule materials are produced which bind to target cells according to their intended use, can be absorbed by them or dissolve on the cell surface or inside the cell.
  • This basic concept of the chemical connection of non-degradable or poorly degradable substances with substances that are specifically split by certain enzymes (composites) is used for a wide variety of biological and technical fields of application
  • polyester polyamides or polysaccharides
  • R 1 and R 2 denote the same or different end groups or protective groups or receptor molecules or markers, i, n and m are from the range of natural numbers and can assume zero or one in individual cases,
  • Q is an at least bifunctional structure with hydrophilic properties, derived from the
  • Fields of polyols, polyamides and polyesters, means used as capsule wall material, which is used to split the bonds between the
  • Substructures R, P and / or as well as within Q an enzymatic recognition and / or
  • Polymers with structural elements of hydroxycarboxylic acids, their salts or esters are particularly preferred for P 1 and P ". They are preferably polyesters, such as polyglycolides, polylactides, poly (hydroxybutyric acids) or copolymers resulting therefrom, polysaccharides, such as polygalacturonic acid or alginic acid.
  • R 1 and / or R 2 are acyl, alkyl or alkoxycarbonyl groups
  • R 1 and / or R 2 are markers, receptors or other molecules which bind specifically to structures, preferably from the substance classes of the oligopeptides, proteins, glycoproteins and oligonucleotides
  • Receptor molecules are preferably lectins, receptor ligands or antibodies.
  • Compounds which are derived from mono-, oligo- or polysaccharides and which optionally have amino or carboxy groups or for compounds which are derived from di-, oligo- or polypeptides are particularly suitable as structural element Q.
  • the structural element Q preferably has enzyme recognition and cut parts, preferably it has a di- or polysaccharide. or an oligopeptide with a defined protease interface.
  • the composite material according to the invention is used to produce microcapsules of substances, for example pollutants, such as mineral oil, for temporary separation from the surrounding environment.
  • the use of the composites according to the invention with different marker or receptor molecules R 1 and / or R 2 has the advantage that they recognize extracellular and / or intracellular structures.
  • a targeted transport and a targeted release of active substances can take place at the site of action of immunologically and or pharmacologically / toxicically active substances.
  • microcapsules with any ingredients e.g. Solid or dissolved materials from the fields of food, pharmaceutical preparations or technical products or additives using the composites according to the invention are carried out according to processes known per se in organic solvents or aqueous emulsions, e.g. through core-shell processes.
  • Lectin Lectin UEA I (Ulex Europaeus)
  • MS-PLA 2000 O-maleoyl polylactide 2000
  • Example 2 Composite of O-acetyl polylactide 2000 and dihistidine
  • Example 3 Composite of O-chloroacetyl polylactide 17000 and a cysteine-rich peptide
  • Example 7 Composite of O-acetyl polylactide 2000 and lactose
  • Example 8 Composite of O-acetyl polylactide 17000 and lactose
  • Example 9 Composite of O-acetyl polylactide 2000 and dextran 6000
  • Example 10 Composite of O-Maleoyl-polylactide 2000 and the lectin UEA I
  • MS-PLA2000 (0.736 mg) and EDC (0.269 mg) are suspended in 0.1 M MES buffer solution (1 ml) and activated for 30 min at room temperature in an ultrasonic bath.
  • the lectin UEA I (10 mg) is added and the mixture is shaken at room temperature for 2 h. The solid is then centrifuged (3000 rpm, 10 min), washed twice with water and freeze-dried.
  • Example 11 Composite of O-Maleoyl-Polylactid 2000 and Albumin (BSA) MS-PLA2000 (0.736 mg) and EDC (0.269 mg) are suspended in 0.1 M MES buffer solution (1 ml) and activated for 30 min at room temperature in an ultrasonic bath. BSA (20 mg) is added and the mixture is shaken at room temperature for 2 hours. The solid is then centrifuged (3000 rpm, 10 min), washed twice with water and freeze-dried.
  • BSA O-Maleoyl-Polylactid 2000 and Albumin
  • Example 12 Microencapsulation of a Rabbit IgG preparation with a composite according to Example 8.
  • 1 g of a lyophilized Rabbit IgG preparation (grain size 1 to 5 ⁇ m) is suspended in 100 ml of petroleum ether (80 - 110 ° C) by stirring. A solution of 1 g of composite from Example 8 and 5 ml of acetone in 10 portions is added dropwise within 5 h. Allow to stir for another hour. After sedimentation, the suspension is filtered, washed with 20 ml of petroleum ether and air-dried.
  • polylactide 17000 and the corresponding composite material according to Example 8 were used as
  • the release studies are carried out in an incubation shaker at 37 ° C in PBS buffer at pH 7.3. 200 mg of particles are suspended in 10 ml of PBS buffer.
  • Example 13 Microencapsulation of albumin (BSA) with a composite according to Example 7
  • Example 14 Microencapsulation of albumin (BSA) with a composite according to Example 7 by means of spray drying
  • BSA 400 mg BSA are dissolved in 200 ml water.
  • a solution of 20 g composite according to Example 7 is dispersed in 100 ml methylene chloride in such a way that the methylene chloride almost completely evaporated and a stable emulsion is formed. This emulsion is then spray dried.
  • Example 15 Core-Shell Encapsulation of Rabbit IgG / PLA 17000 Cores with Composites According to Example 10
  • a solution of 0.05 g of composite according to Example 10 and 0.05 g of PLA 17000 in 2 ml of acetone is added dropwise. Allow to stir for another hour. After sedimentation, the suspension is filtered, washed with 20 ml of petroleum ether and air-dried.
  • Example 16 Microencapsulation of silicate particles (impregnated with amaranth) with a composite according to Example 7
  • the release studies are carried out in an incubation shaker at 37 ° C in PBS buffer at pH 7.3. 200 mg of particles are suspended in 10 ml of PBS buffer. To study the influence of the enzyme on the stability of the particle shell, ß-galactosidase (20 units) is added before the particle is added. 500 ⁇ l of solution are removed at intervals of 30 minutes and analyzed for the content of amaranth by spectrophotometry at a wavelength of 520 nm. The results are summarized in Fig. 3.

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Abstract

Die Erfindung betrifft bioabbaubare polymere Komposite zur Herstellung von Mikrokapseln beliebiger Inhaltsstoffe, wie z.B. Lebensmittel, Arzneimittel und Immunogene oder Materialien der Technik, wie z.B. Öle, Farbstoffe, Enzyme u.a. Erfindungsgemäss haben sie eine polymere Zusammensetzung der allgemeinen Formel R<1>n-P<1>-(Q-P<2>)i-R<2>m, wobei P<1> und P<2> für gleiche oder verschiedene makromolekulare Strukturen stehen, R<1> und R<2> gleiche oder verschiedene Endgruppen oder Schutzgruppen bzw. Rezeptormoleküle oder Marker bedeuten, i, n und m aus dem Bereich der natürlichen Zahlen sind und im Einzelfall Null oder Eins annehmen können, und Q eine zumindest bifunktionelle Struktur mit hydrophilen Eigenschaften, abgeleitet aus den Bereichen der Polyole, Polyamide und Polyester, bedeutet, wobei die Zusammensetzung zur Spaltung der Bindungen zwischen den Substrukturen R, P und/oder innerhalb Q eine enzymatische Erkennungs- und/oder Schnittstelle aufweist.

Description

Bioabbaubare Komposite zur Herstellung von Mikrokapseln
Die Erfindung betrifft bioabbaubare polymere Komposite zur Herstellung von Mikrokapseln beliebiger Inhaltsstoffe, wie z.B. Lebensmittel, Arzneimittel und Immunogene oder Materialien der Technik, wie z.B. Öle, Farbstoffe, Enzyme u.a.
Die Umhüllung von flüssigen oder festen Substanzen zum Schutz vor äußeren Einflüssen und in Form kleiner Partikel oder Kapseln spielt für unterschiedliche Anwendungsgebiete zum Beispiel in der Lebensmittelindustrie, Pharmazie und Technik eine große Rolle. Die physikalischen, chemischen und biologischen Eigenschaften der Mikropartikel werden bestimmt durch
• die Technologie der Herstellung (Sprühtrocknung, Koazervation, Extrusion, Verkapselung (Emulsions- und Dispersionsverfahren), Copolymerisation, Mikronisierung durch überkritische Gase)
• die eingesetzten Matrix-, Hüll-/Kapselmaterialien (Mono-, Di- und Polysaccharide, Proteine, Polyaminosäuren, Polycarbonsäuren, poly(lactid-co-glycolid), Acrylate, Polyalkohole und deren Copolymere, Liposomen, Silikat u.a. in unterschiedlichen Kombinationen und Mischungsverhältnissen) und
• möglichen Oberflächenmodifikation (Immunglobuline, Lektine, poly(ethylenglycol), Gangliosid GM1, pharmakologisch wirksame Verbindungen)
Während die Technologien der Herstellung kleiner Kapseln oder Partikel Stand der Technik sind, wird für die ständig wachsenden Anwendungsfelder nach neuen Kapselmaterialien gesucht.
Insbesondere für die Zielgerichtete Freisetzung von Arzneimitteln wird nach Lösungen gesucht, die den verkapselten Wirkstoff vor sicher äußeren Einflüssen schützt, als
Transportvehikel in das vorgesehene Wirkungsgebiet fungiert und erst am Zielort den
Wirkstoff freisetzt.
Aus US-A 5,700,486 sind bioabbaubare Polymere bzw. Copolymere in pharmazeutischen Zusammensetzungen für die Bildung von Partikeln, die für die kontrollierte Freisetzung von pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, bekannt. Dabei stellen die aufgeführten Zusammensetzungen durchweg physikalische Mischungen der einheitlichen Polymeren und Copolymeren dar, deren anteilige Zusammensetzungen vor dem Verkapselungsprozeß variiert werden. Nachteil solcher bioabbaubaren Polymere ist, daß die Stofffreisetzung weder zielgerichtet noch durch definierte Enzymeinwirkung erfolgt.
US-A 5,686,113 beschreibt die Mikro verkapselung in wäßrigen Lösungen. Das verwendete bioabbaubare Kapselmaterial ist ein Gemisch aus einem anionischen Polymer oder dessen Salzen und einem aminofunktionalisierten Monomer, wobei die Bildung des Reaktionsproduktes während der Mikroverkapselung erfolgt. Solche Gemische haben den Nachteil, daß die Bildungsreaktion von Mikrokapseln nicht gleichzeitig in wäßrigen und auch in nicht wäßrigen Systemen erfolgen kann. Mit den beschriebenen Oberflächenmodifikationen können die Partikel zwar selektiv an bestimmten Liganden binden, eine spezifische Auflösung der Kapselwand am Bindungsort ist jedoch nicht möglich.
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, bioabbaubare Komponenten zu finden, die ein technisch einfaches Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln beliebiger Inhaltsstoffe gestatten und sowohl zum temporären Separieren von beliebigen Materialien, wie z.B. Öle, Farbstoffe, Enzyme, Arzneimittel, Immunogene, Nukleinsäuren usw. vom umgebenden Milieu, als auch oder für einen zielgerichteten Transport und steuerbare Freisetzung pharmazeutischer Wirkstoffe geeignet sind.
Überraschend ist als Kapselwandmaterial ein polymeres Komposit geeignet, das ein einheitliches Reaktionsprodukt darstellt und über kovalente Bindungen zwischen den Substrukturen verfügt, wobei mindestens eine der eingesetzten Komponenten hydrophile Eigenschaften besitzt. Dieses Komposit gestattet die Bildung von Mikrokapseln aus festen oder gelösten Stoffen oder Zubereitungen sowohl in wäßrigen als auch nicht wäßrigen Systemen.
Die erfindungsgemäßen bioabbaubaren Polymere binden nur an definierten Liganden auch werden sie nur unter Einfluß bekannter Faktoren in Untereinheiten zerlegt. Die neuartigen Polymere sind für unterschiedliche Anwendungen verwendbar.
Es werden Kapselmaterialien hergestellt, die entsprechend dem Verwendungszweck spezifisch an Zielzellen binden, von diesen aufgenommen werden können bzw. sich auf der Zelloberfläche oder im Zellinneren auflösen. Dieses Grundkonzept der chemischen Verbindung von nicht- bzw. schwerabbaubaren Substanzen mit Stoffen, die durch bestimmte Enzyme spezifisch gespalten werden (Komposite), kommt für die unterschiedlichsten biologischen und technischen Anwendungsgebiete zum Einsatz.. Durch
- Einsatz dieser neuartigen Materialien
- Variationen in der Partikelgröße (nm - μm)
- mehrschichtiger Kapselwandgestaltung unter Verwendung unterschiedlicher Komposite und
- Anwenden unterschiedlicher Verfahren der Mikropartikel-Herstellung durch „core-shell- Verkapselung" bzw. Copolymerisation werden somit neuartige Arzneimitteltransportsysteme geschaffen. Durch gezielte Oberflächenmodifikation und Auswahl von Schnittstellen, die nur durch definierte körpereigene oder Enzyme von Krankheitserregern gespalten werden, wurde es möglich, besonders hohe Wirkstoffkonzentrationen an Orten mit pathologischen Reaktionsmustern zu erreichen.
Bevorzugt werden Komposite der allgemeinen Formel
Rl n _ pl _ ( Q _ p2 ) . _ R 2 m wobei
P1 und P2 für gleiche oder verschiedene makromolekulare Strukturen, vorzugsweise aus den
Bereichen Polyester, Polyamide oder Polysaccharide stehen,
R1 und R2 gleiche oder verschiedene Endgruppen oder Schutzgruppen bzw. Rezeptormoleküle oder Marker bedeuten, i, n und m aus dem Bereich der natürlichen Zahlen sind und im Einzelfall Null oder Eins annehmen können,
Q eine zumindest bifunktionelle Struktur mit hydrophilen Eigenschaften, abgeleitet aus den
Bereichen der Polyole, Polyamide und Polyester, bedeutet, als Kapselwandmaterial eingesetzt, die zur Spaltung der Bindungen zwischen den
SubStrukturen R, P und/oder sowie innerhalb Q eine enzymatische Erkennungs- und/oder
Schnittstelle aufweisen.
Besonders bevorzugt werden für P1 und P" Polymere mit Strukturelementen von Hydroxycarbonsäuren, deren Salze oder Ester eingesetzt. Vorzugsweise handelt es sich um Polyester, wie z.B. Polyglycolide, Polylactide, Poly(hydroxybuttersäuren) oder daraus resultierende Copolymere, Polysaccharide, wie Polygalacturonsäure oder Alginsäure. Die End- oder Schutzgruppen R1 und/oder R2 sind Acyl,- Alkyl- oder Alkoxycarbonylgruppen. In einer anderen Ausfiihrungsvariante stellen R1 und/oder R2 Marker, Rezeptor- oder anderweitig an Strukturen spezifisch bindende Moleküle dar, vorzugsweise aus den Stofϊklassen der Oligopeptide, Proteine, Glykoproteine und Oligonukleotide. Rezeptormoleküle sind bevorzugt Lektine, Rezeptorliganden oder Antikörper.
Als Strukturelement Q sind insbesondere Verbindungen geeignet, die von Mono-, Oligo-, Polysacchariden abgeleitet sind und die gegebenenfalls über Amino- oder Carboxy-Gruppen verfügen, bzw. für Verbindungen, die von Di-, Oligo- oder Polypeptide abgeleitet sind. Bevorzugt besitzt das Strukturelement Q Enzymerkennungs- und -schnittsteilen, vorzugsweise weist es ein Di- oder Polysaccharid auf. oder ein Oligopeptid mit definierter Proteaseschnittstelle.
Besonders bevorzugt werden Mischungen aus Kompositen als Verkapselungmaterial eingesetzt, in denen i = Null oder i = 1 ist. Gemäß der Erfindung werden mit dem erfindungsgemäßen Kompositmaterial Mikrokapseln von Stoffen, z.B. von Schadstoffen, wie Mineralöl, zum temporären Separieren vom umgebenden Milieu hergestellt.
Der Einsatz der erfindungsgemäßen Komposite mit unterschiedlichen Marker- oder Rezeptormolekülen R1 und/oder R2, hat den Vorteil, daß diese extra- und/oder intrazelluläre Strukturen erkennen. Durch den Einsatz der Komposite und durch die Anbindung eines Markers über die molekulare Erkennung kann ein zielgerichteter Transport und eine gezielte Wirkstoffreisetzung immunologisch und oder pharmakologisch/toxisch wirksamer Substanzen am Wirkungsort erfolgen.
Die Herstellung von Mikrokapseln mit beliebigen Inhaltsstoffen, wie z.B. feste oder gelöste Materialien aus den Bereichen Lebensmittel, pharmazeutische Zubereitungen oder technische Produkte bzw. Zuschlagstoffe unter Verwendung von den erfindungsgemäßen Kompositen erfolgt nach an sich bekannten Verfahren in organischen Lösungsmitteln oder wäßrigen Emulsionen, z.B. durch Core-Shell- Verfahren.
Bevorzugte Komposite können der folgenden Tabelle 1 entnommen werden.
Abkürzungen:
Ac-PLA 17000 O-Acetyl-polylactid 17000
Ac-PLA 2000 O-Acetyl-polylactid 2000
BSA Bovines Serumalbumin
ClAc-PLA 2000 O-Chloracetyl-polylactid 2000
DBU 1 ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
DMAP 4-Dtmethyl-ammopyridin
EDC N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid hydrochlorid
Lektin Lektin UEA I (Ulex Europaeus)
MS-PLA 2000 O-Maleoyl-polylactid 2000
MES-Puffer Morpholino-ethansulfonsäure
PGAS Polygalacturonsäure 25000 - 50000
PLA 17000 Polylactid 17000
PLA 2000 Polylactid 2000
PGlu Polyglutaminsäure 2000 - 15000 Beispiel 1: Komposit aus O-Acetyl-polylactid 2000 und Dilysin
Zu einer Lösung von Ac-PLA 2000 (1 g) in Acetonitril (40 ml) werden Lösungen von EDC (95.6 mg in 1 ml Wasser) und DMAP (122 mg in 2 ml Acetonitril) in einer Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei RT im Ultraschallbad aktiviert. Zum aktivierten Gemisch wird eine Lösung von H-Lys-Lys-OH • 2 HCl (80.3 mg in 2 ml Wasser) gegeben und der gesamte Ansatz 2 h bei 50 °C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum auf ca. 10 ml eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird zunächst mit 30 ml Ethanol/Wasser (v/v:50/50) gewaschen. Der gebildete Feststoff wird zentrifugiert (5000 U/min, 5 min), mit 20 ml Wasser gewaschen, nochmals zentrifugiert und im Vakuum getrocknet.
IR-Spektrum: 3342, 3335 (NR), 1759 (Ester), 1647 (Amid)
1H-NMR: δ = 1.44-1.61 (m, CH3), 2.58-3.27 (m, CH2), 5.08-5.15 (m, CH), 6.58-6.61 (m, NH), 8.15-8.17 (m, NH); 13C-NMR: δ = 14.6, 15.5, 16.5, 17.6, 20.4, 20.5 (CH3, PLA), 25.6, 34.9, 35.5, 36.7 (CH2), 39.5, 40.9, 43.1 (CH), 55.6 (CH2), 68.9 (CH, PLA), 106.5, 143.6 (CH), 169.5, 169.6, 169.8, 170.3 (CO, PLA), 175.0 (COOH, PLA), 175.8 (COOH)
Beispiel 2: Komposit aus O-Acetyl-polylactid 2000 und Dihistidin
Zu einer Lösung von Ac-PLA 2000 (1 g) in Acetonitril (40 ml) werden Lösungen von EDC (95.6 mg in 1 ml Wasser) und DMAP (122 mg in 2 ml Acetonitril) in einer Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei RT im Ultraschallbad aktiviert. Zum aktivierten Gemisch wird eine Lösung von H-His-His-OH • Trifluoressigsäure (101.6 mg in 2 ml Wasser) gegeben und der gesamte Ansatz 2 h bei 50 °C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum auf ca. 10 ml eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird zunächst mit 30 ml Ethanol/Wasser (50/50) gewaschen. Der gebildete Feststoff wird zentrifugiert (5000 U/min, 5 min), mit 20 ml Wasser gewaschen, nochmals zentrifugiert und im Vakuum getrocknet. IR-Spektrum: 3504, 3496 (NH), 1759 (Ester), 1648 (Amid)
Beispiel 3 : Komposit aus O-Chloracetyl-polylactid 17000 und einem cysteinreichen Peptid
Zu einer Lösung von ClAc-PLA 17000 (1.73 g in 50 ml Acetonitril) wird eine Lösung von H- Lys-Cys-Thr-Cys-Cys-Ala-OH • Trifluoressigsäure (25 mg in 1 ml Wasser) und DBU (20 μl) gegeben und alles 3 h bei 50 °C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum auf ca. 10 ml eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird mit 40 ml Ethanol/Wasser (50/50) gewaschen und die Lösung vorsichtig abgegossen. Man wiederholt diese Prozedur mit 30 ml Ethanol und trocknet das Produkt im Vakuum. Elementar-Analyse: ber.: N 0.19; gef.: N 0.25 IR-Spektrum: 3504 (NH), 1751 (Ester), 1648 (Amid)
Beispiel 4: Komposit aus Polygalacturonsäure und Dilysin
BrCN-Lösung (35 μl, c = 0.1 g/1 in Acetonitril) wird in 10 ml Wasser verdünnt und zu einer Lösung von Polygalacturonsäure (1.25 g) in Na2Cθ3-Puffer (100 ml) getropft. Nach 15 min Rühren gibt man eine Lösung von H-Lys-Lys-OH • 2 HCl (5.335 mg) in Wasser (5 ml) hinzu und rührt das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur. Das Produkt wird mit Ethanol ausgefällt, zentrifugiert (4000 U/min, 5 min) und gefriergetrocknet. IR-Spektrum: 3600-3100 (OH, NH), 1606 (bs sh, COOH, COO~ Amid), 1098 (C-O-C)
Beispiel 5: Komposit aus Polygalacturonsäure und Dihistidin
BrCN-Lösung (35 μl, c = 0.1 g/1 in Acetonitril) wird in 10 ml Wasser verdünnt und zu einer Lösung von Polygalacturonsäure (1.25 g) in Na2Cθ3-Puffer (100 ml) getropft. Nach 15 min Rühren gibt man eine Lösung von H-His-His-OH • Trifluoressigsäure (6.24 mg) in Wasser (5 ml) hinzu und rührt das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur. Das Produkt wird mit Ethanol ausgefällt, zentrifugiert (4000 U/min, 5 min) und gefriergetrocknet. IR-Spektrum: 3600-3100 (OH, NH), 1608 (bs sh, COOH, COO~ Amid), 1098 (C-O-C)
Beispiel 6: Komposit aus Polyglutaminsäure und Dihistidin
Polyglutaminsäure (100 mg) wird in Acetonitril (10 ml) suspendiert. Lösungen von EDC (2.24 mg in 1 ml Wasser) und DMAP (2.144 mg in 1 ml Acetonitril) werden in einer Portion zugegeben. Das Gemisch wird bei 30 °C im Ultraschallbad 30 min aktiviert. Dazu gibt man eine Lösung von H-His-His-OH ■ Trifluoressigsäure (2.4 mg) in Wasser (1 ml) und rührt 2 h bei 50 °C. Anschließend zentrifugiert (4000 U/min, 5 min) man den Feststoff ab, wäscht ihn mit 5 ml Ethanol/Wasser (50/50) und zentrifugiert erneut. Diese Prozedur wiederholt man mit 5 ml Wasser. Das Produkt wird dann gefriergetrocknet. IR-Spektrum: 3342, 3287(NH), 1733 (CO), 1645 (Amid)
Beispiel 7: Komposit aus O-Acetyl-polylactid 2000 und Lactose
Zu einer Lösung von Ac-PLA 2000 (1.0 g) in Acetonitril (150 ml) werden Lösungen von EDC (960 mg in 5 ml Wasser) und DMAP (610 mg in 10 ml Acetonitril) in einer Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei Raumtemperatur im Ultraschallbad aktiviert. Zum aktivierten Gemisch wird eine Lösung von Lactose (1.8 g in 25 ml Wasser) gegeben und 2 h bei 50 °C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum auf ca. 20 ml eingeengt. Der zurückbleibende Rest wird mit 100 ml Wasser gewaschen, zentrifugiert (3500 U/min, 10 min) und im Vakuum getrocknet.
Η-NMR: δ = 1.13-1.35 (m, CH3), 1.45-1.62 (m, CH:-, PLA), 2.10 (s, CH3), 2.57-2.71 (m, CH), 3.17 (s, CH), 4.30-4.37 (m, CH), 5.10-5.19 (CH. PLA); ι :,C-NMR: δ = 14.6, 16.6, 16.7. 17.4, 20.5 (CH3), 39.8, 42.77, 42.81, 43.0 (CH), 66-6, 68.2, 68.5, 68.7, 68.8, 68.9, 69.1, 69.4, (CH), 169.16, 169.2, 169.3, 169.6, 169.7, 170.3, 170.4 (C=O), 175.2 (COOH)
Beispiel 8: Komposit aus O-Acetyl-polylactid 17000 und Lactose
Zu einer Lösung von Ac-PLA 17000 (8,5 g) in Acetonitril (100 ml) werden Lösungen von EDC (96 mg in 1 ml Wasser) und DMAP (61 mg in 1 ml Acetonitril) in einer Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei RT im Ultraschallbad aktiviert. Zum aktivierten Gemisch wird eine Lösung von Lactose (90 mg in 5 ml Wasser) gegeben und 2 h bei 50 °C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum auf ca. 20 ml eingeengt. Der zurückbleibende Rest wird mit 100 ml Ethanol/Wasser (50/50) gewaschen und die Lösung vorsichtig abgegossen. Diese Prozedur wiederholt man mit 100 ml Ethanol/Wasser (50/50) und 50 ml Ethanol. Anschließend wird das Produkt im Vakuum getrocknet.
Η-NMR: δ = 1.18-1.26 (m, CH3), 1.41-1.56 (m, CH3, PLA), 1.98 (s, CH3), 2.70 (s, CH), 3.12 (s, CH), 3.68 (dd, CH), 4.13-4.21 (m, CH), 4.29-4.37 (m, CH), 5.06-5.23 (CH, PLA); 13C- NMR: δ = 14.0, 16.6, 16.7, 18.4, 20.5 (CH3), 58.3, 61.5 (CH2), 66.57, 66.63, 68.9, 69.1, 69.2, 69.4 (CH), 169.1 , 169.2, 169.3, 169.4, 169.5 (C=O) MALDI-TOF-MS: bestätigt die Struktur AcO-PLA-Lactose-PLA-OAc
Beispiel 9: Komposit aus O-Acetyl-polylactid 2000 und Dextran 6000
Zu einer Lösung von Ac-PLA2000 (1 g) in Acetonitril (40 ml) werden Lösungen von EDC (95.6 mg in 1 ml Wasser) und DMAP (61 mg in 1 ml Acetonitril) in einer Portion zugegeben. Zu dem Gemisch wird eine Lösung von Dextran 6000 (3 g) in Wasser gegeben und der gesamte Ansatz 2 h bei 50 °C gerührt. Dabei fällt ein weißer Niederschlag aus, der zentrifugiert (3000 U/min, 10 min) und mit 40 ml Wasser gewaschen wird. Anschließend wird wieder zentrifugiert und der Feststoff im Vakuum getrocknet.
Η-NMR: δ = 1.44, 1.46 (CH3, PLA), 3.04-3.71 (m, CH, CH2, Dextran), 4.66 (bd), 5.15-5.22 (m, CH, PLA); 13C-NMR: δ = 16.7 (CH3), 66.2 (CH2), 68.9, 70.3, 70.6, 72.0, 72.7, 73.5, 98.4 (CH), 169.4 (C=O)
Beispiel 10: Komposit aus O-Maleoyl-polylactid 2000 und dem Lektin UEA I
MS-PLA2000 (0.736 mg) und EDC (0.269 mg) werden in 0.1 M MES-Puffer-Lösung ( 1 ml) suspendiert und 30 min bei Raumtemperatur im Ultraschallbad aktiviert. Das Lektin UEA I (10 mg) wird zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 2 h geschüttelt. Anschließend wird der Feststoff zentrifugiert (3000 U/min, 10 min), zweimal mit Wasser gewaschen und gefriergetrocknet.
Beispiel 11 : Komposit aus O-Maleoyl-polylactid 2000 und Albumin (BSA) MS-PLA2000 (0.736 mg) und EDC (0.269 mg) werden in 0.1 M MES-Puffer-Lösung (1 ml) suspendiert und 30 min bei Raumtemperarur im Ultraschallbad aktiviert. BSA (20 mg) wird zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 2 h geschüttelt. Anschließend wird der Feststoff zentrifugiert (3000 U/min, 10 min), zweimal mit Wasser gewaschen und gefri ergetrocknet.
Beispiel 12: Mikroverkapselung einer Rabbit IgG-Zubereitung mit einem Komposit gemäß Beispiel 8
1 g einer lyophilisierten Rabbit IgG-Zubereitung (Korngröße 1 bis 5 μm) wird in 100 ml Petrolether (80 - 110°C) durch Rühren suspendiert. Dazu wird eine Lösung von 1 g Komposit aus Beispiel 8 und 5 ml Aceton in 10 Portionen innerhalb von 5 h zugetropft. Man läßt eine weitere Stunde rühren. Nach Sedimentieren wird die Suspension filtriert, mit 20 ml Petrolether gewaschen und luftgetrocknet.
Für eine vergleichende Betrachtung zur Wirkungsweise einer enzymatischen Schnittstelle wurden Polylactid 17000 und das entsprechende Kompositmaterial gemäß Beispiel 8 als
Hüllmaterial eingesetzt und analog behandelt.
Die Freisetzungsuntersuchungen erfolgen im Inkubationsschüttler bei 37°C in PBS-Puffer bei pH 7,3. Es werden 200 mg Partikel in 10 ml PBS-Puffer suspendiert. Zur Untersuchung des
Enzymeinflusses auf die Stabilität der Partikelhülle wird vor der Partikelzugabe ß-
Galaktosidase (20 units) zugesetzt. 500 μl Lösung werden im Abstand von 30 min entnommen, bei 5000 1/min 5 min zentrifugiert und der Überstand auf den Gehalt an Rabbit
IgG mittels ELISA analysiert.
Die Ergebnisse sind in Abb. 1 und 2 zusammengefasst.
Beispiel 13: Mikroverkapselung von Albumin (BSA) mit einem Komposit gemäß Beispiel 7
1 g Komposit gemäß Beispiel 7 wird in 10 ml Methylenchlorid gelöst. Hierzu gibt man unter Dispergieren eine Lösung von 20 mg BSA in 500 μl Wasser. Die Emulsion wird bei 500 1/min zu 300 ml einer l%igen Polyviηylalkohollösung getropft. Man lässt 30 min nachrühren, zentrifugiert 5 min bei 1800 1/min. Die überstehende Lösung wird abgetrennt. Die Partikel werden mit wenig Wasser resuspendiert, nochmals zentrifugiert und im Vakuum getrocknet-
Beispiel 14: Mikroverkapselung von Albumin (BSA) mit einem Komposit gemäß Beispiel 7 mittels Sprühtrocknung
400 mg BSA werden in 200 ml Wasser gelöst. Darin wird eine Lösung von 20 g Komposit gemäß Beispiel 7 in 100 ml Methylenchlorid so dispergiert, dass das Methylenchlorid nahezu vollständig verdampft und eine stabile Emulsion entsteht. Diese Emulsion wird anschließend sprühgetrocknet.
Gerätebedingungen: Einlasstemperatur 93°C, Auslasstemperatur 63-66°C, Aspirator: 98%, Pumpe: 10%
Beispiel 15: Core-Shell-Verkapselung von Rabbit IgG/PLA 17000-Kernen mit Kompositen gemäß Beispiel 10
1 g Rabbit IgG/PLA 17000-Kerne (hergestellt in Analogie zu Beispiel 12, d= 1 - 10 μm) werden in 50 ml Petrolether (80 - 110°C) unter Rühren resuspendiert. Dazu wird eine Lösung von 0,05 g Komposit gemäß Beispiel 10 und 0,05 g PLA 17000 in 2 ml Aceton zugetropft. Man läßt eine weitere Stunde rühren. Nach Sedimentieren wird die Suspension filtriert, mit 20 ml Petrolether gewaschen und luftgetrocknet.
Die resuspendierten Partikel agglutinieren mit Anti-Ulex-beschichteten, fluoreszenten Silikatpartikeln (d=800 nm) quantitativ.
Beispiel 16: Mikroverkapselung von Silkatpartikeln (mit Amaranth imprägniert) mit einem Komposit gemäß Beispiel 7
Als Kernmaterial werden synthetische Silikatpartikel (d=800 nm) verwendet. 2 g Silikatpartikel werden in einer wäßrigen Amaranthlösung (50 mg/50 ml Wasser) 10 min geschüttelt, zentrifugiert und getrocknet. 1 g dieser Partikel werden in 100 ml Petrolether (80- 110°C) suspendiert. Dazu wird eine Lösung von 1 g Komposit aus Beispiel 7 und 5 ml Aceton in 10 Portionen innerhalb von 5 h zugetropft. Man läßt eine weitere Stunde rühren. Nach Sedimentieren wird die Suspension filtriert, mit 20 ml Petrolether gewaschen und luftgetrocknet.
Die Freisetzungsuntersuchungen erfolgen im Inkubationsschüttler bei 37°C in PBS-Puffer bei pH 7,3. Es werden 200 mg Partikel in 10 ml PBS-Puffer suspendiert. Zur Untersuchung des Enzymeinflusses auf die Stabilität der Partikelhülle wird vor der Partikelzugabe ß- Galaktosidase (20 units) zugesetzt. 500 μl Lösung werden im Abstand von 30 min entnommen und spektralphotometrisch bei einer Wellenlänge von 520 nm auf den Gehalt an Amaranth analysiert. Die Ergebnisse sind in Abb. 3 zusammengefasst.

Claims

Patentansprüche
1. Bioabbaubare polymere Komposite zur Herstellung von Mikrokapseln aus festen oder gelösten Stoffen oder Zubereitungen in organischen Lösungsmitteln oder wäßrigen Emulsionen, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine polymere Zusammensetzung der allgemeinen Formel
R, n - P1 - ( Q - P2 )I - R2 ra haben, wobei P1 und P2 für gleiche oder verschiedene makromolekulare Strukturen stehen,
R1 und R2 gleiche oder verschiedene Endgruppen oder Schutzgruppen bzw.
Rezeptormoleküle oder Marker bedeuten, i, n und m aus dem Bereich der natürlichen Zahlen sind und im Einzelfall Null oder Eins annehmen können, und
Q eine zumindest bifunktionelle Struktur mit hydrophilen Eigenschaften, abgeleitet aus den Bereichen der Polyole, Polyamide und Polyester, bedeutet, wobei die Zusammensetzung zur Spaltung der Bindungen zwischen den SubStrukturen R,
P und/oder innerhalb Q eine enzymatische Erkennungs- und/oder Schnittstelle aufweist.
2. Komposite nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß P1 und P" Polymere mit Strukturelementen aus den Bereichen Polyester, Polyamide/-amine oder Polysaccharide bzw. von Hydroxycarbonsäuren, deren Salzen oder Estern sind.
3. Komposite nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Polyester Polyglycolide, Polylactide, Poly(hydroxybuttersäuren) oder daraus resultierende Copolymere sind.
4. Komposite nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Polysaccharide Polygalacturonsäure oder Alginsäure sind.-
5. Komposite nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die End- oder Schutzgruppen R1 und/oder R2 Acyl,- Alkyl- oder Alkoxycarbonylgruppen sind.
6. Komposite nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und/oder R" Marker . Rezeptor- oder anderweitig an Strukturen spezifisch bindende Moleküle darstellen, vorzugsweise aus den Stoffklassen der Oligopeptide, Proteine, Glykoproteine und Oligonukleotide.
7. Komposite nach Anspruch 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß das Strukturelement Q für eine Verbindung steht, die sich von Mono-, Oligo- oder Polysacchariden ableitet, die gegebenenfalls über Amino- oder Carboxy-Gruppen verfügen, oder daß Q für eine Verbindung steht, die sich von Di-, Oligo- oder Polypeptiden ableitet.
8. Komposite nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Strukturelement Q ein Molekül ist, daß durch Enzyme gespalten werden kann.
9. Komposite nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Strukturelement Q ein Dioder Polysaccharid aufweist.
10. Komposite nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Strukturelement Q ein Oligopeptid mit definierter Proteaseschnittstelle aufweist.
11. Komposite nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel eingesetzt werden, in denen i = Null oder i = 1 ist.
12. Verwendung von polymerem Kompositmaterial nach Anspruch 1 bis 11 zum temporären Separieren von Stoffen aus dem umgebenden Milieu.
13. Verwendung nach Anspruch 12 in mehreren Hüllen mit unterschiedlichen Enzymerkennungs- und -Schnittstellen.
14. Verwendung nach Anspruch 12 und 13 mit unterschiedlichen Marker- oder Rezeptormolekülen R1 und oder R2.
15. Verwendung nach Anspruch 14 mit unterschiedlichen Marker- oder Rezeptormolekülen R1 und/oder R2, die extra- und/oder intrazelluläre Strukturen erkennen.
16. Verwendung von Kompositen nach 12 bis 15 für den zielgerichteten Transport und die Freisetzung von immunologisch und/oder pharmakologisch/toxisch wirksamen Substanzen.
17. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln aus festen oder gelösten Stoffen oder Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man Komposite gemäß der Ansprüche 1 bis 1 1 in organischen Lösungsmitteln löst oder wäßrige Emulsionen davon herstellt und die Verkapselung nach an sich bekannten Techniken erfolgt.
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